Mittel zur Behandlung von menschlichen Keratinfasern und Verfahren zu dessen Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von menschlichen Keratinfasern und ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels.

Insbesondere geht es im vorliegenden Zusammenhang um die Keratinfasern der menschlichen Kopfhaut, beziehungsweise des menschlichen Haars. Das Haar ist eines der menschlichen Organe, das Stammzellen enthält. Es wächst und entwickelt sich über verschiedene Wachstumsphasen, das heisst telogen, anagen und katagen. Es gibt viele Faktoren die diese Wachstumsphasen induzieren und kontrollieren, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, IGF-1 , EGF, PDGF und so weiter. Auch Entzündungsmediatoren kommt eine Bedeutung zu. Eine wichtige Rolle in diesen Prozessen spielt die so genannte Substanz P, eine Substanz die von den Nervenendungen der Hautnerven produziert wird und ein Schmerzmediator ist.

Insgesamt steht also das Haar unter dem Einfluss verschiedener Faktoren. Dabei gibt es ein Gleichgewicht zwischen Wachstum und Ausfall. Wenn dieses Gleichgewicht gestört wird, kann es eine Hypertrichose geben oder eben das Gegenteil, eine Alopecie, je nach dem welche Faktoren dominant sind.

Die Alopecia androgenetica äussert sich in einem sehr komplexen Krankheitsbild. In vielen Studien wird festgehalten, dass dieses Krankheitsbild ein zu frühes Altern der Haartalgdrüseneinheit beinhaltet, wobei sehr viele Faktoren mit involviert sind. Tatsache ist, dass eine Mikroentzündung im Bereich des Haarfollikels eine ganz wichtige Rolle spielt. Dies wurde im Rahmen von sehr vielen Studien analysiert und dokumentiert. Die Mikroentzündung ist eine Entzündungsreaktion, die nach einer komplexen Kaskade der involvierten Mechanismen und Zytokine und schlussendlich der Zellinfiltration der Entzündungszellen im Bereich der Haarfollikel und der Talgdrüse entsteht. Die Ursachen, die zu dieser Mikroentzündung führen, sind sehr vielfältig. In vielen Studien wurden diese analysiert, und es kam dabei heraus, dass durch chemische Substanzen gestresste Haare, UV- Strahlen, Infektionen, wie beispielsweise Propionibacterium sp., Staphylo- coccos sp., Malassezia ovalis usw., eine Mikroentzündung aufweisen. In der initialen Phase werden sehr viele inflammatorische Zytokine lokal im Bereich des Haarapparats verstärkt exprimiert, zum Beispiel IL-1 , das heisst, Interleukin 1, TGF-Beta, wobei TGF für Transforming-Growth- Factor steht, TNF-Alpha, wobei TNF für Tumor-Necrosis-Factor steht, usw. Durch diese Entzündungsmediatoren wird die Entzündungsreaktion unterhalten. Mittlerweile ist bekannt dass TGF-Beta zu einer Aktivierung eines Enzymsystems der dermalen Papillezellen führt, die so genannten Matrixmetalloproteinasen oder MMP, insbesondere MMP-9. Seinerseits führt MMP-9 zu einer Aktivierung eines weiteren Enzymsystems im Zyto- plasma der dermalen Papillezellen und der Haarmutterzellen, nämlich des Caspasesystems, dass die vermehrte Apoptose, das heisst, den programmierten Zelltod dieser Zellen auslöst. Die Rolle des TGF-Beta ist ebenfalls in der Aktivierung der lokalen Fibroblasten gross, denn dadurch kommt es zu einer Fibrosierung um die Haarfollikel herum.

Es werden viele Haarwuchsmittel angeboten, sowohl zur äusseren als auch zur inneren Anwendung, wobei deren Wirkung teilweise medizinisch nicht nachweisbar ist. Gegen den genetisch bedingten Haarausfall, insbe-

sondere bei Männern, sind zwei Substanzen bekannt, die nachweislich gegen Haarausfall eine gewisse, wenn auch beschränkte Wirkung zeigen, nämlich Minoxidil und Finasterid. Bei beiden Mitteln kommt es jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen, die später noch im Detail erläutert werden.

Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse setzt sich die Erfindung die Aufgabe, ein gut verträgliches und wirksames Mittel zur Behandlung von menschlichen Keratinfasern zu schaffen, das insbesondere als Haarwuchsmittel zur lokalen Behandlung der Alopecia androgenetica geeignet ist. Weiter soll ein Verfahren zur Herstellung dieses Mittels angegeben werden.

