Avant 1970, le traitement médical de l'angor stable reposait uniquement sur l'association alitement et trinitrine. De ce fait, quatre mois après le déclenchement de la crise, la mortalité était de 17 % et le taux d'infarctus du myocarde de 40 %. C'est l'invention du blocage des récepteurs (3-adrénergiques (souvent associé au traitement anticoagulant) qui a permis, à partir de 1970, de faire baisser la morbi-mortalité (ex : à 1 an, taux de mortalité abaissé à 8 - 18 % ; fréquence de l'infarctus du myocarde abaissé à 14 - 22 %). C'est ensuite l'introduction des bloqueurs des canaux calciques qui est à l'origine des progrès thérapeutiques que nous connaissons aujourd'hui. En effet, la triple association bêta bloquant + dérivé nitré (trinitrine ou dinitrate d'isosorbide ou mononitrate d'isosorbide) + nifédipine (antagoniste calcique de première génération) s'est avérée capable de maîtriser les crises d'angor instable, au moins à court terme, dans 80 % des cas. Cependant, cette triple association n'a pas apporté, à moyen terme, le progrès espéré : en effet, au bout d'un an, près de 30 % des patients angoreux sont victimes d'un accident très grave (décès, infarctus du myocarde ou récidive d'angor stable).

Aujourd'hui, il s'avère encore nécessaire d'améliorer le traitement de la phase ischémique de l'angor stable. A cet égard, II est important de pouvoir mieux diminuer la consommation d'oxygène myocardique tout en obtenant une vasodilatation coronaire et une réduction des résistances vasculaires périphériques, sans tachycardie réflexe et, mieux encore, associée à une réduction contrôlée de la fréquence cardiaque et de la postcharge.

Dans ce cadre, les inhibiteurs calciques devraient rester la thérapeutique efficace de l'angor stable et de l'angor instable et surtout le traitement de choix pour les patients angoreux qui ne tolèrent pas les antagonistes p-adrénergiques et les dérivés nitrés.

Différents dérivés de 1,4-dihydropyridine ont déjà été décrits décrits en plus de la nifédipine. Ainsi, notamment, dans FR 2 218 107, on a déjà décrit différents esters de l'acide 2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1,4-

dihydropyridine-3-carboxylique et notamment l'ester 2 [méthyl (phényl-méthyl) amino] éthylique connu sous le nom de nicardipine.

On a par ailleurs décrit dans EP-A-0494 816 d'autres dérivés de 1,4- dihydropyridine présentant en position 3 une chaîne du type : dans laquelle : A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule : et R2 représente un groupe choisi parmi les groupes 2,4, 6-triméthoxyphényle, 2- thiényle et phényle.

La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 1,4- dihydropyridine qui sont des inhibiteurs calciques et qui présentent des propriétés améliorées par rapport à celles de composés répondant à la formule décrite dans EP-A-0 494 816.

La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule : dans laquelle : n = 1 ou 2 m = 3 ou 4 p=1 ou2 et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Les « sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables » désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques.

Les composés de formule 1 peuvent être obtenus par la réaction de l'acide de formule : avec un alcool de formule dans laquelle n, m et p ont la signification donnée précédemment.

Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule 1 avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte.

L'acide de formule II peut être préparé comme décrit dans EP-A-0 494 816 ou comme décrit dans EP-A-0 680 952.

Les alcools de formule III peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule :

avec un dérivé chloré de formule : Les dérivés chlorés de formule (V) peuvent eux-mêmes être préparés selon le schéma suivant : 0 0 0 Sna4/benzene 0- q~-~ I ni--a Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention.

1 - Préparation des dérivés chlorés de formule V 11-) Préparation de la 4-chloro-1- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -1- butanone.

Au sein d'une solution maintenue vers +5° de 1 mole de 1,4- benzodioxanne et de 1,08 moles de chlorure de 4-chlorobutyryle dans 750 ml de benzène sec, on coule en 1h30min, une solution de 1,16 moles de tétrachlorure d'étain dans 400 ml de benzène sec. On agite en laissant revenir à la température ambiante pendant 3h et on jette le milieu réactionnel sur 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N. On agite une heure et on décante la phase organique que l'on lave par de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant on purifie le résidu par une cristallisation dans le mélange : cyclohexane-5 : benzène-1 pour donner 0,81 mole d'une poudre jaune.

