1 , 3 , 5-TRISUBSTITUIERTE INDAZOL-DERIVATE MIT ANTIASTHMATISCHER, ANTIALLERGISCHER ENTZÃœNDUNGSHEMMENDER UND IMMUNMODULIERENDER WIRKUNG, .

Die Erfindung betnfft neue 1 ,3,5-tπsubstιtuιerte Indazol-Denvate der allgemeinen Formel

Formel I

worin R-* , R2, R3, R4, R5, A, X, Y und Z folgende Bedeutungen haben

Rl = H, C-i-Cg-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl und die Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy-, C-I-CQ - Alkyloxy, Aryl-, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem Ci-CMlkyloxy), Aryloxy-, bei¬ spielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem Cι-C ₄ -Alkyloxy), Heteroaryl- oder Heteroaryloxy-, beispielsweise Chιnolιn-2-ylmethoxy oder PyÏ€dιn-2-ylmethoxy, Amino, aber auch mit Halogen oder CN, C3-C7-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl, wobei Aryl ein- oder zweimal durch Halogen, beispielweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch Nitro, durch geradkettige oder verzweigte durch geradkettige oder verzweigte C*|-C5-Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl, Pentyl, Hexyl, durch geradkettige oder verzweigte Ci-Cg-Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch C- ₎ -C6-Thιoether- gruppen, durch geradkettige oder verzweigte C-*-Cg-Alkanoyigruppen durch Benzylgruppen substituiert sein kann, Hetaryl, beispielsweise Chιnolιn-2- ylmethoxy oder PyÏ€dιn-2-ylmethoxy

4-

X kann O, NH, -NH-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH-(C=O)-, oder -NH-CH ₂ -(C=O)- bedeuten, wobei die drei letztgenannten Gruppen über das N-Atom mit dem Aromaten verknüpft sind,

Y kann O oder S bedeuten,

R ₂ = H ,

Z kann -(CH ₂ ) _p -, -(CH ₂ ) _p -O-, -O-(CH ₂ ) _p -, -(CH ₂ ) _p -(C=O)-, -(C=O)-(CH ₂ ) _p -,

-(CH ₂ ) _p -(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-(CH ₂ ) _p -, -(CH ₂ ) _p -CHOH-, -CHOH-(CH ₂ ) _p -, -(CH ₂ ) _p -CH=CH-, -CH=CH-(CH ₂ ) _p - mit p = 1 - 6 , SO ₂ oder SO sein,

A = Aryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl, Hetaryl, beispielsweise Thiophen, Pyπdin, Isoxazol, Benzimidazol, Benz[1,3]dιoxol, Pyπmtdin, Pyπmιdιn-2,4- dion, Chinolin, Chinazolin, Morphohn, Pyrrolidin,

R3, R4, R5 können gleich oder verschieden sein und folgende Bedeutung haben H, C-i-Cß-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl und die Alkylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy-, geradkettigem oder verzweigtem C<\-CQ - Alkyloxy, Aryl-, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem Cι-C4-Alkyloxy), Aryloxy-, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl (ggf substituiert mit Halogen, Nitro oder geradkettigem oder verzweigtem C1-C4- Alkyloxy), Heteroaryl- oder Heteroaryloxy-, beispielsweise Chιnolιn-2-ylmethoxy oder PyÏ€dιn-2-ylmethoxy, Ammo-, Aminogruppen, die substituiert sein können mit gerad¬ kettigem oder verzweigtem Cι-C ₄ -Alkyl, mit Aryl, wie Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl oder mit Alkylaryl, wonn Alkyl geradkettiges oder verzweigtes C*-C4-Alkyl und Aryl Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl bedeuten kann, aber auch mit Halogen oder CN, C ₃ -C ₇ -Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Aryl oder Hetaryl, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl, Chιnolιn-2ylmethoxy, PyÏ€dιn-2-ylmethoxy, wobei Aryl oder Hetaryl ein- oder zweimal durch Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, durch geradkettige oder verzweigte C^C ₈ -Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl, Pentyl, Hexyl,

durch geradkettige oder verzweigte C^C ₈ -Alkoxygruppen, durch Hydroxygruppen, durch durch Benzylgruppen substituiert sein können, weiter CF3, NO _2ι COOH, (CH ₂ ) _p -COOH mit p = 1 - 6, SO ₂ -Aryl, wobei Aryl Phenyl, Naphthyl, Anthranyl, Fluorenyl sein kann, weiter Hydroxy, Halogen, beispielsweise Fluro, Chlor, Brom, Jod, weiter kann R3 und R4 überbrückt sein beispielsweise -O- (CH ₂ ) _n -0-, wobei n 1 bis 3 bedeuten kann

Die Verbindungen der Formel I können als Stereoisomere oder Mischungen derselben, racemische Modifikationen und deren Enantiomere und deren Saureadditionssalze, beispielsweise als Salz von Mineralsauren, beispielsweise Salzsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Salze von organischen Sauren, beispielsweise Essigsaure, Milchsaure, Malonsaure, Maleinsäure, Fumarsaure, Glucuronsaure, Zitronensaure, Gluconsaure, Embonsaure vorliegen Die Erfindung betnfft auch Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen und ihre Anwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Asthma und anderer Erkrankungen allergischer Genese (z B Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis, Ententis, etc )

Polyungesattigte Fettsauren, z B die Arachidonsaure dienen im Stoffwechsel des Menschen als Substrate für die enzymatisch katalysierte Bildung physiologisch bedeutsamer Etcosanoide z B Prostaglandine und Leukotnene, die auch unter dem Namen "Slow Reactmg Substance of Anaphylaxis (SRS-A) zusammengefaßt werden Dabei wird die Prostaglandinbildung durch die Cyclooxygenase (auch als "Prostaglandinsynthetase" bezeichnet), die Leukotπenbildung durch die 5-Lιpoxygenase katalysiert

Von den Leukotnenen ist bekannt, daß sie für die Entstehung der allergischen Reaktion, für den anaphylaktischen Schock, die Bronchokonstπktion und Entzündung bei allergischen Erkrankungen, z B Rhinitis, Dermatitis, Konjunktivitis, Ententis, etc und weitere pathogenetische Effekte verantwortlich sind Es werden daher Verbindungen gesucht, die möglichst spezifisch die 5-Lιpoxygenase hemmen und so die Bildung von Leukotπenen verhindern

Bekannt sind substituierte Indazol-Denvate, die sich jedoch hinsichtlich der Substituenten

^R 1. ^R 2> ^R 3- ^R 4> ^R 5> ^A _' *• ^{γ uncl z und ιπrer} pharmakodynamischeπ Wirkung von den beanspruchten Verbindungen unterscheiden

Bendazac [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy]essιgsäure ist der Prototyp von Verbindungen mit vorwiegend antiinflammatorischer Wirkung. US-PS 3 470 194 enthält die Synthese von Bendazac, Corsi [ Boll Chim. Farm. 111 , 566-572 (1972) ] und Giannangeli et al [ Boll. Chim. Farm. 121 , 465-474 (1982) ] beπchten über die Metaboliten von Bendazac und EP-A-0 191 520 beschreibt die Verwendung der [(1-Benzyl-5-hydroxy-1 H-indazol-3-yl)oxy]- essigsäure zur Behandlung von Schnupfen.