Die erfindungsgemässe Mittel entspricht den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 1. Das Verfahren zu dessen Herstellung geht aus Patentanspruch 26 hervor. Weitere vorteilhafte Ausbildungen des Erfindungsgedankens sind aus den abhängigen Patentansprüchen ersichtlich.

Das vorliegende Mittel kann lokal kutan als Haarwuchsmittel angewendet werden. Die aktiven Substanzen durchdringen die Kopfhaut und entwickeln ihre Aktivität subkutan. Somit dort wo sich die Stammzellen der Haarwurzeln befinden. Die besondere Zusammensetzung verleiht diesem Mittel eine hohe Wirkung. Es initiiert den übergang von der telogenen zur anagenen Phase durch Induzieren der Produktion der Substanz P durch die Nervenenden der Kopfhaut. Das Mittel ist zudem für die Kopfhaut gut verträglich. Es treten praktisch keine Nebenwirkungen auf. Hundertzwanzig freiwillige Probanden haben das Mittel ausprobiert. Bereits nach vier Wochen berichteten vierundachtzig, das heisst 70 % der Probanden, über sichtbar wachsende Haare. Nach drei Monaten waren es hundertvier, das heisst 86,6 % der Probanden.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung näher beschrieben.

Fig. 1 zeigt eine Grafik der entscheidende Phase der Entwicklung des Haarwachstums;

Fig. 2 zeigt in einer Grafik die Abnahme des Haarausfalls;

Fig. 3 zeigt den Wirkstoff Taxifolin;

Fig. 4 zeigt den Wirkstoff Kopexil;

Fig. 5 zeigt den Wirkstoff Kopyrrol.

Zunächst eine Erläuterung der wichtigsten Substanzen:

Butyl-Avocadate, beziehungsweise 5-Alpha-Avocuta: Aus Avocado-Bäu- men isoliertes Avocado-öl, das durch enzymatische Reaktionen verändert wurde. Die Substanz ist ein spezifischer 5AR-Typ 1 Blocker, beziehungsweise 5-Alpha-Reduktase-Hemmer, das bisher in der Kosmetikindustrie gebraucht wurde. Es wird auch gegen Seborrhoe, das heisst gegen vermehrte Taigproduktion eingesetzt. Durch die spezifische Blockierung von 5-Alpha-Reduktase, die eine konzentrationsabhängige Reaktion ist, kommt es zu einem Rückgang des in der Peripherie aktiven Dihydrotestosterons.

Minoxidil: Ein älteres Antihypertensivum, das bereits gegen Haarausfall eingesetzt wird. Es führt über Stimulation von Wachstumsfaktoren lokal zu einem vermehrten Haarwachstum. Durch die Dominanz der wachstumshemmenden Faktoren vermag das Minoxidil jedoch nicht zu einem befriedigenden Haarresultat zu führen. Minoxidil ist ein 2,4-Diaminopyrimi- din 3-Oxid Derivat. 2,4-Diaminopyrimidin ist eine basische Verbindung,

die als Folsäureantagonist wirkt. Sie blockiert die Synthese von Folsäure innerhalb eines Bakteriums. Folsäure ist für viele Bakterien ein wichtiger Wuchsstoff.

Kopexil, oder 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid, ist eine Substanz die entwickelt wurde um dem Haarausfall entgegenzuwirken. Bereits in kleinen Dosen ist die Substanz aktiv, den Haarausfall bei Alopezia androgenetica zu stoppen. Grossere Studien um den Effekt der Substanz zu zeigen wurden bisher nicht durchgeführt. Kopexil zeigt, ähnlich wie Minoxidil, eine Aktivierung der Wachstumsfaktoren, IGF, EGF, und reguliert die Produktion von TGF-Beta 2 und IL-1 herunter. Der Vorteil gegenüber Minoxidil ist, dass die Substanz in sehr kleinen Dosen, bereits ab 0,5% aktiv den Haarausfall bekämpft und somit keine systemischen Nebenwirkungen wie Minoxidil zeigt. Ein weiterer Vorteil gegenüber Minoxidil liegt darin, dass das Kopexil in den kleinen Konzentrationen das Haarwachstum stimuliert aber keine Verlängerung des telogenen Stadiums macht. Dementsprechend ist der „Turn-over" der Haare nicht erhöht wie beim Minoxidil, also gibt es praktisch keinen Haarausfall.

Eine weitere Substanz, die ebenfalls den Pyrimidin Oxiden zuzuordnen ist, ist Kopyrrol. Kopyrrol führt erfindungsgemäss zu einer Potenzierung des Effektes von Minoxidil und Kopexil, wenn es mit diesen Wirkstoffen kombiniert wird.

