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Patent Searching and Data


Title:
AGENT FOR TREATING DEPRESSIVE DISORDERS CONTAINING A LOCAL ANESTHETIC AGENT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2003/011270
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to an agent used for producing a medicament for treating depressive disorders, in which a treatment of this illness that is more effective than classical therapy is achieved by an active ingredient combination consisting of a substance, which increases the dopamine concentration in the synaptic gap of the nerve cells of the brain, with a local anesthetic agent of the anilide group.

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Inventors:
SAIGER LOTHAR (DE)
Application Number:
PCT/DE2001/002870
Publication Date:
February 13, 2003
Filing Date:
July 31, 2001
Export Citation:
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Assignee:
SAIGER LOTHAR (DE)
International Classes:
A61K31/12; A61K31/13; A61K31/137; A61K31/167; A61K31/198; A61K31/24; A61K31/245; A61K31/4015; A61K31/445; A61K31/4458; A61K31/48; A61K45/06; A61P25/00; A61P25/24; A61P25/28; (IPC1-7): A61K31/12; A61K31/137; A61K31/13; A61K31/167; A61K31/198; A61K31/245; A61K31/4015; A61K31/445; A61K31/4458; A61K31/48; A61P25/00; A61P25/24
Domestic Patent References:
WO2000032232A12000-06-08
Foreign References:
US5942241A1999-08-24
US5891885A1999-04-06
US4041174A1977-08-09
Other References:
PARFITT K.: "The Martindale, the complete drug reference.", 1999, PHARMACEUTICAL PRESS, LONDON, U.K., XP002194156
TAKAYUKI S., ET AL.: "Pharmacological analysis of local anaesthetic tolycaine-induced convulsions by modification of monoamines in rat brain.", PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY, vol. 79, 1996, pages 305 - 311, XP001064417
ABED, W.T.: "Alterations of lidocain and pentylenetetrazol-induced convulsions by manipulation of brain monoamines.", PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY, vol. 75, 1994, pages 162 - 165, XP001064415
Attorney, Agent or Firm:
Kohler, Schmid Partner +. (Ruppmannstrasse 27, Stuttgart, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen, gekennzeichnet durch ein Lokalanästhetikum der AnilidGruppe oder dessen Derivate.
2. Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : einer die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz, und einem Lokalanästhetikum der AnilidGruppe oder dessen Derivate.
3. Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : eine die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz Mepivacain.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Mepivacain in einer Tagesdosis von 30 mg bis 60 mg appliziert wird.
5. Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : eine die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz Lidocain.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lidocain in einer Tagesdosis von bis zu 150 mg appliziert wird.
7. Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : eine. die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz Bupivacain.
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Bupivacain in einer Tagesdosis von bis zu 150 mg appliziert wird.
9. Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : eine die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz Butanilicain.
10. Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : eine die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz Tholycain.
11. Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : eine die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz Etidocain.
12. Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffkombination aus : eine die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz Ropivacain.
13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Ropivacain in einer Dosis von 0,2 bis zu 4 mg appliziert wird.
14. Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz LevoDopa enthält.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das LevoDopa in einer Tagesdosis von 200 mg bis 600 mg appliziert wird.
16. Mittel nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Bromocriptin enthält.
17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Bromocriptin in einer Tagesdosis von 1,0 mg bis 10 mg appliziert wird.
18. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Selegilin enthält.
19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Selegilin in einer Tagesdosis von 4 mg bis 20 mg appliziert wird.
20. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Amantadin enthält.
21. Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Amantadin in einer Tagesdosis von 100 mg bis 400 mg appliziert wird.
22. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich PergolidMesilat enthält.
23. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das PergolidMesilat in einer Tagesdosis von 2 mg bis 8 mg appliziert wird.
24. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Tolcapon enthält.
25. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Tolcapon in einer Tagesdosis von 100 mg bis 400 mg appliziert wird.
26. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die die DopaminKonzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Piracetam enthält.
27. Mittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Piracetam in einer Tagesdosis von 1000 mg bis 4000 mg appliziert wird.
28. Verwendung des Mittels nach einem der Ansprüche 2 bis 27 als Medikament zur Behandlung der Symptome von Depressionen.
Description:
MITTEL ZUR BEHANDLUNG VON DEPRESSIONEN ENTHALTEND EIN LOKALANÄSTHETIKUM Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen.

