Domaine de l’invention

La présente demande de brevet concerne un complexe glutamine - acide tannique, ainsi qu’une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit complexe. La présente invention concerne également ledit complexe ainsi que ladite composition pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement de lésions dermatologiques chez un patient, ainsi que son utilisation dans une méthode cosmétique pour la prévention et/ou le traitement de taches pigmentaires chez un sujet.

Arrière-

La glutamine (L-glutamine) est l’acide aminé le plus abondant sous forme libre dans le plasma humain. Bien qu’étant classifié comme un acide aminé non-essentiel, la glutamine peut le devenir dans des conditions de stress sévère dans lesquelles les concentrations intracellulaires et plasmatiques de glutamine peuvent diminuer de plus de 50% et 30%, respectivement (Kovacevic Z., McGivan J. Mitochondrial metabolism of glutamine and glutamate and its physiological significance. Physiol Rev. 1983 ; 63 : 547-605).

La glutamine est par ailleurs connue pour jouer un rôle important dans le traitement des affections dermatologiques, et participe notamment à la synthèse du collagène. Dans ce contexte, la glutamine accélère et favorise la restructuration des cellules de la peau lorsqu’elles sont endommagées, assurant ainsi sa bonne santé.

Cependant, contrairement aux autres acides aminés, la glutamine est instable en solution, ce qui limite son utilisation dans des formulations topiques, qu’elles soient à vocation cosmétiques ou thérapeutiques.

Un autre frein à l’utilisation de la glutamine dans des formulations à destination topique est sa faible solubilité. En effet, la solubilité de la glutamine à 20 °C n’est que d’environ 25 grammes par litre d’eau distillée.

Il existe donc un besoin pour la mise à disposition de formes stabilisées de la glutamine présentant une durée de conservation étendue ainsi qu’une solubilité suffisante dans les solvants aqueux, de manière à permettre la préparation de formulations cosmétiques et thérapeutiques acceptables pour l’industrie. Par ailleurs, ces nouvelles formes stabilisées doivent également pouvoir être produites de façon simple et à un coût raisonnable. Résumé de l’invention

Les inventeurs ont découvert de manière surprenante que la présente invention répond aux problèmes mentionnés ci-dessus.

Selon un premier aspect, la présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 1 et 1 : 6.

Préférentiellement, le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention présente un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 1 et 1 : 5. En d’autres termes, préférentiellement, la présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 1 et 1 : 5.

De préférence, le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention présente un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 3 et 1 : 6. En d’autres termes, de préférence, la présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 3 et 1 : 6.

Plus préférentiellement encore, le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention présente un ratio molaire acide tannique : glutamine de 1 : 5. En d’autres termes, préférentiellement encore, la présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est de 1 : 5.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne une composition comprenant une quantité thérapeutiquement ou cosmétiquement active du complexe glutamine - acide tannique selon l’une quelconque des revendications précédentes et au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne également une utilisation non-thérapeutique du complexe glutamine - acide tannique ou de la composition comprenant ledit complexe, pour le traitement ou la prévention de taches pigmentaires.

Selon un autre aspect, la présente invention concerne le complexe glutamine - acide tannique ou de la composition comprenant ledit complexe pour utilisation comme médicament, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de lésions dermatologiques chez un patient. détaillée de l’invention

Le terme “comprenant”, tel qu’utilisé dans le contexte de l’invention, ne doit pas être interprété comme étant limité aux moyens énumérés par après ; il n’exclut pas la présence d’autres éléments ou étapes. Il doit être interprété comme précisant la présence des caractéristiques énumérées, les éléments, étapes ou composants auxquels il est fait référence, mais n’exclut pas la présence ou l’ajout d’une ou plusieurs autres caractéristiques, éléments, étapes, ou composants, ou des groupes de ceux-ci. Ainsi, la portée de l’expression « une composition comprenant A et B » ne doit pas être limitée à la composition composée uniquement A et B. Cela signifie que, dans le contexte de la présente invention, les seuls éléments pertinents sont A et B. En conséquence, les termes « comprenant » et « incluant » englobent les termes plus restrictifs que sont « consistant essentiellement de » et « consistant en ».