Dimethylsulfoxid: Ein Lösungsmittel mit entzündungshemmenden, analgetischen Wirkungen, das bereits in verschiedenen Lösungen und Salben in der Arzneimittelindustrie eingesetzt wird. Die Substanz führt zu einer besseren Löslichkeit und transkutanen Penetration.

Die nächste Substanz ist das Taxifolin: ( (+)-Dihydroquercetin (+)- 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanone oder trans-3,4'-dimethyl-2,3-dihydro- 3,5,7-threehydroxi-2-2(3,4-dihydroxiphenil)-4H-1-benzopiran- 4-OH). Das

Taxifolin, das in einigen Ländern als Nahrungsergänzungsmittel gilt, ist ein Flavanoid oder Bioflavanoid mit hervorragenden antioxidativen Eigenschaften. Im Bereich der Haarfollikel reguliert es die Bildung des TGF- Beta 2 herunter. Dieses Zytokin führt einerseits über längere Zeit zu einer Entzündungsreaktion im Bereich der Haarfollikel und andererseits hemmt es die Vermehrung der DPC. Die „Downregulation" dieses Zytokins im Bereich der Haarfollikel durch Taxifolin spielt eine wichtige Rolle. über die „Upregulation" der Wachstumsfaktoren, wie IGF-1 - das heisst, insulin- like- growth- factor - und BFGF - das heisst, basic fibroblast growth factor - stimuliert es die Zellvermehrung der DPC und trägt somit zur Haarregeneration bei.

Flavanoide, beziehungsweise Bioflavanoide, gibt es nicht nur als Taxifolin, sondern beispielsweise auch als Astibilin, Myricetin, Oligomere Procyani- din, Catechin, Epicatechin, Ferulsäure oder unter der Marke Pycnogenol. Pycnogenol ist ein Pinus-Maritima-, das heisst, See-Kiefernrinden-Extrakt. Es gibt jedoch noch weitere Flavanoide.

Erfindungsgemäss enthält das Mittel Butyl-Avocadate. Das Butyl-Avoca- date führt in Konzentrationen ab mindestens 1 % gemäss Patentanspruch 7 zu einer signifikanten Regredienz der 5-Alpha-Reduktase-Aktivität, das dem Haarausfall entgegenwirkt. In höheren Konzentrationen führt es sogar zum Wachstum von neuen Haaren.

Das Butyl-Avocadate kann in verschiedene Wirkstoffkombinationen eingebracht werden. Und zwar mit mindestens einem Pyrimidin Oxid, zum Beispiel einem 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat, wie Minoxidil, Kope- xil oder Kopyrrol und/oder mit einem Flavanoid oder Bioflavanoid, wie zum Beispiel die zuvor erwähnten Astibilin, Myricetin, Oligomere Pro- cyanidin, Catechin, Epicatechin, Ferulsäure oder Pycnogenol.

Diese Wirkstoffkombination ist zur Behandlung jeglicher Krankheiten bei menschlichen Keratinfasern geeignet. Insbesondere ist aber an die Kera- tinfasem der menschlichen Kopfhaut, beziehungsweise des menschlichen Haars gedacht. Anders ausgedrückt, als Haarwuchsmittel. Da Keratinfasern aber auch der Hauptbestandteil von menschlichen Nägeln ist, könnte das Mittel sekundär auch zu deren Behandlung verwendet werden.

Im folgenden werden zwei Beispiele von Wirkstoffkombinationen erläutert.

Beispiel 1 :

Nach Patentanspruch 3 kann das Mittel, zusätzlich zu Butyl-Avocadate, mindestens ein 2,4-Diaminopyrimidin 3-Oxid Derivat enthalten. Nach Patentanspruch 8 ist dies Minoxidil, nach Patentanspruch 9 Kopexil und/oder nach Patentanspruch 10 Kopyrrol. Gegenüber der alleinigen Verwendung von Minoxidil ergeben sich durch diese Wirkstoffkombination bestimmte Vorteile, die nachfolgend noch erläutert werden. Gemäss Patentanspruch 6 kann diese Wirkstoffkombination noch durch Dimethylsulfoxid ergänzt werden.

In der Zusammensetzung nach Patentanspruch 18 ist Butyl-Avocadate beispielsweise in einer Konzentration von 5 - 50 %, mindestens ein Py- rimidin Oxid oder Pyrimidin Oxid Derivat, zum Beispiel ein 2,4-Diamino- pyrimidin 3-Oxid Derivat, wie Kopexil und/oder Minoxidil und/oder Kopyrrol, in einer Konzentration von 1 - 10 % und Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 1 - 20 % vorhanden.