Generell gesprochen werden Depressionen in der Regel durch eine Verarmung an biochemischen Übertragungsstoffen bzw.

Botenstoffen oder Neurotransmittern wie Dopamin, Noradrenalin und Serotonin.

Depressionen werden von den betreffenden Individuen subjektiv als ein Gefühl allgemeiner Ohnmacht erfahren, wobei dieses Gefühl bewusst oder unbewusst durch eine Einschränkung der jeweils subjektiven Hirnleistung verursacht ist.

Wird eine Einschränkung der eigenen Hirnleistung von einer betreffenden Person nicht bewusst wahrgenommen, so wird doch eine allgemeine Antriebsarmut im Vergleich zu anderen Menschen oder auch gegenüber früheren eigenen Lebensphasen subjektiv wahrgenommen. Daraus resultiert ein Gefühl der Unfähigkeit zur Gestaltung des eigenen Lebens, wobei ein fremdgestaltetes Leben wiederum als wenig sinnvoll und lebenswert empfunden wird.

Wird dem hingegen eine Einschränkung der eigenen Hirnleistung von einer betroffenen Person in der Tat bewusst wahrgenommen, so reagiert die betreffende Person bei Erkenntnis einer verminderten Aktivität bzw. Aktivierbarkeit ihres eigenen Gehirns verstört darauf, dass sie ihre Umwelt aufgrund dieser Malfunktion nicht mehr mehrheitlich korrekt interpretieren und selbst positiv gestalten kann und fühlt sich insofern im Vergleich zu Personen, die ihre Umwelt in der Tat positiv zu gestalten in der Lage sind, eher als ein Spielball angsteinflößender, da undurchschaubarer diffuser Mächte. Unter derartigen Umständen wird die eigene Lebensperspektive ebenfalls als wenig sinnvoll und lebenswert empfunden.

Auslösendes Element der subjektiven emotionalen Grundstimmung einer depressiven Person ist demnach das Gefühl oder das Erkennen eines Mangels an Beherrschbarkeit der Umwelt bzw. der eigenen Ohnmacht und der daraus resultierenden Unwichtigkeit bzw. Überflüssigkeit der eigenen Person. Die Ursache hierfür, nämlich die Einschränkung der eigenen Hirnleistung, wird dabei nur von einigen Betroffenen selbst persönlich wahrgenommen.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein Mittel bereitzustellen, mit dem Depressionen und die Symptome von Depressionen wirksam behandelbar sind.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch ein Lokalanästhetikum der Anilid-Gruppe.

Insbesondere wird diese Aufgabe gelöst durch eine kombinierte Verabreichung von : - einer die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhenden Substanz, und - einem Lokalanästhetikum der Anilid-Gruppe oder dessen De- rivate.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Mittels ist als Lokalanästhetikum der Anilid-Gruppe die Substanz Mepivacain gewählt, vorzugsweise in einer Tagesdosis von 30 mg bis 60 mg. Alternativ zu Mepivacain können die Substanzen Lidocain, Bupivacain, Butanilicain, Tholycain oder Etidocain verwendet werden.

Bei dem erfindungsgemäßen Mittel wird durch die Wirkstoffkombination von einer die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhenden Substanz und einem Lokalanästhetikum der Anilid-Gruppe oder dessen Derivate quintessentiell eine Aktivierung der interzellulären Kommunikation der cerebralen Nervenzellen einer depressiven Person erreicht. Eine Erklärung dafür wird weiter unten angegeben. Aufgrund dieser Wirkung kann eine Depression ursächlich und nicht nur durch Behandlung der Symptome bekämpft werden. Die Funktionsweise des erfindungsgemäßen Mittels fußt dabei auf folgendenden Erkenntnissen : Bei Depressionen spielt der Neurotransmitter Serotonin eine wichtige Rolle. Serotonin ist das sogenannte Glückshormon, wobei ein Mensch bei einer vorgegebenen Konzentration von Serotonin im Gehirn sich glücklich fühlt oder jedenfalls zumindest nicht depressiv fühlt. Es besteht dabei ein empirischer Zusammenhang zwischen der Serotonin-Konzentration und der Dopamin-Konzentration im Gehirn.

