苯并环丁烯类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域

本发明涉及一种苯并环丁烯类衍生物、其制备 方法及其在医药上的应用， 具体涉及一种具 有 G蛋白偶联受体 40 (GPR40) 受体功能调节作用的新颖的苯并呋喃衍生物或 其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药、 其制备方法、 包含其的药物 组合物以及其在医药上的应用。 背景技术

糖尿病及其并发症严重影响了人们的生活质量 ， 并成为导致死亡的重要原因之一， 糖尿病 中过高的血糖水平导致患者出现多尿、 多饮和多食的典型症状， 糖尿病的并发症如肾损伤、糖 尿病酮酸中毒和心脏病等可危及生命。 II型糖尿病是最常见的一类糖尿病， 主要发生在成年阶 段， 主要表现为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗 （即机体组织不能有效对内源性胰岛素做出反 应)， 遗传和环境等诸多因素均可导致胰岛素抵抗。

糖尿病患者如果通过饮食和锻炼不能有效控制 血糖， 则需注射激素类药物或口服降糖药。 目前已批准上市的口服降糖药包括磺酰脲类、 双胍类、 噻唑垸二酮类 （TZDs)、 a-葡萄糖苷酶 抑制剂、 糊精类似物 、 二肽基肽酶抑制剂 （DPP-IV) 、 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT-2)抑 制剂等类药物。 然而， 以上这些降糖药均有副作用， 如低血糖、 体重增加、 心血管风险和泌尿 生殖道感染等 （Vinod S. Deshmukh 等 （2013). International Journal of Basic & Clinical Pharmacology, 2, 4-11), 这些副作用进一步加重了糖尿病患者的负担， 因此， 需要开发具有 新型作用机制的新一代降糖药。

G蛋白偶联受体 40 (GPR40) 是一个具有降糖尿潜力的新靶点， 在胰岛 β细胞中高表达。 GPR40又称脂肪酸受体 1 (FFAR1),是一个属于同源 G蛋白偶联受体超家族的膜受体，在多种 物种中高度保守。 G蛋白偶联受体有 7次跨膜结构，可感受胞外信号，激活胞内信� �转导通路， 并最终引起细胞应答， GPR40可被中长链游离脂肪酸 CFFAs)激活 （Itoh Y等（2003). Nature, 422， 173-176)。 FFAs除了作为能量来源外， 也是一种重要的信号分子， 可促进胰岛素分泌， 该功能主要是通过 GPR40实现的。 FFAs与 GPR40相互作用后， 可通过胰岛 β细胞中的 PLC 或 L型 Ca ²⁺ 通道信号通路提高 Ca ²⁺ 流量， 进而引起细胞应答 （Fujiwara等 （2005). Am J Physiol Endocrinol Metab, 289, E670-E677)。 研究表明， 在动物模型中， 激动 GPR40可有效降 低血糖； 临床试验中， 患者短期和长期使用 GPR40激动剂进行治疗均可促进葡萄糖诱导的胰 岛素分泌，并可提高葡萄糖耐量（K Nagasumi等 (2009).Diabetes， 58， 1067-1076),且由于 GPR40 只有在高水平血糖的情况下才可促进胰岛素分 泌， 因此产生低血糖的风险低。 Fasiglifam hemihydrates (TAK-875) 是目前已进入三期临床并被证明有效的 GPR40激动 剂。研究表明： 在糖尿病动物模型中， fasiglifam hemihydrate CTAK-875)可促进胰岛素分泌并可 有效控制血糖， 而在正常大鼠中则不会促进胰岛素分泌 (Tsujihata Y等 （2010). Diabetes, 59， A165); 在临床试验中， fasiglifam hemihydrates (TAK-875) 也表现出明显的降糖效果， 同时具 有较低的低血糖风险 （T. Araki等 (2012). Diabetes, Obesity and Metabolisml4， 271-278)。 其它 一些 GPR40激动剂也相继被开发， 如 JTT-851、 LY-2881835等。

综上所述， GPR40是一个安全可行的口服降糖药新靶点， GPR40激动剂的开发具有十分 重要的研究价值和应用前景。 目前一些关于 GPR40激动剂相关的研究文献相继公开。

US2006258722描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖 尿病的预防和 /或治疗药的 GPR40受 体调节剂， 其结构式 下：

其中， Ar任选取代基的环状基团， A任选取代基的环状基团， 且不被噻唑、 噁唑、 咪唑 和吡唑所取代， Xa和 Xb各自独立选自键或包含 1-5个原子的链， Xc选自 0、 S、 SO或 S0 ₂ ， Xd选自键、 CH或 CH ₂ ， D选自苯环、 噻吩或噻唑， B选自 5至 7元的环， R ¹ 选自羟基。 不认 为此专利中具体描述是本发明的一部分。

CN101616913描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖� ��病的预防和 /或治疗药的 GPR40受体 功能调节作用的稠环化合物 其结构式如下：

其中， R ¹ 选自 -S0 ₂ -R ⁶ ， R ⁶ 选自 d— ₆ 垸基或任选被取代的 1,1-二氧代四氢噻喃基， X选自 键或二价烃基； R ² 和 R ³ 选自 H、 卤原子、被取代的烃基或被取代的羟基； R ⁴ 和 R ⁵ 选自被羟基 取代的 d— ₆ 垸基； A选自苯环， B选自 5至 7元环， Y选自键或 CH ₂ ， R选自羟基。 不认为此 专利中具体描述是本发明的一部分。

US7786165描述了 GPR40 其结构式如下：

其中， Ar任选取代基的环状基团， 且不被 4-哌啶基取代， B任选取代基的环， 且不被噻 唑或噁唑取代， V选自键或含有 1-3个原子的链， 且此链不为 -N=N-基团， W选自键或 d— ₆ 垸 基， X、 Xa选自 CH或 N， Y选自 O或 CR ⁶ R ⁷ ， R ¹ 和 R ^la 选自 H、 卤素、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧 基， R ² 选自 H、 d— ₆ 垸基或任选取代的酰基， R ³ 和 R ⁴ 选自 H或卤素， R ⁵ 选自取代的羟基或取 代的胺基， 不认为 US7786165中具体描述的化合物是本发明的一部分 。

WO2010143733描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖 尿病的预防和 /或治疗药的 GPR40受 体调节剂， 其结构式如下：

其中， R ¹ 选自卤素、 羟基、 任选取代的 d— ₆ 垸基或任选取代的 d— ₆ 垸氧基； R ² 选自取代 的羟基， R ³ 选自 H、 卤素或任选取代的 d— ₆ 垸基， X是 CH ₂ ， Y选自 CH ₂ 、 NH或 0， Z选自 CH或 N， A选自卤素、任选取代的胺基或 4-13元环。不认为 WO2010143733中具体描述的化 合物是本发明的一部分。 发明内容

本发明涉及一种通式 所示的化合物或其立体异构体、 水合物、 酯、代谢产物、 溶剂化 物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药，

其中：

R选自 H或者 d— ₈ 垸基；

环 A选自 5至 8元碳环基或者 5至 8元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0 或者 3(=0) ₁₁ 的原子或基团， 所述的碳环基或者杂环基可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 硝基、 氰基、 d_ ₈ 垸基、 d_ ₈ 垸氧基、 C ₂ _ ₈ 烯基、 C ₂ _ ₈ 炔基、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 或者 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 的取代基所取 代； 其中当具有多个取代基时， 各取代基可相同或不同， 下文中类似的描述具有相同的含义， 不再赘述；

环 B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，� �环 B可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、硝基、氰基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 或者 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 的取代基所取代； R ¹ 和 R ⁴ 各自独立选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₈ 垸基或者 d— ₈ 垸氧基， 所述的氨基、垸基或者垸氧基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、羟基、氰基、 Ci_ ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 或者 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 的取代基所取代； R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₈ 垸基或者 d— ₈ 垸氧基， 所述的氨基、垸基或者垸氧基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、羟基、氰基、 Ci— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0)n-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 或者 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 的取代基所取 代；

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 硝基、 氰基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-R ⁷ 、 3至 10元 碳环基、 4至 10元杂环基、 3至 10元碳环基氧基或者 4至 10元杂环基氧基， 所述的垸基、垸 氧基、 烯基、 炔基、 碳环基、 杂环基、 碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、羟基、氰基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R\ -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-R ⁷ 、 3至 10元碳环基、 4至 10元杂环基、 3至 10元碳 环基氧基或者 4至 10元杂环基氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0或者 3(=(¾ ₁ 的原子或基团； 其中当具有多个杂原子时， 各杂原子可相同或不同， 下文中类 似的描述具有相同的含义， 不再赘述；

作为选择， R ⁵ 与 R ⁶ 可以形成一个 4至 8元碳环或者 5至 8元杂环， 所述碳环或杂环可以 任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 硝基、 氰基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 或者 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 的取代基所取代， 且所述的杂环含有 1至 4个选自 N、 0或者 S(=0) _n 的原 子或基团；

Y选自单键、 -0-、 -NR ⁷ -、 -S(=0) _n -、 -C(=0)-、 -d_ ₈ 亚垸基或者 -O-Cu亚垸基， 所述的亚 垸基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 氰基、羟基、 d— ₈ 垸基、 Ci_ ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、-(CH ₂ ) _m -C(=0)-0-R ⁷ 、-(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -0-C(=0)-0-R ⁷ 或者 -NR ⁷ R ^7a 的取代基所取代；

X选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 硝基、 氰基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 _ ₈ 炔 基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 10元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 10元杂环基、 -(CH ₂ ) _n -0-3至 10元碳环基或者 4至 10元杂环基氧基，所述的垸基、 垸氧基、烯基、炔基、碳环基、 杂环基或者杂环基氧基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 硝基、 氰基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0)n-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -N(R ^7b )-C(=0)-R ⁷ 、 3至 10元碳环基、 4至 10 元杂环基、 3至 10元碳环基氧基或者 4至 10元杂环基氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基 含有 1至 4个选自 N、 0或者 3(=0) ₁₁ 的原子或基团；

R ⁷ 、 1 和 R ^7b 各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羧基、 d_ ₈ 垸基、 d_ ₈ 垸氧基、 C ₂ _ ₈ 烯基、

C ₂ . ₈ 炔基、 3至 10元碳环基、 4至 10元杂环基、 3至 10元碳环基氧基或者 4至 10元杂环基氧 基， 所述的氨基、 垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 碳环基、 杂环基、 碳环基氧基或者杂环基氧基 任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₈ 垸基、 d_ ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 3至 10元碳环基、 4至 10元杂环基、 3至 10元碳环基氧基 或者 4至 10元杂环基氧基的取代基所取代，且所述的杂� ��基含有 1至 4个选自 N、0或者 S(=0) _n 的原子或基团；

p选自 0、 1、 2或者 3 ;

q选自 0、 1、 2、 3或者 4;

t选自 0、 1或者 2 (当 t为 0时， 表示 -COOR直接连接到环 A上； 当 t为 2时， 所述化合 物中具有两个相同或不同的 R ² 以及两个相同或不同的 R ³ ) ；

m选自 0、 1、 2、 3、 4或者 5;

n选自 0、 1或者 2。

本发明中， 所述的 "作为选择"是指"作为选择"之后的方案与 "作为选择"之前的方案为并列 选择关系， 而非是在前述方案中的进一步选择。

本发明优选方案， 所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中所述化合物选自通式 （II)所示的化合物：

其中：

R选自 H或者 d— ₄ 垸基， 优选 H或者 d— ₂ 垸基， 更优选 H;

V) Χ°> ") N rS ^ Y 、 ^S 环 A选自 、 ^、 \ 、 \ 、 、 、 或者' U， 优选 丫。、 、丫。\

或者 ， 更优选 ^， 且环 A可以进一步被 0至 3个任选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 氨 基、 羟基、 d— ₄ 垸基或者^— ₄ 垸氧基的取代基所取代；

环 B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，� �环 B可以任选进一步被 0至 4个选自 F、

Cl、 Br、 I、 =0、羟基、硝基、氰基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R -(CH ₂ ) _m -C(=0)-OR ⁷ 、 -0-C(=0)-OR ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 或者 -(CH ₂ ) _m -NR ⁷ R ^7a 的取代基所取代；

R ¹ 和 R ⁴ 各自独立选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基或者 — ₄ 垸氧基， 优选 F、 C1或者 d— ₄ 垸基， 所述的氨基、 垸基或者垸氧基任选进一步被 0至 3个选自

F、 Cl、 Br、 I或者羟基的取代基所取代；

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者 — ₄ 垸基， 更优选 H、 F、 Cl、 羟基或者 d_ ₄ 垸 基， 进一步优选 H、 C1或者 d— ₄ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、

Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 4垸基或者 — 4垸氧基的取代基所取代；

Y选自单键、 -0-、 -NR ⁷ -、 -S(=0) _n -、 -C(=0)-、 -d_ ₄ 亚垸基或者 -O-CM亚垸基， 优选单键、

-0—、 - _N R ⁷ -、 -d_ ₄ 亚垸基或者 -O-CM亚垸基， 更优选单键、 -0-或者 -NR ⁷ -， 进一步优选 -0-， 所 述的亚垸基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 氰基、 羟基、

4垸基、 d— 4垸氧基、 C ₂ — 4烯基、 C ₂ — 4炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-0-R ⁷ 、

-(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -0-C(=0)-0-R ⁷ 或者 -NR ⁷ R ^7a 的取代基所取代；

X选自 H、 F、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 C ₂ _ ₈ 烯基、 C ₂ _ ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3 至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环基、 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基或者 4至 8元杂环基氧基， 优选 H、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8 元杂环基、 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基或者 4至 8元杂环基氧基， 更优选 H、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸 氧基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3 至 8元碳环基， 进一步优选 H、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元 杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 碳环基、 杂环基 或者杂环基氧基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 C ₂ _ ₈ 烯基、 C ₂ _ ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 3至 8元碳环基、 4至 8元杂 环基、 3至 8元碳环基氧基或者 4至 8元杂环基氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1 至 4个选自 N、 0或者 3(=0) ₁₁ 的原子或基团；

R ⁷ 和 R ^7a 各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羧基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔 基、 3至 8元碳环基、 4至 8元杂环基、 3至 8元碳环基氧基或者 4至 8元杂环基氧基，优选 H、 羟基、 氨基、 d— ₄ 垸基或者 — ₄ 垸氧基， 进一步优选羟基或者 d— ₄ 垸基， 所述的氨基、 垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 碳环基、 杂环基、 碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被 0至 4个选 g F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔 基、 3至 8元碳环基、 4至 8元杂环基、 3至 8元碳环基氧基或者 4至 8元杂环基氧基的取代 基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0或者 3(=0) ₁₁ 的原子或基团；

p选自 0、 1或者 2;

q选自 0、 1或者 2;

m选自 0、 1、 2、 3、 4或者 5;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中所述化合物选自通式 （II)所示的化合物：

其中-

R选 优选 ¥ 且环 A可以进一步被 0至 3个任选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 氨 基、 羟基、 d— ₄ 垸基或者^— ₄ 垸氧基的取代基所取代；

环 B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，� �环 B可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基或者 — ₄ 垸氧基的取代基所取代;

R ¹ 和 R ⁴ 各自独立选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基或者^— ₄ 垸氧基， 优选 F、 C1或者甲基， 所述的氨基、 垸基或者垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I或者羟基的取代基所取代；

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基或者 CM垸氧基， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I或者 d— ₄ 垸基， 更优选 H、 F、 CI或者 d— ₄ 垸基， 进一步 优选 H或者 d— 4垸基， 所述的氨基、 垸基或者垸氧基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₄ 垸基或者^— ₄ 垸氧基的取代基所取代；

Y选自单键、 -0-、 -NR ⁷ -、 -S(=0) _n -、 -C(=0)-、 -d_ ₄ 亚垸基或者 -O-CM亚垸基， 优选单键、 -0-或者 -NR ⁷ -， 更优选 -0-， 所述的亚垸基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 氰基、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 C ₂ — 4烯基、 C ₂ — 4炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-0-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁷ R ^7a 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -0-C(=0)-0-R ⁷ 或者 -NR ⁷ R ^7a 的取代基所取代；

X选自 H、 F、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3 至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环基、 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基或者 4至 8元杂环基氧基， 优选 H、 d_ ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基， 更优选 H、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0)2-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -4至 6元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -5 至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 5元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 碳环基、 杂环基或者杂环基氧基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 C ₂ _ ₈ 烯基、 C ₂ _ ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 3至 8元碳环基、 4至 8元杂环基、 3至 8元碳环基氧基或者 4至 8元杂环基氧基的取代基所取代， 优选被 0至 4个 选自 F、 Cl、 羟基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 更优选被 0至 2个选自羟基或者甲氧基的 取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0或者 3(=0) ₁₁ 的原子或基团；

R ⁷ 和 R ^7a 各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羧基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔 基、 3至 8元碳环基、 4至 8元杂环基、 3至 8元碳环基氧基或者 4至 8元杂环基氧基，优选 H、 羟基、 氨基、 d— ₄ 垸基或者 — ₄ 垸氧基， 进一步优选羟基或者 d— ₄ 垸基， 所述的氨基、 垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 碳环基、 杂环基、 碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被 0至 4个选 g F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 _ ₈ 炔 基、 3至 8元碳环基、 4至 8元杂环基、 3至 8元碳环基氧基或者 4至 8元杂环基氧基的取代 基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0或者 3(=0) ₁₁ 的原子或基团；

p选自 0、 1或者 2;

q选自 0、 1或者 2;

m选自 0、 1、 2、 3、 4或者 5;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 通式 （II)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药，