In EP-B-0 382 276 werden 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-ιndazole mit analgetischer Wirkung beschrieben

Baiocchi et al [ Synthesis 1978 (9), 633-648 ] geben einen Ãœberblick zu Synthesen und Eigenschaften der 1 H-lndazol-3-ole, insbesondere des 5-Methoxy-1H-indazol-3-ols.

Mosti et al [ II Farmaco Ed. Sei. Vol. 43 (10), 763-774 (1988) ] beschreiben die Herstellung von lndazol-4-yl-Denvaten mit analgetischer und antiinflammatorischer Wirkung.

Pfanπstiel et al [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 75 (9), 1096-1107 (1942) ] berichten über die Herstellung von Nitro-1H-indazol-3-olen.

EP-A-0 290 145 umfaßt 1 ,3,6-trisubstituιerte Indazole , die Leukotπen-Antagonisten darstellen.

Aran et al [ J Chem. Soc, Perkin Trans I, 1993, 1119-1127 ] und [ Liebigs Ann. 1995, 817- 824 ] beschreiben 1 -substituierte 5-Nitro-1H-indazol-3-ole und deren cytostatische Aktivität gegen HeLa-Zellen

Schmutz et al [Helv. Chim. Acta Vol. 47(7), 1986-1996 (1964) ] und Ketami et al [J. Heterocycl. Chem. 7, 807-834 (1970) ] beπchten über die Synthese von 1-Benzyl-1H-indazol-3-olen

Corsi et al [Ann. Chim (Rome) 60, 246-258 (1970) ] beschreiben die Herstellung von 3-Mercapto-indazolen.

EP-A-0 199 543 enthält Benzo-heterocyclische Alkansäuren, die Leukotπen-Antagonisten darstellen und zur Behandlung von zum Beispiel allergischem Asthma, Ekzemen und Psoπasis verwendet werden können

In CA 21 16 621 werden heterocyclische N-Chlorethyl-kohlensaure- bzw -carbamidsaure- Deπvate mit antineoplastischer Wirkung ohne systemische Toxizität und Mutagenitat zur Behandlung von Tumoren refeπert

In DE 42 24 363 werden Nitroindazole zum Farben von Haaren, Keratin, natürlichen und kunstlichen Fasern beansprucht

EP-A-0 448 206 umfaßt Aryloxy- oder Arylaminoindazole oder -benzimidazole als Herbizide

Zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen besteht aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen der eingeführten Präparate, mangelnder Heilerfolge und der bislang zu unspezifischen Therapie weiterhin ein großes Bedürfnis an Verbindungen mit einer hohen Effektivität und Sicherheit

Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit verbesserter antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirksamkeit und größerer therapeutischer Breite bereitzustellen

Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen 1 ,3,5-tπsubstιtuιerte Indazole der allgemeinen Formel I

Zur Herstellung der physiologisch vertraglichen Saureadditionssalze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Sauren, wie Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Essigsaure, Oxalsäure, Weinsaure, Zitronen saure, Fumarsaure, Maleinsäure, Milchsäure, Gluconsaure, Glucuronsaure, Embonsaure oder Bemsteinsaure in bekannter Weise umgesetzt

tT

Die Erfindung betnfft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch vertraglichen anorganischen oder organischen Sauren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Trager- und Hilfsstoffen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch vertraglichen Saure beziehungsweise Base peroral, inhalativ, parenteral intravenös oder transdermal verabreicht werden

Als Applikationsformen eignen sich deshalb insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Aerosole, Pulverformuherungen für Pulveπnhalatoren, Pflaster, Losungen Ampullen oder Suppositoπen Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden

Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hangt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Apphkationsform ab In der Regel betragt die tägliche Wirkstoff dosis zwischen 0,001-25 mg/kg Korpergewicht

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu

Als Beispiele für Verbindungen der Formel I dieser Erfindung seien genannt

Beispiel 1 1-(4-Benzyloxy-benzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 2 1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 3 1-(3-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 4 1-(2-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 5 1-(4-Fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 6 1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 7 1 -(2 ,4- Dιchlort>enzyl)-5-methoxy- 1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 8 1-(2,6-Dιchlorbenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 9 1-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 10 1-(3-Chlor-2-fluorbenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 11 1-(4-Brombenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 12 1-(4-Tnfluormethylbenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 13 1-(4-Chlor-2-nιtrobenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 14 1-(2-Hydroxy-4-nιtrobenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

S

Beispiel 15 5-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 16 1-(2,4-Dιmethoxybenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 17 1-(3,4,5-Tπmethoxybenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 18 1-(3,4-Dιmethylbenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 19 1-(4-tert -Butylbenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 20 4-(3-Hydroxy-5-methoxy-1 H-ιndazol-1-ylmethyl)-benzoesaure

Beispiel 21 [4-(3-Hydroxy-5-methoxy-1H-ιndazol-1-ylmethyl)-phenyl]-essÎ ¹gsaure

Beispiel 22 1 -Bιphenyl-4-ylmethyl-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 23 5-Methoxy-1-naphthalen-2-ylmethyl-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 24 5-Methoxy-1-thιophen-2-ylmethyl-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 25 5-Methoxy-1-pyπdιn-2-ylmethyl-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 26 5-Methoxy-1-pyπdιn-3-ylmethyl-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 27 5-Methoxy-1-pyπdιn-4-ylmethyl-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 28 1-(3,5-Dιmethyl-ιsoxazol-4-ylmethyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 29 1 -(2-Benzensulf onylmethyl-benzyl)-5-methoxy- 1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 30 1-(1 H-Benzιmιdazol-2-ylmethyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 31 1-[6-Chlor-3,4-(methylendιoxy)-benzyl]-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 32 6-(3-Hydroxy-5-methoxy-1 H-ιndazol-1-ylmethyl)-1 H-pynmιdιn-2,4-dιon