Depressionen sind im speziellen insbesondere zurückzuführen auf eine Malfunktion des sogenannten parasympatischen Systems und/oder des sympatischen Systems des menschlichen Gehirnes.

Das parasympatische System steuert die energieaufbauenden Prozesse des Körpers wie Schlaf, Verdauung und Entspannung. Es führt zu Blutdrucksenkung, Herzfrequenzdrosselung und verwandelt Traubenzucker in Glykogen. Neurotransmitter im parasympatischen System ist überwiegend das Serotonin.

Das sympatische System dient der Steuerung der energieverbrauchenden Prozesse wie Herzaktivierung, Blutdruckerhöhung, und Blutzuckermobilisierung.

Neurotransmitter in dem sympatischen System ist überwiegend Noradrenalin.

Es besteht zum einen eine empirisch festgestellte Proportionalität zwischen der Konzentration von Dopamin zu der Konzentration von Serotonin. Je höher eine Konzentration von Dopamin im Gehirn bemessen ist, um so höher ist aber auch die Konzentration von Serotonin und und von Norarenalin zu verzeichnen.

Bei Depressiven ist in der Regel insbesondere die Versorgung von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin im Gehirn gestört, weshalb eine ausreichende Bereitstellung einer für eine normale Hirnfunktion benötigten Konzentration dieser Substanzen nicht gewährleistet ist.

Eine ausreichende Bereitstellung einer für eine normale Hirnfunktion benötigten Konzentration von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin im Gehirn ist erfindungsgemäß durch eine gezielte Gabe eines Lokalanästhetikums der Anilid-Gruppe behandelbar.

Durch dessen Verabreichung wird die Permeabilität der Blut/Hirn-Schranke in der Weise erhöht, das vermehrt L-Dopa diese Schranke passieren kann und in das Gehirn gelangen kann.

L-Dopa ist eine Substanz, die in der Substantia Nigra, einem weiteren Hirnareal, in Dopamin gewandelt wird. Dopamin wiederum ist eine Vorstufe bei der Bildung von Serotonin und Noradrenalin. Durch eine Vergabe von Dopamin wird zum einen bewirkt, dass über eine dadurch induzierte Erhöhung der Serotonin-Konzentration die Bildung von Glykogen im parasympatischen System positiv beeinflusst wird, d. h.

Glykogen vermehrt ausgeschüttet wird, das dann dem Körper für energieverbrauchende Prozesse zur Verfügung steht. Gleichzeitig wird durch eine Erhöhung der durch eine Gabe von Dopamin induzierten Noradrenalin-Konzentration im sympatischen System bewirkt, dass mehr Glykogen zum Verbrauch in den Muskeln freigegeben wird, indem mehr Glykogen in Traubenzucker verwandelt wird, der dann über die Blutbahn sowohl den Muskeln als auch insbesondere dem Nervensystem des Gehirnes direkt zur Verfügung gestellt wird.

Eine ausreichende Bereitstellung einer für eine normale Hirnfunktion benötigten Konzentration von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin im Gehirn durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels hat eine positive Veränderung der Leitfähigkeit der interzellulären Nervenverbindungen im synaptischen Spalt in der Weise zur Folge, dass Signale besser von einer Nervenzelle zu einer nächsten weitergeleitet werden können. Insofern bewirkt das erfindungsgemäße Mittel eine Erhöhung des Übertragungspotentials der Verbindungen von Nervenzellen, insbesondere solcher des Gehirnes.