FS, (Kofler) = 72°

Rendement = 81 % Les produits suivants sont préparés selon cette méthode : 12-) 5-chloro-1- (-1, 4-benzodioxanne-6-yl) -1-pentanone à partir du 1,4- benzodioxanne et du chlorure de 5-chlorovaléryle.

Rendement- 100%.

13-) 4-chloro-1- (1,3-benzodioxole-5-yl) -1-butanone à partir du 1,3- benzodioxole et du chlorure de 4-chlorobutyryle (Rdt = 95%).

2- Préparation des aminoalcools de formule III 21-) Préparation de la 1- (1,4-benzodioxanne-6-yl)4-(3- hydroxypi péridino) -1 -butanone.

Au sein d'une suspension au reflux de 1 mole de 3-hydroxy pipéridine, de 1,5 moles de carbonate de potassium et en présence de 0,15 mole d'iodure de potassium dans 600 ml d'acétonitrile, on introduit par fractions en 30 min, 1 mole de 4-chloro-1- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -1 -butanone (composé-11-). On maintient le reflux 4 h, on reprend le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave par de l'eau. La phase organique est traitée par un passage acide/base et après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par un lavage dans l'éther diisopropylique pour donner 0,52 mole d'une poudre beige.

Rendement = 52% Fin, t (Kofler) = 110' Les produits suivant sont préparés selon cette méthode : 22-) 1- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -5- (3-hydroxypipéridino) -1-pentanone à partir du composé -12- et de la 3-hydroxy pipéridine.

Rendement = 45 %.

23-) 1- (1, 4-benzodioxanne-6-yl) -5- [ (3S) (3-hydroxypipéridino) ] -1- pentanone à partir du composé -12- et de la (S) 3-hydroxy pipéridine.

24-) 1- (1,4-benzodioxanne-6-yl)-5[(3R) (3-hydroxypipéridino) ] -1- pentanone à partir du composé -12- et de la (R)3-hydroxy pipéridine.

25-) 1- (1, 4-benzodioxanne-6-yl) -4- [ (3S) (3-hydroxypipéridino) ] -1- butanone à partir du composé -11- et de la (S) 3-hydroxy pipéridine.

Rendement =50% ; Finns <BR> <BR> 26-) 1- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -4- [ (3R) (3-hydroxypi péridino) ] -1- butanone à partir du composé -11- et de la (R) 3-hydroxy pipéridine.

Rendement =53% ; Finns <BR> <BR> 27-) 1- (1, 4-benzodioxanne-6-yl) -5- (3-hydroxypyrrolidino) -1-pentanone à partir du composé -12- et de la 3-hydroxy pyrrolidine.

Rendement = 35 %.

28-) 1- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -5- [ (3S) (3-hydroxypyrrolidino) ] -1- pentanone à partir du composé -12- et de la (S) 3-hydroxy pyrrolidine.

29-) 1- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -5- [ (3R)(3-hydroxypyrrolidino)]-1- pentanone à partir du composé -12- et de la (R) 3-hydroxy pyrrolidine.

210-) 1- (1, 4-benzodioxanne-6-yl) -4-(3-hydroxypyrrolidino)-1-butanone à partir du composé -11- et de la 3-hydroxy pyrrolidine.

Rendement =44% ; Finst(Kofler) = 76°.

211-) 1-(1,4-benzodioxanne-6-yl) -4-[(3S)(3-hydroxypyrrolidino)]-1- butanone à partir du composé -11- et de la (S) 3-hydroxy pyrrolidine.

Rendement =37 % ; Finst(Kofler) = 66°.

212-) 1- (1, 4-benzodioxanne-6-yl) -4- [ (3R) (3-hydroxypyrrolidino) ] -1- butanone à partir du composé -11- et de la (R) 3-hydroxy pyrrolidine.