Beispiel 33 1-(6-Chlor-4-phenyl-chιnazolιn-2-ylmethyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 34 5-Methoxy-1-chιnolιn-2-ylmethyl-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 35 5-Methoxy-1-(3-phenyl-propyl)-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 36 5-Methoxy-1-(3-phenyl-allyl)-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 37 5-Methoxy- 1 -(2-phenoxy-ethyl)- 1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 38 5-Methoxy-1-(3-phenoxy-propyl)-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 39 3-(3-Hydroxy-5-methoxy-ιndazol-1-yl)-phenyl-propan-1-on

Beispiel 40 5-Methoxy-1-[2-(4-nιtrophenyl)-ethyl)-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 41 5-Methoxy-1 -[2-(4-nιtrophenoxy)-ethyl)-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 42 1-(4-Fluoφhenyl)-4-(3-hydroxy-5-methoxy-1 H-ιndazol-1-yl)-butan-1-on

Beispiel 43 N-(3,4-Dιmethoxy-phenyl)-2-(3-hydroxy-5-methoxy-1 H-ιndazol-1-yl)-acetamιd

Beispiel 44 5-Methoxy-1-(2-pyπdιn-2-yl-ethyl)-1 H-ιndazol-3-ol Hydrochloπd

Beispiel 45 5-Methoxy-1 -(3-pyπdιn-4-yl-propyl)- 1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 46 1-[2-(2,4-Dιchloφhenyl)-2-hydroxyethyl]-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 47 5-Methoxy-1-[2-(1-methyl-pyrrolιdιn-2-yl)-ethyl]-1H-ιndaz ol-3-ol

Beispiel 48 5-Methoxy-1-(2-moφholιn-4-ylethyl)-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 49 5-Methoxy-1-[4-(chιnolιn-2-ylmethoxy)-benzyl]-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 50 5-Methoxy-1-[4-(chιnolιn-2-ylmethoxy)-benzyl]-1H-ιndazol- 3-ol Dihydrochloπd

Beispiel 51 1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-1 H-ιndazol-3,5-dιol

Beispiel 52 1-(2,4-Dιchlorbenzyl)-1 H-ιndazol-3,5-dιol

Beispiel 53 1-Chιnolιn-2-ylmethyl-1 H-mdazol-3,5-dιol

Beispiel 54 1-(4-Chlorbenzyl)-1H-ιndazol-3,5-dιol

Beispiel 55 5-Amιno-1-(2,4-dιchlorbenzyl)-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 56 5-Amιno-1-(4-chlorbenzyl)-1 H-ιndazol-3-ol

Beispiel 57 5-Amιno-1-(3,4-dιchlorbenzyl)-1H-ιndazol-3-ol

Beispiel 58 1-[1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-3-(4-methoxyphenyl)- harnstoff

Beispiel 59 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-3-(4-chloφhenyl)-hamstoff

Beispiel 60 1-[1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-ιndazol-5-yl]-3-(4-c hloφhenyl)-hamstoff

Beispiel 61 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-ιndazol-5-yl]-3-(3,4-dιc hloφhenyl)-harnstoff

Beispiel 62 1-[1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-tndazol-5-yl]-3-(3,4-dιchlθφheπyl)- harnstoff

Beispiel 63 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-3-(4-methoxyphenyl)-hamstoff

Beispiel 64 1-[1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-3-(4-methoxyphenyl)- harnstoff

Beispiel 65 1-[1-(2,4-Dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-ιndazol-5-yl]-3-(4-m ethoxyphenyl)- hamstoff

Beispiel 66 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1H-ιndazol-5-yl]-3-naphthale n-1-yl-hamstoff

Beispiel 67 1-[1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-3-naphthalen-1-yl-hamstoff

Beispiel 68 1-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-3-cyclohexyl-harnstoff

Beispiel 69 1-Cyclohexyl-3-[1-(3,4-dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-harnstoff

Beispiel 70 1-Cyclohexyl-3-[1-(2,4-dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-hamstoff

Beispiel 71 Cyclopropancarbonsaure-[1-(4-chlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-amιd

Beispiel 72 Cyclopropancarbonsaure-[1-(2,4-dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-ylj-amιd Beispiel 73 1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-thιol

Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren hergestellt werden

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man

s>

a) entsprechend Schema 1 5-Methoxy-1H-ιndazol-3-ol li in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedunnungsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei R3, R4, R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom F Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt, wobei R3, R4, R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls anschließend in einer weiterfuhrenden Reaktion mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff oder Bortπbromid, in Gegenwart eines Losemittels oder ohne Losemittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt, wobei R3, R4, R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, die gegebenenfalls anschließend in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel VI, wobei R- _j die oben genannte Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt, wobei ^R 1. ^R 3- ^R 4. ^R 5. A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VII sind im Anspruch der allgemeinen Formel I enthalten Schema 1

^X3

°)

b) entsprechend Schema 2 5-Nitro-1H-ιndazol-3-ol VIII in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Vedünnungsmittels mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei R3, R4, R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom F, Cl, Br oder Jod bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umsetzt, wobei R3, R4, R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, anschließend in einer weiterführenden Reaktion mit Reduktionsmitteln, beispielsweise Wasserstoff, in Gegenwart von Katalysatoren, vorzugsweise Raney-Nickel, in Gegenwart eines Lösemittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel X reduziert, wobei R3, R4, R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, gegebenenfalls anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI, wobei R-* die oben genannte Bedeutung besitzt und B beispielsweise ein Halogenatom, eine Säurechloridgruppe, eine Isocyanatgruppe, eine Chlorkohlensauregruppe darstellt, in Gegenwart einer Base oder ohne Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII umsetzt, wobei R- _j , R3, R4, R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen und wobei man auch Verbindungen der allgemeinen Formel X durch Diazotieren und Verkochen zu Verbindung der allgemeinen Formel V und diese gemäß Schema 1 zu Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt. Die Verbin¬ dungen der allgemeinen Formeln V, X und XII sind im Anspruch der allgemeinen Formel I enthalten.