其中：

R选自 H _; 环

环 B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，� �环 B可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基的取代基所取代；

R ¹ 和 R ⁴ 各自独立选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者^— ₄ 垸基， 优选 F、 CI或甲基;

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基或者 CM垸氧基， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I或者 d— ₄ 垸基， 更优选 H、 F、 CI或者 C _M 垸基， 进一步 优选 H或者 d— ₄ 垸基；

Y选自单键、 -0-、 -NR ⁷ -、 -d_ ₄ 亚垸基或者 -O-CM亚垸基， 优选单键、 -0-或者 -NR ⁷ -， 更 优选 -0-， 所述的亚垸基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 羟 基、 CM垸基或者 — ₄ 垸氧基的取代基所取代；

X选自 H、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4 至 8元杂环基、 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基或者 4至 8元杂环基氧基， 优选 H、 d— ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R\ -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳 环基或者， 更优选 H、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0) ₂ -R ⁷ , -(CH ₂ ) _n -4至 6元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -5至 8元杂环基或 者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 5元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基、 杂环基或者杂环基氧基任选进 一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R\ 3至 8元碳环基、 4至 8元杂环基、 3至 8元碳环基氧基或者 4至 8元杂环 基氧基的取代基所取代， 优选被 0至 4个选自 F、 Cl、 羟基或者^— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 更优选被 0至 2个选自羟基或者甲氧基的取代基所取代，且� �述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0或者 3(=0；) ₁₁ 的原子或基团；

R ⁷ 选自 H、 羟基、 氨基、 羧基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 3至 8元碳 环基或者 4至 8元杂环基， 优选 H、 氨基、 d— ₄ 垸基或者 — ₄ 垸氧基， 更优选 d— ₄ 垸基， 且所 述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0或者 S的杂原子；

p选自 0或者 1 ;

q选自 0或者 1 ;

m选自 0、 1、 2、 3、 4或者 5， 优选 3或者 4， 更优选 3 ;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶 III)所示的化合物：

其中- 环 B， 包括与苯环相连的原子一起形成四元环， 且环 B可以任选进一步被 0至 4个选自 F 或者 C1的取代基所取代；

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者 d— ₄ 垸基， 优选 H、 F、 CI或者 d— ₄ 垸基， 更优选 H、 C1或者 d— ₄ 垸基， 进一步优选 H或者 d— ₂ 垸基；

Y选自单键、 -0或者 -NR ⁷ -， 优选 -0-； X选自 H、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4 至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基， 优选 H、 d_ ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ (CH ₂ ) _n -3 至 8 元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4 至 8 元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3 至 8 元碳环基， ， 更优选 H、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ (CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环 基， 所述的垸基、垸氧基、碳环基或者杂环基任选 进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 CM垸基、 d— ₄ 垸氧基、 3至 8元碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取代， 优选被 0至 4 个选自羟基或者甲氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 4个选自 N、 0或者 S(=0) _n 的原子或基团；

R ⁷ 选自 H、羟基、氨基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 d— ₄ 垸基， 进一步优选 d— ₂ 垸基； m选自 0、 1、 2、 3或者 4， 优选 3或者 4， 更优选 3 ;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶 IV)所示的化合物：

其中-

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 羟基或者 d_ ₄ 垸基， 优选 H、 C1或者 d_ ₄ 垸基， 更优选 H或者 d— ₂ 垸基；

X选自 H、 d_ ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环 基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基，优选 H、- (CH ₂ ) ₃ -S(=0) ₂ -R ⁷ 、-(CH ₂ ) _n -4至 6元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -5 至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 5元碳环基， 所述的垸基、碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 4个选自 F、 Cl、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 4至 8元杂环基的取代基所取代， 优选被 0至 4个选 自 F、C1、羟基或者甲氧基的取代基所取代，且所 述的杂环基含有 1至 2个选自 N、0或者 S(=0) _n 的原子或基团；

R ⁷ 选自羟基或者 CM垸基， 优选 d— ₄ 垸基， 更优选 d— ₂ 垸基；

m选自 2、 3或者 4， 优选 3或者 4， 更优选 3 ;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 通式（IV)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中：

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H或者 d— ₄ 垸基， 优选 H或者 d— ₂ 垸基；

X选自 H、 d_ ₂ 垸基、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0)2-R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环 基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基，优选 H、- (CH ₂ ) ₃ -S(=0) ₂ -R ⁷ 、-(CH ₂ ) _n -4至 6元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -5 至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 5元碳环基， 所述的垸基或者杂环基任选进一步被 0至 2个 选自羟基、 d— ₄ 垸氧基或者 4至 6元杂环基的取代基所取代， 优选被 0至 2个选自羟基或者甲 氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 3(=(¾ ₁ 的原子或基团；

R ⁷ 选自 d— ₄ 垸基， 优选 d— ₂ 垸基；

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 通式（IV)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中：

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 甲基、 乙基、 正丙基或者异丙基， 优选 H、 甲基或者乙基；

, cb或者 fl 优选 H、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0)2-R ⁷ 、

R ⁷ 选自甲基、 乙基、 正丙基或者异丙基， 优选甲基。

本发明优选方案， 通式（IV)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中：

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 甲基或者乙基， 优 甲基；

X选自 H、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0) ₂ -R ⁷ 、

R ⁷ 选自甲基或者乙基， 优选甲基。

本发明优选方案， 通式（I)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶 剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中所述化合物选自通式 （II)所示的化合物：

其中- R选自 H或者 d— ₄ 垸基， 优选 H;

丫。

环 A为

环 B， 包括与苯环相连的原子一起形成四元环；

R ¹ 和 R ⁴ 各自独立选自 F、 Cl、 Br或者 d— 4垸基， 优选 F、 CI或者甲基；

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br或者 d— 4垸基， 优选 H或者甲基；

Y选自单键、 -0-或者 -O-CM亚垸基， 优选 -0-， 所述的亚垸基任选进一步被 0至 4个选自 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 的取代基所取代；

X选自 H、 d_ ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环 基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基，优选 H、- (CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、-(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4 至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基， 更优选 H、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ , -(CH ₂ ) _n -4至 6元 碳环基、 -(CH ₂ ) _n -5至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 5元碳环基， 所述的垸基、 碳环基或者杂 环基任选进一步被 0至 4个选自羟基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且所述的杂环基含有 1 至 4个选自 N、 0或者 3(=0) ₁₁ 的原子或基团；

R ⁷ 选自 H或者 d— ₄ 垸基， 优选 H或者 d— ₂ 垸基， 更优选甲基；

p选自 0、 1或者 2;

q选自 0、 1或者 2;

m选自 0、 1、 2、 3、 4或者 5;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 通式 （II)所示所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产 物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中所述化合物选自通式 （III)所示的化合 物：

其中：

环 B， 包括与苯环相连的原子一起形成四元环；

R ⁵ 和 R ⁶ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br或者 d— ₄ 垸基， 优选！！或^— ₂ 垸基， 更优选 H或者 甲基；

Y选自 -0-或者 -O-CM亚垸基， 优选 -0-；

X选自 H、 d_ ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4至 8元杂环 基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 8元碳环基，优选 H、- (CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、-(CH ₂ ) _n -3至 8元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -4 至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _N -0-3至 8元碳环基， 更优选 H、 -(CH ₂ ) _M -S(=0) _N -R ⁷ , -(CH ₂ ) _N -4至 6元 碳环基、 -(CH ₂ ) _N -5至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _N -0-3至 5元碳环基， 所述的垸基、 碳环基或者杂 环基任选进一步被 0至 4个选自羟基或者 CM垸氧基的取代基所取代；

R ⁷ 选自 H或者 d— ₄ 垸基；

m选自 0、 1、 2、 3或者 4;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 通式 （III)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受 、 共晶或前药， 其中所述化合物选自通式 0V)所示的化合物：

其中：

R ⁵ 选自 H或者 d— ₄ 垸基， 优选 H或者 d— ₂ 垸基， 更优选 H或者甲基；

R ⁶ 为 H;

X选自 H、 -(CH ₂ ) _M -S(=0) _N -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _N -4至 6元碳环基、 -(CH ₂ ) _N -5至 8元杂环基或者

-(CH ₂ ) _N -0-3至 5元碳环基，所述的碳环基或者杂环基任选进� �步被 0至 2个选自羟基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代；

R ⁷ 选自 CM垸基， 优选 d— ₂ 垸基， 更优选甲基；

m选自 2、 3或者 4， 优选 3 ;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 通式 （IV)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中：

R ⁵ 选自 H、 甲基、 乙基、 正丙基或者异丙基， 优选 H或者甲基；

R ⁶ 为 H;

X H、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0) ₂ -R ⁷ 、 , 优选 H、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0)2-R ⁷ 、 i、 C^ ^Q 或者

R ⁷ 选自甲基、 乙基、 正丙基或者异丙基， 优选甲基- 本发明优选方案， 通式 ν)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中：

R ⁵ 选自 H、 甲基或者乙基， 优选甲基；

R ⁶ 为 H;

X选自 H、 -(CH ₂ ) ₃ -S(=0) ₂ -R ⁷ 、 i、 X - ^ ⁷ 或者 — ί

R ⁷ 为甲基。

本发明优选方案， 通式 （IV)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中所述化合物选自通式 （V)所示的化合物：

其中：

R ⁴ 选自 H、 F、 CI或者甲基；

R ⁵ 选自 H或者 d— ₄ 垸基， 优选 H或者 d— ₂ 垸基， 更优选 H或者甲基；

X选自 H、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ⁷ 、 -(CH ₂ ) _n -4至 6元碳环基、 -(CH ₂ ) _n -5至 8元杂环基或者 -(CH ₂ ) _n -0-3至 5元碳环基，所述的碳环基或者杂环基任选进� �步被 0至 2个选自羟基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代；

R ⁷ 选自 H或者 d— ₄ 垸基， 优选 H或者 d— ₂ 垸基， 更优选甲基；

m选自 0、 1、 2、 3或者 4， 优选 3 ;

n选自 0、 1或者 2。

本发明优选方案， 通式 （V)所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 其中：

R ⁴ 选自 H、 F、 CI或者甲基；

R ⁵ 为 H或者甲基， 优选 H _;

、ο

X选自 H、- (CH ₂ ) ₃ -S(=0)2-CH ₃ 、 U 、

本发明优选方案， 本发明涉及化合物选自， 但不限于:

本发明所述的化合物或者其立体异构体、 水合物、 酯、 代谢产物、 溶剂化物、 药学上可接 受的盐、共晶或前药，或其药学上可接受的盐 ，其中所述其药学上可接受的盐中所述的盐选 自， 但不限于钠盐、 钾盐、铝盐、 锂盐、 锌盐、 钙盐、 镁盐、 钡盐、铵盐、三甲胺盐、 四甲基铵盐、 二乙胺盐、 三乙胺盐、 异丙基胺盐、 乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 三乙醇胺盐、 环己胺盐、 二环己 基胺盐、 吡啶盐、 甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、 咖啡碱盐、 普鲁卡因盐、 胆碱盐、 甜菜碱 盐、 可可碱盐、 嘌吟盐、 哌嗪盐、 哌啶盐、 N-乙基哌啶盐、 聚胺树脂盐、 苯明青霉素盐或它们 的组合。 优选钠盐、 钾盐、 铵盐、 三乙胺盐、 乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 或它们的组合。 本发明还涉及所述化合物的合成方法。本领域 技术人员知道本发明的化合物可以通过多种 制备方法合成。优选的方法包括， 但不限于以下所描述的方法。本领域的技术人 员能够理解在 分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一 致。为了得到本发明的所需化合物， 有时需要一 种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特 定的工艺方案。为了对本发明所描述的化合物 中 存在的反应性功能基团进行保护而选择合理的 保护基团。

本发明涉及通式 ω所述化合物的制备方法， 其可选自包括以下步骤的方法一或方法二， 方法一包括：

通式 （I-aO化合物通过克莱门森还原、 改进的克莱门森还原、 沃尔夫-凯惜纳还原、 黄鸣 龙还原或者以还原剂-路易斯酸组合方法还原� �基得到通式 （I-a)化合物 （当所述环 B带有取 代基时， 可先还原羰基再引入取代基后得到通式 （I-a)化合物， 或先引入取代基再还原同样得 到 (I-a)) ；

通式 （I-a)化合物与通式 （I-b)化合物发生 suzuki偶联反应， 得到的产物进一步在还原剂 作用下加氢还原得 通式 (I-c)化合物；

通式 （I-c)化合物发生 S _N 2反应得到通式 （I-d)化合物;

(l-d)

通式 （I-d)化合物与通式 （I-e)化合物发生 Mistunobu反应得到的产物， 再进一步水解得 到通式 （I)化合物。

方法二：

(l-ai) (l-a ₂ )

通式 （I-aO 在还原剂作用下还原羰基成羟基得到通式 （I-a ₂ )化合物； 或者通式 （I-aO 在 还原剂作用下还原羰基成羟基然后发生亲核取 代反应得到通式 （1- )化合物；

通式 （I-a ₂ )化合物还原羟基得到通式 （I-a)化合物；或者通式 （1- )化合物还原卤素得到 通式 （I-a)化合物；

通式 （I-a)化合物与通式 （I-b)化合物发生 suzuki偶联反应， 得到的产物进一步在还原剂 作用下加氢还原得到通式 (I-c)化合物;

(l-c) (l-d) 通式 I-c)化合物发生 S _N 2反应得到通式 （I-d)化合物;

通式 （I-d)化合物与通式 （I-e)化合物发生 Mistunobu反应得到的产物， 再进一步水解得 到通式 （I)化合物。

V ³ 、 其中， R ⁹ 或 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 cT ^eF3 或者 ά

R ^1U 选自 Η、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基或者 d— ₆ 垸氧基， X、 Y、 环 B、 R、 R ¹ , R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 p、 q和 t的定义与通式 （I) 定义一致。

更具体的， 本发明的通式 （I)化合物的制备方法， 方法一包括：

以乙酸、 三氟醋酸、 盐酸 /四氢呋喃为溶剂， 在锌粉或者锌汞齐作用下通式 （I-a 还原羰 基得到通式 （I-a)化合物； 或者以乙二醇、 乙二醇二甲醚、 聚乙二醇为溶剂， 氢氧化钾、 氢氧 化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠存在下，水合肼、 无水肼作用下通式 (I- _ai )还原羰基得到通式 （I-a)化 合物； 或者以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或者二甲基亚砜为溶剂， 在三氯化铝、 二氯化锌 存在下， 氢化铝锂作用下通式 （I-aO还原羰基得到通式 （I-a)化合物。 以甲苯 /乙醇 /水、 乙腈 / 水、 1,4-二氧六环 /水或者四氢呋喃 /水为溶剂， 碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下， 钯催化 剂作用下， 通式（I-a)化合物与通式 （I-b)化合物发生 suzuki偶联反应， 得到的产物进一步在 还原剂作用下加氢还原得到通式 （I-c)化合物， 其中所述的钯催化剂选自四三苯基膦钯、 二氯 化钯、 醋酸钯或者二（三苯基膦）二氯化钯， 还原剂选自硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼氢化锌、 氰 基硼氢化钠、 氰基硼氢化钾、 三乙酰氧基硼氢化钠、 氢化铝锂、硫代硼氢化钠或者三仲丁基硼 氢化锂； 以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或者二甲基亚砜为溶剂， 碳酸钾或者碳酸铯存在条 件下， 加热回流， 通式（I-c)化合物发生 S _N 2反应得到通式 （I-d)化合物； 以二氯甲垸或者四 氢呋喃为溶剂， 三丁基膦条件下， 偶氮二甲酸二异丙酯或者 1,1- (偶氮二羰基)二哌啶存在下， 通式 （I-d)化合物与通式 （I-e)化合物发生 Mistunobu反应得到的产物， 再进一步水解得到通 式 （I)化合物。