Rendement =39% ; Finst(Kofler) = 72°.

213-) 1- (1, 3-benzodioxole-5-yl) -4- (3-hydroxypipéridino) -1 -butanone à partir du composé -13- et de la 3-hydroxy pipéridine.

Rendement = 22%.

214-) 1- (1, 3-benzodioxole-5-yl) -4- [ (3S) (3-hydroxypipéridino)] -1- butanone à partir du composé -13- et de la (S) 3-hydroxy pipéridine.

Rendement =27% ; Fjnst (Kofler) = 102°. <BR> <BR> <P> 215-) 1- (1,3-benzodioxole-5-yl) -4- [ (3R) (3-hydroxypipéridino) ] -1- butanone à partir du composé -13- et de la (R) 3-hydroxy pipéridine.

Rendement =33% ; Fjnst (Kofler) = 105°.

3- Préparation des dihydropyridines de formule I 31-) Préparation de la (4S) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,4- benzodioxanne-6-yl) -4-oxobutyl] pipéridine-3'-yle (CRL 42816) Au sein d'une solution de 1,10 moles de chlorure d'oxalyle dans 1000 ml de dichlorométhane, on introduit, par fractions, 1 mole de 4- (R) acide 5- méthoxycarbonyl-2, 6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3- carboxylique et on agite à la température ambiante pendant 3h sous courant d'azote. On dilue le milieu réactionnel par 800 ml de dichlorométhane et on introduit par fractions en 15 min, 1 mole de 1- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -4- (3- hydroxypipéridino) -1-butanone (composé -21-) sous forme de chlorhydrate puis on agite sous courant d'azote une heure. Le milieu réactionnel est lavé successivement par de l'eau et de la soude 2N, la phase organique, séchée sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile orangée.

On obtient après purification de ce produit par un passage sur colonne de silice et en éluant par le mélange [dichlorométhane-99/isopropanol-1], 0.57 mole d'une poudre jaune.

Rendement = 57%, [α]D = +14(c=1,25 ; MeOH) MS (Cl) M+1 = 620 'H RMN 400 MHz (CDCI3) ô = 6,8-8, 1 (série de mult., 7H aromatique) 6 (singulet élargi, 1H, NH) , 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (mult., 1H, 3- piperidinyl-H), 4,28 (2 mult., 4H, CH2 dioxannyl), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-3 (série de mult., 14H, CH2) Les produits suivants sont préparés selon cette méthode : 32-) (4S, 3'R) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -4-oxobutyl] pipéridine-3'-yle (CRL 42925) à partir du composé -26- et du 4 (R) acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine- 3-carboxylique.

Rendement = 60% ; [α] D= -23 (c=1,25 ; MeOH).

MS (El) M+ = 619 'H RMN 400 MHz (CECI3) ô = 6,8-8, 1 (série de mult., 7H aromatique) 6 (singulet élargi, 1H, NH), 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (mult., 1 H, 3- piperidinyl-H), 4,28 (2 mult., 4H, CH2 dioxannyl), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,9 (dt, 2H, CH2CO), 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 7 (série de mult., 12H, CH2) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 33-) (4S, 3'S) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -4- oxobutyl] pipéridine-3'-yle (CRL 42943) à partir du composé -25- et du 4 (R) acide 5-méthoxycarbonyl-2, 6-diméthyl-4- (3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 57% ; [α]D = +66 (c=1, 26 ; MeOH).

MS (El) M+ = 619

¹H RMN 400 MHz (CDCl3) 8 = 6,8-8, 1 (série de mult., 7H aromatique) 6,05 (singulet élargi, 1H, NH) , 5,05 (s, 1H, 4-dihydropyridinyl-H) , 4,75 (mult. , 1H, 3-piperidinyl-H), 4,28 (2 mult., 4H, CH2 dioxannyl) , 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,9 (t, 2H, CH2CO), 2,4 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,2-2, 8 (série de mult., 12H, CH2) 34-) (4S) -2, 6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinedicarboxylate de N- [4- (1,3-benzodioxole-5-yl) -4- oxobutyl] pipéridine-3'-yle (CRL 42820) à partir du composé -213- et du 4 (R) acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 31% ; [aJp = +14 (c=1,24 ; MeOH).