Ό

Schema 2

Reduktion

c) entsprechend Schema 3 Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, wobei R3, R4,

R5, A und Z die oben genannte Bedeutung besitzen, X=0 bedeutet und R-- C-i-Cß-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert -Butyl, in Gegenwart eines Losemittels mit P2S5 (Laweson-Reagenz) zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIV umsetzt, wobei R-i , R3, R4, R5, A, X und Z die oben genannte Bedeutung besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII und XIV sind an sich im Anspruch der allgemeinen Formel I enthalten

Schema 3

Zur Herstellung der physiologisch vertraglichen Salze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Sauren, wie Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Essigsaure, Oxalsäure, Weinsaure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure, Milchsäure, Gluconsaure, Glucuronsaure, Embonsaure oder Bernsteinsaure oder mit Basen, wie Natπumhydroxyd, Kahumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Ammoniak in bekannter Weise umgesetzt

Die Erfindung betnfft weiter pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch vertraglichen anorganischen oder organischen Sauren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren. Trager- und Hilfsstoffen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch vertraglichen Saure oder Base peroral, parenteral, inhalativ, intravenös oder transdermal verabreicht werden

Als Applikationsformen eignen sich deshalb insbesondere Tabletten, Dragees Kapseln Aerosole, Pulverformulierungen für Pulveπnhalatoren, Pflaster, Losungen, Ampullen oder Suppositoπen Sie können nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren hergestellt werden

1 1.

Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitungen hangt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsform ab. in der Regel beträgt die tägliche Wirkstoff dosis zwischen 0,001-25 mg/kg Köφergewicht

Hemmung der 5-Lipoxygenase

Die Hemmung der 5-üpoxygenase wurde unter Verwendung von präpanerten Makrophagen aus Wistar-Ratten analog der genannten Referenzliteratur bestimmt.

Murphy, R.C. and Mattews, W.R., Purification and Characteπsation of leukotrienes from mastocytoma calls, Methods in Enzymology, 86, pp. 409-416.

Argentiere, D. C, Ritchie, D. M et al, Tepoxalin: A Dual Cyclooxygenase/ 5-Lipoxygenase

Inhibitor of Arachidonic Acid Metabolism with Potent Anti-inflammatory Activity and a Favorable

Gastrointestinal Profile, The Journal of Pharmacology and Expeπmental Therapeutics, Vol.

271, No. 3, 1399-1408, 1994

Carter, G W , Young, P. R. et al, 5-Lipoxygenase Inhibitory activity of Zileuton, The Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 256, No. 3, 1991.

Die Versuche wurden alle als Vierfachbestimmung getestet. Jeweils 4 Teilversuche wurden zur Bestimmung des durchschnittlichen ICsn-Wertes zusammengefaßt.

In Tabelle 1 sind die ermittelten ICsn-Werte der Hemmung der 5-Lιpoxygenase dargestellt

Tabelle V

' 2>

Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen starke 5- Lipoxygenase-inhibierende Eigenschaften besitzen

Hemmung der durch Antigen ausgelosten Kontraktion von Trachealsegmenten von aktiv sensibilisierten Meerschweinchen

Die bronchodilatonsche Wirkung der neuen 1 ,3,5-tÏ€substιtuιerten Indazol-Denvate wurde auch in einem in vitro Modell nachgewiesen Dazu wurden isolierte Trachealsegmente von aktiv gegen Ovalbumin sensibilisierten Meerschweinchen (s c Applikation 3 Wochen vor Organentnahme, 10 μg zusammen mit 1 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans sowie Boosterung 1 Woche vor Organentnahme mit der gleichen Menge Ovalbumin und Aluminiumhydroxid s c ) in mit Carbogen (einem Gemisch aus 95 % Sauerstoff und mit 5 % Kohlendioxid) begaster Nährlösung gefüllte und auf 37° C tempeÏ€erte Organbäder gebracht und mit isometÏ€schen Kraftaufnehmern verbunden Nach VoÏ€nkubaiion mit Mepyramm (Histamin-Ausschaltung) und Indometacin (Hemmung der Cyclooxygenase) wurde zunächst Carbachol in der Konzentration 5 x 10" ⁷ mol/l zugesetzt und eine Kontraktion ausgelost Anschließend wurde als Allergen Ovalbumin (10 μg/ml) der Badflussigkeit zugegeben und die dadurch ausgeloste maximale Kontraktion der Trachealsegmente mit der Carbacholwirkung (=

' +

100 %) in Beziehung gesetzt Die Testsubstanzen wurden 30 min vor Auslosung der durch Allergen-Zugabe ausgelosten Kontraktion in das Organbad gegeben In der Tabelle sind die _• Cδo-Werte, d h die Konzentration, die eine 50 %ιge Hemmung der Kontraktion an isolierten Trachealsegmenten des Meerschweinchens bewirken, angegeben

Tabelle 2

Hemmung der durch Ovalbumin ausgelösten Kontraktion von Trachealsegmenten von aktiv sensibilisierten Meerschweinchen unter Mepyramin und Indometacinschutz

Beispiel IC ₅₀ [μmol/l]

1 maximale Hemmung 36 % bei 1 ,0 μmol/l 6 maximale Hemmung 40 % bei 3,0 μmol/l 50 2,9 μmol/l

Für die Bestimmung der ICso-Werte wurden 3-4 Testkonzentrationen an je 4-8 Organen geprüft

"Slow Reactmg Substance of Anaphylaxis (SRS-A)" an narkotisierten Meerschweinchen nach Inhalation von Antigen

Die Hemmung der Leukotπenwirkung in der allergischen Fruhphase kann an sensibilisierten Meerschweinchen nachgewiesen werden Dafür werden Meerschweinchen aktiv gegen Ovalbumin (je 20 μg OA + 20 mg AI(OH)3 in 0 5 ml i p ) sensibilisiert und 14 Tage spater geboostert Eine Woche nach der Boosterung werden die Tiere mit Urethan (i.p ) narkotisiert und an eine Apparatur zur Bestimmung von Lungenfunktionsparametern (Mumed Physiological recorder 800) angeschlossen Die Tiere werden zur Antagonisierung des Histamin mit Mepyramin, zur Hemmung der Prostaglandinbildung mit Indometaαn und zum Ausschluß ß-adrenerger Mechanismen mit Propanolol vorbehandelt Wird nach dieser Behandlung eine allergische Reaktion ausgelost, ist der damit verbundene Bronchospasmus weitgehend auf die Wirkung von Leukotπenen zurückzuführen

Die Testsubstanzen werden vor der Untersuchung oral 2 h vor der Challenge appliziert Nach einer Aquilibrationspeπode erfolgt durch Vemebelung einer 1 %ιgen Ovalbuminlosung über 20 Atemzuge die Auslosung eines asthmatischen Anfalles (Challenge)