方法二包括：

(l- _ai ) (l-a ₂ ) (l-ai

第四步

d-d) (i) 在还原剂作用下， 通式 （i- _ai )还原羰基成羟基得到通式 （1- ) 化合物； 或者在还原剂作 用下， 通式 （I- _ai )还原羰基成羟基， 然后以二氯甲垸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或者二甲 基亚砜为溶剂， 在三乙胺、 吡啶、 Ν， Ν-二异丙基乙胺存在下， 进一步与三氟甲磺酸酐反应再 被碘代试剂亲核取代得到通式 （I-a ₂ )化合物； 或者在还原剂作用下， 通式 （I-aO 还原羰基成 羟基， 然后以苯、 甲苯、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 氯仿或者 1,2-二氯乙垸为溶剂， 在三苯基膦 / 咪唑存在下， 与碘单质发生亲核取代反应得到通式 （I-a ₂ )化合物； 以苯、 甲苯、 四氢呋喃、 二 氯甲垸、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 氯仿或者 1,2-二氯乙垸为溶剂， 在三氯化铝、 二氯 化锌、 三氟乙酸、 乙酸、 盐酸存在下， 氢化铝锂、 三乙基硅、 硼氢化钠作用下， 通式 （I-a ₂ )化 合物还原羟基得到通式（I-a)化合物； 或者以以苯、 甲苯、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺、 二甲基亚砜、 氯仿或者 1,2-二氯乙垸为溶剂， 氢化铝锂、 三乙基硅、 硼氢化钠、 三乙 基硼氢化锂、 三仲丁基硼氢化锂还原下， 通式 （I-a ₂ )化合物还原卤素得到通式（I-a)化合物。 以甲苯 /乙醇 /水、 乙腈 /水、 1,4-二氧六环 /水或者四氢呋喃 /水为溶剂， 碳酸钾、 碳酸钠或者磷酸 钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式（I-a)� �合物与通式 （I-b)化合物发生 suzuki偶联反应， 得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得 到通式 （I-c)化合物， 其中所述的钯催化剂选自 四三苯基膦钯、 二氯化钯、 醋酸钯或者二（三苯基膦）二氯化钯， 还原剂选自硼氢化钠、 硼氢 化钾、 硼氢化锌、 氰基硼氢化钠、 氰基硼氢化钾、 三乙酰氧基硼氢化钠、 氢化铝锂、 硫代硼氢 化钠或者三仲丁基硼氢化锂； 以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或者二甲基亚砜为溶剂， 碳酸 钾或者碳酸铯存在条件下，加热回流，通式 （I-c)化合物发生 S _N 2反应得到通式 （I-d)化合物； 以二氯甲垸或者四氢呋喃为溶剂，三丁基膦条 件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者 1 ,1- (偶氮二羰基；) 二哌啶存在下， 通式 （I-d)化合物与通式 （I-e)化合物发生 Mistimobu反应得到的产物， 再进 一步水解得到通式（I)化合物， 其中， R ⁹ 或 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I或者羟基， R ^1Q 选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基或者 d— ₆ 垸氧基， X、 Y、 环 B、 R、 R ¹ , R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 p、 q和 t的定义与通式 （I) 定义一致。 本发明还涉及一种药物组合物， 所述的组合物包括： 有效剂量的通式 （I)所示化合物或其 所有立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 酯、 代谢产物、 共晶体、 药学上可接受的盐或前药以及 药学上可接受的载体、稀释剂、 佐剂或赋形剂； 该组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗 剂。 其中所述的其他治疗剂包括：

(a) GPR40激动剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(b) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(c) SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(d) PPAR _T 激动剂或 ΡΡΑΙ _γ 部分激动剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(e) PPAR^双重激动剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(； f) PPAR _s 激动剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(g)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐， 和 /或

(h) 蛋白酪氨酸磷酸酶 -IB ( PTP-1B ) 抑制剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(i)磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(D a-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐， 和 /或

(k) GLP-K GLP-1类似物、 GIP-1、 HSD-1或药学上可接受的盐， 和 /或

(1)胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐 ， 和 /或

(m)抗炎药， 和 /或

(n) 回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的 盐， 和 /或

(0)减肥药， 和 /或

(p) 改善患者脂质分布的药物， 所述药物选自 HMG-CoA还原酶抑制剂、 胆汁酸螯合剂、 烟碱、烟酸或其盐、？？入！^激动剂、胆固� �吸收抑制剂、酰基 CoA (胆固醇酰基转移酶（ACAT ) ) 抑制剂、 CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐� � 和 /或

(q)双胍类、 噻唑垸二酮类、 列奈类、 或其药学上可接受的盐或前药。

本发明优选方案， 所述的 GPR40激动剂选自 fasiglifam hemihydrates (TAK-875) 或其药学 上可接受的盐或前药。 所述的 DDP-IV 抑制剂选自 linagliptin(利拉列汀）、 omarigliptin

(MK-3102), sitagliptin (西他列汀)、 vildagliptin (维达列汀）、 alogliptin (阿格列汀）、 saxagliptin (沙 格列汀）、 denagliptin (地格列汀）、 Carmegliptin (卡格列汀）、 Melogliptin (美罗利汀）、 Dutogliptin (度格列汀)、 Teneligliptin (特力利汀)、 Gemigliptin (吉格列汀）或者 Trelagliptin ( 曲格列汀)。 所述的 SGLT-2抑制剂选自 Dapagliflozin (达格列净)、 Canagliflozin (坎格列净)、 Atigliflozin (阿 格列净）、 Empagliflozin (恩帕列净）、 Ipragliflozin (依帕列净）、 Tofogliflozin (托伏列净）、 Luseogliflozin (卢斯列净)、 Remogliflozin (瑞格列净)、 Sergliflozin (舍格列净） 或 Ertugliflozin (依 托列净)； PPAR _Y 激动剂包括 Ciglitazone (环格列酮）、 Troglitazone (曲格列酮）、 Pioglitazone (吡格列酮） 、 Rosiglitazone (罗格列酮） 、 Englitazone (恩格列酮） 、 Darglitazoan (达格列 酮） ， 所述 PPAR^双重激动剂包括 muraglitazar (莫格他唑)或 aleglitazar (阿格列扎） ， 所述 PPAR _S 激动剂包括 pioglitazone (吡格列酮；） 或者 rosiglitazone (罗格列酮)。所述的双胍类治疗剂 选自二甲双胍或者二乙双胍。所述的噻唑垸二 酮类治疗剂选自环格列酮、吡咯列酮、罗格列 酮、 曲格列酮、 法格列酮或者达格列酮。 所述的磺酰脲类治疗剂选自格列美脲、 格列波脲、 格列苯 脲、 格列喹酮、 格列吡嗪、 或格列齐特。 所述的列奈类治疗剂选自那格列奈、 瑞格列奈或者米 格列奈。所述的 (X-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波 糖或者米格列醇。所述的 GLP-1 类似物选自 Exenatide (艾赛那肽） 或者 Liraglutide (利拉鲁肽)。

本发明还涉及所述的化合物或其立体异构体、 水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、 药学上可接受的盐或前药或者所述的药物组合 物在医学上的应用， 具体是在制备 G蛋白偶联 受体 40激动剂中的应用特别是作为一种 G蛋白偶联受体 40激动剂在用于制备药物制剂优选 是用于治疗和 /或预防代谢疾病的药物制剂中的用途应用。 其中所述代谢疾病包括糖尿病、 II 型糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 糖尿病并发症、 高胆固醇血 症、 高血糖、 高胰岛素血症、 高脂血症、 高甘油三酸脂血症、 高血压、 高脂蛋白血症、 高 LDL 胆固醇、 低 HDL胆固醇、 低血糖症、 血脂异常、 血栓性疾病、 心血管疾病、 肾脏疾病、 酮症 酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎 缩、脂肪毒性、肥胖症、代谢综合症、 X综合症、 胰岛素抗性、 胰岛素过敏症、 葡萄糖耐受不良、 皮肤病、 动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、 跛 行、 心脏病发作或中风中的一种或多种， 进一步优选包括 II型糖尿病。

本发明还涉及一种治疗和 /或预防上述代谢疾病的方法， 该方法包括给予受试者有效量的 本发明所述的化合物或其立体异构体、 水合物、 酯、 溶剂化物、 共晶体、 代谢产物、 药学上可 接受的盐或前药或者本发明所述的药物组合物 。

除非有相反的陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述 含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、 氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况， 及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢 、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对 应 的同位素所替代， 其中碳的同位素包括 ¹² C、 ¹³ C和 ¹⁴ C， 氢的同位素包括氕（H)、 氘 （D， 又叫 重氢 )、 氚 （T， 又叫超重氢； I， 氧的同位素包括 ¹⁶ 0、 ¹⁷ 0和 ¹⁸ 0， 硫的同位素包括 ³² S、 ³³ S、 ³⁴ S 和 ³⁶ S， 氮的同位素包括 ¹⁴ N和 ¹⁵ N， 氟的同位素包括 ¹⁷ F和 ¹⁹ F， 氯的同位素包括 ³⁵ C1和 ³⁷ C1， 溴的同位素包括 ⁷ ¾r和 ⁸¹ Br。

"垸基"是指含 1至 20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基， 优选为 1至 8个碳原子的 垸基， 更优选为 1至 6个碳原子的垸基， 进一步优选为 1至 4个碳原子的垸基。非限制性实施 例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -2-戊基、 4-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -3-戊基、 2-甲基 -3-戊基、 2,3-二甲基 -2- 丁基、 3,3-二甲基 -2-丁基、 正庚基、 正辛基及其各种支链异构体； 所述的垸基可以任选进一步 被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 羟基、 -SR ^U 、 硝基、 氰基、 异氰 基、烯基、炔基、垸基、羟基垸基、垸氧基、 碳环基、杂环基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、

-(CH ₂ ) _m -C(=0)-0-R ^u 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-N R ¹¹ R ^lla 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ^u 、 -0-C(=0)-0-R ⁿ 或者 -NR ¹¹ R ^{l la} 的取代基所取代， 其中 R ¹¹ 和 R ^{l la} 各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 羧基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸 氧基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 3至 10元碳环基、 4至 10元杂环基、 3至 10元碳环基氧基或者 4 至 10元杂环基氧基， m选自 0、 1、 2、 3、 4或者 5， n选自 0、 1或者 2。 本文中出现的垸基、 R ¹¹ 和 R ^lla ， 其定义如上所述。

"垸氧基"是指 -0-垸基， 非限制性实施例包括甲氧基、 乙氧基、 1-丙氧基、 2-丙氧基、 1-丁 氧基、 2-甲基 -1-丙氧基、 2-丁氧基、 2-甲基 -2-丙氧基、 1-戊氧基、 2-戊氧基、 3-戊氧基、 2-甲基 -2-丁氧基、 3-甲基 -2-丁氧基、 3-甲基 -1-丁氧基和 2-甲基 -1-丁氧基。

"烯基 "是指含有 1至 3个碳-碳双键， 由 2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪� � 烃基， 优选 2-12个碳原子的烯基， 更优选 2-8个碳原子的烯基。 非限制性实施例包括乙烯基、 丙烯 -2-基、 丁烯 -2-基、 戊烯 -2-基、 戊烯 -4-基、 己烯 -2-基、 己烯 -3-基、 庚烯 -2-基、 庚烯 -3-基、 庚烯 -4-基、 辛烯 -3-基、 壬烯 -3-基、 癸烯 -4-基和十一烯 -3-基。 所述的烯基可以任选进一步被 0 至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 垸氧基、 直链烯基、 直链炔基、 氨基、 硝基、 氰基、 巯基、 酰胺基、 碳环基或者杂环基的取代基所取代。

"炔基 "是指含有 1至 3个碳-碳叁键， 由 2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪� � 烃基， 优选 2-12个碳原子的炔基， 更优选 2-8个碳原子的炔基。 非限制性实施例包括乙炔基、 丙炔 -1-基、 丁炔 -1-基、 丁炔 -3-基、 戊炔 -1-基、 己炔 -1-基、 庚炔 -1-基、 庚炔 -3-基、 庚炔 -4-基、 辛炔 -3-基、 壬炔 -3-基、 癸炔 -4-基、 十一炔 -3-基、 十二炔 -4-基。 所述的炔基可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 垸氧基、 直链烯基、 直链炔基、 氨基、 硝基、 氰基、 巯基、 酰胺基、 碳环基或者杂环基的取代基所取代。

"碳环基"是指饱和或者不饱和的芳香环或者非� ��香环，芳香环或者非芳香环可以是 3至 10 元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系， 碳环基可以连接有桥环或者螺环， 非限 制性实施例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 1-环戊基 -1-烯基、 1-环戊基 -2-烯基、 1-环戊基 -3- 烯基、 环己基、 苯基、 1-环己基 -2-烯基、 1-环己基 -3-烯基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 癸基、 环十一垸基、 环十二垸基、 苯基、 萘基、 蒽基、 菲基、 。 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 8个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、

-CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 羟基、 -SR ^U 、 硝基、 氰基、 异氰基、 烯基、 炔基、 垸基、 羟基垸基、 垸氧基、 碳环基、 杂环基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ — ₈ 炔基、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ^u 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-0-R ^u 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ^u R ^{l la} 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ^u 、 -0-C(=0)-0-R ⁿ 或者 -NR ^u R ^{l la} 的取代基所取代， m选自 0、 1、 2、 3、 4或者 5， n选自 0、 1或者 2。 本文中出现的碳环基， 其定义如上所述。

"杂环基"是指取代的或未取代的饱和或不饱和� ��芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香 环可以是 3至 10元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系，且包含 1至 4个选自 N、 0或 S(=0;»n的杂原子或基团， 优选 4至 8元杂环基， 杂环基的环中选择性取代的 N、 S可被 氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子 或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺 环， 非限制性实施例包括环氧乙基、 环氧丙基、 氮杂环丙基、 氧杂环丁基、 氮杂环丁基、 硫杂环丁 基、 1,3-二氧戊环基、 1,4-二氧戊环基、 1,3-二氧六环基、 氮杂环庚基、 氧杂环庚基、 硫杂环庚 基、 氧氮杂卓基、 二氮杂卓基、 硫氮杂卓基、 吡啶基、 哌啶基、 高哌啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡喃基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 哌嗪基、 高哌嗪基、 咪唑基、 哌啶基、 哌 叮基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻噁垸基、 1,3-二噻基、 二氢呋喃基、 二氢吡喃基、 二噻戊环基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 四氢吡咯基、 四氢咪唑基、 四氢噻唑基、 四氢吡喃基、 苯并咪唑基、 苯并吡啶基、 吡咯并吡啶基、 苯并二氢呋喃基、 2-吡咯啉基、 3-吡 咯啉基、 二氢吲哚基、 2H-吡喃基、 4H-吡喃基、 二氧杂环己基、 1,3-二氧戊基、 吡唑啉基、 二 噻垸基、 二噻茂垸基、 二氢噻吩基、 吡唑垸基咪唑啉基、 咪 垸基、 1,2,3,4-四氢异喹啉基、 3- 氮杂双环 [3丄 0]己基、 3-氮杂双环 [4.1.0]庚基、 氮杂双环 [2.2.2]己基、 3H-吲哚基喹嗪基、 N-吡 啶基尿素、 1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环 [3.2.1] 、氮杂二环 [5.2.0]壬垸基、氧杂三环 [5.3.1.1]

十二垸基、 氮杂金刚垸基、 氧杂螺 [3.3]庚垸基、 所述的杂 环基可以任选进一步被 0至 8个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 -CH ₂ F、 -CHF ₂ 、 -CF ₃ 、 羟基、 -SR ^U 、 硝基、 氰基、 异氰基、 烯基、 炔基、 垸基、 羟基垸基、 垸氧基、 碳环基、 杂环基、 C ₂ — ₈ 烯基、 C ₂ . ₈ 炔 基 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-R ^u 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-0-R ⁿ 、 -(CH ₂ ) _m -C(=0)-NR ⁿ R ^{l la} 、 -(CH ₂ ) _m -S(=0) _n -R ^u 、 -0-C(=0)-0-R ^u 或者 -NR ^u R ^lla 的取代基所取代， m选自 0、 1、 2、 3、 4 或者 5， n选自 0、 1或者 2。 本文中出现的杂环基， 其定义如上所述。 "氨基 "是指 -NH ₂ 。

"氰基 "是指― ^N 。

"异氰基"是指卜 ^≡G_ 。

"硝基 "是指 -N0 ₂ 。

"羟基 "是指 -OH。

"巯基 "是指 -SH。

"酸基 "是指 -C(=0)H。

"羧基 "是指 -COOH。

"=0"为本领域通常习惯用法， 是指以双键相连的氧原子， 譬如羰基中与碳原子相连的双 键氧原子。

"羟基垸基"是指被 1、 2或者 3个羟基取代的垸基， 所述的垸基优选为 C1-4垸基。 非限制 性实施例包括羟基甲基、 1-羟基乙基、 2-羟基乙基、 1,2-二羟基丙基、 1,3-二羟基丙基和 2,3-二 羟基丙基。

"药学上可接受的盐 "或者 "其药学上可接受的盐"是指本发明化合物保持� ��离酸的生物有 效性和特性， 且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机 碱反应获得的盐。所述的无机碱的 非限制性实施例包括钠、 钾、 铝、 锂、 锌、 钙、 镁、 钡； 所述的有机碱的非限制性实施例包括 氨、三甲胺、 四甲基铵、 二乙胺、三乙胺、 异丙基胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、 二环己基胺、 吡啶、 甲基吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 咖啡碱、 普鲁卡因、 胆碱、 甜菜碱、 可可碱、 嘌吟、 哌嗪、 哌啶、 N-乙基哌啶、 聚胺树脂、 苯明青霉素盐。

"载体 "是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除� �给予化合物的生物活性和特性的材 料。

"赋形剂"是指加入到药物组合物中以促进化合� ��给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳 酸钙、 磷酸钙、 糖、 淀粉、 纤维素衍生物 （包括微晶纤维素)、 明胶、 植物油、 聚乙二醇类、 稀 释剂、 成粒剂、 润滑剂、 粘合剂和崩解剂。