Wie eingangs erwähnt, gab es bisher zwei Substanzen, die nachweislich gegen Haarausfall eine gewisse Wirkung zeigten, nämlich Minoxidil und Finasterid.

Die Vorteile des erfindungsgemässen Mittels gegenüber Minoxidil sind folgende: Durch die Blockierung der 5-AR durch Butyl-Avocadate und die entzündungshemmende Wirkung des Dimethylsulfoxids sowie durch dessen Antagonisierung der Substanz P kommt es im Vergleich zu Minoxidil alleine zu einem Wachstum normaler Haare, das heisst zu einem ana- genen Wachstum. Und dies auch bei Patienten die über zwanzig Jahre eine bestehende Alopecie haben. Ausserdem sind in der Kombination mit den anderen zwei Substanzen nicht so hohe Dosen von Minoxidil nötig, wie in den bisher auf dem Markt befindlichen Minoxil-Präparaten. Dadurch ist die Verträglichkeit optimal.

Gegenüber Finasterid ergeben sich folgende Vorteile: Finasterid ist eine systematische Therapie mit potentiell höherem Nebenwirkungsprofil. Das im erfindungsgemässen Mittel befindliche Butyl-Avocadate hemmt spezifisch 5-AR- Typ 1 , das im Bereich der Kopfhaut aktiv ist. Auf diese Weise ist die Wirkung viel stärker als die von Finasterid. Das Finasterid blockiert 5-AR Typ 2, das in der Prostata vorkommt. Da das Enzym 5-AR Typ 2 durch das erfindungsgemässe Mittel nicht beeinflusst wird, treten die unter Finasterid bekannten Potenzstörungen nicht auf.

Die Grafik nach Fig. 1 zeigt die entscheidende Phase der Entwicklung des Haarwachstums bei einem sechsunddreissig Jahre alten Patienten während der Therapie mit dem vorliegenden Mittel. Die senkrechte Skala erfasst die Anzahl der Haare pro cm ² im vorderen Bereich der Kopfhaut. Die waagerechte Skala gibt der Zeitverlauf in Wochen an. Von den beiden Kurven stellt die dünnere, zunächst weiter oben beginnende, das telogene Haar dar. Die zunächst tiefere, dickere Kurve das anagene Haar. Daraus ergibt sich eindrücklich, wie es durch dieses Mittel nach relativ kurzer Zeit zu einem signifikanten Wachstum normaler Haare kommt, das heisst zu einem anagenen Wachstum. Es steht ausser Frage, dass sich durch das zunehmende Haar das Aussehen des Patienten deutlich positiv verändert.

In der Grafik nach Fig. 2 ist eine Auswertung der Patientenjournale betreffend die Menge der ausgefallenen Haare dargestellt. Die senkrechte Skala erfasst die Anzahl der Patienten. Die waagerechte Skala gibt den Zeitverlauf in Monaten an. Die Wirkung der Therapie ist deutlich sichtbar. Die stark ansteigende Kurve zeigt die Anzahl der Probanden, bei denen eine Abnahme des Haarausfalls festgestellt wurde. Nach einer sechsmonatigen Kur hatte bei nahezu allen Probanden der Haarausfall nachweislich abgenommen.

Das Herstellungsverfahren des ersten Beispiels: Butyl-Avocadate, beziehungsweise 5-Alpha-Avocuta, durch gutes Rühren in eine Lösung bringen. Beispielsweise wird dabei Ethanol verwendet, vorzugsweise 96 böiges Ethanol. Nachdem das Butyl-Avocadate gelöst ist, kann Dimethyl- sulfoxid zugegeben werden. Vorteilhaft wird dann auch Propylenglykol dazu gegeben. Diese Lösung wird erwärmt, beispielsweise bis 45° C, vorzugsweise jedoch bis 35° C. Danach kann Minoxidil zugegeben werden. Rühren bis alle Bestandteile in die Lösung gegangen sind. Diese Reihenfolge und die Temperatur sind für die Qualität des Endproduktes wichtig.

Beispiel 2:

Nach Patentanspruch 5 kann das Mittel, zusätzlich zu Butyl-Avocadate und allfälligen weiteren Wirkstoffen, mindestens ein Flavoniod oder Bio- flavanoid enthalten. Nach Patentanspruch 11 kann dieses Taxifolin, nach Anspruch 12 können es beispielsweise auch Astibilin, Myricetin, Oligo- mere Procyanidin, Catechin, Epicatechin, Ferulsäure und/oder Pycno- genol sein. Letzteres ist ein See-Kiefernrinden-Extrakt.