IS

Als geeigneter und gut reproduzierbarer Parameter für die Charakteπsierung der Leukotnenwirkung wird die Abnahme der dynamischen Compliance verwendet. Meerschweinchen reagieren unter Kontrollbedingungen nach Vorbehandlung und Ovalbuminchallenge mit einer langsamen Abnahme der Compliance von ca 30-40 % innerhalb von 15 min. Eine wirksame Hemmung der 5-Lipoxygenase und somit der Leukotnenbildung vermindert diese Reaktion. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3:

Beeinflussung der SRS-A Bronchokonstriktion an mit Ovalbumin (OA) sensibilisierten

Meerschweinchen und nachfolgender Ovalbumin-Challenge (1 % OA, 20 Atemzüge)

f

Hemmung der "late phase"-Eosinophiiie 24 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibiliserten Meerschweinchen

Eosmophile Granulozyten spielen eine wichtige Rolle beim Übergang allergischer Erkrankungen wie z B Bronchialasthma in das chronische Stadium So enthalt die bronchoalveolare Lavage-Flüssigkeit (BAL) einige Stunden nach einem durch Allergen ausgelosten Asthmaanfall eine erhöhte Zahl von Eosinophilen Es wird angenommen, daß Eosmophile eine wichtige Rolle bei der Zellschadigung spielen, da sie histotoxische Proteine wie das Major-Basic-Protein (MBP) und das Eosinophilen-Cationen-Protein (ECP) in ihren Granula enthalten Es wird ferner angenommen, daß Substanzen, die die Infiltration von Eosinophilen verhindern, eine therapeutische Wirkung gegen allergische Erkrankungen wie Bronchialasthma besitzen

Die Eosinophilen-Infiltrattonshemmung durch die Substanzen wurde in einem in vivo Test an aktiv gegen Ovalbumin sensibilisierten Meerschweinchen (s c Applikation 3 Wochen vor Versuchsbeginn, 10 μg Ovalbumin zusammen mit 1 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans sowie Boosterung 1 Woche vor Versuchsbeginn mit der gleichen Menge Ovalbumin und Aluminiumhydroxid s.c.) geprüft. 3 Wochen nach der Erstsensibilisierung wurden die Tiere in einer Plastikbox einem Aerosol ausgesetzt, daß aus 0,5 %ιgem Ovalbumin gelost in physiologischer Kochsalzlosung besteht Die Vernebelungszeit betrug 20 - 30 Sekunden. 24 Stunden spater wurden die Tiere mit Ethylurethan (1,5 g/kg Köφergewicht i p ) narkotisiert und eine bronchoalveolare Lavage durchgeführt mit 2 x 5 ml physiologischer Kochsalzlosung Die Lavage-Flussigkeit wurde gesammelt, zentπfugiert bei 400 x g für 10 mm und anschließend der Zeil-Pellet resuspendiert in 1 ml physiologischer Kochsalzlosung Die Eosinophilen wurden mikroskopisch gezahlt in einer Neubauer-Kammer nach Anfarbung unter Verwendung des Becton-Dickmson Test Kit (Nr 5877) für Eosmophihe Die Anzahl der Eosinophilen wurde in Millionen/pro Tier angegeben Bei jedem Test wurden 2 Kontrollgruppen (mit und ohne Antigenchallenge) mitgeführt

Die prozentuale Hemmung der Eosmophihe durch die mit Substanz behandelten Versuchsgruppen wird nach folgender Formel berechnet

(A - C) - (B - C) / (A - C) x 100 = % Hemmung

Die Testsubstanzen wurden oral oder mtrapeπtoneal als Verreibung in 0,5 %ιger 5-Hydroxy- ethylcellulose 2 Stunden vor der Antigenchallenge appliziert. Die Anzahl der Tiere pro Kontroll- und Versuchsgruppe betrug 8-17 Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt

Tabelle 4

Hemmung der "late phase"-Eosinophiiie 24 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibiliserten Meerschweinchen

EOS

Beispiel Dosis Applikation Mio/Tier % Hemmung [mg/kg] x ± s

A B C

1 1 ip -2h 5,2 ±2,3 3,3 ± 1,6 1,3 ±0,55 48,7

30 p.o -2h 5,4 ±2,9 3,7 ±1,7 0,79 ± 0,28 36,0

6 1 i p. -2h 5,2 ±2,3 2,9 ±1,2 1,3 ±0,55 58,8

30 p.o -2h 5,4 ±2,9 3,5 ±1,7 0,79 ± 0,28 40,4

50 10 ip -2h 6,5 ±2,96 3,8 ±2,8 0,65 ±0,35 46,0

30 p.o. -2h 8,4 ±4,0 6,0 ±3,4 1,1 ±0,5 34,0

A = Eosmophile in der Kontrollgruppe mit Challenge

B = Eosmophile in der mit Substanz behandelten Gruppe mit Challenge

C = Eosmophile in der Kontrollgruppe ohne Challenge x = Mittelwert, s = Standardabweichung

/<9

Ausfuhrungsbeispiele

Die Charaktensierung der Verbindungen erfolgte mittels Schmelzpunkt, Dunnschicht- chromatographie, Elementaranalyse, NMR-Spektroskopie und mit IR- und UV/VIS- Spektroskopie

Die als Ausgangsprodukte benotigten Indazole II wurden nach Baiocchi et al, Synthesis 9, 1978, 633-648 hergestellt

Die Halogenalkarylverbindungen III sind zum Teil handelsübliche Verbindungen bzw können nach bekannten Vorschπften z B. aus Aralkylalkoholen und Thionylchloπd erhalten werden

Die Verbindungen IV wurden in Anlehnung an eine Vorschπft nach Baiocchi et al, Synthesis 9, 1978, 633-648 hergestellt Beispielsweise sei hier die Herstellung der folgenden Verbindungen aufgeführt

Beispiel 1

1-(4-Benzyloxybenzyl)-5-methoxy-1H-ιndazol-3-ol

3 g 5-Methoxy-1H-ιndazol-3-ol und 4 g 4-Benzyloxybenzylchloπd werden in 20 ml Natronlauge 2,5 Stunden bei 70°C gerührt Der zähe Niederschlag wird abgesaugt, in 60 ml N,N- Dimethylformamid gelost und mittels Säulenchromatographie (Methylenchlond/ Methanol = 95/ 5) gereinigt. Die Fraktion mit dem Zielprodukt wird im Vakuum zur Trockne destilliert und der Rückstand mit Acetonitπl zur Kπstallisation gebracht Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitπl unter Zusatz von Aktivkohle umkπstallisiert. Ausbeute 1 ,0 g F 177,5-179°C