Dans le contexte de la présente invention, les termes « glutamine » et « L- glutamine » sont utilisés de manière interchangeable pour désigner l’acide aminé alpha utilisé dans la biosynthèse des protéines.

Dans le contexte de la présente invention, le terme « acide tannique » a la signification habituelle connue dans l’art. L’acide tannique, aussi connu sous les dénominations tannin, gallotannin, acide gallotannique ou acide digallique, se présente sous la forme d’une poudre amorphe jaune à brunâtre, ayant une composition approximative correspondant à la formule C76H52O46 et un poids moléculaire d’environ 1701 grammes/mole. Malgré que l’acide tannique soit typiquement extrait des noix de galle, il peut être produit à partir de l’écorce et les fruits de nombreuses plantes. L’acide tannique est très soluble dans l’eau, la glycérine et l’alcool. L’acide tannique peut être obtenu soit par extraction à partir de produits naturels ou par synthèse chimique.

Dans le contexte de la présente invention, les termes « patient » et « sujet » incluent les humains ainsi que les autres animaux.

Dans le contexte de la présente invention, le terme « quantité thérapeutiquement active » désigne la quantité d’un ingrédient pharmaceutiquement actif qui va éliciter la réponse biologique ou médicale dans un tissu ou un système, animal ou humain, telle que recherchée par un chercheur, un médecin, un vétérinaire ou un autre intervenant clinique (par exemple, la réduction des lésions dermatologiques).

Dans le contexte de la présente invention, le terme « quantité cosmétiquement active » désigne la quantité d’un ingrédient cosmétiquement actif qui va éliciter la réponse cosmétique dans un tissu ou un système, animal ou humain, telle que recherchée par un chercheur, un médecin, un vétérinaire ou un autre intervenant clinique ou esthétique (par exemple, la réduction taches pigmentaires).

Dans le contexte de la présente invention, les termes « composition », « composition pharmaceutique » et « composition cosmétique » désignent à la fois les compositions brutes et les unités de dosage individuelles comprenant l’ingrédient actif et au moins un excipient, par exemple le complexe glutamine - acide tannique et au moins un (par exemple deux) excipient(s).

Dans le contexte de la présente invention, les termes « prévenir » ou « prévention » désignent l’administration d’un composé ou d’une composition avant l’apparition des symptômes.

La présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 1 et 1 : 6.

Préférentiellement, le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention présente un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 1 et 1 : 5. En d’autres termes, préférentiellement, la présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 1 et 1 : 5.

De préférence, le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention présente un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 3 et 1 : 6. En d’autres termes, de préférence, la présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 3 et 1 : 6.

Plus préférentiellement encore, le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention présente un ratio molaire acide tannique : glutamine de 1 : 5. En d’autres termes, préférentiellement encore, la présente invention concerne un complexe glutamine - acide tannique, dans lequel le ratio molaire acide tannique : glutamine est de 1 : 5.

Avantageusement, selon l’invention, le complexe glutamine - acide tannique se présente sous forme solide.

La glutamine est connue pour son effet sur le traitement et la prévention des lésions dermatologiques et des taches pigmentaires. De ce fait, le complexe glutamine - acide tannique, tel que décrit ci-dessus, est un complexe adapté pour une utilisation dans des méthodes cosmétiques non-thérapeutiques pour le traitement et/ou la prévention de taches pigmentaires chez un sujet. Par ailleurs, le complexe glutamine - acide tannique, tel que décrit ci-dessus, est également adapté pour utilisation comme médicament, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de lésions dermatologiques chez un patient. Les inventeurs ont découvert de manière surprenante que le complexe glutamine - acide tannique, tel que décrit ci-dessus, présente une grande stabilité permettant une durée de conservation étendue, en particulier dans les solvants aqueux. Cette propriété rend possible la formulation de la glutamine dans des préparations cosmétiques et pharmaceutiques à usage industriel.

Sans être lié par la théorie, les inventeurs sont d’avis que le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention se compose en moyenne de cinq molécules de glutamine associées par des interactions de type Van der Waals (non- covalentes) aux cinq hydrogènes labiles de l’acide tannique.