"佐剂 "是非特异性免疫增强剂， 当与抗原一起注射或预先注入机体时， 可增强机体对抗原 的免疫应答或改变免疫应答类型。

"稀释剂"也叫"填充剂"。 把原药加工成粉剂时， 或为了使其便于喷施所加入的进行稀释的 惰性物质。 如： 粘土、 高岭土、 陶土、 滑石粉等。

"前药 "是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本� �明化合物。本发明的前药通过修饰本 发明化合物中的功能基团来制备， 该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去 ， 而得到母体 化合物。前药包括本发明化合物中的一个羧基 连接在任何基团上所形成的化合物， 当本发明的 前药被施予哺乳动物个体时， 前药被割裂而分别形成游离的羧基。 前药的例子包括但不限于， 本发明化合物中的羧基功能基团与甲醇、 乙醇或苯甲醇所形成的化合物。

"共晶"是指活性药物成分和共晶形成物在氢键� ��其他非共价键的作用下结合而成的晶体， 其中 API (活性药物成分）和 CCF (共晶形成物)的纯态在室温下均为固体， 并且各组分间存在 固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体， 既包含两种中性固体之间形成的二元共晶， 也包 含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。 所述"共晶形成物"的非限定性实例包括丙氨酸� �� 缬氨酸、亮氨酸、 异亮氨酸、脯氨酸、 苯丙氨酸、 色氨酸、 蛋氨酸、甘氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 半胱氨酸、 酪氨酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 天冬氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 焦谷氨酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 氢溴酸、 盐酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 苯乙酸、 水杨酸、 褐藻酸、 氨茴酸、 樟脑酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 蚁酸、 富马酸、 糠酸、 葡萄 糖酸、 葡萄糖醛酸、 谷氨酸、 乙醇酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘液酸、 双羟萘酸、 泛酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 磺胺酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸、 丙二酸、 2-羟基丙酸、 草 酸、 羟乙酸、 葡萄糖醛酸、 半乳糖醛酸、 枸橼酸、 肉桂酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸或三 氟甲磺酸、 氨、 异丙基胺、 三甲基胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丙基胺、 二乙醇胺、 乙醇胺、 二甲 基乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、 2-二乙基氨基乙醇、 二环己基胺、 咖啡碱、 普鲁卡因、 胆碱、 甜菜碱、 苯明青霉素、 乙二胺、 葡萄糖胺、 甲基葡糖胺、 可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、 嘌吟、 哌嗪、 哌啶和 N-乙基哌啶。

"立体异构体 "是指由分子中原子在空间上排列方式不同所� �生的异构体， 包括顺反异构 体、 对映异构体和构象异构体。

"任选 "或"任选地 "或"选择性的"或"选择性地"是指随后所述的事� ��或状况可以但未必发 生， 该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其 中未发生的情况。 例如， "选择性地被垸基 取代的杂环基 "是指该垸基可以但未必存在， 该描述包括其中杂环基被垸基取代的情况， 及其 中杂环基未被垸基取代的情况。

"药物组合物 "表示一种或多种本文所述化合物或其生理学 /药学上可接受的盐或前体药物 的组合或 /和一种或多种其它治疗剂以及药学上可接受� �赋形剂、 佐剂、 稀释剂和载体。

"EC ₅₀ "半数有效浓度， 指达到最大药效一半时的浓度。 具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过 程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好 地理解本发明的实质和特点， 不作为对本案可实施范围的限定。

化合物的结构是通过核磁共振（NMR) 或 （和）质谱（MS)来确定的。 NMR位移 （δ) 以

10" ⁶ (ppm) 的单位给出。

NMR的测定是用 （Bruker Avance III 400和 Bruker Avance 300)核磁仪， 测定溶剂为氘代 二甲基亚砜（DMSO-d ₆ )， 氘代氯仿 （CDC1 ₃ )， 氘代甲醇 （CD ₃ OD)， 内标为四甲基硅垸 (TMS)。 MS的测定用 （Agilent 6120B(ESI)和 Agilent 6120B (APCI))。

HPLC的测定使用安捷伦 1260DAD高压液相色谱仪（Zorbax SB-C18 100 4.6 mm)。 薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254 或青岛 GF254硅胶板，薄层色谱法（TLC)使用 的硅胶板采用的规格是 0.15 mm ~ 0.20 mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mm ~ 0.5 柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领 域已知的方法来合成， 或可购买于泰坦科 技、 安耐吉化学、 上海德默、 成都科龙化工、 韶远化学科技、 百灵威科技等公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。

实施例中无特殊说明， 反应在氮气氛下进行。

实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。

室温为最适宜的反应温度， 为 20°C~30°C。

本文所用的其他符号具有下列意义：

S: 单峰；

d: 二重峰；

t: 三重峰；

q: 四重峰；

m: 多重峰；

br: 宽峰；

Hz: 赫兹；

Bn: 苄基；

Me: 甲基；

Et: 乙基；

Ts: 对甲苯磺酰基；

TBS: 叔丁基二甲基硅基。 中间体 1 : 5-[3- (羟基甲基)苯基】 -4-甲基 -双环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三稀 -2-醇 (lm)

5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-l,3, 5-trien-2-ol

第一步： 2-苄氧基 -4-甲基 -1-硝基苯（lb)

2-benzyloxy-4-methyl- 1 -nitro-benzen

将 5-甲基 -2-羟基 -1-硝基苯 la (51.04 g， 333 mmol)溶于乙腈（300 mL) 中， 依次加入苄溴 (57.00 g, 333 mmol)和碳酸钾 （92.13 g， 666 mmol), 加热回流反应 1.5小时， 过滤， 将滤液 减压浓缩， 得到淡黄色固体状的 2-苄氧基 -4-甲基 -1-硝基苯 lb (80.77 g， 产率 99.7%)。

¾ NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.81 (d, 1Η), 7.56― 7.30 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).

第二步： 2-苄氧基 -4-甲基苯胺 （lc)

2-benzyloxy-4-methyl-aniline

将铁粉（10.39 g， 186 mmol)和氯化铵 (2.16 g, 40 mmol)溶于乙醇 (150 mL)和水 (150 mL) 的混合溶液中，加热回流 15分钟，向反应瓶中加入 2-苄氧基 -4-甲基 -1-硝基苯 lb (15.08 g, 62 mmol), 加热回流 1.5小时， 过滤， 滤液用乙酸乙酯 （100 ml x 2)萃取， 合并有机相并用无 水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到 黄褐色固体状的 2-苄氧基 -4-甲基苯胺 lc (11.87 g， 产率 89.8%)。

第三步： 2- 氧基 -1-溴 -4-甲基-苯（Id)

2-benzyloxy- 1 -bromo-4-methyl -benze

将 2-苄氧基 -4-甲基苯胺 lc溶于丙酮 （80 mL) 中， 冰盐浴下加入氢溴酸溶液（45 mL， 氢 溴酸含量 w/w = 48%)，搅拌均匀后，缓慢滴加亚硝酸钠 （4.22 g， 61.21 mmol) 的水（20 mL)溶 液， 搅拌 10分钟， 缓慢滴加溴化亚铜 （5.18 g， 64.00 mmol) 的氢溴酸溶液（10 mL， 氢溴酸含 量 w/w = 48%)， 升温至 75°C搅拌 2.5小时， 自然冷却至室温， 加入饱和食盐水（lOO mL), 用 乙酸乙酯 （100 mL x 2)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残 留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 100: 1)， 得到淡黄色油状的 2-苄氧基 -1- 溴 -4-甲基-苯 Id (2.94 g, 产率 89.8%)

第四步： 1,1-二乙氧基乙烯 （If)

1 , 1 -diethoxyethene

CH ₂

。人。

向反应瓶中依次加入溴乙醛缩二乙醇 le (58.80 g, 29.84 mmol, Astatech) 、 十八冠六醚

(1.59 g, 6.00 mmol)和无水四氢呋喃 (200 mL), 0°C下加入叔丁醇钾 (34.20 g, 30.48 mmol), 冰浴搅拌反应 2小时， 过滤， 常压蒸馏， 130°C收集四氢呋喃和叔丁醇馏分， 水泵减压蒸馏得 到无色油状的 1,1-二乙氧基乙烯 If (15.00 g， 产率 43.3%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 3.83― 3.73 (m, 4H), 3.04 (d, 2H), 1.33― 1.24 (m, 6H)。

第五步： 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 （lg) 5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]o 7-one

将 2-苄氧基 -1-溴 -4-甲基苯 Id溶于四氢呋喃 （150 mL) 中， 依次加入氨基钠 （4.5 g， 115.5 mmol)和 1,1-二乙氧基乙烯 If (13.4 g， 115.5 mmol) ， 加热回流 20小时， 将反应液缓慢倒入 冰水（100 mL) 中，加入 12 mol/L的浓盐酸 （5 mL),室温搅拌 1小时，用乙酸乙酯萃取 （100 mL x 2),合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色 谱分离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯（v/ _V ;» = 100: 1)， 得到黄色油状的 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 lg (2.01 g, 产率 16.0%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.44 (d, 2Η), 7.40― 7.31 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).

第六步： 5-苄氧基 -2-溴 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 （lh)

5-benzyloxy-2-bromo-3-methyl-bicycl -l,3,5-trien-7-one

将 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 lg (2.00 g， 8.40 mmol)溶于冰醋酸 （150 mL) 中， 依次加入苄基三甲基三溴化铵 （PhCH ₂ N ⁺ (CH ₃ ) ₃ Br ₃ -， 3.59 g, 9.24 mmol)和氯化锌 (1.34 g, 10.08 mmol), 室温搅拌 6小时， 向反应液中加入亚硫酸钠水溶液（100 mL， Na ₂ S0 ₃ 含量 _W /w= 5%;»， 用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色 谱分离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯 （ν/ν) = 80: 1)，得到黄色油状的 5-苄氧基 -2-溴 -3-甲基 -双环 [4.2.0] 辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 lh (2.02 g, 产率 76.0%)。

¾ NMR (300 MHz, DMSO- ₆ ) δ 7.69 (d, 1H), 7.47― 7.37 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).

第七步： 2-苄氧基 -5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 （li)

2-benzyloxy-5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triene

将 5-苄氧基 -2-溴 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 lh溶于冰醋酸 （100 mL) 中， 加入 锌粉（2.05 g， 31.5 mmol), 加热至 60°C搅拌反应 6小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用 硅胶柱色谱分离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 100: 1)，得到黄色油状的 2-苄氧基 -5-溴 4-甲基- 双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 li (2.02 g, 产率 76.0%)。

第八步： 3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯甲醛（lj)

3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicy -l,3,5-trienyl)benzaldehyde

将 2-苄氧基 -5-溴 4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 li (600 mg, 1.98 mmol)溶于甲苯 (15 mL) 、 水（15 mL)和乙醇 （3 mL) 的混合溶液中， 依次加入 3-甲酰基苯硼酸（330 mg, 2.17 mmol), 碳酸钾 (550 mg, 3.96 mmol)和四 （三苯基膦）钯 (8 mg, 0.05 mmol), 加热至 90。C 搅拌反应 8小时， 用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色 谱分离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» = 20 _: l)，得到黄色油状的 3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0] 辛 -1,3,5-三烯) -苯甲醛 lj (201 mg, 产率 31.0%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 10.05 (s, 1Η), 7.81 (t, 2H), 7.59― 7.53 (m, 2H), 7.51― 7.36 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).

第九步： [3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯基]甲醇（lk)

[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl) phenyl]methanol

将 3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3 烯)-苯甲醛 lj (0.20 g, 0.61 mmol)溶于甲醇

(40 mL) 中， 加入硼氢化钠 （46 mg， 1.22 mmol), 室温搅拌 30分钟， 向反应液中加入饱和氯 化铵溶液（5 mL)， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯 （ν/ν) = 10: 1)， 得到白色固体状的 [3-(2- 氧基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯基]甲醇 lk (0.19 g， 产率 95.0%)

第十步： 5-[3- (羟基甲基)苯基] -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇（lm)

5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-l,3, 5-trien-2-ol

将 [3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯基]甲醇 lk (0.19 g, 0.58 mmol)溶于 甲醇 （50 mL) 中， 加入钯 /炭 (0.10 g, 钯含量 w/w = 10%)在氢气氛下， 室温反应 2小时， 过 滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =5: 1)得到白色 固体状的 5-[3- (羟基甲基)苯基] -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 lm (0.13 g, 产率 93.0%)。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.40 (t,lH), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, IH), 6.61 (s, IH), 4.74 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). 中间体 2: (S) -2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 （2d)

-methyl-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸 (200g, 1.04 mol)溶于甲醇 (1.2 L)中，加入三乙胺 (13 mlL, 0.1 mol), 钯 /碳 (20 g， 钯含量 w/w=10%)， 置换氢气后， 室温反应 24小时。 过滤， 滤液浓缩， 残 留物用乙酸乙酯 （1L)溶解， 加水稀释， 用浓盐酸调 pH≤2后， 有机层用依次用水， 饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩， 残余物用二氯甲垸重结晶得到灰白色粉末状的 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 （180 g,产率 90%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.28 (s, IH), 9.24 (s, IH), 6.97 (d, IH), 6.23 (dd, IH), 6.15 (d, IH), 4.64 (t, IH), 4.14 (dd, IH), 3.62 (m, IH), 2.65 (dd, IH), 2.45 (dd, IH).

第二步： （S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (R)-l-苯乙胺盐（2b)

(R)- 1 -phenylethanaminium (S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 2a (9.32 g, 48 mmol)溶于丙酮（80 mL) 中，加热 至回流状态下， 将 R-苯乙胺的丙酮溶液（2.91 g, 24 mmol， 13 mL), 缓慢滴入反应溶液中。 滴 加结束后， 停止加热， 自然降至室温， 搅拌过夜。 过滤， 固体混悬于乙酸乙酯和水的混合溶液 中， 滴加 1M稀盐酸至滤液 PH<2， 加乙酸乙酯萃取， 减压浓缩， 再将浓缩物溶于丙酮 （35 mL) 中， 加热至回流状态下， 将 R-苯乙胺的丙酮溶液（1.53 g, 12.7 mmol) 缓慢的滴入反应溶液中。 滴加结束后， 关闭加热， 自然降至室温， 搅拌过夜。 过滤， 沉淀用少量丙酮洗涤， 并将此沉淀 溶于丙酮 （25 mL) 重结晶得到 （S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸 (R -l-苯乙胺盐 2b (600 mg, 60%)

第三步： （S) -2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 （2c)

(S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenz

将 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基;)乙酸 (R -l-苯乙胺盐 2b溶于 1M盐酸溶液中，用乙 酸乙酯 （50 mL 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得（S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸 2c (370 mg， 99%)。

第四步： （S)- 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 （2d)

(S)-methyl-2-(6-hydroxy-2,3-dihy e

室温下， 将 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 2c溶于甲醇中， 滴加浓硫酸 （0.2 mL),升温至 50°C反应 2小时后，加饱和碳酸钠溶液终止反应，用乙� �乙酯 （50 mL x 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =30: 1),得白色固体状的 （S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (317 mg, 80%， ee% = 99%)。

中间体 3: 5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 （3e)

5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0】octa-l，3，5-trien-2-ol 第三步

第一步： 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-醇

5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-7-ol

将 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 lg ( 10.0 g, 41.97 mmol)溶解于甲醇 （30 mL)和四氢呋喃 （50 mL) 的混合溶液中， 在 0°C下， 分批加入硼氢化钠 （3.18 g， 83.94 mmol), 加完后升温至室温下反应 30分钟。 反应结束后， 加入水（30 mL) 淬灭反应， 再加入饱和氯化 铵水溶液（60 mL)， 用乙酸乙酯萃取 （50 mL x 3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 用石油醚 打浆纯化得到白色固体状的 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-醇 3a (9.35 g， 产率 93%)

第二步： 5-苄氧基 -7-碘 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 （3b)

5-benzyloxy-7-iodo-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triene

无水无氧处理， 氮气保护， 将碘（26.3 g , 103.62 mmol)加入到甲苯（120 mL) 中， 加入三 苯基膦（23.6 g,89.80 mmol), 搅拌 5分钟， 加入咪唑（14.1 g,207.23 mmol), 搅拌 10分钟， 将 5- 苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-醇 3a (8.3 g, 34.54 mmol)溶解到甲苯（40 mL) 中后 再加入到反应中， 室温下搅拌 1小时。 反应结束后， 加入饱和硫代硫酸钠水溶液（100 mL)， 搅 拌 5分钟。 分层后用石油醚萃取水层 （100 mL x 3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将 滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析 （石油醚 /二氯甲垸（v/v) =20/l)得到淡黄色固体状的 5-苄 氧基 -7-碘 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 3b (9.9 g, 产率 82%)。

第三步： 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 （3c)

5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triene

无水无氧处理，氮气保护，将四氢铝锂 （2.68 g,70.67 mmol)加入到四氢呋喃 （120 mL)中， 将 5-苄氧基 -7-碘 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 3b (9.9 g， 28.26 mmol)溶解到四氢呋喃 （180 mL)后滴加到反应中， 滴加完毕后室温搅拌 30分钟。 反应结束后， 缓慢加入水（100 mL) 淬灭 反应， 加入浓盐酸调节 pH至 5， 然后用乙酸乙酯萃取 （100 mL x 3)， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /二氯甲垸（v/ _V ;» =20/l)得 到淡黄色固体状的 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 3c (6.27 g, 产率： 98.9%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.42― 7.30 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.21― 3.13 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).