C-22H ₂ ()N ₂ θ3 (360,42) ber C 73,32 % H 5,59 % N 7,77 % gef C 73,51 % H 5,75 % N 7,77 %

'°i

Analog dieser Vorschrift wurden folgende Beispiele hergestellt

2.0

Beispiel Ri R2 R3. R4. R5

2 CH ₃ H CH2 4-Chlor-phenyl

3 3-Chlor-phenyl

4 2-Chlor-phenyl

5 4-Fluor-phenyl

6 3,4-Dichlor-phenyl

7 2,4-Dichlor-phenyl

8 2,6-Dιchlor-phenyl

9 2-Chlor-6-fluor-phenyl

10 3-Chlor-2-fluor-phenyi

1 1 4-Brom-phenyl

12 4-Trifiuormethyl-phenyl

13 4-Chlor-2-nιtro-phenyl

14 2-Hydroxy-4-nitro-phenyl

15 4-Methoxy-phenyl

16 2,4-Dimethoxy-phenyl

17 3 ,4 ,5-Trimethoxy-phenyl

18 3,4-Dimethyl-phenyl

19 4-tert.-Butyl-phenyl

20 4-Benzoesäure

21 4-Prιenylessιgsaure

22 Biphenyl-4-yl

23 Naphth-2-yl

24 Thiophen-2-yl

25 Pyridιn-2-yl

26 Pyπdιn-3-yl

27 Pyπdιn-4-yl

28 3,5-Dιmethyl-ιsoxazol

29 2-Benzensulfoπylmethyl-phenyl

30 1 H-Benzιmιdazol-2-yl

31 6-Chlor-3.4-(methylendιoxy)-phenyl

32 1 H-Pyπmιdιπ-2,4-dιon-6-yl

33 6-(Chlor-4-phenyl-chιnazolιn-2-yl)

34 Chinohn-2-yl

35 (CH ₂ )3- Phenyl

Z I

F _D - Elementaranalyse [%] Beispiel Summenformel Molmasse ber. C H N

[°C] gef. C H N

C _{1 5} H ₁₃ CIN ₂ 0 ₂ 194-196 288,74 62,40 4,54 9,70 60,02 4,55 9,35

C _{1 5} H ₁₃ CIN ₂ 0 ₂ 167-168 288,74 62,40 4,57 9,70 62,17 4,38 9,55

C _{1 5} H ₁₃ CIN ₂ 0 ₂ 190-191 288,74 62,40 4,57 9,70 62,45 5,53 9,74

C _{1 5} H ₁₃ FN ₂ 0 ₂ 202-204 272,28 66,17 4,81 10,29 63,57 4,74 9,92

C _{1 5} H _{1 2} CI ₂ N ₂ 0 ₂ 194-195 323,18 55,75 3,74 8,67 55,85 3,68 8,63

C ₁₅ H ₁₂ CI ₂ N ₂ 0 ₂ 214-215 323,18 55,75 3,74 8,67 55,69 3,75 8,62

8 C _{1 5} H ₁₂ CI ₂ N ₂ 0 ₂ 214-215 323,18 55,75 3,74 8,67

55,11 3,73 8,51

9 C _{1 5} H ₁₂ CIFN ₂ 0 ₂ 189 306,73 58,74 3,94 9,13 58,80 3,91 9,10

10 C _{1 5} H ₁₂ CIFN ₂ 0 ₂ 194-195 306,73 58,74 3,94 9,13 58,28 3,82 8,95

11 C _{1 5} Hι ₃ BrN ₂ 0 ₂ 189 333,19 54,07 3,93 8,41 54,06 3,93 8.35

12 C ₁₆ H _{1 3} F ₃ N ₂ 0 ₂ 165-167 322,29 59,63 4,07 8,69 59,26 3,94 8.50

13 C ₁₅ H ₁₂ CIN ₃ 0 ₄ 212-215 333,73 53,98 3,63 12,59 54,04 3,66 12,69

14 C ₁₅ H ₁₃ N ₃ 0 ₅ 224 315,29 57,14 4,15 13,33 57,27 4,12 13,38

16 C ₁₇ H ₁₈ N ₂ θ4 151-154 314,34 64,96 5,77 8,91 64,91 5,69 9,01

Z3

Elementaranalyse [%]

Beispiel Summenformel Molmasse ber. C H N

[°C] gef. C H N

17 ^C 18 ^H 20 ^N 2°5 180 344,37 62,78 5,85 8,13 62,58 5,83 8,08

18 C ₁₇ H ₁₈ N ₂ 0 ₂ 209-219 282,35 72,32 6,43 9,92 72,36 6,53 9,82

19 ^C 19 ^H 22 ^N 2°2 202-205 310,40 73,52 7,14 9,02 73,36 7,15 8,93

20 C ₁₆ H ₁₄ N ₂ 0 ₄ 220-223 298,30 64,42 4,73 9,39 64,26 4,70 9,14

21 C ₁₇ H ₁₆ N ₂ 0 ₄ 182-186 312,33 65,37 5,16 8,97 65,31 5,25 9,01

22 ^C 21 ^H 18 ^N 2°2 214-218 330,39 76,34 5,49 8,48 76,33 5,50 8,38

23 ^C 19 ^H 16 ^N 2°2 187-194 304,35 74,98 5,30 9,21 74,57 5,18 9,24

24 C- _{) 3} H- _{) 2} N ₂ 0 ₂ S 186 260,32 59,98 4,65 10,76 59,61 4,72 10,63

25 C ₁₄ H ₁₃ N ₃ 0 ₂ 166-167 255,28 65,87 5,13 16,46 65,26 5,21 16,26

26 C ₁₄ H _{1 3} N ₃ 0 ₂ 153 255,28 65,87 5,13 16,46 65,45 5,11 16,43

27 C14H13N3O2 150 255,28 65,87 5,13 16,46 65,18 5,00 16,35

28 C14H15N3O3 195 273,29 61 ,53 5,53 15,37 61 ,60 5,63 15,55

29 C ₂₂ H ₂ QN204S 219-221 408,48 64,69 4,94 6,86 64,70 4.92 6,61

30 C ₁₆ H ₁₄ N ₄ 0 ₂ 210-214 294,32 65,29 4,79 19,04 65,11 4,80 18,96

31 C ₁₆ H ₁₃ CIN ₂ 0 ₄ 227-229 332,75 57,75 3,94 8,42 57,66 3,91 8,52

FD Elementaranalyse [%]