MS (Cl) M+1 = 606 'H RMN 400 MHz (CDCI3) ô = 6,8-8, 1 (série de mult., 7H aromatique) 6,05 (s, 2H, methylenedioxolyl), 5,8 (singulet élargi, 1H, NH) , 5,1 (2 singulets, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (mult., 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3) , 2,4 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3) , 1,2-2, 9 (série de mult., 14H, CH2) 35-) (4S, 3'R)-2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,3-benzodioxole-5-yl) -4- oxobutyl] pipéridine-3'-yle (CRL 42944) à partir du composé -215- et du 4 (R) acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 59% ; [α]D =-22 (c=1,26 ; MeOH).

MS (El) M+1 = 606, M+ = 605 ¹H RMN 400 MHz (CDCl3) ô = 6, 8-8 ; 1 (série de mult., 7H aromatique) 6,05 (s, 2H, methylenedioxolyl), 5,8 (singulet élargi, 1 H, NH), 5,05 (singulet, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (mult., 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,9 (dt, 2H, CH2CO) , 2,35 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1,3-2, 7 (série de mult., 12H, CH2)

36-) (4S, 3'S) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,3-benzodioxole-5-yl) -4- oxobutyl] pipéridine-3'-yle (CRL 42949) à partir du composé -214- et du 4 (R) acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 26% ; [a] D = +57 (c=1,21 ; MeOH).

MS (El) M+1 = 606 'H RMN 400 MHz (CECI3) ô = 6,8-8, 1 (série de mult., 7H aromatique) 6,05 (s, 2H, methylenedioxolyl), 5,8 (singulet élargi 1H, NH), 5,05 (singulet, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (mult., 1H, 3-piperidinyl-H), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 2,9 (t, 2H, CH2CO), 2,4 (s, 6H, 2-6 CH3) , 1,2-2, 85 (série de mult., 12H, CH2) 37-) (4S) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -4- oxobutyl] pyrrolidine-3'-yle (CRL 42962)<BR> à partir du composé -210- et du 4- (R), acide 5-méthoxycarbonyl-2, 6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 58% ; [α]D = + 56,8 (c=1,25 ; MeOH).

MS (Cl) M+1 = 606 1HRMN400MHz (CDCl3) ô = 6,9-8, 1 (série de mult., 8H, 7H aromatique + NH) 5,3 (mult., 1H, 3-pyrrolidinyl), 5,05 (d, 1H, 4-dihydropyridinyl-H) , 4,3 (2 mult., 4H, CH2 dioxannyl), 3,65 (2 singulets, 3H, COOCH3), 2,45 (2 singulets, 3H, CH3) , 2,35 (singulet, 3H, CH3), 2-3,2 (série de mult., 12H, CH2) <BR> <BR> 38-) (4S, 3'S) -2, 6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4-<BR> dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -4-<BR> oxobutyl] pyrrolidine-3'-yle (CRL 42967) à partir du composé -211- et du 4- (R), acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 17,5% ; [a] p = +77,8 (c=1,25 ; MeOH).

MS (El) M+1 = 606 'H RMN 400 MHz (CDC'3) ô = 6,8-8, 05 (série de mult., 7H aromatique) 7 (singulet élargi, 1H, NH), 5,25 (mult., 1H, 3-pyrrolidinyl-H), 5,05 (s, 1H, 4- dihydro-pyridinyl-H), 4,3 (2 mult., 4H, CH2 dioxannyl) , 3,65 (s, 3H, COOCH3) , 2,45 (s, 3H, CH3), 2,37 (s, 3H, CH3), 1,9-3, 2 (série de mult., 12H, CH2) 39-) (4S, 3'R) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [4- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -4- oxobutyl] pyrrolidine-3'-yle (CRL 42970) à partir du composé -212- et du 4- (R), acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 47% ; [a] o = +27,8 (c=1,26 ; MeOH).