第四步： 3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -5-醇 （3d)

3-methylbicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-5-ol

将 5-苄氧基 -3-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 3c (49.0 g, 218,42 mmol)溶解到甲醇 （500 mL) 中， 加入钯碳（5.0 g， 钯含量 w/w=10%)， 氢气氛围 35°C下反应 20小时。 反应结束后， 过滤， 将滤液浓缩后二氯甲垸打浆得到黄色固体状的 3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -5-醇 3d (52.5 g， 产率 93.9%)。

第五步： 5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 （3e)

5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-2-ol

将 3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1 ,3,5-三烯 -5-醇 3d (22.0 g, 0.16 mol)和苄基三甲基三溴化铵 （63.9 g， 0.16 mol)溶解到乙腈（600 mL) 中， 室温下搅拌 2小时。 反应结束后， 加入饱和硫代硫酸 钠水溶液（300 mL)， 搅拌 30分钟。 用乙酸乙酯萃取 （300 mL x 3)， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用石油醚打浆得到白色固体状的 5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0] 辛 -1 ,3,5-三烯 -2-醇 3e (29.0 g, 产率 84%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.53 (s, 1Η), 6.55 (s, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.21 (s, 3H). 实施例 1 : 2-[6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0】辛垸 -1,3,5-三烯】苯基】甲氧 基】 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基】乙酸（化合物 1)

2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2 .0]octa-l ,3,5-trienyl]phenyl]meth oxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid

第一步： 3-甲硫基丙基 -4-甲基苯磺酸 （1B)

3 -methylsulfanylpropyl 4-methylbenzenesulfonate

将 3-甲硫基丙基 -1-醇 lA (20.0 g， 188 mmol， 德默）溶于甲苯（100 mL) 中， 氮气保护下， 依次加入 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基 -1 ,6-己二胺 (3.25 g, 19 mmol)和三乙胺 (40 mL, 277 mmol)， 冰浴 下缓慢滴加对甲苯磺酰氯 （54.0 g， 283 mmol) 的甲苯（100 mL)溶液， 冰浴搅拌反应 3小时， 用乙酸乙酯 （100 mL x 2)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 l、 =30: 1)得到淡黄色油状的 3-甲硫基丙 基 -4-甲基苯磺酸 1B (32.34 g, 产率 67.0%)。

第二步： 3-甲基硫磺酰基丙基 -4-甲基苯磺酸 （1C)

3 -methylsulfonylpropyl 4-methylbenzenesulfonate

将 3-甲硫基丙基 -4-甲基苯磺酸 1B (12.2 g， 46.9 mmol)溶于甲醇 （250 mL) 中， 冰浴搅拌 5分钟， 缓慢滴加过氧硫酸氢钾复合盐（57.7 g， 93.8 mmol) 的水（250 mL)溶液， 撤去冰浴， 室温搅拌 20小时， 将反应液缓慢倒入水（1 L) 中， 搅拌 10分钟， 过滤， 将滤饼溶于二氯甲垸 (100 mL) 中， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 得到白色粉末状的 3-甲基硫磺酰基 丙基 -4-甲基苯磺酸 lC (11.89 g， 产率 86.7%)。

第三步： [3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 （1D)

[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]oct a-l,3,5-trienyl]phenyl]methanol

将 5-(3- (羟基甲基)苯基) -4-甲基 -并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯 -2-醇 lm (0.16 g, 0.67 mmol, 中间体 1)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （25 mL), 加入 3-甲基硫磺酰基丙基 -4-甲基苯磺酸 1C (0.11 g, 0.80 mmol)和碳酸铯 （0.26 g， 0.80 mmol), 加热至 80°C搅拌 2小时， 过滤， 将滤液减压 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 l、 =1 :2)得到白色固体状的 [3-[4- 甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 1D (0.18 g, 产率 75.0%)。

第四步： 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸 （1F)

2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)acetic acid

0°C下， 将氯甲酰乙酸乙酯 （28.00 g， 170 mmol)溶于浓硫酸中， 加入间苯二酚 1E (17.62 g, 160 mmol), 室温反应 2小时， 将反应液倒入冰水中， 将混合物过滤， 滤饼用水（lOO mL x 3)洗涤并干燥， 将滤饼溶于 1M氢氧化钠溶液（1 L)， 加热回流 2小时， 冷却至室温， 浓硫酸 酸化反应液， 用乙酸乙酯 （280 mL x 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液 减压浓缩得到棕色固体状的 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸 1F (16.00 g, 产率 52%)。

第五步： 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基;)乙酸甲酯（1G)

methyl 2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)acetate

将 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸 lF (16.00 g， 83.3 mmol)溶于甲醇 （75 mL) 中，滴加浓硫 酸 （8 mL)，加热回流 4小时， 冷却至室温，减压浓缩，加入二氯甲垸（300 mL)，用水（100 mL x 3)洗涤， 饱和食盐水（100 mL x 3)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液减 压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =4: 1) 得到淡黄色固体状的 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1G (8.37 g, 产率 49%)。

第六步： （2,3-二氢苯并呋喃 -3-基;)乙酸甲酯（1H)

methyl 2-(2,3-dihydrobenzofuran- -yl)acetate

将 2-(6-羟基苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 lG (7.38 g， 35.8 mmol)溶于甲醇 （65 mL) 中， 加入 钯 /炭 (1.38 g, 钯含量 w/w = 10%)， 氢气氛下， 室温反应 18小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 l、 =5: 1)得到白色固体状的 （2,3-二氢苯 并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1H (4.50 g, 产率 60.0%)。

第七步： 2-[6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （II)

2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2 .0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl]meth oxy]-2,3-dihydrobenzo

将 [3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 1D (0.18 g, 0.5 mmol)溶于二氯甲垸（30 mL) 中， 依次加入 (2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯 1H (0.13 g， 0.6 mmol), 三丁基膦（0.22 g， 1.1 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 （0.28 g， 1.1 mmol), 室温 搅拌 30分钟， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» =l _: l)得到白 色固体状的 2-[6-[[3-[4-甲基 -2-P-甲磺酰基丙氧基;) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 II (0.22 g， 产率 78.0%)。

第八步： 2-[6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 （化合物 1)

2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2 .0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl]meth oxy] -2,3-dihydrobenzo

将 2-[6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3- 二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 II (0.21 g， 0.38 mmol)溶于甲醇 （20 mL) 和水（20 mL) 的混合 液中，加入氢氧化钠 （0.15 g, 3.82 mol) ，室温搅拌 1小时，滴加 2M的盐酸至反应液 pH为 3， 用乙酸乙酯 （20 mL x 3) 萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 硅胶柱色谱分离提纯 （乙酸乙酯）得 到白色固体状的 2-[6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸化合物 1 (0.13 g, 产率 62.0%)。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.41 (t,lH), 7.34 (d, 2H), 7.23 (s, IH), 7.06 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.55 ― 6.45 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (t, IH), 4.33― 4.28 (m, IH), 4.26 (dd, J = 15.4, 5.7 Hz, 2H), 3.86 ― 3.75 (m, IH), 3.30― 3.17 (m, 4H), 3.10― 3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (dd,lH), 2.62 (dd,lH), 2.32 (dt,2H), 2.22 (s, 3H).

实施例 2: 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0】-l，3，5-三烯】苯基】甲氧 基】 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基】乙酸（化合物 2)

2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicycl o[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl] methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid

第一步： 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （2B)

2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicycl o[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl] methoxy] -2,3-dihydrob

将 [3-(4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5-三烯]苯基)甲醇 1D (0.21 g， 0.58 mmol)溶于二氯甲垸（30 mL) 中， 依次加入（S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲 酯 2d (0.15 g， 0.70 mmol, 中间体 2)、 三丁基膦 (0.26 g, 1.27 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基）二 哌啶 （0.32 g， 1.27 mmol), 室温搅拌 1小时， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油 醚 /乙酸乙酯 （v/v) =2: 1)得到白色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 2B (0.13 g, 产率 41.0%)。

第二步： 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 （化合物 2)

2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicycl o[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl] methoxy]-2,3-dihydrobenzo

将 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3- 二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 2B (130 mg, 0.24 mmol)溶于四氢呋喃 （10 mL), 甲醇 （10 mL) 和水（20 mL) 的混合液中， 加入氢氧化钠 （20 mg， 0.48 mmol) ， 室温搅拌 1小时， 减压浓缩， 滴加 2M的盐酸至反应液 pH为 3， 用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 : 1) 得到白色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-并环 [4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 化 合物 2 (80 mg， 产率 61.0%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.40 (t,lH), 7.32(d, 2H), 7.21(s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.55 - 6.45 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.24(dd, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.30― 3.17 (m, 4H), 3.10― 3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H), 2.61(dd, 1H), 2.30 (dt, 2H), 2.22 (s, 3H).

实施例 3: 2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0】辛烧 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 3)

2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-l ,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3- di

第一步： 1- 氧基 -2-溴-苯（3B)

1 -benzyloxy-2-bromo-benzene

将邻溴苯酚 3A (60 g， 347 mmol)溶于乙腈（300 mL) 中，依次加入苄溴（59 g， 347 mmol) 和碳酸钾 （72 g， 520 mmol),加热回流 1.5小时，冷却至室温，向反应液中加入饱和食 盐水（200 mL), 用乙酸乙酯（100 mL x 2)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩 得到无色液体状的 1-苄氧基 -2-溴-苯 3B (91.12 g， 产率 99%)。 第二步： 5- 氧基 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮（3C)

5-benzyloxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-

将 1-苄氧基 -2-溴-苯 3B (30.00 g， 114.07 mmol)溶于四氢呋喃 (250 mL) 中， 加入 1,1-二 乙氧基乙烯 If (26.46 g， 230 mmol)和氨基钠 （8.97 g， 230 mmol), 氮气保护， 加热回流反应 34小时， 向反应液中加入冰水（100 g)和浓盐酸（30 mL)，室温搅拌 2小时，用乙酸乙酯 （200 mL x 2)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱 分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （ _V / _V ) =80 _: l)得到白色固体状的 5-苄氧基 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 3C (3.2 g， 产率 13%)。

第三步： 5- 氧基 -2-溴 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 （3D)

5-benzyloxy-2-bromo-bicyclo[4.2.0] -one

将 5-苄氧基 -并环 [4.2.0]辛垸 -1,3,5- 00 g， 4.46 mmol)溶于冰醋酸 （60 mL) 中， 依次加入苄基三甲基三溴化铵 （2.98 g， 19.89 mmol)和氯化锌 （1.48 g， 11.15 mmol), 室 温搅拌 5小时，向反应液中加入水（40 mL)和亚硫酸钠溶液（20 mL，Na ₂ SO ₃ 含量 w/w = 5%)， 用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （正己 垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 80: 1)， 得到白色固体状的 5-苄氧基 -2-溴并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 3D (0.79 g, 产率 59.0%) 。

第四步： 2-苄氧基 -5-溴 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯（3E)

2-benzyloxy-5-bromo-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-triene

将 5-苄氧基 -2-溴 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -7-酮 3D (0.50 g, 1.65 mmol)溶于冰醋酸 （20 mL) 中， 加入锌粉（1.07 g， 16.5 mmol), 加热至 80°C搅拌 6小时， 冷却至室温， 过滤， 将滤液减 压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 l、 =50: 1)得到白色固体状的 2- 苄氧基 -5-溴 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 3E (0.22 g, 产率 47%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.39 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (m, 2H).

第五步： 3-(5-苄氧基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛（3F)

3-(5-benzyloxy-2-bicyclo[4.2.0]

将 2-苄氧基 -5-溴 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 3E (0.70 g, 2.42 mmol)溶于甲苯 (15 mL)、 水

(15 mL)和乙醇 （3 mL) 的混合溶液中， 依次加入 3-甲酰基苯硼酸 （0.54 g， 3.63 mmol)、 碳酸 钾 (1.00 g, 7.26 mmol)和四 （三苯基膦）钯 (0.14 g, 0.12 mmol), 加热至 90。C搅拌反应 6小 时，用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅� ��柱色谱分离提纯 （正 己垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 8: 1)，得到黄色油状的 3-(5-苄氧基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯甲醛 3F (0.50 g, 产率 66.0%)。

第六步： [3-(5-苄氧基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基]甲醇 （3G)

[3-(5-benzyloxy-2-bicyclo[ -l,3,5-trienyl)phenyl]methanol

将 3-(5-苄氧基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯甲醛 3F (0.20 g, 0.64 mmol)溶于甲醇 （30 mL) 中， 加入硼氢化钠 （47 mg， 1.27 mmol), 室温搅拌 1小时， 减压浓缩， 得到 [3-(5- 氧基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基]甲醇粗产品 3G， 直接用于下一步反应。

第七步： 2-[3- (羟基甲基)苯基)并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯] -5-醇 （3H)

2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]bi 5-ol 将 [3-(5-苄氧基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基]甲醇粗产品 3G (200 mg， 0.63 mmol)溶于 甲醇 （10 mL) 中， 加入钯 /炭（33 mg， 钯含量 w/w = 10%)在氢气氛下， 室温反应 2小时， 过 滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 : 1)得到白色 固体状的 2-[3- (羟基甲基)苯基)并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯] -5-醇 3H (0.14 g, 产率 98.0%)。

第八步： [3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇（31)

[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-t rienyl]phenyl]methanol

将 2-[3- (羟基甲基)苯基)并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯] -5-醇 3H (0.15 g, 0.66 mmol)溶于 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 （10 mL)， 加入 3-甲基硫磺酰基丙基 -4-甲基苯磺酸 1C (0.11 g， 0.79 mmol)和碳 酸铯 （0.25 g， 0.77 mmol), 加热至 80°C搅拌 1小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶 柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =1 :2) 得到白色固体状的 [3-[5-(3-甲磺酰基丙氧 基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 31 (0.12 g, 产率 52.0%)。

第九步： 2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯（3J)

methyl 2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-l ,3,5-trienyl]phenyl] methoxy] -2,3-dihydro

将 [3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 31 (0.13 g， 0.37 mmol)溶 于二氯甲垸（20 mL) 中， 依次加入 (2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 1H (0.094 g， 0.45 mmol)、 三丁基膦 (0.17 g, 0.83 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 (0.21 g, 0.83 mmol), 室温搅拌 1 小时， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =1 : 1)得到白色固体 状的 2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋 喃 -3-基]乙酸甲酯 3J (0.13 g, 产率 65.0%)

第十步： 2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 3)

2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-l ,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3- dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid 将 2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并 呋喃 -3-基]乙酸甲酯 3J (130 mg， 0.24 mmol)溶于甲醇 （5 mL)和水（5 mL) 的混合液中，加入 氢氧化钠 （48 mg， 1.21 mmol) ， 室温搅拌 2小时， 停止反应， 滴加 2M的盐酸至反应液 pH为 3， 用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 硅胶柱色谱分离提纯 （二氯甲垸 / 甲醇 (v/v) =25: 1) 得 2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基) -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 化合物 3 (80 mg， 产率 64.0%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.60 (s, IH), 7.52 (d, IH), 7.41 (m, 2H), 7.31 (d, IH), 7.07 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.51 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (t, IH), 4.28 (dt, 3H), 3.82 (m, IH), 3.35 (dd, 4H), 3.26 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (dd, IH), 2.62 (dd, IH), 2.33 (dt, 2H).

实施例 4: 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-((3R)-四氢呋喃 -3-基) -0-5-双环 [4.2.0】辛 -1，3，5-三¾】苯基】 甲氧基】-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基】乙酸（化合物 4)

2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-b icyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phe nyljmethoxy] -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

第一步： [(3S)-四氢呋喃 -3-基] -4-甲基苯磺酸 （4B)

[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate

将 (3S)-3-羟基-四氢呋喃 4A (881.1 mg， 20 mmol)溶于甲苯（20 mL) 中， 氮气保护下， 依 次加入 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基 -1,6-己二胺 （1.72 g， 10 mmol)、 三乙胺（1.5 g， 15 mmol), 0。C下缓 慢滴加对甲苯磺酰氯 （2.86 g， 15 mmol) 的甲苯（10 mL)溶液， 冰浴搅拌反应 2小时， 加入水 (30 mL) 淬灭， 用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 饱和食盐水（30 mL x 2)洗涤， 合并有机相并 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) =5: 1-4: 1) 得到淡黄色液体状的 [(3S)-四氢呋喃 -3-基] -4-甲基苯磺酸 4B (1.68 g, 产率 69.0%)

第二步： [3-[4-甲基 -2-[(3R)-四氢呋喃 -3-基] -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 （4C)

[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofur -3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl]methanol

将 [(3S)-四氢呋喃 -3-基] -4-甲基苯磺酸 4B (145 mg， 0.6 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （5 mL) 中， 依次加入 5-(3- (羟基甲基)苯基) -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 lm (120 mg， 0.5 mmol,中间体 1)和碳酸钾 （139 mg, 1.0 mmol),加热至 90°C反应 2小时，加入水（20 mL) 淬 灭反应， 用乙酸乙酯 （25 mL x 3)萃取， 水（20 mL x 3)洗涤， 合并有机相并用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =2: 1)得 到淡黄色油状的 [3-[4-甲基 -2-[(3R)-四氢呋喃 -3-基] -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 4C (155 mg, 产率 99.0%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ): δ 7.36 (t, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.05 (dt, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.89― 3.70 (m, 4H), 3.22― 3.09 (m, 2H), 3.06― 2.98 (m, 2H), 2.24 - 2.00 (m, 5H).