Comme décrit ci-dessus, le ratio molaire acide tannique : glutamine dans le complexe selon l’invention varie entre 1 : 1 et 1 : 6, de préférence entre 1 : 3 et 1 : 6. Le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention présente un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 1 et 1 : 6, de préférence compris entre 1 : 3 et 1 : 6, préférentiellement compris entre 1 : 4 et 1 : 6, de manière encore plus préférée d’environ 1 : 5, de manière encore plus préférée de 1 : 5.

Préférentiellement, le ratio molaire acide tannique : glutamine dans le complexe selon l’invention est compris entre 1 : 1 et 1 : 5.

Plus préférentiellement encore, le ratio molaire acide tannique : glutamine dans le complexe selon l’invention est de 1 : 5.

Selon une variante préférée de l’invention, le complexe glutamine - acide tannique est sous forme essentiellement sèche.

L’expression « essentiellement sèche » en lien avec un complexe signifie que ledit complexe ne comprend pas d’ingrédients sous forme liquide en quantité supérieure à 10 % en poids, de préférence pas en quantité supérieure à 7 %, de manière encore plus préférée pas en quantité supérieure à 5 % relatif au poids total dudit complexe.

La complexe mis au point par les inventeurs présente en outre un solubilité importante dans les solvants aqueux, permettant ainsi la formulation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques acceptables hautement dosées en glutamine. De telles formulations sont avantageuses en ce qu’elles permettent de réduire le nombre de prises quotidiennes et assurent ainsi une meilleure compliance du patient ou du sujet traité au traitement.

Ainsi, le complexe selon l’invention est avantageusement soluble dans l’eau distillée à une température de 20 °C en une quantité de 100 g/L, de préférence en une quantité de 150 g/L, de manière encore plus préférée en une quantité de 200 g/L.

La présente invention porte en outre sur une composition comprenant une quantité thérapeutiquement ou cosmétiquement active du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention et au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.

Les excipients offrent à la composition selon l’invention des propriétés physiques et (bio-)chimiques optimales.

Ainsi, la présente invention porte donc sur une composition comprenant une quantité thérapeutiquement active du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Par ailleurs, la présente invention porte également sur une composition comprenant une quantité cosmétiquement active du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention et au moins un excipient cosmétiquement acceptable.

Avantageusement, la composition selon l’invention comprend de 0,5 à 10,0 % en poids du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention, plus avantageusement de 1 ,5 à 8,0 %, encore plus avantageusement de 2,0 à 6,0 % en poids dudit complexe relatif au poids total de ladite composition.

De manière avantageuse, la composition selon l’invention comprend plusieurs excipients pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. Les excipients permettent à la composition selon l’invention d’acquérir certaines propriétés bénéfiques afin d’atteindre les effets thérapeutiques ou cosmétiques recherchés.

De manière avantageuse, la composition selon l’invention comprend en outre une quantité pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable d’un ingrédient actif additionnel. De manière avantageuse, la composition selon l’invention comprend plusieurs ingrédients actif additionnels.

De manière avantageuse, la composition selon la présente invention comprend un agent solubilisant. L’agent solubilisant selon l’invention permet d’augmenter la bioaccessibilité des ingrédients actifs présents dans la composition. Un tel agent solubilisant est avantageusement solvant organique polaire et miscible dans l’eau, de préférence un éther de glycol, de manière encore plus préférée l’agent humectant est le diethylène glycol monoéthyléther (DEGEE). Avantageusement, on utilisera dans le cadre de la présente invention une agent solubilisant tel que le produit connu sous la dénomination commerciale Transcutol® CG. De préférence, ladite composition comprend de 1 ,0 à 10,0 % en poids dudit agent solubilisant, plus avantageusement de 1 ,5 à 5,0 %, encore plus avantageusement de en poids 2,0 à 4,0 % dudit agent de solubilisation relatif au poids total de ladite composition.

