Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung eines auf Eisen und/oder Zink basierenden, metallischen Implantatmaterials mit Calciumphosphaten und bioaktiv beschichtete, auf Eisen und/oder Zink basierende metallische Implantatmaterialien, welche teilweise oder vollständig mit Calciumphosphaten beschichtet sind.

Die Korrosion eines metallischen Implantatmaterials nach der Implantation kann wünschenswert sein, da in diesem Fall nach der vollständigen Ausheilung keine Entfernung des Implantats notwendig ist. Die Korrosion metallischer Werkstoffe ist nicht gleichbleibend. Üblicherweise ist die Korrosion zu Beginn am stärksten und nimmt mit der Zeit langsam ab, da sich durch den Korrosionsprozess (anodische Metallauflösung) eine Passivierungsschicht aus u.a. schwerlöslichen Metallhydroxiden und -oxiden auf der Oberfläche des Metalls ausbildet.

Die bei der Korrosion freigesetzten Verbindungen (vor allem Metallionen, Wasserstoff und Hydroxidionen) liegen dabei gerade unmittelbar nach der Implantation in relativ hohen Konzentrationen vor, die für das umliegende Knochengewebe toxisch sein können und dadurch ein Einwachsen des Knochengewebes verhindern können.

Insofern ist ein medizinischer Einsatz von korrodierbaren metallischen Implantaten kritisch, weil das Implantat einerseits zu Beginn zu schnell korrodiert und dadurch eine schlechte Gewebeverträglichkeit aufweist und andererseits keine Stützfunktion ausüben kann, wenn es zu schnell korrodiert. Eine zu rapide Korrosion ist besonders für Implantate aus reinem Eisen oder Zink kritisch. Es ist daher von Bedeutung, korrodierbare metallische Werkstoffe so zu modifizieren, dass die Korrosionsgeschwindigkeit angepasst wird. Dabei ist es besonders wichtig, die Korrosivität zu Beginn, also direkt nach der Implantation, zu verringern. Erst so wird ein Einsatz dieser Werkstoffe als Implantatmaterial möglich. Zusätzlich dazu sollten die Implantate so ausgestaltet sein, dass das Einwachsen von Knochengewebe gefördert wird, um ein Einkapseln des Implantats durch Bindegewebe und damit eine Implantatlockerung zu verhindern.

Um die Einheilung in den Knochen und die dauerhafte Verankerung des Implantats zu fördern, werden metallische Implantatmaterialien für den Knochen häufig bioaktiv beschichtet. Unter Bioaktivität versteht man dabei die Eigenschaft eines Materials in (simulierter) Körperflüssigkeit die Bildung einer Calciumphosphatschicht an seiner Oberfläche zu fördern oder auszulösen und somit eine direkte Anbindung an den Knochen, also eine Verwachsung mit demselben, zu stimulieren. Klinisch etabliert sind Implantate mit sogenannten Plasma-Spray-Beschichtungen, bei denen Calciumphosphatpulver in einer Plasmaflamme hocherhitzt und auf die zu beschichtende Metalloberfläche aufgetragen werden.

Neuere Beschichtungsverfahren nutzen die Calciumphosphatabscheidung aus wässrigen Lösungen, wobei ggf. die Calciumphosphatabscheidung mittels elektrochemisch gestützter Prozesse abläuft (siehe z. B. US 6,764,769, Kotte, Hofinger, Hebold). Verwendete metallische I mplantatmaterialien sind in diesem Zusam menhang Titan oder Titanlegierungen, CoCrMo-Legierungen oder Edelstähle.

Aus dem Stand der Technik bekannte metallische Implantatmaterialen können eine solide Metallstruktur oder komplexe Metallstrukturen aufweisen. Komplexe Strukturen sind beispielsweise poröse Strukturen, wie zellulare Strukturen.

Für komplex geformte metallische I mplantate, insbesondere solche, die eine zellulare Struktu r a ufwei sen , s i n d d i e bi s h e r bekannten Beschichtungsmethoden allerdings unzureichend. Plasma-Spray-Beschichtungen scheiden hier prinzipiell aus, da sie als„line of sight" Verfahren keine Hinterschneidungen beschichten können.

Mit den bekannten Beschichtungsprozessen für Calciumphosphate aus wässrigen Lösungen werden ebenfalls keine befriedigenden Ergebn isse erzielt, i nsbesondere wenn d ie Beschichtung aus Hydroxylapatit oder Calcium-defizientem Hydroxylapatit bestehen soll.

In diesen Fällen dauert der Beschichtungsvorgang sehr lange und es können nur sehr dünne und inhomogene Schichten erzeugt werden - in US 6,764,769 werden trotz elektrochemischer Unterstützung Schichtdicken von > 1 bis 5 μηη bereits als dicke Beschichtungen beansprucht. Die Schichten weisen keine homogene Oberflächenstruktur auf, da besonders Calciumphosphate mit hohem Wasseranteil in die Schichten eingelagert werden, was beim Trocknen zur Bildung von feinen Inhomogenitäten der Oberfläche, wie z. B. Rissen, beitragen kann.