第三步： 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-((3R)-四氢呋喃 -3-基) -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基] 甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （4D)

Methyl2 (3S)-6 [3-[4-methyl-2 (3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-tri e nyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate

将 [3-[4-甲基 -2-[(3R)-四氢呋喃 -3-基] -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 4C (150 mg,0.48 mmol)溶于二氯甲垸（10 mL) 中，加入 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (110 mg,0.53 mmol, 中间体 2)， 氮气保护下， 依次加入三丁基膦（445 mg， 1.06 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基）二哌啶 （273 mg， 1.06 mmol), 室温搅拌 2小时， 过滤， 将滤液减压浓缩得 到 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-((3R)-四氢呋喃 -3-基) -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 - 1 ,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 4D粗产品 （240 mg)。 第四步： 2-[(3S)-6-[[3-(4-甲基 -2-[(3R)-四氢呋喃 -3-基] -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基] 甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 （化合物 4)

2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-b icyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phe nyljmethoxy] -2,3-dihydrobe

将 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-((3R)-四氢呋喃 -3-基) -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 4D粗产品 （240 mg， 0.48 mmol)溶于甲醇 （3 mL)和四 氢呋喃 （6 mL) 的混合溶液中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（1.2 mL)， 室温搅拌 2小时， 减压浓 缩，向反应液中加入水（25 mL),滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 1，用乙酸乙酯 （25 mL x 3)萃 取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯（v/v) =4: 1—二氯甲垸 /甲醇 （v/v) =70: 1)得到白色泡状的 2-[(3S)-6-[[3-(4-甲 基 -2-[(3R)-四氢呋喃 -3-基] -氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基] 乙酸 化合物 4 (150 mg， 产率 64%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.44― 7.38 (m, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.02 (dd, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.06― 3.88 (m, 4H), 3.81 (ddd, 1H), 3.26― 3.11 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.26― 2.10 (m, 5H).

实施例 5: 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS，6aR)-2，3，3a，4，5，6a-六� �呋喃 [2.3-b】呋喃 -4-基] -氧] -4-甲基

-5-并环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 (化合物 5)

2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3 -b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bic yclo[4 -l,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]ac etic acid

第一步： [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基] -4-甲基苯磺酸（5B)

[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]- 4-methylbenzenesulfonate

将 (3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-羟基 5A溶于二氯甲垸（30 mL) 中， 加入 4-二甲基氨基哌啶 （0.61 g， 5 mmol)和三乙胺 （3.03 g)， 搅拌 10分钟后， 加入对甲苯磺 酰氯 （2.85 g， 15 mmol), 室温反应过夜， 向反应液中加入水（30 mL)，用乙酸乙酯 （30 mL x 3) 萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提 纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =3: 1) 得到无色油状的 [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b] 呋喃 -4-基] -4-甲基苯磺酸 5B (2.40 g, 产率 85%)。

第二步： [3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5-双环 [4.2.0] 辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇（5C)

[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4- yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0] octa-l,3,5-trienyl]phenyl]methanol

将 [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基] -4-甲基苯磺酸 5B (117.22 mg, 0.41 mmol)溶于溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (5 mL) 中， 依次加入 5-(3- (羟基甲基)苯基; 1-4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 lm (90 mg 0.37 mmol, 中间体 1)和碳酸钾 (102.86 mg, 0.74 mmol), 加热至 90°C反应 17小时， 加入水（20 mL)稀释反应液， 用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取， 合 并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油 醚 /乙酸乙酯 （v/v) =5: 1) 得到无色油状的 [3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 5C (120 mg, 产率 92%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 7.36 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.99 (dt, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 1.92 (m, 1H)。

第三步： 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5- 双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （5D)

methyl 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3 -b]furan-4-yl]oxy]-4- methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2, 3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate

将 [3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲醇 5C (120 mg， 0.34 mmol)溶于二氯甲垸（lOO mL) 中， 加入 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲酯 2d (78 mg,0.37 mm _O l， 中间体 2)， 氮气保护下， 依次加入三 丁基膦（152 mg， 0.75 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 （189 mg， 0.75 mmol), 室温搅拌过 夜， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =2: 1)得 到无色油状的 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5- 双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 5D (110 mg， 产率 60%)

第四步： 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5- 双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 （化合物 5)

2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3 -b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bic yclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydroben zofuran-3-yl]acetic acid

将 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5-双环

[4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 5D (110 mg， ) 溶于甲醇 (3 mL)和四氢呋喃 （5 mL) 的混合溶液中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（5 mL)， 室温搅拌过夜， 停止反应， 减压浓缩， 向残留物中加入水（25 mL), 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH≤2， 用乙酸 乙酯 （30 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用 硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 = 3:2) 得到白色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃 [2,3-b]呋喃 -4-基]氧] -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 化合物 5 (67 mg， 产率 63%)。

MS m/z (ESI): 529.5 [M+l] ⁺ .

^ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 12.31 (s, IH), 7.42 (t, IH), 7.35 (d, 2H), 7.26 (d, IH), 7.11 (d, IH) 6.60 (s, IH), 6.48 (dt, 2H), 5.76 (d, IH), 5.09 (s, 2H), 4.88 (d, IH), 4.68 (t, IH), 4.19 (dd, IH), 4.00 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.94 (m, IH), 2.69 (dd„ IH), 2.46 (d, IH), 2.16 (m, 4H), 1.90 (m, IH).

实施例 6: 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-((3S)-四氢呋喃 -3-基)氧 -5-并环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三烯】苯基】 甲氧基】-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基】乙酸甲酯 （化合物 6)

2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-b icyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]phe nyljmethoxy] -2,3-dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

第一步： [ PR)-四氢呋喃 - ³ -基]甲磺酸酯 （ ⁶ B)

[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl] methanesulfonate

将 (3R)-四氢呋喃 -3-醇 6A (441 mg,5.0 mmol)溶解到二氯甲垸（15mL) 中， 氮气置换， 加 入三乙胺 (708 mg, 7.0 mmol), 0。C下， 缓慢滴加甲基磺酰氯 (687mg, 6.0 mmol), 加完后 0。C 反应 1小时， 加入水（15mL) 淬灭反应， 用二氯甲垸（15ml X 2)萃取， 合并有机相， 有机相 用 0.5 M的稀盐酸 （30ml χ 1)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到淡黄色油状的[ (3R 四氢呋喃 -3-基]甲磺酸酯 6B (825 mg,产率 99%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 5.32 (ddd, 1H), 4.09 - 3.81 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 2H). 第二步： [3-[4-甲基 -2-((3S)-四氢呋喃 -3-基]氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯基]苯基]甲醇 (6C)

[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2. 0]octa-l,3,5-trienyl]phenyl]metha nol

将 5-(3- (羟基甲基)苯基) -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 lm (240 mg,1.0 mmol, 中间 体 1) 和[ (3R)-四氢呋喃 -3-基]甲磺酸酯 6B (199mg„ 1.2 mmol) 溶解于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10mL) 中， 氮气置换， 加入碳酸铯 （651 mg， 2.0 mmol), 升温至 80°C， 反应 30分钟。 向反 应液中加入水（20 mL) 淬灭反应， 用乙酸乙酯 （20mL x 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =4/1)得到黄色 油状的 [3-[4-甲基 -2-((3S)-四氢呋喃 -3-基]氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯基]苯基]甲醇 6C (305 mg, 产率 99%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.39 (t, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 4H), 3.19 (dd, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.85 (s, 1H).

第三步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-[(3S)-四氢呋喃 -3-基]氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯基]苯基] 甲氧基 ] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （6D)

methyl 2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-b icyclo[4.2.0]octa-l,3, 5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate

将 [3-[4-甲基 -2-((3S)-四氢呋喃 -3-基]氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯基]苯基]甲醇 6C (4.05 g,13.05 mmol)加入二氯甲垸（100 mL) 中， 加入 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲 酯 2d (2.99 g, 14.35 mmol， 中间体 2)， 氮气保护下， 冷却至 0。C， 依次加入三丁基膦（7.32 mL， 28.71 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 （7.39 g， 28.71 mmol)， 室温搅拌 3小时。 反应液过 滤， 将滤液减压浓缩得到粗产品 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-[(3S)-四氢呋喃 -3-基]氧 -5-双环 [4.2.0] 辛 -1,3,5-三烯基]苯基]甲氧基 ] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 6D， 直接用于下步反应。

第四步： 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-[(3S)-四氢呋喃 -3-基)氧 -5-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基) 甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （化合物 6)

2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-b icyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl ]phenyl]methoxy] -2 ,3 -dihydrobenzofuran-3 -yl] acetic acid

将 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-[(3S)-四氢呋喃 -3-基]氧 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯基]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 6D粗产品溶于甲醇 （60 mL)和四氢呋喃 （102 mL) 的混 合溶液中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（32.6 mL)， 室温搅拌 2小时， 减压浓缩， 向反应液中加 入水（30 mL), 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 1。将反应液用乙酸乙酯 （50 mL x 3)萃取， 合 并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油 醚 /乙酸乙酯 (v/v) =4: 1—二氯甲垸 /甲醇 (v/v) =70: 1) 得到白色泡状的 2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基 -2-[(3S)-四氢呋喃 -3-基)氧 -5-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基)甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙 酸甲酯 化合物 6 (4.7 g,第三步和第四步总收率 74%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.44 - 7.36 (m, IH), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.06 (d, IH), 6.63 (s, IH), 6.53 - 6.44 (m, 2H), 5.05 (d, 2H), 5.02 (ddd, IH), 4.76 (t, IH), 4.29 (dd, IH), 4.05 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (ddd, IH), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.80 (dd, IH), 2.61 (dd, IH), 2.26 - 2.11 (m, 5H).

MS: 485.0[M-1]—

实施例 7 ; (S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三烯 -2- 基)苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 7)

(S)-2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbic yclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-2-yl) benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步： 2-甲氧基异烟酸甲酯 （7B)

methyl 2-methoxyisonicotinate

将 2-氯异烟酸甲酯 7A (523 mg， 3 mmol)溶于二氧六环 （5 mL) 中，加入甲醇钠 （247 mg， 4.5 mmol), 氮气保护， 103°C下搅拌反应 2小时， 体系冷却后向反应液中缓慢加入水（50 mL) 淬灭， 用二氯甲垸（30 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓 缩得到淡黄色液体状的 2-甲氧基异烟酸甲酯 7B (0.39 g， 产率 69 %)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.28 (d, IH), 7.40 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). 第二步： 2-甲氧基吡啶 -4-基)甲醇 （7C)

将 2-甲氧基异烟酸甲酯 7B (1.07 g， 6.4 mmol)溶于四氢呋喃 （10 mL) 中， 氮气保护， 0°C 下搅拌加入硼氢化锂 （224 mg， 10.33 mmol), 加完体系保持 30°C反应 5小时。 抽滤， 滤饼用 二氯甲垸（10 mL x 2)洗涤，合并有机相，将滤液减压浓缩，残留� ��用硅胶柱色谱分离提纯 （二 氯甲垸 /甲醇 （v/v) =20: 1)得到淡黄色液体状的 (2 -甲氧基吡啶 -4-基)甲醇 7C (0.8 g,产率 90 %)。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) 5 8.11 (t, 1H), 6.88― 6.65 (m, 2H), 4.99― 4.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H). 第三步： （2-甲氧基吡啶 -4-基)甲基甲磺酸酯（7D)

(2-methoxypyridin-4-yl)methyl methanesulfonate

将 (2-甲氧基吡啶 -4-基)甲醇 7C (0.8 g， 5.75 mmol)溶于乙酸乙酯 (30 mL) 中， 氮气保护， 0。C下搅拌加入三乙胺 （1.12 mL， 8.05 mmol), 加完体系保持 0。C搅拌 5分钟， 然后缓慢滴加 甲磺酰氯 （0.79 g, 6.9 mmol),加完体系保持 0°C反应 1.5小时， 向体系缓慢加入水（50 mL) 淬 灭，用乙酸乙酯 （50 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 : 1) 得到无色油状的 (2-甲氧基吡啶 -4-基)甲基甲磺酸酯 7D (0.9 g， 产率 72 %)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.19 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.95 (d, 3H), 3.04 (s, 3H).

第四步： (3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基) -3-甲基双环 [4.2.0]辛- 1 ,3 ,5-三烯 -2-基)苯基)甲醇

(7E)

(3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0 ]octa-l,3,5-trien-2-yl)phenyl)me thanol

将 (2-甲氧基吡啶 -4-基)甲基甲磺酸酯 7D (284 mg, 1.31 mmol)和 5-(3- (羟基甲基)苯基) -4-甲 基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 lm (262 mg， 1.09 mmol,中间体 1)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL) 中， 氮气保护， 加入碳酸铯 （355 mg， 2.18 mmol), 加完体系保持 85°C反应 2.5小时， 体 系抽滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 : 1)得到 黄色油状的 （3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基)苯基)甲醇 7E粗产品 （474 mg)， 直接用于下步反应。

第五步： （S)- 2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1 ,3,5-三烯 -2- 苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 （7F)

(S)-methyl2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-met hylbicyclo[4.2.0]octa- l ,3, 5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 (3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1 ,3,5-三烯 -2-基)苯基)甲醇 7E (450 mg, 1.25 mmol)和 （S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (285 mg, 1.37 mmol , 中间体 ¾溶于二氯甲垸（10 mL) 中， 氮气保护下， 依次加入三丁基膦（0.68 mL， 2.74 mmol) 和 Ι , Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 （0.69 g， 2.74 mmol), 室温搅拌 3小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =5: 1) 得到黄色油状的 （S)- 2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双环 [4.2.0]辛 - 1 ,3,5-三烯 -2-基)苄基)氧) -2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 7F (500 mg, 产率 73%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.16 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.52― 6.44 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.19― 3.09 (m, 2H), 3.08― 2.98 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.22 (d, 3H).

第六步： （S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双环 [4.2.0]辛 - 1 ,3,5-三烯 -2-基) 苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 （化合物 7)

(S)-2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbic yclo[4 .0]octa- l ,3,5-trien-2-yl) benzyl)oxy)-2,3-dihydr

将 (S)- 2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双环 [4.2.0]辛 - 1 ,3,5-三烯 -2-基)苄基) 氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 7F (451 mg， 0.82 mmol)溶于甲醇 （5 mL)和四氢呋喃 （5 mL) 的混合溶液中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（10 mL)， 室温搅拌 2小时， 减压浓缩， 向反应 液中加入水（25 mL)， 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 1， 用乙酸乙酯 （25 mL x 3)萃取， 合并 有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =3: 1)得到淡黄色固状的 (S)-2-(6-((3-(5- ;2-甲氧基吡啶 -4-基)甲氧基 )-3-甲基双 环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基)苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸化合物 7 (169 mg，产率 38%)。

MS: 538.3[M+1].

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 8.18 (d, IH), 7.40 (t, IH), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, IH), 7.05 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.85 (s, IH), 6.71 (s, IH), 6.53― 6.44 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.76 (t, IH), 4.33― 4.17 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 3.81 (ddd, IH), 3.12 (d, 2H), 3.08― 2.98 (m, 2H), 2.80 (dd, IH), 2.61 (dd, IH), 2.23 (s, 3H).