MS (El) M+1 = 606 'H RMN 400 MHz (CECI3) # = 6,9-8, 1 (série de mult., 7H aromatique) 6,75 (singulet élargi, 1H, NH), 5,25 (mult., 1H, 3-pyrrolidinyl-H), 5 (s, 1H, 4- dihydro-pyridinyl-H), 4,3 (2 mult., 4H, CH2 dioxannyl), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 3,05 <BR> <BR> <BR> <BR> (t, 2H, CH2-CO) , 2, 45 (s, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3), 2-2,95 (série de mult., 10H, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CH2) . <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 40-) (4S) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1, 4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [5- (1,4-benzodioxanne-6-yl) -5- oxopentyl] pipéridine-3'-yle (CRL 42979) à partir du composé -22- et du 4- (R), acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4- (3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 21 % ; [α]D + 19,3 (c=1,27 ; MeOH).

MS (El) M+1 = 634 ¹H RMN 400 MHz (CDCl3) ô = 6,8-8, 1 (série de mult., 7H aromatique)

6,1 (s, 1H, NH) , 5,1 (2 singulets, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (mult, 3-piperidinyl- H), 4,3 (2 mult., 4H, CH2 dioxannyl) , 3,67 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (singulet élargi, 6H, 2-6 CH3), 1,3-2, 9 (série de mult., 14H, CH2) 41-) (4S) -2,6-diméthyl-4- (3-nitrophényl) -5-méthoxycarbonyl-1,4- <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-3-pyridinecarboxylate de N- [5- (1, 4-benzodioxanne-6-yl) -5-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxopentyl] pyrrolidine-3'-yle (CRL 42980)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> à partir du composé -27- et du 4- (R), acide 5-méthoxycarbonyl-2, 6-diméthyl-4- (3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique.

Rendement = 45%j [ (IID = +30,5 (c=1,25 ; MeOH).

MS (El) M+1 = 620 On donnera ci-après des résultats pharmacologiques mettant en évidence les propriétés avantageuses des composés de l'invention.

1) Activité anticalcique par mesure de l'affinité pour les sites DHP des ventricules cardiaques de rat L'affinité des composés pour les sites DHP des ventricules cardiaques est mesurée à partir d'une préparation membranaire des récepteurs, préparation obtenue après dissection des ventricules, homogénéisation puis double centrifugation (48000 g ; 15 min., 4° C).

Ces préparations membranaires sont mises en contact avec le ligand radioactif spécifique (+) [3H] -PN 200-110 et le composé à étudier, à différentes concentrations. La suspension est agitée 30 min à la température de 30° C. La réaction est alors arrêtée par filtration à l'aide d'un système type Harvester. Le filtre est introduit dans une fiole de comptage contenant du liquide scintillant. La radioactivité présente sur chaque filtre est alors mesurée par comptage dans un compteur p à scintillation liquide.

L'intensité de la liaison aux récepteurs membranaires est définie par la concentration (molaire) du composé à tester qui est nécessaire pour déplacer 50 <BR> <BR> <BR> <BR> % de la quantité du ligand spécifique (+) [3H] -PN 200-110 préalablement lié aux sites DHP. Cette concentration est la concentration Ciao.

Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques.

2) Activité anticalcique par mesure de l'antagonisme de la contraction de l'aorte isolée de rat par le chlorure de potassium (KCI) La technique mise en oeuvre utilise un anneau de tissu vasculaire artériel prélevé sur l'aorte thoracique du rat puis maintenu en survie dans du tampon Krebs bicarbonate aéré, et soumis à une tension initiale de 2,0 g.

L'introduction de chlorure de potassium (sous un volume de 300 ul) à la concentration de 5. 10-2 mol. l-' dans le bain de tampon de Krebs génère une contraction soutenue dont l'amplitude (tension isométrique) est antagonisée par l'addition d'une solution du composé étudié de concentrations croissantes, chaque addition étant pratiquée toutes les 5 min. On calcule ensuite la concentration molaire du composé étudié qui diminue de 50% la contraction maximale observée sous KCI. Cette concentration est la concentration inhibitrice 50% (ou C150) Les résultats exprimés en ClSO sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques.

