Die asymmetrische Synthese enantiomerenreiner a-verzweigter Carbonylverbindungen steht seit längerer Zeit im Fokus des Interesses mehrer Arbeitsgruppen weltweit. Stand der Technik ist gegenwärtig die Verwendung von chiralen Auxilliarien, wie das Enders-oder Evans Auxiliar. Hierbei wird die Carbonylverbindung zunächst in einer stöchiometrischen Reaktion mit einem chiralen Reagenz umgesetzt. Im zweiten Schritt wird die erhaltene Verbindung mit einer starken Base stöchiometrisch deprotoniert und anschliessend mit einem Alkylhalogenid oder-sulfonat alkyliert. Im dritten Schritt wird dann das Auxiliar wieder abgespalten und das gewünschte Produkt, die enantiomerenangereicherte a-verzweigte Carbonylverbindung, isoliert.

* * R2NsI R2NvN O 1. Schritt R 2. Schritt ! S. Schritt 0 ---- R'-- R- Auxiliar Base Auxiliar einführen oder R"CHZX oder entfernen O O R2N R2 R'R' Schema 2. Auxiliarmethode zur Synthese chiraler, a-verzweigter Carbonyle.

Aus ökonomischen und ökologischen Gründen ist die Auxiliar-Methode nicht ideal, weil viele Nebenprodukte entstehen und das oft teure chirale Reagenz stöchiometrisch eingesetzt werden muss.

Der direkteste Weg, die asymmetrische a-Alkylierung unverzweigter Carbonylverbindungen, insbesondere direkte katalytisch asymmetrische a-Alkylierungen sind bisher nur in sehr begrenztem Maße erfolgreich durchgeführt worden und katalytisch asymmetrische a- Alkylierungen von Aldehyden sind völlig unbekannt. 1. Schritt R b R Rtt Ji, RCH2X (1eq) RXR" Katalysator * Base Schema 3. Die direkte katalytisch asymmetrische a-Alkylierung von Carbonylen.

Die in der Literatur erwähnten Beispiele beinhalten eine Variante bei der Carbonylverbindungen, insbesondere geschützte Glycin-Derivate aber auch in einigen Fällen Ketone, in Gegenwart stöchiometrischer Mengen einer Base und katalytischen Mengen eines chiralen Phasen-Transfer-Katalysators (typischerweise eines organischen quaternären Ammonium Salzes), sowie eines Alkylhalogenids oder-sulfonats alkyliert werden. Diese Methode ist bisher nicht mit Aldehyden beschrieben worden. Die einzige andere beschriebene Variante von Koga et al. verwendet chirale Oligoamine als Katalysatoren für die Benzylierung vorgefertigter Lithium-Enolate von Cyclohexanon-Derivaten. Auch diese indirekte Methode konnte bisher nicht auf Aldehyde angewendet werden.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur Herstellung von a- alkylierten Aldehyden und Ketonen zur Verfügung zu stellen, dass die oben aufgeführten Nachteile nicht aufweist.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von a- alkylierten Aldehyden und/oder Ketonen, in dem man ein Aldehyd oder Keton mit der <BR> <BR> allgemeinen Formel 1<BR> R'-CO-CH-R2R3 (I) in der R'für H, lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes, ggf. substituiertes C,-C3o-Alkyl, lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes, ggf. substituiertes C2-C3o-Alkenyl, ggf. substituiertes Aryl, ggf. substituiertes Heteroaryl steht, R2 und R3 für H, lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes, ggf. substituiertes C,-C30- Alkyl, lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes C2-C30-Alkenyl, wobei in der Alkyl-bzw.