Bei dem erfindungsgemäßen Mittel wird durch die Kombination einer die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhenden Substanz mit einem Lokalanästhetikum der Anilid-Gruppe ursächlich erreicht, dass die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke für die Substanz LevoDopa erhöht wird, so dass Dopamin in höherer Konzentration als bei gängigen Standardtherapie im Gehirn von an Depressionen leidenden Personen anreicherbar ist, wodurch folglich eine höhere Konzentration von Dopamin im Gehirn dieser Personen erreicht wird.

Die erfindungswesentliche Substanz"Lokalanästhetikum der Anilid-Gruppe"zur Parkinson-Therapie gehört generell zu den Lokalanästhetika unterschiedlicher Struktur, wobei als Untergruppe dieser Lokalanästhetika die Lokalanästhetika der Anilid-Gruppe und deren Derivate zur Therapie bevorzugt werden.

Ausführungsbeispiele dieser Untergruppe sind neben Mepivacain, Lidocain, Bupivacain, Butanilicain, Etidocain, Tholycain sowie Ropivacain. Das kleinste Molekül dieser genannten Gruppe hat Mepivacain, und diese Substanz hat sich auch am wirkungsvollsten bei der Therapie von Patienten der Parkinsonschen Krankheit erwiesen. Eine Vermutung dabei ist, dass aufgrund der geringen Molekülgröße des Mepivacain eine erhöhte Wahrscheinlichkeit zum Durchgang der Blut-Hirn-Schranke gegeben ist. Mepivacain ist darüber hinaus lipophil, d. h. fettliebend und setzt sich gerne an Fettmoleküle an. In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass Nervenzellen meist in Fett eingebettet sind und eine Anlage oder Anreicherung von Mepivacain in Fett auch Auswirkungen auf die durch das Fettgewebe verlaufenden Nervenbahnen zeitigen dürfte. Auch LevoDopa besitzt ähnlich wie Mepivacain eine starke Lipophilie, so dass auch über diesen Zusammenhang ein möglicher Wirkmechanismus gegeben ist.

Bei dem erfindungsgemäßen Mittel zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen wird LevoDopa vorzugsweise in einer Tagesdosis von 200 mg bis 600 mg appliziert.

Gemäß einer alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Mittels enthält die die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Bromocriptin, das vorzugsweise in einer Tagesdosis von 1,25 mg bis 10 mg appliziert wird.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Mittels enthält die die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Selegilin, das vorzugsweise in einer Tagesdosis von 4 mg bis 20 mg appliziert wird.

Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Mittels enthält die die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Amantadin, das vorzugsweise in einer Tagesdosis von 100 mg bis 400 mg appliziert wird.

Gemäß einer anderen alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Mittels enthält die die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Pergolid-Mesilat, das vorzugsweise in einer Tagesdosis von 2 mg bis 8 mg appliziert wird. Das erfindungsgemäße Mittel kann gemäß einer anderen Ausführungsform auch Tolcapon als eine die Dopamin- Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz enthalten, das in einer Tagesdosis von 100 mg bis 400 mg appliziert wird.

Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Mittels könnte die die Dopamin-Konzentration in synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhende Substanz zusätzlich Piracetam enthalten, das in einer Tagesdosis von 1.000 mg bis 4.000 mg appliziert wird.

Die oben angegebenen Substanzen, die die Dopamin-Konzentration im synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhen, können dabei erfindungsgemäße sowohl jeweils für sich als auch in unterschiedlichen Kombinationen miteinander in dem erfindungsgemäßen Mittel enthalten sein. Die Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels beruht jedoch weniger auf einer speziellen Kombination von die Dopamin-Konzentration in synaptischen Spalt der Nervenzellen des Gehirns erhöhenden Substanzen der klassischen Parkinson-Therapie untereinander, als vielmehr auf einer Kombination dieser klassisch zur Parkinson-Therapie eingesetzten Substanzen mit einem Lokalanästhetikum, insbesondere einem Lokalanästhetikum der Anilid-Gruppe und hierbei insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, mit der Substanz Mepivacain.

Die angegebenen Dosierungen der Lokalanästhetika sind auf Injektions-Applikationen bezogen. Bei oraler Applikation ist die Dosierung entsprechend anzupassen.