Nach Anspruch 19 sind es mindestens 1 % Butyl-Avocadate sowie mindestens 0,1 % Kopexil und mindestens 0,1 % Taxifolin.

In einer Wirkstoffkombination nach Patentanspruch 20 kann das zweite Beispiel des erfindungsgemässen Mittels neben Butyl-Avocadate in einer Konzentration von 1 - 50 %, Kopexil in einer Konzentration von 0,1 - 10 % und Taxifolin in einer Konzentration von 0,1 - 10 % enthalten.

Das Herstellungsverfahren des zweiten Beispiels: Vorzugsweise das Kopexil zuerst in eine Lösung bringen. Beispielsweise wird dabei Ethanol verwendet, vorzugsweise 96 %-iges Ethanol. Dabei kann die Lösung vorteilhaft leicht erwärmt werden, zum Beispiel auf eine Temperatur 31 ° und 35° C. Nachdem das Kopexil genügend gelöst ist, kann Butyl-Avocadate, beziehungsweise 5-Alpha-Avocuta dazu gegeben werden, wobei auf gutes Mischen geachtet werden sollte. Das Mischen kann zum Beispiel 1 ,5 Stunden dauern. Nun kann Propylenglykol dazu gegeben und wieder gut gemischt werden. Am Schluss kommt das Taxifolin in die Lösung, ebenfalls bei gutem Mischen.

Diese Lösung kann dann folgende Anteile enthalten: Butyl-Avocadate 15 %, Kopexil 1 ,5 %, Taxifolin 0,5 %, Propylenglykol 7 % und Ethanol 76 %.

Das Taxifolin kann jedoch auch durch ein anderes Flavanoid, beziehungsweise Bioflavanoid ersetzt werden, beispielsweise durch Pycnpgenol. Die Zusammensetzung könnte nach Patentanspruch 22 so aussehen: Butyl- Avocadate 10 %, Kopexil 1 ,5 %, Pycnogenol 0,2 %, Propylenglykol 7 % und Ethanol 76 %.

Zu den vorgenannten Zusammensetzungen wäre noch festzustellen, dass die Mengen von Propylenglykol und Ethanol gegenüber dem Butyl-Avocadate, dem Pyrimidin Oxid und dem Flavanoid oder Bioflavanoid eine klar untergeordnete Bedeutung haben.

Beispiel 3:

Butyl-Avocadate in Kombination mit zwei Pyrimidin Oxiden oder deren Derivaten, wie Kopexil, und Kopyrrol, und einem Flavaniod oder Bioflava- noid, wie beispielsweise Pycnogenol.

Beispiel 4:

Butyl-Avocadate in Kombination mit zwei Pyrimidin Oxiden oder deren Derivaten, insbesondere Minoxidil, und Kopyrrol, und einem Flavaniod oder Bioflavanoid, wie beispielsweise Pycnogenol.

Beispiel 5:

Butyl-Avocadate in Kombination mit Kopexil und/oder Minoxidil und/oder Kopyrrol und mit Dimethylsulfoxid.

Bezüglich der Beispiele 3 - 5 ist festzustellen, dass es sich gezeigt hat, dass eine Kombinationen aus vier Wirkstoffen, nämlich Butyl-Avocadate und einem Flavanoid oder Dimethylsulfid sowie zwei Pyrimidin Oxide oder deren Derivate besonders wirksam ist. Eine derartige Kombination kann daher durchaus bevorzugt werden.

Der besondere Vorteil der drei letzten Kombinationen liegt darin, dass der Haarausfall von allen möglichen Seiten her beeinflusst wird. Dabei wird eine gegenseitige Potenzierung des Wachstumeffektes auf die Haare ausgelöst, ohne jedoch eine vermehrte Apoptose der Haarwurzeln auszulösen, wie das der Fall ist, wenn zum Beispiel nur Minoxidil verwendet würde. Das bedeutet, dass wenn beispielsweise Kopexil mit Kopyrrol

kombiniert wird, dies zu einem starken Haarwachstum führt, deutlich stärker als nur mit Kopexil oder Minoxidil alleine.

Es liegt im Rahmen der Erfindung sowohl die genaue Zusammensetzung des Mittels als auch das Herstellungsverfahren im einzelnen anders als vorgehend beschrieben auszubilden, solange Butyl-Avocadate enthalten ist, beziehungsweise beigegeben wird. Insbesondere sind beliebige Kombinationen von Butyl-Avocadate mit einem oder mehreren der erwähnten Wirkstoffe denkbar, wobei auch die vorgenannten Ausführungsbeispiele frei miteinander kombinierbar sind. Insbesondere sind auch die Mengenangaben als Beispiele zu verstehen.