3) Effet sur le débit coronaire du chien anesthésié Les animaux reçoivent par voie IV des doses croissantes de chaque composé étudié toutes les 30 min. L'effet sur le débit coronaire est évalué par son pourcentage de variation maximum après chaque dose.

La dose minimale active sur le débit coronaire est la dose qui augmente de 50% le début coronaire basal.

Les résultats sont présentés dans le tableau récapitulatif ci-après.

4) Marge thérapeutique La marge thérapeutique est définie comme étant le rapport entre la dose minimale arythmogène et la dose qui augmente de 50% le débit coronaire (DC) basal (cette dose est appelée"dose minimale active sur le débit coronaire").

On a déterminé pour chaque composé chez le chien anesthésié les doses minimales arythmogènes par voie IV (cf. tableau récapitulatif) et on a déterminé le rapport dose arythmogène/dose active sur le débit coronaire (marge thérapeutique).

TABLEAU Profil in vitro Profil in vivo Liaison site Contraction Doses minimales actives chez le Ex. CRL DHP KCl Aorte chien (g/kg) Administration i. v. CIsoOlM)Cl5o(nM)î DC Arythmie Marge théra- peutique 31 42816 9 570 40 320 8 32 42925 - 190 10 640 64 33 42943 - 170 10 640 64 34 42820 5 110 10 640 64 35 42944'-1202064032 36 42949 - 861032032 37 42962~-400101280128 38 42967~-ÏW2064032 39 42970'-50801280Ï6 40 42979 - 2201064064 41 42980 - 560 20 640 32 Les composés de l'invention permettent un traitement efficace de l'angor stable puisqu'ils améliorent l'apport d'oxygène au myocarde (par l'augmentation spécifique du débit coronaire), réduisent la consommation myocardique en oxygène par la diminution de la contractilité qu'ils induisent. Ces composés représentent donc une avancée thérapeutique significative grâce au meilleur contrôle des facteurs qui exacerbent le processus ischémique qu'ils induisent.

La présente invention concerne donc également des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principes actifs, un des composés de formule 1 ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ces compositions pharmaceutiques, la substance active est mélangée avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques dont la nature et la proportion relative dépend de la voie d'administration choisie.

Pour traiter la crise aiguë d'angor stable, les composés de formule 1 peuvent être utilisés en solutés permettant une perfusion intraveineuse à débit constant ou combinant une dose de charge (débit accéléré ou bolus) et une dose d'entretien délivrée pendant plusieurs heures sous contrôle électrocardiographique (enregistrement Holter de la pression artérielle et de l'ECG).

Les composés de formule 1 peuvent être utilisés à des doses variables selon la gravité de l'épisode d'angine de poitrine, la présence ou non d'une crise d'angor instable ou d'angor vasospastique simultanée. Ainsi, la posologie efficace pourra être comprise entre 0,01 et 1,0 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse continue, être de préférence, une dose de l'ordre de 0,02 à 0,5 mg/kg/jour. Une fois la crise aiguë jugulée, la perfusion intraveineuse pourra être poursuivie quelques jours à une dose de l'ordre de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour.

Lorsque le traitement fera appel à la voie orale, pour un traitement prophylactique de longue durée, les doses seront choisies entre 0,05 et 2,0 mg/kg/jour.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale ou intraveineuse, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques compatibles avec la thérapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, éventuellement sécables ou les gélules et les formes d'administration intraveineuse permettant l'usage d'une seringue ou d'une pompe à perfusion électrique à débits contrôlés.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant (tel que le laurylsulfate de sodium) et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique

(tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou des analogues). On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, dont la modification de cinétique de dissolution permettra d'obtenir un effet"retard" (prolongation de la durée d'action) recherché avec les formes pharmaceutiques à libération prolongée.

Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a-, p- ou y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-p- cyclodextrine ou méthyl-p-cyclodextrine.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse, on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80.