Für Implantate aus komplexen Metallstrukturen und insbesondere zellularen Metallstrukturen steht daher bisher kein geeignetes Verfahren zur Verfügung, mit dem eine homogene bioaktive Beschichtung mit Calciumphosphaten erzeugt werden kann, insbesondere keine, mit der homogene Beschichtungen mit einer Dicke von mehr als 5 μηη erzeugt werden können. Der Grund für diese Limitierung ist die stark pH-Wert-abhängige Löslichkeit von Calciumphosphaten. Für die direkte Abscheidung von Hydroxylapatit aus wässrigen Lösu ngen ist ein pH-Wert von > 7,0 erforderlich. Bei diesem Wert ist allerdings die Löslichkeit der Calciumphosphate bereits sehr gering, so dass entsprechend große Mengen an wässriger Lösung benötigt werden, um eine bestimmte Menge von Calciumphosphat abzuscheiden. Zusätzlich sind lange Beschichtungszeiträume, aufwendige Perfusionsanlagen, elektrochemische Ausrüstungen und/oder aufwendige Prozessführungen mit wiederholten Beschichtungs- und Trocknungsschritten erforderlich.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung eines auf Eisen und/oder Zink basierenden, metallischen Implantatmaterials mit Calciumphosphaten, das sowohl für zellulare als auch komplexe Metallstrukturen geeignet ist und das gleichzeitig die zeitliche Steuerung der Korrosionsgeschwindigkeit des Implantatmaterials ermöglicht.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung mit Calciumphosphaten auf einem auf Eisen und/oder Zink basierenden, metallischen Implantatmaterial gelöst. Die Beschichtung wird in sauren wässrigen Lösungen durchgeführt. Dazu werden auf Eisen und/oder Zink basierende metallische Implantatmaterialien mit sauren wässrigen Lösungen, die einen pH-Wert von 6,0 oder weniger aufweisen und die Calciumphosphate enthalten, in Kontakt gebracht, wodurch sich auf der Oberfläche der Implantatmaterialien eine Calciumphosphatschicht abscheidet. Die auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien, die in erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sind Materialien, d i e a u s u n ed l en Eisenlegierungen oder reinem Eisen bestehen oder Materialien, die andere Werkstoffe enthalten, welche mit reinem Eisen , einer uned len Eisenlegierung und/oder mit Zin k beschichtet sind.

Als auf Eisen und/oder Zink basierende Implantatmaterialien im Sinne der Erfindung werden Implantatmaterialien bezeichnet, die unedle Eisenlegierungen oder reines Eisen enthalten, oder die andere, bevorzugt metallische, Werkstoffe enthalten, welche mit Eisen, einer Eisenlegierung und/oder mit Zink beschichtet sind. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Eisenlegierungen keine Edelstahllegierungen. Die I mplantatmaterialien, die in erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sind korrodierbar, d. h. dass sie in wä ss ri ge r U m g eb u n g reag i e re n u n d verä n d ert werd e n . D ad u rch we rd en d i e Implantatmaterialien mit der Zeit abgebaut.

Bei Implantatmaterialien, die Eisen oder eine Eisenlegierung enthalten, erfolgt die Beschichtung in einer sauren Lösung aus Calciumphosphaten ohne weitere Vorbehandlung und Maßnahmen (außer einer intensiven Reinigung von anhaftenden Verunreinigungen wie z. B. Staub oder Fett). Bei anderen metallischen Werkstoffen, die für die Herstellung von Implantaten in Betracht kommen, wird die Abscheidung von Calciumphosphatschichten aus sauren Calciumphosphatlösungen durch vorherige Beschichtung der Werkstoffe mit Eisen, einer Eisenlegierung und/oder Zi n k stark gefördert oder überhaupt erst möglich. Insbesondere Implantatmaterialien, die metallische Werkstoffe aufweisen, die nicht biokorrodierbar sind, müssen vor der Behandlung mit einem erfindungsgemäßen Verfahren mit einer Beschichtung mit reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder Zink versehen werden, da die bioaktive Schicht aus Calciumphosphaten mit einem erfindungsgemäßen Verfahren nicht direkt aufgebracht werden kann.

Als auf Eisen und/oder Zin k basierende I mplantatmaterialien eignen sich entweder Materialien mit solider oder Materialien mit komplexer Metallstruktur. Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Implantatmaterialien eine zellulare Metallstruktur auf. Ebenfalls geeignet, jedoch weniger bevorzugt sind solide metallische Implantatmaterialien, die auf Eisen und/oder Zink basieren.

Überraschend wurde im Zuge umfangreicher Untersuchungen an zellular strukturierten metallischen Implantatmaterialien festgestellt, dass sich eisenbasierte oder zinkbasierte Metallschäume in sauren wässrigen Lösungen aus Calciumphosphaten mit homogenen Überzügen aus Calciumhydrogenphosphat in der Kristallstruktur von Brushit überziehen.