De manière avantageuse la composition selon l’invention comprend un agent humectant. L’agent humectant selon l’invention est un composé hygroscopique permettant à la composition selon l’invention d’avoir des propriétés hydratantes. Un tel agent humectant est avantageusement un alcool organique, de préférence un glycol, de manière encore plus préférée un butylène glycol. Avantageusement, on utilisera dans le cadre de la présente invention une agent solubilisant tel que le produit connu sous la dénomination commerciale Greendiol®. De préférence, ladite composition comprend de 1 ,0 à 20,0 % en poids dudit agent humectant, plus avantageusement de 2,0 à 10,0 %, encore plus avantageusement de en poids 3,0 à 7,0 % dudit agent humectant relatif au poids total de ladite composition.

De manière avantageuse la composition selon l’invention comprend un agent épaississant. L’agent épaississant selon l’invention permet d’augmenter la viscosité de la composition selon l’invention de manière à améliorer son attractivité et sa texture. Un tel agent épaississant est avantageusement un polysaccharide, de préférence un polysaccharide ramifié, de manière encore plus préférée une gomme de xanthane. Avantageusement, on utilisera dans le cadre de la présente invention une agent épaississant tel que le produit connu sous la dénomination commerciale Xanthan gum FNCSP-PC®. De préférence, ladite composition comprend de 0,01 à 2,0 % en poids dudit agent épaississant, plus avantageusement de 0,05 à 1 ,0 %, encore plus avantageusement de en poids 0,1 à 0,7 % dudit agent épaississant relatif au poids total de ladite composition.

De manière avantageuse, la composition selon l’invention comprend un agent antifongique. L’agent agent antifongique selon l’invention permet d’éviter le développement de contaminations fongiques dans la composition. Un tel agent antifongique est avantageusement un sel d’un acide organique, de préférence un sel de l’acide benzoïque, de manière encore plus préférée le conservateur est le benzoate de sodium. De préférence, ladite composition comprend de 0,05 à 2,0 % en poids dudit agent antifongique, plus avantageusement de 0,1 à 1 %, encore plus avantageusement de 0,2 à 0,5% en poids dudit agent antifongique relatif au poids total de ladite composition.

De manière avantageuse la composition selon l’invention comprend un agent antibactérien. L’agent antibactérien selon l’invention permet d’éviter le développement de contaminations bactériennes dans la composition. Un tel agent antibactérien est avantageusement un mélange d’acides organiques d’origine végétale et de leurs sels, de préférence un mélange comprenant un sel de l’acide lévulinique (CeHsCh), de préférence le sodium lévulinate. Avantageusement, on utilisera dans le cadre de la présente invention une agent antibactérien tel que le produit connu sous la dénomination commerciale Dermosoft® 700B. De préférence, ladite composition comprend de 0,1 à 10,0 % en poids dudit agent antibactérien, plus avantageusement de 0.2 à 5.0 %, encore plus avantageusement de 0,5 à 3,0 % en poids dudit agent de antibactérien relatif au poids total de ladite composition. De manière avantageuse la composition selon l’invention comprend de l’acide hyaluronique ou l’un de ses sels. L’acide hyaluronique ou l’un de ses sels selon l’invention présente de nombreux bénéfices, notamment pour l’hydratation et le cohésion des tissus, le contrôle de l’angiogenèse, des processus inflammatoires ainsi que de la cicatrisation. De préférence, l’acide hyaluronique ou l’un de ses sels selon l’invention est l’hyaluronate de sodium. Avantageusement, la composition selon l’invention comprend au moins deux types d’hyaluronate de sodium ayant des poids moléculaires différents. De préférence, la composition selon l’invention comprend de l’hyaluronate de sodium ayant un poids moléculaire moyen d’environ 50 kDa ainsi que de l’hyaluronate de sodium ayant un poids moléculaire moyen d’environ 300 kDa. De préférence, ladite composition comprend de 0,01 à 2 % en poids dudit acide hyaluronique ou l’un de ses sels, plus avantageusement de 0,05 à 1 %, encore plus avantageusement de 0,1 à 0,5% en poids dudit acide hyaluronique ou l’un de ses sels relatif au poids total de ladite composition.

Selon un variante préférée de l’invention, la composition selon l’invention est destinée à une administration topique, de préférence sur la peau.