实施例 8: 2-(3S)-6-(( ² -氟 -5-( ⁴ -甲基 - ² -(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [ ⁴ . ² .0】辛 -1,3,5-三烯)苯 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 8)

2-((3S)-6-((2-fhioro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy) -5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieny l)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步： 2-(5- (苄氧基) -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-烯 -2-基) -4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-硼酸频那醇 酯 (8B)

2-(5-(benzyloxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-2-yl )-4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxab orolane

将 2-苄氧基 -5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 li (6.06g， 20mmol)溶于乙醇 （100 mL) 中， 氮气保护下， 依次加入联硼酸频哪醇酯 （5.6 g, 19 mmol)、 [Ι,Γ-双 (；二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯 (1.4g, 2 mmol, PdCl ₂ (dppf))和乙酸钾 (5.9 g, 60 mmol), 升温至 90°C， 搅拌回流 反应 6小时。将反应体系浓缩至干， 加入水（100 mL)， 用乙酸乙酯 （100 mL)萃取， 有机相用 水（50 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提 纯 （石油醚）得到无色油状的 2-(5- (苄氧基) -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-烯 -2-基) -4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-硼酸频那醇酯 8B (4.1 g, 产率 58.6%)

第二步： 2-氟 -4-(5-苄氧基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛（8C)

2-floro-4-(5-benzyloxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-t rienyl)benzaldehyde

将 2-(5- (苄氧基) -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-烯 -2-基) -4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-硼酸频那醇酯 8B (350 mg, 1 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （5 mL) 中， 依次加入 2-氟 -5-溴苯甲醛（203 mg， 1 mmol), [Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（37mg， 0.05 mmol, PdCl ₂ (dppf)) , 碳酸钾 （276 mg, 2 mmol), 升温至 90°C搅拌反应 1小时， 反应完全。 向反应液中加入水（50 mL)， 用乙酸 乙酯 （50 mL x l)萃取， 有机相用水（30 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =10: 1) 得到无色油状的 2-氟 -4-(5-苄氧基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛 8C (290 mg, 产率 83.8%)。

第三步： 2-氟 -4-(5-苄氧基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 （8D)

2-floro-4-(5-benzyloxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-t rienyl) phenylmethanol

将 2-氟 -4-(5-苄氧基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛 8C (290 mg, 0.84 mmol)溶 于甲醇 （10 mL)， 冷却至 0°C， 缓慢加入硼氢化钠 （37.83 mg， 1 mmol), 维持 0°C搅拌 0.5小 时， 将反应液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =3: 1)得到无 色油状的 2-氟 -4-(5-苄氧基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 8D (210 mg, 产率 72%)。

第四步： 2-氟 -4-(5-羟基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 （8E)

2-floro-4-(5-hydroxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-tri enyl) phenylmethanol

将 2-氟 -4-(5-苄氧基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 8D (210 mg, 0.6 mmol)溶于 甲醇 （5 mL)中，依次加入钯碳（21 mg，钯含量 w/w=10%)和碳酸钾 （21 mg)，置换氢气 3次， 30°C反应 2小时。 将反应液减压浓缩至干， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) =1 : 1)得到无色油状的 2-氟 -4-(5-羟基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 8E (140 mg, 产率 90%)。

第五步： 2-氟 -4-(5-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 （8F)

2-floro-4-(5-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-methyl-2-bicyclo [4.2.0]octa-l,3,5-trienyl) phenylmethanol

将 2-氟 -4-(5-羟基 -3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 8E (140 mg, 0.54 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（2 mL) 中， 依次加入 3-甲基硫磺酰基丙基 -4-甲基苯磺酸 1C (158 mg， 0.54 mmol)和碳酸铯（352 mg， 1.08 mmol), 加热至 90°C， 反应 2小时。 将反应液冷却至室温， 加 入水（20 mL)， 用乙酸乙酯 （20 mL)萃取， 有机层用水（10 mL x 2)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 : 1)得到无 色油状的 2-氟 -4-(5-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 8F (190 mg, 产率 93%)。

第六步： 2-(3S)-6-((2-氟 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基丙氧基) -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基)甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (8G)

Methyl2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpr opoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-tr ienyl)phenyl)methoxy)-2 3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 2-氟 -4-(5-(3-甲磺酰基丙氧基) -5-3-甲基 -2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 8F (190 mg, 0.5 mmol)溶于二氯甲垸（5 mL) 中，依次加入（S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (104 mg, 0.5 mmol)和偶氮二羰基二哌啶 （251 mg， 1 mmol), 冷却至 0。C， 缓慢滴入三丁 基膦 C202 mg， 1 mmol), 保持 0°C下反应 2小时， 将反应液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱 分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 : 1)得到白色固体状的 2-(3S)-6-((2-氟 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲 磺酰基丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 8G (210 mg, 产率 76%)。

第七步： 2-(3S)-6-((2-氟 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基丙氧基) -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基) 甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (化合物 8)

2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy) -5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieny l)phenyl)methoxy)-2,3-dih drobenzofuran-3-yl)acetic acid

将 2-(3S)-6-((2-氟 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基丙氧基) -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 8G (210 mg， 0.37 mmol)混悬于甲醇 （10 mL) 中， 滴加 氢氧化钠 （300 mg， 7.58 mmol) 的水（1 mL)溶液， 滴加完毕后维持室温反应 4小时。 反应体 系减压浓缩， 加入水（10 mL)， 用 2M稀盐酸调至反应液 pH为 3， 用二氯甲垸（20 mL x 2)萃 取， 合并有机相， 有机相用水（10 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠 （2 g)干燥， 减压浓缩， 硅胶柱 色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 :2) 得到白色固体状的 2-(3S)-6-((2-氟 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基丙氧基) -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基)甲氧基 )-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 化合物 8 (140 mg， 产率 68%)。

MS: 554.7[M+1] ⁺ .

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) 57.36(m,lH) , 7.18(m,lH), 7.05(m,2H), 6.60(s,lH), 6.47(m,2H), 5.13(s,2H), 4.75(t,lH), 4.22(m,3H), 3.78(m,lH), 3.19(m,4H), 3.01(m,2H), 2.96(s,3H), 2.77(dd,lH), 2.58(dd,lH), 2.29(m,2H), 2.17(s,3H)。

实施例 9: 2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基 -4-甲基 -并环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三烯)苯基】甲氧基】-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基】乙酸（化合物 9)

2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3 ,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-di hydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

第一步： 2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯（9B)

methyl2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0 ]octa-l,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]- 2 ,3 -dihydrobenzofuran-3 -yl] acetate

将 3-(5-苄氧基 )-2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基)甲醇 3G (0.62 g, 1.88 mmol)溶于二氯甲 垸 (10 mL) 中，加入 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (411 mg, 1.97 mmol, 中 间体 2)， 氮气保护下， 依次加入三丁基膦（838 mg， 4.14 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 (1.04 g, 4.14 mmol), 室温搅拌 1小时， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙 酸乙酯 （v/v) = 5: 1)得到白色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三 烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 9B (1.0 g， 产率 100%)。

第二步： 2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基 -4-甲基 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯 并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 9)

2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa- l,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-dihydr obenzofuran-3 -yl] acetic acid

将 2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基 -4-甲基 -5-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋 喃 -3-基]乙酸甲酯 9B (1.0 g, 1.88 mmol)溶于甲醇（5 mL)和四氢呋喃 （5 mL) 的混合溶液中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（5 mL)，室温搅拌过夜，停止反应，减压浓缩，向 残留物中加入水（25 mL), 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH≤2， 用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫 酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用 硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 3:2) 得到白色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基 -4-甲基 -并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二 氢苯并呋喃 -3-基]乙酸化合物 9 (400 mg， 产率 45%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 12.31 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 8H), 7.25 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.49-6.46 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.09 (s, 2H) 4.68 (t, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H)。

实施例 10 : 2-[(3S)-6-[[3-(2-(4-羟基四氢呋喃 -3-基)氧) -4-甲基 -5-并环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三烯） 苯基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 10)

2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl -5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trieny l]phenyl]methoxy] -2,3 -dihydrobenzofuran-3 -yl] acetic acid

第一步 :3-(2-羟基 -4-甲基 5-双环 [ 4.2.0 ]辛-1,3,5-三烯) -苯甲醛（10A)

3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl)ben zaldehyde

将 5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 3e (32.6 g， 0.15 mol, 中间体 3)和 3-甲酰基 苯硼酸 (27.53 g， 0.18 mol)溶解于甲苯 (500 mL) 中， 加入 2M碳酸钾溶液 (460 mL),加入乙醇

(200 mL), 氮气氛围下， 加入四三苯基磷钯 (14.14 g， 12.2 mmol), 90。C下反应 18小时。 反应 结束冷却至室温， 加入乙酸乙酯 （500 mL), 用水洗反应液（100 mL x 2), 有机相无水硫酸钠 干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =6/1)得 到黄色固体状的 3-(2-羟基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯甲醛 10A (30.0 g，产率 82.4%)。

第二步： 3-(2-(4-羟基四氢呋喃 -3-基)氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛（10B)

3-[2-(4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl-5-bicycl o[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl]benzaldehyde

将 3-(2-羟基 -4-甲基 5-双环 [ 4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -苯甲醛 10A (714.8 mg, 3.0 mmol)、 3,4-环 氧四氢呋喃 （1.9 g， 22.5 mmol)和碳酸钾 （622 mg， 4.5 mmol) 依次加入到乙醇 （10 mL) 中， 在 100°C微波反应 75分钟。向反应体系中加入乙酸乙酯 （50 mL)，用饱和食盐水（10mL x 2)洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙 酯 （v/v) =1/1) 得到淡黄色油状的 3-(2-(4-羟基四氢呋喃 -3-基)氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5- 三烯)苯甲醛 10B (897 mg, 产率 100%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 10.06 (s, 1H), 7.84 (dd, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 6.68 (s, 1H) _: 5.42 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.24 (t, 1H), 3.97 (ddd, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.21 (s, 3H).

第三步： [4-[[5-(3-甲酰基苯基) -4-甲基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]氧] -四氢呋喃 -3-基]乙酸 酯 （10C)

[4-[[5-(3-formylphenyl)-4-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5- trienyl]oxy]tetrahydrofuran-3-yl] acetate

将 3-(2-(4-羟基四氢呋喃 -3-基)氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛 10B (1.02 g, 3.15 mmol), 乙酰氯 （600 mg)和三乙胺 （1.4g)加入二氯甲垸（20ml) 中， 氮气保护下反应 1 小时。 向反应液中加入水（50mL) 淬灭反应， 分液， 水层用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 / 乙酸乙酯 （v/v) =7/l)得到淡黄色油状的 [4-[[5-(3-甲酰基苯基) -4-甲基 2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三 烯]氧] -四氢呋喃 -3-基]乙酸酯 10C (600 mg, 产率 54%)。 第四步： [4-[[5-[3- (羟基甲基)苯基] -4-甲基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]氧]四氢呋喃 -3-基]乙 酸酯 （10D)

[4-[[5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-2-bicyclo[4.2.0]oc ta-l,3,5-trienyl]oxy]tetrahydrofu ran-3-yl] acetate

将 [4-[[5-(3-甲酰基苯基) -4-甲基 2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]氧] -四氢呋喃 -3-基]乙酸酯 10C (600 mg, 1.64 mmol)溶于甲醇 （5 mL)和四氢呋喃 （10 mL) 中， 冷去至 0°C， 加入硼氢化钠 (124 mg, 3.27 mmol), 加完后继续反应 30分钟。 向反应液中加入饱和氯化铵溶液（50 mL) 淬 灭反应， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯 （50mL x 2)萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =3/2)得到淡 黄色油状的 [4-[[5-[3- (羟基甲基)苯基] -4-甲基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]氧]四氢呋喃 -3-基]乙 酸酯 10D(350 mg, 产率 60%)。

^ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 7.36 (t, IH), 7.25 (d, 2H), 7.17 (d, IH), 6.68 (s, IH), 5.17 (dd, 2H), 4.95 (d, IH), 4.53 (d, 2H), 4.06 (ddd, 2H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

第五步： 2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氢呋喃 -3-基)氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯] 苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （10E)

methyl2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-acetoxytetmhydrofiimn-3-yl)oxy-4-m ethyl-5-bicyclo[4.2.0]octa- 1,3,5 rienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate

将 [4-[[5-[3- (羟基甲基)苯基] -4-甲基 -2-并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]氧]四氢呋喃 -3-基]乙酸酯 10D (340 mg, 0.932 mmol)加入二氯甲垸（15 mL) 中， 加入 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯 2d (202 mg, 0.969 mmol, 中间体 2)， 氮气保护下， 冷去至 0。C， 依次加入三丁基 膦（0.51 mL， 2.03 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 （512 mg, 2.03 mmol),室温搅拌 3小时。 将反应液过滤，滤液减压浓缩得到 2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氢呋喃 -3-基；)氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 10E粗产品，直接用于下步 反应。

第六步： 2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-羟基四氢呋喃 -3-基)氧) -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5- 三烯 -2-基)苯基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 10)

2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-y l)oxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa ■l,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)a cetic acid

将 2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氢呋喃 -3-基)氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯]苯基] 甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 10E 粗产品溶于甲醇（5 mL)和四氢呋喃 （10 mL) 的混合溶液中， 加入 2M氢氧化钠溶液（2.3 mL)， 室温搅拌 2小时。 将反应液减压浓缩， 向残 留物中加入水（10 mL)， 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 1， 用乙酸乙酯 （15 mL x 3)萃取， 合 并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油 醚 /乙酸 乙酯 （v/v) =4: 1→二氯 甲垸 /甲 醇 (y 、 =70: 1) 得到 白 色泡状的 2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-羟基四氢呋喃 -3-基)氧) -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基)苯基) 氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 化合物 10 (330 mg,第四步和第五步总收率 71% )。

¾ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 12.31 (s, IH), 7.42 (t, IH), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (d, IH),

7.11 (d, IH), 6.63 (s, IH), 6.48 (dt, 2H), 5.40 (d, IH), 5.09 (s, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 4.05 (d, IH), 3.90 (dd, IH), 3.78 (d, IH), 3.73 - 3.64 (m, IH), 3.61 (dd, IH), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.69 (dd, IH), 2.46 (d, IH), 2.17 (s, 3H).

MS: 501.1 [M-1]— 实施例 11: 2-[(3S)-6-[[3-[2-[2- (环丙氧基)乙氧基】-4-甲基 -双环 [4.2.0】辛— 1(6)，2，4-三烯)苯基】 甲氧基】-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基】乙酸（化合物 11)

2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethoxy]-4-methyl-bicyclo[4 .2.0]octa-l(6),2,4-trienyl]phenyl] methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3- l]acetic acid

第一步 2-环丙氧基乙醇（11B)

2-cyclopropoxyethanol

将镁粉（8.9 g, 0.36 mol)与催化量单质碘混合， 在氮气氛、 40~55°C下， 将二溴乙垸（46 g, 0.24 mol) 的四氢呋喃 （200 mL)溶液加入混合物中。 将 2-(2-溴乙基 )-1,3-二氧戊环 11A (10 g, 0.056 mol) 的四氢呋喃 （75 mL)溶液加入反应中， 45°C反应 16小时。用氯化铵水溶液（200 mL) 猝灭反应， 二氯甲垸（100mLx2)萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液（100mLx2)洗涤， 无水 硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物 用柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;»= 10:1) 得到淡黄色油状的 2-环丙基氧基乙醇 11B (1.08 g,产率 19%)。

第二步： 2-环丙基氧基乙基 4-甲基苯磺酸酯 （11C)

2-cyclopropoxyethyl 4-methylbenzenesulfonate

将 2-环丙基氧基乙醇 11B (500 mg, 4.9 mmol)加入氢氧化钠 （588 mg, 14.7 mmol)水溶 液（4mL) 与四氢呋喃 （7mL) 的混合溶液中，冷却至 0°C，将对甲苯磺酰氯 （1 g, 5.4 mmol) 的 四氢呋喃 （4mL)溶液滴加至混合物中， 0°C下反应 6小时， 将反应液用乙酸乙酯 （10mLx2) 萃取，有机相用饱和氯化钠溶液（10 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用柱层析分离纯化（石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 30: 1)得到无色油状的 2-环丙基氧基乙基

4-甲基苯磺酸酯 llC (540 mg,产率 43%)。

第三步： 3-[2[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯甲醛（11D) 3-[2[2-(cyclopropoxy)ethylox -4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trienyl]benzaldehyde

将 2-环丙基氧基乙基 -4-甲基苯磺酸酯 11C (600 mg, 2.52 mmol)溶于溶于 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺 （15 mL) 中，依次加入 3-(2-羟基 -4-甲基 5-双环 [ 4.2.0 ]辛 -1,3,5-三烯) -苯甲醛 10A (680 mg 2.52 mmol)和碳酸铯 （12.50 g， 7.56 mmol), 加热至 90°C反应 17小时， 加入水（50 mL)稀释 反应液， 用乙酸乙酯 （50 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =20: 1) 得到无色油状的 3-[2[2- (环丙氧基）乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯甲醛 11D (620 mg, 产率 76%)。

第四步： 3-[2-[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛- 1 (6),2,4-三烯]苯甲醇 （11E) 3-[2[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa -l(6),2,4-trienyl]

phenyl] methanol

将 3-[2[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯甲醛 11D (520 mg, 1.61 mmol)溶于甲醇 （5 mL)和四氢呋喃 （2.5 mL) 中， 加入硼氢化钠 （122 mg， 3.22 mmol), 室温搅拌 1小时，减压浓缩，用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 10: 1)得到 无色油状的 3-[2-[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯甲醇 11E (520 mg, 产率 98%)。

第五步： 2-[(3S)-6-[[3-[2-[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯基] 甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （11F)

Methyl-2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl- 5-bicyclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trie nyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl] acetate

将 3-[2[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯甲醇 11E (470 mg， 1.45 mmol)溶于二氯甲垸（7 mL) 中， 加入 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (304 mg, 1.52 mmol, 中间体 2)，氮气保护下，依次加入三丁基膦（645 mg， 3.19 mmol)和 Ι,Γ- (；偶氮二羰基） 二哌啶 （805 mg， 3.19 mmol), 室温搅拌过夜， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物 用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 i hf =10: 1)得到无色油状的 2-[(3S)-6-[[3-[2-[2- (环 丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙 酸甲酯 11F (630 mg, 产率 82%)。

第六步： 2-[(3S)-6-[[3-[2-[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯基] 甲氧基 ]- ² ,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸 （化合物 11)

2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyc lo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trienyl]phe nyljmethoxyl] -2,3 -di

将 2-[(3S)-6-[[3-[2-[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 11F (300 mg, 0.70 mmol)溶于甲醇 （5 mL)和四氢呋喃 (5 mL) 的混合溶液中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（5 mL)， 室温搅拌过夜， 停止反应， 减压浓 缩， 向残留物中加入水（25 mL)， 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH≤2， 用乙酸乙酯（30 mL x 3)萃 取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 2: 1)得到白色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-[2-[2- (环丙氧基)乙氧基 ]-4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸化合物 11 (400 mg,产 率 77%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 12.32 (s, IH), 7.41 (t, 1 H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.11 (d, IH), 6.61 (s, IH), 6.48-6.46 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (t, IH), 4.21-4.17 (m, 3H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.38-3.33 (m, IH), 3.17 (td, 2H), 2.99 (td, 2H), 2.69 (dd, IH), 2.47 (dd, IH), 2.16 (s, 3H), 0.52-0.48 (m, 2 H), 0.46-0.43 (m, 2H).