Als Calciumphosphate werden Salze bezeichnet, die als Kationen Calciumionen und als Anionen Orthophosphationen, Metaphosphationen und/oder Pyrophosphationen, und daneben gelegentlich auch Wasserstoff- oder Hydroxydionen enthalten. Vorzugsweise handelt es sich dabei u m Calci umd ihyd rogen phosphat (pri märes oder ein basiges Calciumphosphat, Calciumbiphosphat, Monocalciumphosphat, Monocalciumdihydrogen- phosphat), Calciumhydrogenphosphat (sekundäres oder zweibasiges Calciumphosphat, fachsprachlich auch Dicalciumphosphat genannt), Calciumphosphat (tertiäres oder dreibasiges Calciumphosphat, Tricalciumphosphat), Tetracalciumphosphat, Calcium- metaphosphat, Calciumdiphosphat und/oder Apatit.

Die Dicke der Calciumphosphatschichten ist durch Einstellung der Inkubationsbedingungen - insbesondere der Zusammensetzung und Konzentration der Lösung, Dauer der Inkubation, Temperatur, Druck, Umwälzungsgeschwindigkeit, etc. - gezielt vorbestimmbar. Ebenfalls wurde überraschend festgestellt, dass die erzeugten Schichten aus Calciumhydrogenphosphat selbst bei großer Schichtdicke in Hydroxylapatit oder Calcium- defizientes Hydroxylapatit umgewandelt werden können.

In dem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Phosphatierung von Eisen in wässrigen Phosphatlösungen zum Korrosionsschutz, zur Haftvermittlung, zur Reib- und Verschleissminderung sowie zur elektrischen Isolation ist bekannt, dass sich an der Oberfläche des Eisens Eisenphosphate bilden. Die überraschende Beobachtung, dass durch in Kontakt bringen mit sauren wässrigen Calciumphosphatlosungen Schichten aus Calciu mphosphaten ausgebildet werden , war aus der techn ischen Anwendung der Phosphatierungsverfahren für die Behandlung von Eisen bzw. Stahl nicht ohne weiteres ableitbar. Insbesondere auch deshalb nicht, weil zu erwarten gewesen wäre, dass eine sich primär ausbildende Schicht aus Eisen- oder Zinkphosphaten eine weitere Abscheidung von Calciumphosphaten unterdrückt. Gerade die Calciumphosphatschichten sind für die Bioaktivität von Knochenimplantaten relevant und geeignet.

Als Gru nd fü r den ü berraschenden Effekt, dass sich auf den Implantatmaterialien Calciumphosphatschichten abscheiden, ist die relativ gute Lösl ichkeit von Calciu mphosphaten bei sauren pH-Werten (d. h. pH-Werte kleiner als 6,5) zu sehen. Bevorzugt wird die Beschichtung daher bei pH-Werten zwischen 2,0 und 6,5 durchgeführt. Besonders bevorzugt wird die Beschichtung bei pH-Werten zwischen 2,5 und 4 durchgeführt.

Aufgrund der guten Löslichkeit von Calciumphosphaten erfolgt die erfindungsgemäße Beschichtung bevorzugt in einem relativ geringen Flüssigkeitsvolumen. Bevorzugt erfolgt die Beschichtung dabei durch Kontaktieren des metallischen Implantatmaterials mit der wässrigen Lösung, insbesondere durch Tauchen des Implantatmaterials in die Lösung. Ein weiterer Grund ist die Reaktion der Eisenoberfläche bei auf Eisen basierenden metallischen Implantatmaterialien. Durch die Oxidation des Eisens im sauren Milieu wird Wasserstoff freigesetzt und es kommt auf der Eisenoberfläche lokal zu einem pH-Wert-Gradienten mit erhöhtem pH-Wert an der Eisenoberfläche. Dadurch verringert sich die Löslichkeit des u m g e b e n d e n C a l c i u m p h o s p h a t s u n d e s k o m m t zur Abscheidung von Calciumhydrogenphosphat an der Metalloberfläche. Aufgrund der wesentlich höheren Löslichkeit von Calciumphosphat bei saurem pH-Wert ist die Calciumphosphatabscheidung durch das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren wesentlich effektiver, als bei herkömmlichen Verfahren zur direkten Abscheidung von Hydroxylapatit aus wässrigen Lösungen.

Weiterhin wurde ebenfalls überraschend gefunden, dass erfindungsgemäß aus saurer Calciumphosphatlösung beschichtete auf Eisen und/oder Zink basierende Implantatmaterialien in besonderem Maß korrosionsbeständig sind. Während beispielsweise unbeschichtete Implantatmaterialien aus Reinsteisen in simulierter Körperflüssigkeit und Zellkulturmedium sehr schnell korrodieren und aus wässrigen Calciumphosphatlosungen mit Hydroxylapatit beschichtete Implantatmaterialien ebenfalls nur eine schwach verringerte Korrosionsrate aufweisen, wurden für die erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat beschichteten Implantatmaterialien keine Anzeichen von Korrosion nach Inkubation in simulierter Körperflüssigkeit und Zellkulturmedium gefunden (siehe Fig. 5). Diese Korrosionsbeständigkeit bleibt auch erhalten, wenn die Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat sekundär in Hydroxylapatit umgewandelt wird.