Beispiel Summenformel Molmasse ber C H N [°C] gef. C H N

32 C ₁₄ H ₁₆ N ₄ 0«- > 330 320,31 52,49 5,03 17,49 52,63 4,24 17,41

33 C-2ΛH* ^* ₇ CIN ₄ θ2 218-222 452,90 60,99 4,67 12,37 x 2 H ₂ 0 60,66 4,55 11 ,42

34 C18H15N3O2 179-184 305,34 70.80 4,95 13,76 70,57 4,95 13,76

35 C ₁₇ H ₁₈ N ₂ 0 ₂ 160 282,34 72,32 6,43 9,92 71 ,82 6,52 9,76

36 ^C 17 ^H 16 ^N 2°2 183-187 280,33 72,84 5,75 9,99 72,94 5,78 9,92

37 ^C 16 ^H 16 ^N 2°3 165-175 284,32 67,59 5,67 9,85 67.19 5,66 9,64

38 C ₁₇ H ₁₈ N ₂ 0 ₃ 136-142 298,34 68,44 6,08 9,39 68,67 6,17 9,21

39 C ₁₇ H ₁₆ N ₂ 0 ₃ 171-172 296,33 68,90 5,44 9,46 69,04 5,53 9,47

40 CifiH-|«iN3θ ₄ 238-240 313,32 61 ,33 4,83 13,41 61 ,07 4,82 13,41

41 ^C 16 ^H 15°5 ^N 3 205-210 333,82 57,56 4,68 12,59 x 1/4 H ₂ 0 57.51 4,63 11 ,91

42 ^C 18 ^H 17 ^FN ₂ °3 163-165 328,35 65,84 5,22 8,53 65,69 5,21 8,56

43 C ₁₈ H ₁₉ N ₃ 0 ₅ 225-233 357,37 60,49 5,36 11 ,76 60,13 5,34 11 ,84

44 ^C 15 ^H 17 ^C1 2 ^N 3°2 143-145 342,23 52,64 5,01 12,28 52,36 5,06 12,05

45 C ₁₆ H ₁₇ N ₃ 0 ₂ 171 283,33 67,83 6,05 14,83 67,78 6,06 14,80

Z-5

Beispiel 49

1-[4-(Chιnolιn-2-ylmethoxy)-benzyl]-5-methoxy-1H-ιndaz ol-3-ol

3,6 g 5-Methoxy-1H-ιndazol-3-ol, 6,4 g 2-(4-Chlormethyl-phenoxymethyl)-chιnolιn Hydrochlond und 2,4 g Natriumhydroxid werden in 60 ml Dimethylsulfoxid 6 Stunden bei 20-30°C gerührt Anschließend wird mit 200 ml Chloroform und 400 ml Wasser extrahiert, die waßπge Phase mit 100 ml Chloroform nachgeschuttelt, die vereinten Chloroformphasen dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen, über Natπumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert Der Ruckstand wird mit wenig Ethylacetat zur Kπstalhsation gebracht, abgesaugt und aus Ethylacetat unter Zusatz von Aktivkohle umkπstalhsiert Ausbeute 0,6 g F 165-169°C

C25H21 N3O3 (411,46) ber - C 72,79 % H 5,38 % N 10,19 % gef C 72,82 % H 5,15 % N 10,21 %

Beispiel 50

1-[4-(Chιnoiιn-2-ylmethoxy)-benzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-ol Dihydrochloπd

1 ,2 g 1-[4-(Chιnolιn-2-ylmethoxy)-benzyl]-5-methoxy-1H-ιndazol- 3-ol (Beispiel 49) werden in 200 ml Aceton gelost und unter Ruhren 0,8 ml einer Losung von Chlorwasserstoff in 2- Propanol (7,03 Mol HCl / 1) zugegeben Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 0°C gerührt Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet

Ausbeute. 1 ,2 g F 174-181°C

C-25H21N3O3 x 2 HCl (484,39) ber C 61 ,94 % H 4,79 N 8,68 Cl 14,64 gef C 61 ,99 % H 4,71 N 8,74 Cl 14,17

Die Darstellung der 1 -substituierten 3,5-Dιhydroxy-1H-ιndazole V erfolgt durch Etherspaltung eines 5-Alkoxy-Deπvates oder durch Diazotieren und Verkochen eines 5-Amιno-Deπvates (siehe Schema 2)

_* S

Beispiel 51

1-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 H-indazol-3,5-diol

4,85 g 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-methoxy-1 H-indazol-3-ol werden in 30 ml Essigsäure und 30 ml ca. 50proz. Bromwasserstoffsaure 4 Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird in 250 ml Wasser eingerührt, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit je 80 ml tert.-Butylmethylether ausgeethert. Die wäßrige Phase wird mit Schwefelsäure sauer gestellt und dreimal mit 200 ml tert.-Butylmethylether ausgeschüttelt. Die vereinten Etherphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit wenig tert.-Butylmethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,4 g F. 239-243,5°C

C ₁₄ H ₁₀ CI ₂ N ₂ O ₂ (309,15) ber.: C 54,38 % H 3,26 % N 9,06 % gef.: C 54,12 % H 3,29 % N 9,03 %

Analog dieser Vorschrift wurden folgende Beispiele hergestellt:

Elementaranalyse (%]

Beispiel Summenformel Moimasse ber. C H N

^• C] gef. C H N

52 C ₁₄ H ₁₀ CI ₂ N ₂ O ₂ 216-225 309,15 54,38 3,26 9,06

54,17 3,28 9.02

53 C ₁₇ H ₁₃ N ₃ 0 ₂ 140-150 300,31 67,99 4,70 13,99 x 0,5 H ₂ 0 67,97 4,69 13,28

Beispiel 54

1-(4-Chlorbenzyl)-1H-ιndazol-3,5-diol

Zu einer Losung von 2 g 5-Amιno-1-(4-chlorbenzyl)-1 H-ιndazol-3-ol in 180 ml n-Butanol und 20 ml 3,3 N Natronlauge wird bei 0°C eine Losung von 1 ,26 g Natnumnitπt in 5 ml Wasser zugetropft Nach 1 Stunde Ruhren bei 0-5°C wird 1 Stunde bei 80°C gerührt Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne destilliert Der Ruckstand wird zwischen 100 ml Wasser und 200 ml tert -Butylmethylether verteilt und die Etherschicht mit 100 ml Wasser nachgeschuttelt Die Etherschicht wird mit Natπumsulfat getrocknet, zur Trockne destilliert und im Vakuum getrocknet Ausbeute 3,0 g F Harz

¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) 5 50,96, 110,98 112,65 115 27, 123,07, 128,53, 129 55 132,41 , 137,01, 140 46, 154,89