实施例 12: 2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基 -4-甲基 -双环 [4.2.0】辛 -1(6)，2，4-三稀)苯基】甲氧基】-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基】乙酸（化合物 12) 2-[(3S)-6-[[3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l(6), 2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3- dihydrobenzofuran-3-yl] acetic acid

第一步： 3-[2- [叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯甲醛 (12B) 3-[2[ter^butyl(dimethyl)silyl]ox -4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trienyl]benzadehyde

将 3-(2-羟基 -4-甲基 5-双环 [ 4.2.0 ]辛-1,3,5-三烯) -苯甲醛 10A (0.50 g, 2.1 mmol),叔丁基二 甲基氯硅垸（0.63 mg, 4.2 mmol)溶于四氢呋喃 （5 mL), 室温下加入咪唑（0.43 mg, 6.3 mmol) 反应 30分钟， 加水（10 mL) 淬灭反应， 用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水 硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物 用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 i l、 = 10: 1) 得到无色油状的 3-[2 [叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯甲醛 12B (0.60 g,产率 81%)。

第二步： 3-[2- [叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯甲醇 (12C)

[3-[2[tert-bu1yl(dimethyl)silyl]oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0 ]octa-l(6),2,4 rienyl]phenyl]metha nol

将 3-[2- [叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯甲醛 12B (0.6 g, 1.70 mmol)溶于甲醇（5 mL)和四氢呋喃 （2.5 mL) 中， 加入硼氢化钠 （128 mg， 3.4 mmol), 室温 搅拌 1小时， 减压浓缩， 用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 20: 1)得到无 色油状的 3-[2 [叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 --1(6),2,4-三烯)苯甲醇 12C (0.6 g, 产率 98%)。

第三步： 2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯]苯基] 甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 （12D)

Methyl-2-[(3S)-6-[[3-[2-teW-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methy l-5-bicyclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-tri enyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate

将 3-[2 [叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯甲醇 12C (600 mg, 1.70 mmol)溶于二氯甲垸（7 mL) 中， 加入 (S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (374 mg, 1.80 mmol, 中间体 2)，氮气保护下，依次加入三丁基膦（756 mg， 3.74 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 （943 mg， 3.74 mmol), 室温搅拌过夜， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物 用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =10: 1)得到无色油状的 2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁 基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯] 苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基] 乙酸甲酯 12D (573 mg， 产率 57%)。

第四步： 2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢 苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 (12E)

Methyl-2 (3S)-6 [3-(hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trienyl)p henyl]methoxyl ] -2,3-dihydrobenzofuran-3 -yl] acetate

将 2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基 (二甲基)硅]氧 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯] 苯基]甲氧 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 12D (470 mg, 0.86 mmol), 四丁基氟化铵 (818 mg, 2.6 mmol),溶于四氢呋喃 （8 mL), 室温搅拌 30分钟后加水（50 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分 离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （ _V /v) = 10 _: l)得到无色粘稠状液体 2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基 -4-甲基 -5-双 环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸甲酯 12E (300 mg, 产率 81%)。

第五步： 2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯 并呋喃 -3-基]乙酸（化合物 12)

2-[(3S)-6-[[3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-l( 6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-

将 2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基 -4-甲基 -5-双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基 ]-2,3-二氢苯并呋 喃 -3-基]乙酸甲酯 12E (300 mg, 0.70 mmol)溶于甲醇 (3 mL)和四氢呋喃 (3 mL) 的混合溶液 中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（5 mL), 室温搅拌过夜， 停止反应， 减压浓缩， 向残留物中加 入水（25 mL)， 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH≤2， 用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 合并有机相并 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 2: l)得到白色固体状的 2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯)苯基]甲 氧基] -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基]乙酸化合物 12 (280 mg, 产率 90%)。

¾ NMR (400 MHz, DMSO- ₆ ) δ 12.30 (s, IH), 9.33 (s, IH), 7.39 (t, IH), 7.32-7.30 (m, 2H),

7.23 (d, IH), 7.10 (d, IH), 6.50-6.45 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.68 (t, IH), 4.19 (dd, IH), 3.71-3.68 (m, IH), 2.93 (s, 4H), 2.69 (dd, IH), 2.47 (dd, IH), 2.14 (s, 3 H)。

实施例 13： (S)-2-(6-((2-氯 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0】辛 -l(6)，2，4-三烯-2- 基)苄基)氧基)-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸 (化合物 13)

(S)-2-(6-((2-chloro-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy )bicyclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien -2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步： 5-溴 -4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 （13A)

5-bromo-4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)bicyclo[4.2.0]oc ta-1 ,5-triene

将 5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 3e (2.13 g， lO mmol, 中间体 3)溶于 Ν,Ν-二 甲基甲酰胺 （2 mL) 中， 依次加入 3-甲基硫磺酰基丙基 -4-甲基苯磺酸 1C (2.91 g， lO mmol)和 碳酸铯 （6.5 g 90°C，反应 4小时。将 /o

， 20 mmol),加热至 反应液冷却至室温，加入水（lOO mL), 用乙酸乙酯 （lOO mL x 1)萃取，有机层用水（50 mL x 2)洗涤，无水硫酸镁 （5 g)干燥，过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =3: 1)得到白色固体 状的 5-溴 -4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 13A (1.67g, 产率 50%)。 第二步： 4,4,5,5-四甲基 -2-(3-甲基 -5-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -1,3,2- 硼酸频那醇酯 (13B)

4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-methyl-5-(3-methylsulfonylpropoxy)- 2-bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trienyl)-l ,3 ,2-dioxaborolane

将 5-溴 -4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 13A (1.67g, 5mmol)溶于 乙醇 （200 mL) 中， 氮气保护下， 依次加入联硼酸频哪醇酯 （1.27g， 5 mmol), [Ι,Γ-双 (；二苯基 膦基)二茂铁]二氯化钯 (146 mg, 0.04 mmol, PdC12(dppf))和乙酸钾 (1.5 g, 15 mmol), 升温 至 90°C搅拌回流反应 2小时，将反应体系浓缩至干，加入水（50mL)。 用乙酸乙酯 （50 mL x 1) 萃取， 有机相用水（30 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠 （5 g)干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留 物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =5: 1)得到无色油状的 4,4,5,5-四甲基 -2-P- 甲基 -5-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -1,3,2-硼酸频那醇酯 13B (1.78 g, 产率 94%)。 第三步： 2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛（13C) 2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4 .2.0]octa-l,3,5-trienyl)benzaldeh yde

将 4,4,5,5-四甲基 -2-(3-甲基 -5-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-2-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯) -1,3,2-硼酸 频那醇酯 13B (1.78 mg， 4.68 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （20 mL) 中， 依次加入 2-氯 -5-溴 苯甲醛 (1.03 g, 4.68 mmol), [Ι,Γ-双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (171 mg, 0.234 mmol, PdCl ₂ (dppf))和碳酸钾 （1.29 g， 9.36 mmol), 升温至 90°C， 搅拌反应 2小时， 反应完全。 向反 应液中加入水（lOO mL), 用乙酸乙酯 （100 mL x 1)萃取， 有机相用水（50 mL x 2)洗涤， 无 水硫酸钠 （5 g)干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙 酯 ( _V / _V )=3: l) 得到无色油状的 2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三 烯)苯甲醛 13C (570 mg， 产率 31%)。

第四步： 2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3-(甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 - 1 ,3 ,5-三烯)苯甲醇 （13D) 2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4 .2.0]octa-l,3,5-trienyl)phenylme thanol

将 2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醛 13C (393 mg, lmmol)溶于甲醇（10 mL), 冷却至 0°C， 缓慢加入硼氢化钠 （37.83 mg, 1 mmol), 维持 0°C 搅拌 0.5小时，将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱 色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 i N) =1 : 1) 得到无色油体状的 2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 13D (310 mg, 产率 78.4%)。

第五步： 2-(3S)-6-((2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 （13E)

methyl 2-((3S)-6-((2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy) -5-bicyclo [4.2.0] octa-l,3,5-trienyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-y l)acetate

将 2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲醇 13D (300 mg， 0.76 mmol)溶于二氯甲垸（5 mL) 中， 依次加入（S)-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基；)乙酸甲 酯 2d (158 mg， 0.76 mmol)和偶氮二羰基二哌啶 （382 mg， 1.52 mmol), 冷却至 0°C， 缓慢滴 入三丁基膦（307 mg， 1.52 mmol), 保持 0。C下反应 0.5小时， 将反应液减压浓缩， 残留物用 硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =3: 1)得到白色固体状的 2-(3S)-6-((2-氯 -5-(4-甲 基 - ₂ -(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 甲酯 13E (340 mg， 产率 79%)。

第六步： （S)-2-(6-((2-氯 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯 -2-基) 苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 （化合物 13)

(S)-2-(6-((2-chloro-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy )bicyclo[4.2.0]octa-l(6),2,4-trien -2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

将 2-(3S)-6-((2-氯 -5-(4-甲基 -2-(3- (甲磺酰基)丙氧基 )-5-双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯)苯甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 13E (340 mg, 0.58 mmol) 混悬于甲醇 （5 mL) 中， 滴加 氢氧化钠 （480 mg， 12 mmol) 的水（1 mL)溶液， 滴完后维持室温反应 4小时。将反应体系浓 缩至 l mL， 加入水（10 mL)， 用 2M稀盐酸至反应液 pH为 3， 用二氯甲垸（20 mL x 2)萃取， 合并有机相， 有机层用水（10 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠 （2 g)干燥， 减压浓缩， 硅胶柱色谱 分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 :2)得到白色固体状的 (S)-2-(6-((2-氯 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲磺 酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1(6),2,4-三烯 -2-基)苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 化合物 13 (198 mg, 60%)

MS: 570.8 [M+l] ⁺ .

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) 57.39(m,2H), 7.15(dd,lH) 7.05(d,lH), 6.59(s,lH), 6.46(m,2H), 5.16(s,2H), 4.75(t,lH), 4.22(m,3H), 3.78(m,lH), 3.18(m,4H), 2.97(m,5H), 2.77(dd,lH), 2.57(dd,lH), 2.28(m,2H), 2.16(s,3H)。

实施例 14: (S)-2-(6-((2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0】辛 -1,3,5-三熾 ― ² —基)苄基)氧)— ² ，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸（化合物 I ⁴ )

(S)-2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy )bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-2- yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid

第一步： 5-(5-羟基 -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基) -2-甲基苯甲醛（14B)

5-(5-hydroxy-3-methylbicyclo[4.2. methylbenzaldehyde

将 5-溴 -4-甲基 -双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 3e (600 mg， 2.82 mmol, 中间体 3)溶于 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 （6 mL)和碳酸钾 （2M， 6 mL) 的混合溶液中，依次加入（3-甲酰基 -4-甲基苯基；) 硼酸 14A (555 mg， 3.38 mmol)和 [Ι,Γ-双 (二苯基磷)二茂铁]二氯化钯（103 mg， 0.141 mmol, Pd(dppf)Cl ₂ ), 加热至 90°C搅拌反应 3小时， 体系抽滤， 滤液用乙酸乙酯 （50 mL x 2)萃取， 有机相用水（80 mL x 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分 离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 10: 1)得到黄色固状的 5-(5-羟基 -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5- 三烯 -2-基) -2-甲基苯甲醛 14B (374 mg， 产率 58.0%)。

第二步： 5-(3- (羟基甲基) -4-甲基苯基) -4-甲基并环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 （14C)

5-(3-(hydroxymethyl)-4-methylphenyl)-4-methylbicyclo[4.2.0]o cta-l,3,5-trien-2-ol

将 5-(5-羟基 -3-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基) -2-甲基苯甲醛 14B (0.37 g, 1.47 mmol) 溶于甲醇 （30 mL) 中， 0°C下缓慢分批加入硼氢化钠 （277 mg， 7.3 mmol), 室温搅拌 1小时， 加入水（50 mL) 淬灭反应， 减压浓缩， 得到白色絮状物， 固体抽滤， 用乙酸乙酯 （50 mL)溶 解， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到 5-(3- (羟基甲基) -4-甲基苯基) -4-甲基并环 [4.2.0]辛 -1,3,5- 三烯 -2-醇 14C粗产品 （320 mg， 产率 85%)， 直接用于下步反应。

第三步： （2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基)苯基) 甲醇 （14D)

(2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4 .2.0]octa-l,3,5-trien-2-yl)phenyl )methanol

将 5-(3 - (羟甲基) -4-甲基苯基) -4-甲基双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-醇 14C (315 mg, 1.24 mmol) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （25 mL)， 加入 3-甲基硫磺酰基丙基 -4-甲基苯磺酸 1C (436 mg， 1.49 mmol)和碳酸铯（513 mg, 1.73 mmol), 加热至 80°C搅拌 3小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =3:2)得到淡黄色油状的 （2-甲基 -5-P- 甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基)苯基）甲醇 14D (0.4 g, 产率 86.0%)

第四步： （S)-2-(6-((2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2 基)苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 （14E)

(S)-methyl2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)p ropoxy)bicyclo[4.2.0] octa-1 ,5 rien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate

将 (2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基)苯基）甲醇 14D (350 mg, 0.93 mmol)和 (S) 2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d (214 mg, 1.03 mmol, 中间体 2)溶于二氯甲垸（10 mL) 中， 氮气保护下， 依次加入三丁基膦（0.68 mL， 2.74 mmol)和 Ι,Γ- (偶氮二羰基） 二哌啶 （0.69 g， 2.74 mmol), 室温搅拌 3小时， 过滤， 将滤液减 压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 : 1) 得到黄色油状的 (S)-2-(6-((2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 - 1 ,3 ,5-三烯 -2 基)苄基) 氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 14E (430 mg， 82%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.30 (s, 1Η), 7.23 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 3H), 3.81 (ddd, 1H), 3.72 (s, 3H) _: 3.29― 3.17 (m, 4H), 3.08― 3.01 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (dt, 2H), 2.21 (s, 3H).

第五步： （S)-2-(6-((2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2 基)苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 （化合物 14)

(S)-2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy )bicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trien-2- yl)benzyl)oxy)-2,3-dihy

将 (S)-2-(6-((2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基)丙氧基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2-基)苄基) 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 14E (390 mg, 0.69 mmol)溶于甲醇 （5 mL)和四氢呋 喃 （5 mL) 的混合溶液中， 加入 2M的氢氧化钠溶液（2 mL)， 室温搅拌 2小时， 减压浓缩， 向 反应液中加入水（25 mL)， 滴加 1M稀盐酸至反应液 pH为 1， 用乙酸乙酯 （25 mL x 3)萃取， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石 油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =1 :3) 得到白色絮状的 (S)-2-(6- ;2-甲基 -5-(3-甲基 -5-(3- (甲基磺酰基;)丙氧 基)双环 [4.2.0]辛 -1,3,5-三烯 -2基)苄基)氧) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸化合物 14 (251 mg,产率 66%)

MS: 549.0[M-1]— .

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 - 6.47 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 3.82 (ddd, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 3.09― 3.01 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (ddd, 2H), 2.21 (s, 3H). 生物测试例

1.GPR40荧光素酶报告基因试验

利用 GPR40荧光素酶报告基因试验测试本发明各实施� ��制备的化合物的活性， 试验过程 如下：

用 DMSO 将化合物配制成 10mM 的储存液， 再按 3 倍梯度稀释待用。 将稳定表达株 HEK293/GPR40/5x Gal4UAS-Luc+/Gal4-Elkl以适当密度接种于 96孔板。第二天， 待细胞汇合 度达到 70%左右， 更换为无血清培养基，饥饿过夜。 第三天， 加入含有不同浓度受试化合物的

DMEM培养基， 每孔 200μ1， 放入细胞培养箱孵育 5小时。 利用 Luciferase Assay System试剂 盒检测荧光素酶活性。使用 Origin 7软件对荧光数据进行拟合分析， 计算各化合物的 EC _5Q ， 试 验结果见表 1。

表 1荧光素酶报告基因试验结果

结论： 与阳性对照相比， 本发明化合物作为 GPR40激动剂显示出更优异的药效活性。 2.口服葡萄糖耐量试验

利用口服葡萄糖耐量试验 （OGTT) 评价本发明各实施例制备的化合物在糖负荷小 鼠中的 降糖效果。 试验过程如下：

使用的动物为 SPF级 ICR小鼠， 18-22g， 雌性， 购自北京华阜康生物科技股份有限公司， 动物生产合格证号： SCXK (京） 2009-0004。将购买的小鼠用高脂饲料诱导 25天， 禁食过夜。 根据禁食后的基础血糖值分组，每组 10只。受试化合物以 5% DMSO-15% solutol-80% 生理盐 水配制成 2mg/ml的混悬液。 灌胃给药， 给药量为 20mg/kg。 空白对照组给予 5% DMSO-15% solutol-80%生理盐水。 给药 15 min后给予 20 %的葡萄糖水溶液 （lg/kg) ， 并在 0、 15、 30、 45、60、 120 min时使用强生稳豪血糖测定仪测定各小鼠的血 糖值，计算药-时曲线下面积 (AUC) 降低比例。 试验结果见表 2。

表 2口服葡萄糖耐量试验结果

结论： 本发明化合物有较好的降糖效果。