Alkenylgruppe ein Kohlenstoffatom ersetzt sein kann durch ein Heteroatom oder eine entsprechenden Gruppe, ggf. substituiertes Aryl, ggf. substituiertes Heteroaryl stehen oder einer von R2 oder R3 für eine Gruppe R4-X, in denen R4 für lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes, ggf. substituiertes C,-C3o-Alkyl, lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes C2-C30-Alkenyl, ggf. substituiertes Aryl, ggf. substituiertes Heteroaryl und X für eine übliche Abgangsgruppe steht, in Gegenwart einer Base und einer chiralen Verbindung als Katalysator intramolekular reagieren lässt oder, wenn einer von R2 oder R3 nicht für eine Gruppe R4-X steht mit einem Alkylierungs-Agens mit der Formel II X-R4 (Il) in der R4 für lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes C,-C3o-Alkyl, lineares oder verzweigtes, ggf. substituiertes C2-C30-Alkenyl, ggf. substituiertes Aryl, ggf. substituiertes Heteroaryl steht und X für eine übliche Abgangsgruppe steht, in Gegenwart einer Base und einer chiralen Verbindung als Katalysator umsetzt.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass a-unverzweigte Aldehyde und Ketone in Gegenwart einer milden Base sowie eines chiralen Katalysators direkt katalytisch und asymmetrisch a-alkyliert werden können. Hierzu wird die Carbonylverbindung in Gegenwart

der Base sowie eines chiralen, vorzugsweise nicht-racemischen Katalysators, mit einem Alkylierungs Reagenz (Alkylhalogenid oder-sulfonat) in einer inter-oder intramolekularen Reaktion umgesetzt. Die dabei gewonnen Produkte entstehen in hohen Enantiomerenüberschüssen und in sehr guten Ausbeuten. Ein'allgemeines Reaktionsschema sowohl für die inter-als auch für intramolekulare Reaktion ist im folgenden Schema 4 allgemein dargestellt. O R Katalysator 0 R R- R 3H X, -R Base R R 'P--HX"R" R R Intermolekulare Variante 0R Katalysator 0 R in". base ROH R-HX Ft Intramolekulare Variante R = H, alkyl, aryl, alkenyl, heteroaryl X = Abgangsgruppe, Cl, F, I, Br, S02Tol, S02Me, S02CF3, etc.) = alkl, heteroalkyl, etc Schema 4. Anwendungsgebiet des Patents : Katalytische Inter-und intramolekulare a- Alkylierung von Ketonen und Aldehyde.

Als Verbindungen mit der Formel 1 kommen beliebige Aldehyde und Ketone in Betracht, die am a-Kohlenstoffatom ein Wasserstoffatom aufweisen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf keine speziellen Aldehyde oder Ketone beschränkt.

Der verwendete Begriff C-C6-Alkyl"bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der üblicherweise 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 24 Kohlenstoffatome aufweist und geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Octyl, Decyl usw., aber auch Cycloalkylgruppen wie Cyclopentyl,

Cyclohexyl usw. Vorzugsweise weisen die Kohlenwasserstoffreste 1 bis 18, insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Der verwendete Begriff"C2-C30-Alkenyl"bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Doppelbindung, der üblicherweise 2 bis 30, vorzugsweise 2 bis 24 Kohlenstoffatome aufweist uns geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, Octenyl, Decenyl, Tetradecenyl, Hexadecenyl, Eicosenyl, Tetracosenyl usw., aber auch Cycloalkenylgruppen wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw. Vorzugsweise weisen die Alkenylreste 2 bis 18, insbesondere 2 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Der verwendete Begriff"C2-C30-Alkinyl"bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Dreifachbindung, der üblicherweise 2 bis 30, vorzugsweise 2 bis 24 Kohlenstoffatome aufweist, wie Ethinyl, n-Propinyl, Isopropinyl, n- Butinyl, Isobutinyl, Octinyl, Decinyl, Tetradecinyl, Hexadecinyl, Eicosinyl, Tetracosinyl usw., Vorzugsweise weisen die Alkinylreste 2 bis 18, insbesondere 2 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Als Arylgruppen können im Rahmen der vorliegenden Erfindung aromatische Ringsysteme mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen und ggf. Heteroatomen wie N, O, S, P, Si, im Ring verwendet, wobei die Ringe einfache oder mehrfache Ringsysteme, z. B. kondensierte Ringsysteme oder über einfache Bindungen oder Mehrfachbindungen aneinander gebundene Ringe sein können. Beispiele für aromatische Ringe sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Diphenylether, Diphenylamin, Benzophenon und dergleichen. Substituierte Arylgruppen weisen einen oder mehrere Substituenten auf, wie sie bereits in der Definition von R'angegeben wurden. Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Alkoxyaryl, Alkylsulfanyl- substituiertes Alkyl, N-alkyliertes Aminoalkyl und dergleichen. Beispiele für Heteroarylsubstituenten sind Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, 1,2, 4-Triazolyl, Tetrazolyl, und dergleichen. Als Beispiele für Heteroatom- enthaltende Alicyclische Gruppen können Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino, Piperidino unsw. genannt werden.