Diese überraschenden Ergebnisse machen es erstmals möglich, Implantate, die unedle Eisenlegierungen oder reines Eisen enthalten oder solche Implantate, d i e a n d e re vorzugsweise metallische Werkstoffe enthalten, die mit Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder Zink beschichtet sind, zu fertigen, die unter Implantationsbedingungen auch über ausgedehnte Zeiträume stabil sind. Die bioaktive Beschichtung mit Calciumphosphaten bewirkt somit neben der Bioaktivität gleichzeitig den Schutz vor zu schneller Korrosion direkt nach der Implantation. Die Korrosionsgeschwindigkeit des Implantatmaterials kann so durch die Dicke und Zusammensetzung der bioaktiven Schicht eingestellt werden. Da die erfindungsgemäße Methode der Beschichtung in besonders einfacher Weise möglich ist, können so Implantatmaterialien und Implantate, die solche Implantatmaterialien enthalten, gefertigt werden, die besonders kostengünstig zu produzieren sind.

Das als Beschichtung erhaltene Calciumhydrogenphosphat ist an sich schon bioaktiv und fördert das Anwachsen von Knochen. Diese Schicht kann allerdings auf einfache Weise anschließend in Hydroxylapatit umgewandelt werden, indem das mit Calciumhydrogenphosphat beschichtete Implantatmaterial bei erhöhtem pH-Wert in alkalischer wässriger Lösung inkubiert wird. Dazu wird das Implantatmaterial anschließend an die Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat mit einer alkalischen Lösung, deren pH- Wert mindestens 10 beträgt, i n Kontakt gebracht, wod u rch d ie abgesch ieden en Calciumphosphate in Hydroxylapatit oder Calcium-defizientes Hydroxylapatit umgewandelt werden.

Diese Umwandlung kann bei Raumtemperatur erfolgen, wird aus Gründen der Zeitersparnis aber bevorzugt bei erhöhten Temperaturen von bis zu 100 °C durchgeführt. Durch gezielte Wahl der Umwandlungsbedingungen sind auch gemischte Beschichtungen aus Calciumhydrogenphosphat und Hydroxylapatit realisierbar.

Dies ist selbst bei einer großen Schichtdicke der zuvor abgeschiedenen Calciumphophate (> 5 μηη) möglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Erzeugung bioaktiver Beschichtungen auf eisenbasierten und/oder zinkbasierten metallischen Implantatmaterialien hat deutliche Vorteile gegenüber etablierten Beschichtungsverfahren. So ist im Gegensatz zu Plasma- Spray-Beschichtungsverfahren auch die homogene bioaktive Beschichtung von komplexen und insbesondere von zellularen Implantatstrukturen möglich. Es ist keine elektrochemische Unterstützung des Beschichtungsvorgangs notwendig. Die Beschichtung kann bei Raumtemperatur, aber auch unter anderen Umgebungsbedingungen erfolgen, jedenfalls aber bei Bedingungen, die dem Implantatmaterial nicht abträglich sind. Die Beschichtung erfolgt in kurzer Zeit und ohne nennenswerten apparativen Aufwand. Die erzielbare Dicke der Beschichtung ist deutlich größer als bei elektrochemisch gestützten Beschichtungsverfahren. Durch eine anschließende, sekundäre Umwandlung der zunächst abgeschiedenen Schichten aus Calciumhydrogenphosphat in Hydroxylapatit sind vergleichsweise sehr viel dickere Schichten aus Hydroxylapatit erzeugbar als bei direkten Abscheidungen von Hydroxylapatit aus wässrigen Lösungen.

B eso n d ers vo rtei l h aft i st es a u ßerd em , d ass d u rch die Beschichtungen das Korrosionsverhalten der eisen- und zinkbasierten Implantatmaterialien gezielt beeinflusst werden kann . Dies wird bei direkter Abscheidung von Hydroxylapatit auf denselben Implantatmaterialien nicht in gleicher weise erreicht (vgl. Figur 6).

Bestandteil der Erfindung sind auch die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten, bioaktiv beschichteten, auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien.

Bestandteil der Erfindung ist auch ein bioaktiv beschichtetes, auf Eisen und/oder Zink basierendes metallisches Implantatmaterial, also ein metallisches Implantatmaterial, das aus unedlen Eisenlegierungen oder reinem Eisen besteht oder andere Werkstoffe enthält, welche mit reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder mit Zink beschichtet sind, welches teilweise oder vollständig mit Calciumphosphaten beschichtet ist. Dabei enthält das Implantatmaterial neben den Calciumphosphaten einen Anteil Eisenphosphat bei auf Eisen basierenden metallischen Implantatmaterialien oder einen Anteil Zinkphosphat bei auf Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien.