Die Ausgangsverbindungen VIII wurden nach einer Vorschπft von Pfannstiel et al, Ber Dtsch Chem Ges 75 (9), 1096-1107 (1942) hergestellt

Für die Synthese der Verbindungen IX wurden geeignete Methoden aus Aran et al, J Chem Soc Perkin Trans I, 1993, 1119-1127 und Baiocchi et al, Synthesis 1978 (9) 633-648 verwendet

Beispiel 55

5-Amιno-1-(2,4-dιchlorbenzyl)-1H-ιndazol-3-ol

14,4 g 5-Nιtro-1H-ιndazol-3-ol und 15,64 g 2,4-Dιchlorbenzylchloπd werden in 80 ml 1N Natronlauge 4 Stunden bei 70°C gerührt, weitere 5,54 g 2,4-Dιchlorbenzylchlond und 20 ml 1N Natronlauge zugegeben und 2,5 Stunden bei 70°C gerührt Nach dem Erkalten wird abgesaugt und aus n-Butanol unter Zusatz von Aktivkohle umknstallisiert Ausbeute 25,0 g

16,2 g des so erhaltenen 1-(2,4-Dιchlorbenzyl)-5-nιtro-1H-ιndazol-3-ol werden in Anwesenheit von 5 g Raney-Nickel und 800 ml Dioxan bei 20 bar und 100°C 6 Stunden mit Wasserstoff

2.4?

hydπert Nach dem Absaugen des Katalysators wird im Vakuum zur Trockne eingeeengt. Der Rückstand wird unter Zusatz von Aktivkohle aus n-Butanol umkπstallisiert. Ausbeute: 8,7 g F 199-202,5°C

C14HHCI2N3O (308,17) ber.: C 54,56 % H 3,60 % N 13,64 % gef. C 54,72 % H 3,73 % N 13,56 %

Analog dieser Vorschrift wurden folgende Beispiele hergestellt:

Fp. Elementaranaiyse [%J

Beispiel Summenformel Molmasse ber. C H N

[X] gef. C H N

56 C ₁₄ H ₁₂ CIN ₃ 0 200-208 273,72 61 ,43 4,42 15,35

61 ,53 4,42 15,48

57 C ₁₄ H.- . _] CI ₂ N ₃ 0 215-220 308,17 54,56 3,60 13,64

54,89 3,71 13,63

Die Umsetzung der 5-Amιno-Deπvate X mit Verbindungen der allgemeinen Formel R- _j -B XI erfolgt beispielsweise nach folgender Vorschπft

^

Beispiel 58

1-[1-(3,4-Dιchlorbenzyl)-3-hydroxy-1 H-ιndazol-5-yl]-3-(4-methoxyphenyl)-hamstoff

1 ,54 g 5-Amιno-1-(3,4-dιchlorbenzyl)-1H-ιndazol-3-ol und 1 ,12 g 4-Methoxyphenylιsocyanat werden in 75 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Losung wird im Vakuum auf ein Dπttel eingeengt und der nach dem Erkalten auskπstallisierte Niederschlag abgesaugt Letzterer wird aus n-Butanol umknstallisiert Ausbeute 1 ,55 g F 267-276°C

Analog dieser Vorschπft wurden die Beispiele 59 bis 70 hergestellt Für die Synthese der Beispiele 71 und 72 wurde anstelle von Isocyanat Cyclopropanylchloπd verwendet

o

Fo- Elementaranalyse [%] Beispiel Summenformel Molmasse ber. C H N

[°C] gef. C H N

59 C ₂ -| H ₁₆ CI ₂ N ₄ 0 ₂ 277-285 427,29 59,03 3,77 13,11

58,14 4,09 12,01

60 C ₂₁ H ₁₅ CI ₃ N ₄ 0 ₂ 262-273 461 ,74 54,62 3,28 12,13

54,84 3,42 12,24

61 C ₂₂ H ₁₉ CIN ₄ 0 ₃ 282-292 422,87 62,48 4,53 13,25

62,56 4,57 13,09

62 C ₂ ιH ₁₄ CI ₄ N ₄ 0 ₂ 258-263 496,18 50,83 2,84 11 ,29

50,60 2,98 11 ,24

63 C ₂ 2Hi9CIN ₄ θ3 285-290 422,87 62,48 4,53 13,25

62,56 4,57 13,09

64 C ₂₂ H ₁₈ CI ₂ N ₄ 0 ₃ 267-276 457,32 57,78 3,92 12.25

57,76 3,98 12,28

65 C ₂ 2HiftCI ₂ N ₄ 0 ₃ 301-306 457,32 57,78 3,97 12,25

57,50 3,97 12,27

66 C ₂₅ H ₁₉ CIN ₄ 0 ₂ 281-290 442,91 67,79 4,32 12,65

67,78 4,44 12,58

67 C _2fi H ₁₈ CI ₂ N ₄ 0 ₂ 255-262 477,35 62,90 3.80 11 ,74

62,85 3,84 11 ,73

68 C ₂₁ H ₂₃ CIN ₄ 0 ₂ 248-250 398,90 63,22 5,81 14,05

63,14 5,81 14,13

69 C ₂₁ H ₂₂ CI ₂ N ₄ 0 ₂ 240-245 433,34 58,20 5,12 12,93

58,23 5,14 12,87

70 C ₂₁ H ₂ 2CI ₂ N ₄ 0 ₂ 308-310 433,34 58,20 5.12 12,93

58,13 5,14 12.94

72 C- RH-, *-,Cl2N ₃ θ2 280-288 376,25 57,46 4,02 11 ,17

56,66 3,94 10,71

3 /

Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV erfolgt in Anlehnung an die von G. Corzi e G. Paiazzo Ann Chim (Rome) 60, 246-258 (1970) beschnebene Methode

Beispiel 73

1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazol-3-thιol

2,74 g 1-(4-Chlorbenzyl)-5-methoxy-1 H-ιndazo-3-ol und 1 ,2 g P2S5 werden in 5 ml Chinolin 45 Minuten auf 185-190°C erhitzt. Die Losung wird anschließend auf Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Salzsaure angesäuert Die waßπge Phase wird mit 25 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformphase zweimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird saulenchromatographisch gereinigt (Methylenchlond/ Methanol= 10/ 0,05) Ausbeute. 1 ,0 g F 62-64°C

C ₁ 5H ₁₃ CIN ₂ OS (304,80) ber C 59, 11 % H 4,29 % N 9,19 % gef C 59,56 % H 4,03 % N 9,16 %

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