La composition selon l’invention peut être sous forme solide ou sous forme liquide. De préférence ladite composition est sous la forme d’une solution, d’un gel, d’une lotion, d’une crème, d’un onguent, d’une mousse, d’une émulsion, d’une microémulsion, d’un lait, d’un sérum, d’un aérosol, d’une pulvérisation, d’une dispersion ou d’un savon. De manière encore plus préférée, la composition selon l’invention est sous forme d’un sérum, préférentiellement un sérum à base d’eau et de polyols.

De manière avantageuse la composition selon l’invention comprend donc de l’eau. Préférentiellement, la composition selon l’invention comprend au moins 50,0 % en poids d’eau, de préférence au moins 60,0%, de manière plus préférée au moins 70,0%, préférentiellement au moins 80,0% d’eau relatif au poids total de ladite composition.

De manière avantageuse, la composition selon l’invention comprend, relatif au poids total de la composition : de 0,5 à 10,0 % en poids du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention ; de 1 ,0 à 10,0 % en poids d’un agent solubilisant ; de 1 ,0 à 20,0 % en poids d’un agent humectant ; de 0,01 à 2,0 % en poids d’un agent épaississant ; de 0,05 à 2,0 % en poids d’un agent antifongique ; de 0,1 à 10,0 % en poids d’un agent antibactérien ; de 0,01 à 2,0 % en poids d’acide hyaluronique ou l’un de ses sels ; et au moins 50,0 % d’eau.

Selon une variante préférée de l’invention, la composition selon l’invention comprend, relatif au poids total de la composition : de 0,5 à 10,0 % en poids du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention ; de 1 ,0 à 10,0 % en poids de diethylène glycol monoéthyléther (DEGEE); de 1 ,0 à 20,0 % en poids de butylène glycol ; de 0,01 à 2,0 % en poids de gomme de xanthane ; de 0,05 à 2 % en poids de benzoate de sodium ; de 0,1 à 10,0 % en poids d’un un mélange d’acides organiques et leurs sels comprenant du sodium lévulinate ; de 0,01 à 2 ,0 % en poids d’hyaluronate de sodium; et au moins 50,0 % d’eau.

De manière encore plus avantageuse, la composition selon l’invention est un sérum comprenant, relatif au poids total de la composition : de 2,0 à 6,0 % en poids du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention ; de 2,0 à 4,0 % en poids de diethylène glycol monoéthyléther (DEGEE); de 3,0 à 7,0 % en poids de butylène glycol ; de 0,1 à 0,7 % en poids de gomme de xanthane ; de 0,2 à 0,5% en poids de benzoate de sodium ; de 0,5 à 3,0 % en poids d’un un mélange d’acides organiques et leurs sels comprenant du sodium lévulinate ; de 0,1 à 0,5% en poids d’hyaluronate de sodium; et au moins 80,0 % d’eau.

De manière avantageuse, le pH de la composition selon l’invention est compris entre 3,0 et 8,0, préférentiellement entre 4,0 et 7,0, encore plus préférentiellement entre 5,0 et 6,0, de manière préférentielle le pH de la composition selon l’invention est d’environ 5,5.

Dans un autre aspect, la présente invention concerne le complexe selon l’invention et/ou la composition selon l’invention pour utilisation comme médicament.

L’ensemble des définitions, préférences et aspects préférés décrits ci-dessus pour le complexe selon l’invention et pour la composition selon l’invention s’appliquent également mutatis mutandis pour leur utilisation comme médicament. De manière avantageuse, le complexe selon l’invention ou la composition selon l’invention est utilisé dans le traitement et/ou la prévention de lésions dermatologiques chez un patient.

Ainsi, la présente invention porte donc sur le complexe glutamine - acide tannique selon l’invention pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de lésions dermatologiques chez un patient. Par ailleurs, la présente invention porte également sur la composition selon l’invention pour utilisation dans le traitement et/ou la prévention de lésions dermatologiques chez un patient.