Dabei weist die Schicht aus Calciumphosphat vorzugsweise eine Dicke von durchschnittlich mehr als 5 μηη auf. Die Oberfläche der Caiciumphosphatbeschichtung ist homogen. Sie weist also eine gleichmäßige Schichtdicke und eine gleichmäßige Oberflächenstruktur ohne Fehlstellen auf.

Das erfindungsgemäße Implantatmaterial ist dadurch erhältlich, dass die Oberfläche des metallischen Implantatmaterials in einer sauren, wässrigen Lösung, die einen pH-Wert von 6,0 oder weniger aufweist und die Calciumphosphate enthält, mit einer bioaktiven Caiciumphosphatbeschichtung überzogen wurde. Bei der erfindungsgemäßen Beschichtung eines auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterials in sauren wässrigen Lösungen, die Calciumphosphate enthalten, werden Eisen- bzw. Zinkphosphat während des Herstellungsverfahrens gebildet.

Die Calciumphosphatbeschichtung des erfindungsgemäßen I mplantatmaterials weist bevorzugt Calciumhydrogenphosphat in der Kristallstruktur von Brushit auf. Bereits diese durch die Beschichtung in einer sauren, wässrigen Calciumphosphatlösung erhaltene Schicht aus Calciumhydrogenphosphat ist an sich bioaktiv, die das Anwachsen von Knochen fördert.

Die Schicht aus Calciumhydrogenphosphat kann auf einfache Weise durch Inkubation in alkalischer wässriger Lösung (mit einem pH-Wert von mindestens 1 0) in Hydroxylapatit umgewandelt werden. Daher enthält die Calciumphosphatbeschichtung des erfindungsgemäßen Implantatmaterials in einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung Hydroxylapatit.

Durch eine gezielte Wahl der Umwandlungsbedingungen sind auch gemischte Beschichtungen aus Calciumhydrogenphosphat und Hydroxylapatit realisierbar. Daher enthält die Calciumphosphatbeschichtung des erfindungsgemäßen Implantatmaterials besonders bevorzugt mehr als 50 % Hydroxylapatit.

Die Beschichtung des Implantatmaterials enthält im getrockneten Zustand eine Masse von mindestens 0,1 mg Calciumphosphat pro cm ² beschichteter Implantatoberfläche. In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung enthält die Beschichtung des Implantatmaterials im getrockneten Zustand eine Masse von mindestens 1 ,0 mg Calciumphosphat pro cm ² beschichteter Implantatoberfläche.

Gegenstand der Erfindung sind auch Knochenimplantate, welche mindestens ein erfindungsgemäßes bioaktiv beschichtetes Implantatmaterial enthalten. Erfindungsgemäße Knochenimplantate enthalten bevorzugt verschiedene Implantatmaterialien, also beispielsweise aus mehreren Teilen zusammengesetzte Materialien mit solider und komplexer Metallstruktur, von denen zumindest eines ein erfindungsgemäßes Implantatmaterial ist. Daher besteht das Knochenimplantat bevorzugt nur zu einem Teil aus einem bioaktiv beschichteten Implantatmaterial. Neben dem erfindungsgemäßen Implantatmaterial können beliebige andere, vorzugsweise ebenfalls metallische, Formteile im erfindungsgemäßen Knochenimplantat enthalten sein, die fest mit dem erfindungsgemäßen Implantatmaterial verbunden sind. Entsprechende Formteile und Verbindungsmöglichkeiten sind aus dem Stand der Technik bekannt.

Beispiele für Knochenimplantate sind Gelenkprothesen , die größtenteils aus soliden Metallstrukturen bestehen und dort, wo ihre innige und nachhaltige Verbindung mit dem Knochen besonders wichtig ist, über strukturierten oder poröse Oberflächen verfügen. Künstliche Hüftschäfte weisen zu diesem Zweck häufig poröse Strukturen im proximalen Bereich auf und Hüftpfannen ebenfalls poröse Strukturen im Knochen zugewandten Bereich.

Vorzugsweise sind die Bereiche der erfindungsgemäßen Knochenimplantate, die mit dem Knochen innig verbunden werden, aus einem nichtkorrodierbaren Metall, insbesondere Titan, ausgebildet, welches eine Beschichtung aus reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung oder Zink aufweist, auf der mit einem erfindungsgemäßen Verfahren eine bioaktive Beschichtung mit Calciumphosphaten aufgebracht wurde. Die Oberfläche des Knochenimplantats enthält auch in diesem Fall einen Anteil Eisenphosphate bei auf Eisen basierenden Metallen in der Beschichtung und einen Anteil Zinkphosphate bei auf Zink basierenden Metallen in der Beschichtung. Vorteil der erfindungsgemäßen Knochenimplantate ist, dass eine innige Verbindung zwischen Metall und bioaktiver Beschichtung gewährleistet ist.

Ein Knochenimplantat im Sinne der Erfindung ist ein Formkörper, der teilweise oder vollständig aus Metall besteht und zumindest teilweise in direktem Kontakt zum Knochen implantiert wird. Die äußere Gestalt ist an sich beliebig und richtet sich hauptsächlich nach der Verwendungsart. Die Formkörper können der Nachbildung von Knochen oder Knochenteilen entsprechen und dienen zur Reparatur von Knochenschäden oder zum Ersatz von Knochen oder Knochenteilen in der Human- und Veterinärmedizin. Sie können temporär oder permanent implantiert werden.