Als Substituenten, die die voranstehend genannten Gruppen aufweisen können, können, genannt werden OH, NH2, F, Cl, Br, J, NO2, NO, S02, S03-, Amino, Mono-und Di-(C1-C24- alkyl)-substituiertes Amino, C,-C3o-Alkoxy, C,-C3o-Alkylcarboxylat, C1-C30-Alkancarbonyl, Ci- C30-Alkylamid, Mono-und Di- (C5-C2o-aryl)-substituiertes Amino, Imino, Tosyl, die wiederum substituiert sein können, und im Fall von Substituenten, die langkettige Reste enthalten,

Heteroatome im Rest enthalten können.

In den Verbindungen mit der Formel I steht einer der Rest R2 oder R3 für Wasserstoff.

Im Falle einer intramolekularen a-Alkylierung findet eine Ringbildung statt, bei der sich in Abhängigkeit von den Resten R2 und R3 beispielsweise ein Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan-oder Cycloheptanring oder deren Analoga mit O, S und/oder N als Heteroatome bilden kann. Beispiele für Heterocyclen sind Epoxid, Oxetan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Oxepam, Thiiran, Thietan, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrothiopyran, Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepam etc.

Als Verbindungen mit der Formel II können alle aus dem Stand der Technik bekannte Alkylierungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise werden solche eingesetzt, in denen X ausgewählt ist aus F, Cl, Br, I, S02Tol, SO2Me, S02CF3, N2 usw.

Zur Durchführung des Verfahrens werden die Ausgangsverbindungen mit den Formeln I und ggf. II in Gegenwart einer Base und einer chiralen Verbindung als Katalysator vermischt und vorzugsweise gerührt. Die Reaktion wir vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, in der Regel unter 0°C, durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.

Die Base kann ausgewählt werden aus einer beliebigen anorganischen oder organischen Base, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Vorzugsweise werden schwache organische Basen, wie primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, in stöchiometrischen Mengen in Bezug auf die Verbindung mit der Formel I eingesetzt.

Zur Durchführung einer asymmetrischen Alkylierung wird als Katalysator vorzugsweise ein chiraler enantiomerenreiner Katalysator eingesetzt. Als besonders geeignet haben sich primäre oder sekundäre Amine erwiesen bzw. deren Salze oder Festphasen-gebunden Derivate, beispielsweise natürliche oder synthetische Aminosäuren, wie Prolin und dessen Derivate.

Beispiele Asymmetrische intramolekulare Alkylierung von Aldehyd 1 zu Cyclopentan-Derivat 2. C02H N OHC I H OHC,, N OHCA < (10 mol%) OHC"< EtO2C'. j J 62% Ausbeute NEt3 (1 eq) Et02C"61 % ee Et02C-15°C, 24h Et02C CHCI3 2 Me V C 0 2 H N OHC I H OHC, 1 (10 mol%) Etn el I I/92% Ausbeute NEt3 (1 eq) EtOzC"'g5% ee EtO2C-30°C, 24h Et02 CHCI3 2 Schema 4. Anwendungsbeispiel des Patents : Katalytisch asymmetrische intramolekulare Alkylierung von Aldehyd 1.