Des exemples non-limitatifs de lésions dermatologiques comprennent notamment les ecchymoses, de préférence les ecchymoses post-opératoires, les troubles vasculaires de la peau, les spider veins (veines d’araignées), les varicosités, les taches sur le visage, le purpura sur le visage, le corps ou les jambes, les télangiectasies, une irritation consécutive à un peeling chimique, la maladie de Schamberg, la radiodermite, la rosacée, la dermatite pigmentaire progressive ou un mélange de ceux-ci.

De préférence, le complexe selon l’invention ou la composition selon l’invention est utilisé dans le traitement et/ou la prévention de lésions dermatologiques causées par un traitement par sclérothérapie et/ou par laser, par exemple par laser vasculaire. En effet, le traitement par sclérothérapie et le laser (vasculaire) sont utilisés dans le traitement des varicosités et des varices depuis de nombreuses années. Cependant, de nombreux patients ayant subi ce type de traitement présentent des ecchymoses autour de la zone traitée. Les inventeurs ont découvert de manière surprenante que de telles lésions peuvent être traitées de manière efficace par le complexe ou la composition selon l’invention.

Dans un autre aspect, la présente invention concerne l’utilisation non- thérapeutique, cosmétique, du complexe selon l’invention ou la composition selon l’invention pour le traitement ou la prévention de taches pigmentaires. Les inventeurs on en effet découvert de manière surprenante que l’apparence générale d’un sujet peut être améliorée suite à l’utilisation du complexe ou de la composition selon l’invention grâce au traitement ou la prévention de taches pigmentaires.

L’ensemble des définitions, préférences et aspects préférés décrits ci-dessus pour le complexe selon l’invention et pour la composition selon l’invention s’appliquent également mutatis mutandis pour leur utilisation non-thérapeutique dans le traitement ou la prévention des taches pigmentaires.

De préférence, le complexe selon l’invention ou la composition selon l’invention est utilisé dans le traitement ou la prévention de taches pigmentaires sur le visage, le corps ou les jambes, de manière préférentielle dans le traitement ou la prévention des cernes. En effet, les cernes sont difficiles à traiter, notamment parce que leur étiologie dépend de facteurs génétiques et des phototypes.

Ainsi, la présente invention porte donc sur l’utilisation non-thérapeutique du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention pour le traitement et/ou la prévention des cernes chez un sujet. Par ailleurs, la présente invention porte également sur une méthode cosmétique non-thérapeutique pour le traitement et/ou la prévention des cernes comprenant l’administration de la composition selon l’invention chez un sujet.

La présente invention porte en outre sur une méthode de production du complexe glutamine - acide tannique selon l’invention, comprenant réagir l’acide tannique et de la glutamine dans un solvent de manière à obtenir une solution et, optionnellement, récupérer ledit complexe de ladite solution par séchage.

Selon une variante préférentielle du procédé selon l’invention, le solvent est un solvent aqueux, de préférence de l’eau.

Avantageusement, lors de l’étape de réaction, l’acide tannique et la glutamine sont mis en solution dans un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 1 et 1 : 6, de préférence dans un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 3 et 1 : 6, préférentiellement dans un ratio molaire acide tannique : glutamine compris entre 1 : 1 et 1 : 5, plus préférentiellement dans un ratio molaire acide tannique : glutamine d’environ 1 : 5, plus préférentiellement encore, dans un ratio molaire acide tannique : glutamine de 1 : 5. De manière préférentielle, l’étape de réaction est effectuée, au moins partiellement, à une température d’au moins 35 °C.

Selon une variante préférentielle du procédé selon l’invention, ledit complexe est récupéré de ladite solution par séchage, de préférence par lyophilisation, séchage par pulvérisation ou séchage sous vide, de manière préférentielle par lyophilisation.

L’ensemble des définitions, préférences et aspects préférés décrits ci-dessus pour le complexe selon l’invention s’appliquent également mutatis mutandis pour la méthode de production dudit complexe.

L’invention va à présent être décrite plus en détail en se référant aux exemples suivants, qui détaillent des illustrations non-limitatives de différents aspects de l’invention. Préparation du complexe glutamine acide tannique à l’échelle du laboratoire.