I n ei n er Ausgestaltu ng d er E rfi nd u n g enth ält das Knochenimplantat ein bioaktiv beschichtetes Implantatmaterial, welches eine zellulare Metallstruktur aufweist, dessen Porosität vor der bioaktiven Beschichtung mit Calciumphosphaten > 10 % beträgt.

In einer Ausgestaltung der Erfindung enthalten die Knochenimplantate bevorzugt auch Teile oder Segmente aus einem bioaktiv beschichteten Implantatmaterial mit zellularen Metallstrukturen, die vor der Beschichtung mit Calciumphosphaten eine Porosität von > 10 % aufweisen.

Erfindungsgemäße Knochenimplantate enthalten vorzugsweise mehrere erfindungsgemäße Implantatmaterialien, die miteinander fest verbunden sind und von denen mindestens zwei eine zellulare Metallstruktur mit jeweils unterschiedlicher Porosität aufweisen. Bevorzugt sind dabei Knochenimplantate, die eine gradierte Porosität aufweisen, d.h. dass die Porosität an unterschiedlichen Schnittebenen durch ein erfindungsgemäßes Knochenimplantat unterschiedlich ist und insbesondere von einer Seite zur anderen Seite abnimmt.

Anhand beigefügter Darstellungen werden Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert. Dabei zeigen Fig. 1 REM-Aufnahme (Skala 200 μηη) von Stegen eines offenzelligen Eisenschaums, der n a c h d e m e rf i n d u n g s g e m ä ß e n Ve rf ahren nach Beispiel 1 mit Calciumhydrogenphosphat beschichtet wurde. Die Kristalle aus Calciumhydrogenphosphat bedecken die Stege des Eisenschaums gleichmäßig.

Fig. 2 REM-Aufnahme (Skala 200 μηη) von Stegen eines offenzelligen Eisenschaums, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nach Beispiel 1 mit Calciumhydrogenphosphat beschichtet wurde. Die Beschichtung erfolgte über einen längeren Zeitraum als in Fig. 1 . Die Kristalle aus Calciumhydrogenphosphat bedecken die Stege des Eisenschaums gleichmäßig in einer Dicke von ca. 100 μηη.

Fig. 3 FTIR— Analyse (Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie) der Beschichtung auf einem erfindungsgemäß beschichteten Eisenschaum. Der Eisenschaum wurde zunächst erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat (Brushit) beschichtet und anschließend erfindungsgemäß in einer alkalischen wässrigen Lösung inkubiert. Die Analyse bestätigt, dass die homogene Schicht aus Calciumhydrogenphosphat vollständig in Hydroxylapatit umgewandelt wurde.

Fig. 4 REM-Aufnahme (Rasterelektronenmikroskopie, Skala 1 μηη) der Oberfläche eines erfindungsgemäß beschichteten Eisenschaums. Analog zu Fig. 3 wurde der Eisenschaum zunächst erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat (Brushit) beschichtet und anschließend erfindungsgemäß in einer alkalischen wässrigen Lösung inkubiert. Die Aufnahme zeigt die feine Kristallstruktur von Hydroxylapatit. Die Beschichtung ist homogen und die Umwandlung vollständig.

Fig. 5 Freisetzung von Eisen in Zellkulturmedium mit 15 % FCS (fötalem Kälberserum). Die Beschichtung der zellularen Eisenschaumzylindern (0 10 mm, Höhe 4,5 mm, 45 pores per inch) mit Calciumhydrogenphosphat (Fe - beschichtet Brushit) reduziert die Freisetzung von Eisen praktisch vollständig, während die Hydroxylapatitbeschichtung (Fe - beschichtet HA) nur einen geringen Einfluss auf die Eisenfreisetzung hat. Angegeben ist die Freisetzung von Eisen nach einem Tag in Zellkulturmedium (Tag 1 ) und nach einer Woche in Zellkulturmedium (Tag 7).

Fig. 6 Freisetzung von Eisen in Zellkulturmedium mit 15 % FCS (fötalem Kälberserum) von unterschiedlich beschichteten zellularen Eisenschaumzylindern (0 10 mm, Höhe 4,5 mm, 45 pores per inch). Dargestellt sind als Vergleichsbeispiel jeweils unbeschichtete E i sen sch a u mzyl i n d er ( Fe) u n d E isen sch a u mzyl i n d er m it ei n e r d i rekten Hydroxylapatit-Beschichtung (Fe-HA beschichtet). Im Vergleich dazu sind erfindungsgemäß beschichtete Eisenschaumzylinder mit Calciumhydrogenphosphat (Fe-Brushit) und Hydroxylapatit (Fe-HA-umgewandelt) dargestellt. Angegeben ist die F re i setzu n g vo n E i se n n a ch 1 , 2 , 3 u n d 7 Ta ge n (d ) n a ch La ge ru n g i n Zellkulturmedium.