Aldehyd 1 (1 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei-15°C mit Prolin (0.1 mmol, 10 mol%) sowie Triethylamin (1 mmol) für 24 Stunden in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatograpie (Si02, Hexan/Essigester Mischung) erhielt man Verbindung 2 (0.62 mmol, 62%) in Form einer farblosen Flüssigkeit. Der Enantiomerenüberschuss wird nach in situ Derivatisierung mittels chiraler stationärer Phasen-HPLC bestimmt zu ee = 61 %.

Aldehyd 1 (1 mmol) in Chloroform (10 mL) wurde bei-30°C mit a-Methyl-prolin (0.1 mmol, 10 mol%) sowie Triethylamin (1 mmol) für 24 Stunden in einem geschlossenen Gefäß gerührt.

Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (SiO2, Hexan/Essigester Mischung) erhielt man Verbindung 2 (0.92 mmol, 92%) in Form einer farblosen Flüssigkeit.

Der Enantiomerenüberschuss wird nach in situ Derivatisierung mittels chiraler stationärer Phasen-HPLC bestimmt zu ee = 95%. ) CO2H N H OHC,, OHCX I (20 mol%) y 59% Ausbeute Et02C C02Et NEt3 (1 eq) EtO2C,'C02Et 52% ee - 15°C, 5 Tage 13 Mesitylen 14 Me t tCO2H N H OHC, OHCI (20 mol%) 70% Ausbeute EtO2C CO2Et NEt3 (1 eq) 86% ee -1 15°C, 5 Tage 13 Mesitylen 14

Aldehyd 13 (1 mmol) in Mesitylen (10 mL) wurde bei-15°C mit Prolin (0.1 mmol, 20 mol%) sowie Triethylamin (1 mmol) für 5 Tage in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Si02, Hexan/Essigester Mischung) erhielt man Verbindung 14 (0.59 mmol, 59%) in Form einer farblosen Flüssigkeit. Der Enantiomerenüberschuss wird nach in situ Derivatisierung mittels chiraler stationärer Phasen-HPLC bestimmt zu ee = 52%.

Aldehyd 13 (1 mmol) in Mesitylen (10 mL) wurde bei-15°C mit a-Methyl-prolin (0.1 mmol, 20 mol%) sowie Triethylamin (1 mmol) für 5 Tage in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Si02, Hexan/Essigester Mischung) erhielt man Verbindung 14 (0.70 mmol, 70%) in Form einer farblosen Flüssigkeit. Der Enantiomerenüberschuss wird nach in situ Derivatisierung mittels chiraler stationärer Phasen-HPLC bestimmt zu ee = 86%.

Analog zu den oben aufgeführten Beispielen wurden die in nachfolgender Tabelle dargestellten Verbindungen umgesetzt bzw. erhalten.

H, L)-co, H N H OHCn rX (10 mol%) OHC" Y NEt3 (1 eq),-30°C, Y 24h, CHCI3 Entry Substrate Product Yield (%) ee (%) OHC I OHC" n 92 95 EtOzC 9z 95 Eco2c % EtO2C EtO2C 1 2 OHC Br OHC" (2) r) 90 93 EtO, EtO2C"</ v EtO2C EtO2C 3 4 OHC, (3) OHC OHC, 90 93 (3) f r\ 90 93 (3) BnOZC" Bn02C BnO : C 5 6 OHC Br OHC" (4) 88 93 BnO2C Bn0 88 93 z BnO2C BnO2C 7 8 OHC I OHC" (5) < 93 88 YCOZEt EtOZC CO2Et EtOzC 9 10 OHC I OHC" (6) r D 72 90 TsN TsN 11 12 OHC (7) OHC 1 70 86* EtO2C CO2Et EtO2CCO2Et 13 14 * mit 20 mol% a-Methyl-prolin, Mesitylen,-1 5°C, 5 Tage