Une solution aqueuse d’acide tannique a été préparée par dissolution de 222,22 g d’acide tannique (10% H2O) dans 1000 mL d’eau MilliQ. Le pH de la solution est de 3,08. La solution aqueuse d’acide tannique est chauffée à 50 °C et la L-glutamine (95,45 g) est ajoutée sous agitation par portions successives de 10 g jusqu’à dissolution complète. La solution aqueuse obtenue est homogène et présente une coloration brune. Une fois cette solution retournée à température ambiante, le pH est mesuré à 4,08. 30 mL d’un agent antibactérien (Dermasoft® Eco 1338) sont ajoutés à la solution et le pH est mesuré à 4,47. La solution ainsi obtenue est ensuite agitée à température ambiante durant 48h avant d’être filtrée pour retirer les résidus solides résiduels. La solution aqueuse du complexe glutamine - acide tannique ainsi obtenue présente un volume de 1210 mL pour un poids de 1382,7 g. Le complexe glutamine - acide tannique est isolé par lyophilisation de cette solution.

Préparation du complexe glutamine acide tannique à l’échelle pilote.

Une solution aqueuse d’acide tannique a été préparée par dissolution de 2888,96 g d’acide tannique dans 1300 L d’eau déminéralisée à 30 °C, et ce par portions de 500 g. Le pH de la solution est de 3,00. La L-glutamine (1240,85 g) est ensuite ajoutée sous agitation à la solution aqueuse d’acide tannique par portions de 500 g. Après addition de la totalité de la L-glutamine, la solution est chauffée à 45 °C. Après 7 heures d’incubation sous agitation, 390 g d’un agent antibactérien (Dermasoft® Eco 1338) sont ajoutés. La solution ainsi obtenue est ensuite agitée à température ambiante durant 12h avant d’être filtrée pour retirer les résidus solides résiduels. Le pH de la solution est mesuré à 4,16. La solution aqueuse du complexe glutamine - acide tannique ainsi obtenue présente une densité de 1 ,0969. Le complexe glutamine - acide tannique est isolé par lyophilisation de cette solution.

Evaluation de la stabilité du complexe glutamine tannique dans un milieu aqueux.

La stabilité du complexe glutamine - acide tannique ainsi obtenu est évaluée sur une période de 6 mois dans un milieux aqueux. A cet effet, les quantités d’impuretés (produits de dégradation) ainsi que la quantité de L-glutamine sont dosés à intervalles réguliers. La stabilité du complexe est évaluée en conditions de conservation normales (25 °C, 60% d’humidité relative) à une concentration de 10 mM dans de l’eau distillée. Le résultat de cette étude est que la complexe présente une quantité de L-glutamine conforme (> 95%) sur l’ensemble de la durée de la stabilité, soit 6 mois. Le complexe selon l’invention présente permet donc une excellente stabilité en milieux aqueux sur une période d’au moins 6 mois.

Exemple 4: Préparation d’une composition comprenant le complexe glutamine - acide tannique.

Une composition selon l’invention a été préparée en mélangeant les différents ingrédients repris dans le Tableau 1 , ci-dessous. La composition de la composition est détaillée ci-dessous et se présente sous la forme d’un sérum.

Tableau 1

Exemple 5: Evaluation de la stabilité de la composition selon l’invention.

La stabilité de la composition décrite à l’Exemple 4 est évaluée sur une période de 6 mois dans un milieux aqueux. A cet effet, les quantités d’impuretés (produits de dégradation) ainsi que la quantité de L-glutamine sont dosés à intervalles réguliers. La stabilité du complexe est évaluée en conditions de conservation normales (25 °C, 60% d’humidité relative). Le résultat de cette étude est que la composition présente une quantité de L-glutamine conforme (> 95%) sur l’ensemble de la durée de la stabilité, soit 6 mois. La composition selon l’invention présente permet donc une excellente stabilité sur une période d’au moins 6 mois. Evaluation de activité de la composition selon invention dans une utilisation non-thérapeutique pour le traitement des cernes péri-oculaires.

Les sujets ont plus de 18 ans, homme ou femme, et présentent un phénotype 2 à 4. Les critères d’exclusion sont la poursuite d’un traitement de chirurgie cosmétique, le fait d’être enceinte, la sensibilité à un des ingrédients actifs, l’utilisation de produits dépigmentants, des maladies de la peau (infections cutanées, eczéma, psoriasis, rosacées, herpes, etc.) et les allergies sévères.