Zur Verdeutlichung der Ergebnisse sind zwei Diagramme mit unterschiedlicher Größenachse dargestellt (a und b).

Fig. 7 Vergleichsbeispiel: REM-Aufnahme (Skala 10 μηη) eines Eisenschaums, der nach konventionellen Verfahren mit Hydroxylapatit (in Beispiel 4 beschrieben) beschichtet wurde. Die Oberfläche ist zwar homogen, jedoch wie aus Fig. 6 zu erkennen, schützt diese den Eisenschaums weniger gut vor Korrosion als die erfindungsgemäß beschichteten Eisenschaumzylinder. Die Risse in der Beschichtung werden durch notwendige Probenpräparationsarbeiten für die REM-Aufnahme hervorgerufen.

Beispiel 1 : Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat

Ein Zylinder eines zellularen Eisenschaums mit der Abmessung 0 10 mm und Höhe 20 mm, einer Reinheit von > 99,95 % Fe, einer Porenweite von 45 ppi (pores per inch, Poren je Inch) und einer Gesamtporosität von 93 % wird in 200 ml_ einer gesättigten Calciumphosphat- Lösung (Ca(H ₂ P0 ₄ )) mit einem pH-Wert von ca. 3,1 bei Raumtemperatur ca. 16 Stunden unter Vakuum (0,1 bar Restdruck) inkubiert. Anschließend wird der Zylinder in VE-Wasser gespült und getrocknet. Der Gewichtszuwachs beträgt ca. 500 mg und entspricht ca. 30 % bezogen auf das Ausgangsgewicht. Bezogen auf die Gesamtoberfläche des Metallschaums von ca. 250 cm ² beträgt die Beladung ca. 2 mg/cm ² . Die REM-Aufnahme (Fig. 2) und eine Phasenanalyse des Calciumphosphats mittels FTIR zeigten, dass Brushit (CaHP0 ₄ x 2 H ₂ 0) auf der Oberfläche abgeschieden wurde. Die mechanische Testung für beschichtete und unbeschichtete Metallschaumzylinder ergibt im D u rch sch n i tt die gleichen Druckfestigkeitswerte von ca. 6,2 MPa.

Beispiel 2: Umwandlung der Calciumhydrogenphosphat-Beschichtung in Hydroxylapatit

Beschichteter Metallschaum aus Beispiel 1 wird in 300 ml einer 0,1 N NaOH-Lösung über 24 Stunden bei 95 °C inkubiert. Anschließend wird der Metallschaum mit VE-Wasser gespült und getrocknet. Die Phasenanalyse des umgewandelten Calciumphosphats mittels FTI R zeigt das Spektrum von Hydroxylapatit (Fig. 3). Die Gewichtsabnahme der Beschichtung entspricht mit ca. 200 mg dem rechnerischen Wert der stöchiometrischen Umwandlung von CaHP0 ₄ x 2 H ₂ 0 (Brushit) in Ca ₅ (P0 ₄ ) ₃ OH (theoretische Formel für Hydroxylapatit). Die REM-Auf nähme der so umgewandelten Beschichtung zeigt die feine Kristallstruktur von Hydroxylapatit (Fig. 4). Die Beschichtung ist homogen und die Umwandlung vollständig.

Beispiel 3: Korrosionsverhalten

Metallschaum-Zylinder (0 10 mm , Höhe 4 mm) aus Reinsteisen (99,95 % Fe) mit einer Porenweite von 45 ppi wurden entweder in wässriger Calciumphosphatlösung mit Hydroxylapatit oder nach dem erfind u ngsgemäßen Verfah ren nach Beispiel 1 mit Calciumhydrogenphosphat beschichtet. Proben von unbeschichtetem Eisenschaum (Fe), mit Hydroxylapatit beschichtetem Eisenschaum (Fe - beschichtet HA, s ieh e Beis piel 4 konventionelles Verfahren zur HA-Beschichtung) und erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat beschichtetem Eisenschaum (Fe - beschichtet Brushit) wurden in Zellkulturmedium mit 15 % FCS bei 37 °C inkubiert. Die Menge an freigesetztem Eisen wurde als Maß für die Korrosionsgeschwindigkeit gemessen. Der unbeschichtete Eisenschaum zeigte die höchste Korrosionsrate, gefolgt von der nur wenig geringeren Ko rros i on s rate d es m it H yd roxyla patit besch i ch teten E i sen sch a u m s . De r m it Calciumhydrogenphosphat beschichtete Eisenschaum zeigte nahezu keine Freisetzung von Eisen und kann damit als praktisch korrosionsbeständig angesehen werden (Fig. 5).

Beispiel 4: Vergleich von Korrosionsverhalten und Qualität der Beschichtung von Eisenschaum nach Beschichtung mit konventionellem und erfindungsgemäßem Verfahren

Zum Vergleich des erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahrens mit einem konventionellen Verfahren zur Beschichtung von metallischen Implantatmaterialien mit Hydroxylapatit wurden zellulare Eisenschäume (Abmessung 0 10 mm und Höhe 20 mm, einer Reinheit von > 99,95 % Fe, einer Porenweite von 45 pores per inch) auf unterschiedliche Weise beschichtet.

