Als Wirkstoffe werden dabei niedermolekulare, organische Verbindungen verstanden, die nach ihrer Freisetzung aus dem Mittel eine gewünschte Wirkung entfalten, insbesondere eine pharmakologische oder biozide Wirkung.

Pharmazeutische Wirkstoffe (Arzneimittel) werden in einer Vielzahl von Dar- reichungsformen angeboten, die es möglich machen sollen, daß der pharmazeutische Wirkstoff am gewünschten Ort eines Organismus zur gewünschten Zeit in der ge- wünschten Dosierung seine Wirkung entfalten kann. Diese Ziele könnten mit den be- kannten Darreichungsformen nicht immer erfüllt werden.

Es ist daher eine ständige Aufgabe, neue verbesserte Darreichungsformen zu ent- wickeln, die spezielle Applikationen und Dosierungen ermöglichen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine den wenigstens einen Wirkstoff enthaltende Folie gelöst, die unter den Bedingungen des Wirkungsortes wenigstens teilweise abgebaut wird.

Vorzugsweise besteht die Folie aus biologischem Material, beispielsweise aus einem gegebenenfalls partiell abgebauten Polypeptid, insbesondere aus Gelatine. Das biologische Material wird am Wirkort vorzugsweise enzymatisch abgebaut und setzt so den in ihm gespeicherten wenigstens einen Wirkstoff frei.

Das biologische Material der Folie kann modifiziert sein, beispielsweise durch wässrige Polymerlatices oder Polymerdispersionen, durch wasserlösliche, gegebenenfalls vernetzbare Polymere oder Copolymere oder Proteinderivate.

Beispiele dafür sind in Res. Discl. 38 957 (1996) auf S. 598, Kapitel II A und Kapitel II C beschrieben, die z. B. ein Polyacrylamid, ein Polyacrylsäurederivat, ein Polyvinylpyrrolidon, ein Polyvinylalkohol, ein Polyvinylimidazol, ein Polyethylenoxid, eine Polystyrolsulfonsäure oder ein Cellulosederivat enthalten. Das biologische Material kann weiterhin in unterschiedlichem Ausmaß gehärtet, das heißt vernetzt sein, z. B. durch eine Vernetzung über Aminogruppen mittels Bisvinylsulfonen, Aldehyden, Cyanurchloriden oder Epoxiden oder durch eine Vernetzung über Carboxyl-und Aminogruppen mittels Carbodiimiden oder Carbamoylpyridium salzen oder durch eine Vernetzung über Carboxylgruppen mittels Aziridinderivaten. Weitere geeignete Härtungsmittel sind in Res. Discl. 38 957 (1996) auf S. 599, Kapitel II, B beschrieben Die Folien aus biologischem Material, insbesondere aus Gelatine besitzen viele Vor- züge : Sie lassen sich als dünne Schichten, als exakte Schichten, mit vielen Schichten, als Schichten mit vorbestimmten Eigenschaften als flexible Schichten herstellen.

Die Herstellung erfolgt insbesondere dadurch, daß das den Folien zugrundeliegende biologische Material als wäßrige Lösung mittels einer geeigneten Gießvorrichtung auf eine Trägerfolie gegossen und nach der Trocknung abgezogen wird. Dies wird vorteilhaft mit einem Kaskaden-oder einem Vorhanggießer kontinuierlich durchge- führt.

Die Gießvorrichtungen sind beispielsweise aus der Herstellung fotografischer Mate- rialien bekannt.

Als Trägerfolien kommen insbesondere Cellulosetriacetatfolie und beidseitig mit Polyethylen beschichtetes Papier in Betracht, die beide als Trägermaterialien für foto- grafische Materialien bekannt sind. Weiterhin kommen auch Folien aus Polyester (PET oder PEN), Polycarbonat infrage.

Im Gegensatz zu fotografischen Materialien werden die Trägerfolien nicht mit Substrat-oder Haftschichten ausgerüstet, die die nachfolgenden aufgegossenen Schichten bekanntlich an die Trägerfolie binden sollen, da die aufgegossene Schicht nach der Herstellung abgezogen werden soll.

Die Wirkstoffe werden den Gießlösungen zugesetzt und so in die späteren Folien eingebaut. Dabei ist eine exakte Dosierung möglich. Ferner kann der Wirkstoff z. B. verteilt in einer spezifischen Umgebung eingebracht werden, beispielsweise in einer Lösung in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel, das in der wäßrigen Gießlösung emulgiert wird.

Der Wirkstoff kann auch in Form eines beladenen Latex eingebracht werden. Dabei wird ein Latex mit dem wasserlöslichen Wirkstoff imprägniert oder beladen. Diese Einbringmethode ist für fotografische Farbkuppler in Res. Discl. 38 957 (1996), S.

623 beschrieben.

Die erfindungsgemäße Folie kann aus mehreren Schichten bestehen. Dies ist dann von Vorteil, wenn in einer Folie wenigstens zwei Wirkstoffe, die untereinander un- verträglich sind, enthalten sein sollen, da man sie in unterschiedlichen Schichten ein- bringen kann. Ebenso ist es möglich, in den unterschiedlichen Schichten Wirkstoffe in unterschiedlicher Konzentrationen vorzusehen, um bei der späteren Verwendung eine gezielte Freisetzung des Wirkstoffs in unterschiedlicher Menge zu ermöglichen.

Zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform kann die Folie in kleine und kleinste Teile geschnitten und so appliziert werden, sei es in einer dieser Teile

enthaltenden festen oder flüssigen Darreichungsform, beispielsweise in einer Tablette oder in einem Saft.

Weiterhin ist es möglich, größere Folienstücke in Form eines Pflasters zu verwenden.

Die Freisetzung geschieht durch Abbau der Foliensubstanz, im Falle einer Gelatine- folie durch enzymatischen Abbau, insbesondere durch ein Enzym des Organismus, der mit dem Wirkstoff behandelt werden soll, beispielsweise mit Trypsin.

Soll eine besonders langsame Wirkstoffgabe und verbunden damit ein besonders langsamer Abbau der Folie erreicht werden, ist es möglich, die Folie beidseitig mit nicht abbaubaren Schutzschichten zu versehen, was bereits bei der Herstellung ge- schehen kann, um einem Abbau und damit eine Wirkstofffreisetzung nur über die Schnittkanten der kleinen Folienstücke zu ermöglichen.

Aus dem Vorhergesagten ergeben sich zwanglos weitere Möglichkeiten einzelne oder mehrere Wirkstoffe in gewünschter Weise einem Organismus zuzuführen.

Beispiele Herstellung der Wirkstoff-Emulsionen Emulsion 1 9 g Metipranolol und 10,0 g Olivenöl werden in 70,0 g Essigester gelöst und in eine wässrige Lösung aus 10,0 g Gelatine, 350 g Wasser und 0,5 g Dodecylbenzolsulfonat mittels einer Emulgiergerätes bei 40°C innerhalb von 10 min einemulgiert. Dabei wird der Essigester verdampft und man erhält eine O/W Emulsion, die mit Wasser auf 500 g aufgefüllt wird.

Emulsion 2 12,0 g Betaxolol und 90,0 g Olivenöl werden in 80 g Essigester gelöst und in einer wässrigen Lösung aus 6,0 g Gelatine, 350 g Wasser und 0,5 g Dodecylbenzolsufonat mittels eines Emulgiergerätes bei 40°C innerhalb von 12 min einemulgiert. Dabei wird der Essigester verdampft und man erhält ein O/W Emulsion, die mit Wasser auf 500 g aufgefüllt wird.

Herstellung der Wirkstoffgießlösunsen Gießlösung 1 160 g der Emulsion 1 werden bei 40°C mit 66 g 20 gew. -% Gelatine, 90 g Wasser<BR> und 4,0 g 10 gew. -% iger Sulfobernsteinsäuredioctylester, Na-Salz-Lösung (Netzmittel) versetzt und mit Wasser auf 350 g aufgefüllt.

Gießlösung 2 160 g der Emulsion 2 werden bei 40°C mit 70 g 20 gew.-% iger Gelatine, 90 g Wasser und 4,0 g 10 gew.-% iger Sulfobernsteinsäuredioctylester, Na-Salz-Lösung (Netzmittel) versetzt und mit Wasser auf 350 g aufgefüllt.

Härterlösun 9,2 g Bisvinylsufonylmethan werden in 450 g einer Mischung aus 30 g Ethanol und 420 g Wasser gelöst und mit 6 g einer 10 gew.-% igen Netzmittel-Lösung auf der Basis einer Triterpenverbindung (Saponin) versetzt.

Enzymatisch abbaubare Folie Mit einem aus der Herstellung fotografischer Materialien bekannten Kaskadengießer wird eine nicht substrierte Polyethylenterephthalat-Folie mit 1. Gießlösung 1 2. Gießlösung 2 3. Gießlösung 1 4. Härterlösung beschichtet. Dabei wird der Auftrag so gewählt, daß nach Trocknung bei 50°C ein Verband aus 3 Schichten mit Schichtaufträgen von Schicht 1 10 g/m' Schicht 2 20 g/m2 Schicht 3 10 g/m2 erhalten wird. Der nicht haftende Schichtverband wird von der Polyethylenterephthalat-Folie abgezogen und in 1 mm2 große Stücke zerschnitten.

Test auf selektive Wirkstoff-Freisetzung 1. In 100 g auf pH 8 gepuffertem Wasser wurden 0,5 g der o. g. Folienstücke dispergiert und 1 Stunde bei 20°C gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat analysiert. Es wird kein Wirkstoff gefunden.

2. In 100 g auf pH 8 gepuffertem Wasser werden 0, 5 g der o. g. Folienstücke dispergiert und anschließend mit 10 g einer 3 gew.-% igen Trypsin-Lösung versetzt und bei 20°C gerührt. Es wurden nach 10 min. (Probe 1) und nach 60 min. (Probe 2) Proben genommen, abfiltriert und die Filtrate analysiert Ergebnis : Probe 1 enthält auschließlich Metipranolol Probe 2 enthält Metipranolol und Betaxolol Der Test zeigt, daß die Folienstücke durch enzymatischen Abbau die Wirkstoffe nacheinander selektiv abgeben.