Les cernes sont classifiées en 3 types à l’aide d’une lampe de Wood : pigmentée (brunes), vasculaire (bleu à violet) et mixte. Les sujets reçoivent un flacon de 15 mL contentant la composition décrite à l’Exemple 4, ci-dessus. La composition est appliquée uniquement le matin et le soir. La quantité de composition appliquée est ajustée pour chaque côté. Le matin, le sujet peut se laver les paupières, contrairement au soir où aucun produit n’est appliqué après l’application de la composition. La durée du traitement est de 16 semaines.

L’évaluation des sujets est à la fois subjective (sujets) et objective (médecin). Les sujets sont évalués 2, 4, 8 et 12 semaines après le début du traitement. Le médecin réalise une chromamétrie au moyen d’un colorimètre (Dermacatch®). Une évaluation numérique est réalisée selon l’échelle suivante :

0 = pas d’amélioration

1 = amélioration modérée

2 = amélioration marquée

3 = disparition des cernes

Il ressort que la composition selon l’invention conduit à une diminution marquée des cernes péri-oculaires. 7: Evaluation de activité de la composition selon invention dans une utilisation thérapeutique pour le traitement des lésions dermatologiques.

Les varicosités ou télangiectasies (spider veins) sont typiquement traitées par sclérothérapie ou par traitement au laser vasculaire. Cependant, de nombreux patients ressentent des picotements et présentent des ecchymoses et des dépôts d’hémosidérine autour de la zone traitée. Les autres effets secondaires de ce type de traitement sont une dépigmentation de la peau, un inconfort et l’apparition de zones rouges en relief autour des zones d’injection.

Cette étude vise à évaluer l’activité de la composition décrite à l’Exemple 4, ci-dessus, sur le traitement des lésions dermatologiques occasionnées par le traitement des varices par sérothérapie ou par laser vasculaire. L’activité de la composition est évaluée pour son activité sur les ecchymoses au niveau des zones traitées.

Les patients ont plus de 18 ans, femmes, et présentent un phénotype 1 à 4. Les critères d’exclusion sont le fait d’être enceinte, la sensibilité à un des ingrédients actifs, l’utilisation de produits dépigmentants, des maladies de la peau (infections cutanées, eczema, psorisasis, rosacées, herpes, etc.) et les allergies sévères.

Les sujets reçoivent un flacon de 15 mL contentant la composition décrite à l’Exemple 4, ci-dessus. La composition est appliquée uniquement le matin et le soir sur les ecchymoses présents au niveau des jambes. La quantité de composition appliquée est ajustée pour une bonne pénétration. La durée du traitement est de 8 semaines.

L’évaluation des sujets est à la fois subjective (sujets) et objective (médecin). Les sujets sont évalués 0, 4 et 8 semaines après le début du traitement. Le médecin réalise une chromamétrie au moyen d’un colorimètre (Dermacatch®). Une évaluation numérique est réalisée selon l’échelle suivante :

0 = pas d’amélioration

1 = amélioration modérée

2 = amélioration marquée

3 = disparition des ecchymoses

Il ressort que la composition selon l’invention conduit à une diminution marquée des lésions. Exemple 8: Evaluation du caractère homogène de compositions comprenant des complexes glutamine - acide tannique présentant différents ratios molaires acide tannique : glutamine.

Les compositions reprises au tableau 2 ci-dessous ont été formulées en mettant en solutions dans de l’eau des complexes glutamine - acide tannique présentant différents ratios molaires acide tannique : glutamine. Le caractère homogène des solutions obtenues, c’est-à-dire la présence ou l’absence d’un précipité, a été déterminé.

Tableau 2

Comme on peut le constater, seules les compositions selon la présente invention, c’est-à-dire les compositions pour lesquelles le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 1 et 1 : 6, en particulier pour lesquelles le ratio molaire acide tannique : glutamine est compris entre 1 : 1 et 1 : 5, sont homogènes (pas de présence de précipité).