Zur konventionellen Beschichtung wurde der Eisenschaum in einem ersten Schritt 3 h in 200 ml_ einer Alkali-Phosphatierlösung inkubiert (Herstellung der Alkali-Phosphatierlösung: Titration von 0,05 % H ₃ P0 ₄ (pH 2,1 ) mit einer 1 % NaH ₂ P0 ₄ -Dihydrat-Lösung im Volumen- Verhältnis 1 :3 (H ₃ P0 ₄ zu NaH ₂ P0 ₄ -Dihydrat-Lösung) auf einen pH-Wert von 3,5). Anschließend wurde der Eisenschaum gründlich mit vollentsalztem Wasser gespült, danach sofort in 200 ml_ einer 1 0fach konzentrierten TAS-Lösung (Rezeptur nach Tas & Bhaduri 2004) überführt und für weitere 3 h inkubiert. Abschließend wird der Eisenschaum gründlich mit vollentsalztem Wasser und danach mit Ethanol (p.A.) gespült und anschließend getrocknet.

Zur erfindungsgemäßen Beschichtung wurde ein zellularer Eisenschaum analog zu Beispiel 1 beschichtet. Dabei werden Schichten aus Calciumhydrogenphosphat auf dem Eisenschaum erzeugt. Ein so beschichteter Eisenschaum wurde analog zu Beispiel 2 behandelt, so dass die oberflächliche Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat in Hydroxylapatit umgewandelt wurde.

Die Analyse im Rasterelekronenmikroskop (REM) zeigt, dass beide Beschichtungsverfahren zu Schichten aus Hydroxylapatit führen. Das konventionelle Beschichtungsverfahren führt zu charakteristischen Kristallformen von Hydroxylapatit. Das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren führt zu Schichten aus Hydroxylapatit, die prozessbedingt Formen von Brushitplatten aufweisen, rasterelektronische Aufnahmen (Fig.4) und durch FTIR- Analyse (Fig.3) aber bestätigen, dass es sich um Hydroxylapatit handelt.

Auch das Korrosionsverhalten der unterschiedlich beschichteten Eisenschäume wurde in einem Experiment analog zu Beispiel 3 untersucht (Fig.6). Darin zeigt sich, dass die erfindungsgemäß beschichteten Implantatmaterialien, deren Oberfläche Calciumhydrogenphosphate in der Kristallstruktur von Brushit aufweist, eine äußerst geringe Korrosion zeigen. Die Freisetzung von (in hohen Konentrationen zytotoxischen) Eisenionen ist bereits zu Beginn äußerst niedrig. Gerade dies ist vorteilhaft für das Einwachsen des Knochengewebes in das Implantatmaterial. Nach Umwandlung der Calciumhydrogenphosphate in Hydroxylapatit mit einem erfindungsgemäßen Verfahren, korrodiert das Implantat wieder schneller, allerdings noch immer an allen Messtagen, auch zu Beginn, deutlich weniger als ein unbeschichteter oder konventionell mit Hydroxylapatit beschichteter Eisenschaum. Das mit einem konventionellen Verfahren mit Hydroxylapatit beschichtete Implantatmaterial kann zwar am ersten Messtag eine vergleichbare Korrosion erreichen, wie ein erfindungsgemäß mit Hydroxylapatit beschichtetes Implantatmaterial, jedoch zeigt sich bereits nach 2 bis 3 Tagen, dass das erfindungsgemäß mit Hydroxylapatit beschichtete Implantatmaterial deutlich korrosionsbeständiger ist.

Nach 7 Tagen konnte festgestellt werden, dass die konventionelle Hydroxylapatitbeschichtung keinerlei Korrosionsschutz mehr bewirkt. Das konventionell beschichtete Implantatmaterial korrodiert in gleichem Maße, wie ein unbehandelter Eisenschaum. Zu diesem Zeitpunkt werden ca.20 μgml Eisen aus dem konventionellen und dem unbeschichteten Implantatmaterial freigesetzt. In in v/ ^' iro-Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass derartige Konzentrationen zytotoxisch auf humane mesenchymale Stammzellen (Vorläuferzellen von Knochenzellen) wirken.

Die Korrosion des erfindungsgemäß beschichteten Implantatmaterials ist hingegen signifikant niedriger und bewegt sich in einem gewebeverträglichen Bereich.

Es konnte somit nachgewiesen werden, dass erfindungsgemäß mit Calciumphosphaten besch ichtete metallische I mplantatmaterialien sign ifi kant verbesserte Korrosionseigenschaften aufweisen.

Zitierte Nichtpatentliteratur

Cuneyt Tas A, Bhaduri SB. Rapid coating of Ti ₆ AI ₄ V at room temperature with a calcium Phosphate Solution similar to 10x simulated body fluid, J Mater Res 19 (9) 2004 S. 2742- 2749.