La présente invention concerne des médicaments de synthèse ainsi que leurs sels, agonistes du récepteur béta3-adrénergique représentés par la formule 1 dans laquelle chaque symbole RI à R11 est défini comme un radical spécifique.

Des applications biochimiques réalisées avec des molécules brevetées douées d'activité béta3-adrénergique ont démontré leur utilité dans le traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome [Manara, L. Eur Pat Appl 0403360, Sanofi SA Filed June 13,1989], l'hypertension [Colca, J. R. PCT 91/12003, The Upjohn Company. Filed February 9, 1990], l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie et l'artériosclérose [Holloway, B. R., Jackson, J. M. Method of lowering triglyceride and cholesterol and increasing HDL levels-using 2- (phenoxypropanolamino) ethoxyacetic acid derivatives-for treating e. g. atherosclerosis. US Pat. 512 0766-A, ICI PLC. Filed November 14,1990] et aussi comme anti-inflammatoire topique et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire [Duckworth, D. M. Eur Pat Appl 052963, Beecham Group PLC. Filed November20,1980]. Certaines de ces molécules ont également démontré lors d'études cliniques sur des tres humains une activité thermogène utile dans le traitement de l'obésité [Arch, J. R. S., Ainsworth, A. T., Cawthome, M. A. et al.

Atypical beta-adrenoceptor on brown adipocytës as target for anti- obesity drugs. Nature 1984, 309 : 163-5] et du diabète [Cawthome, M. A, Carroll, M. J., Levy, A. L. et al. Effects of novel beta- adrenoreceptor agonists on carbonhydrate metabolism : Relevance for the treatment of non-insulin-dependent diabetes. Int J Obesity 1984,8 (suppl. 1) : 93-102]. La stimulation du récepteur béta3-adrénergique est également susceptible de promouvoir la sécrétion insulinique et de potentialiser la sensibilité à l'insuline.

L'existence d'un récepteur béta3-adrénergique a été démontré par la réalisation d'agents pharmacologiques agonistes et antagonistes du récepteur béta3-adrénergique et par la découverte du gène qui code pour ce récepteur membranaire cytoplasmique. Les données actuelles démontrent que les actions moléculaires des agonistes béta3- adrénergiques diffèrent nettement d'une espèce à l'autre car il existe une spécificité d'espèce dans la structure protidique et nucléotidique du récepteur béta3-adrénergique.

En avril 1999, l'article de Carpène C, Galitzky J, Fontana E, Atgie C, Lafontan M, Berlan M publié dans Naunyn Schmiedebergs Arch.

Pharmacol 359 (4) : 310-21, met en évidence que l'octopamine, une amine biogène métaboliquement proche des catécholamines, est la plus sélective pour les récepteurs béta3-adrénergiques. Les auteurs de l'article démontrent également que d'autres molécules naturelles comme la synéphrine et la phényléthanolamine sont partiellement actives pour stimuler les récepteurs béta3-adrénergiques et la lipolyse alors que la dopamine, la tyramine et la béta-phényléthylamine sont inactives.

L'octopamine pourrait tre considérée comme l'agoniste endogène béta3-adrénergique sélectif [Fontana E, Morin N, Prevot D, Carpene C. Effets of octopamine on lipolysis, glucose transport and amine oxidation in mammalian fat cells. Comp Biochem Physiol C Pharmacol Toxicol Endocrinol 2000 Jan ; 125 (1) : 33-44].

A partir de la structure de l'octopamine et des molécules apparentées, comme la synéphrine et la phényléthanolamine, le brevet présent décrit les modifications chimiques qui peuvent rendre l'octopamine plus active et administrable par voie orale ou autre.

La structure de l'octopamine permet aussi de comprendre pourquoi les brevets déjà déposés concernant les molécules agonistes béta3- adrénergiques n'ont pas été entièrement couronnés de succès.

Pour les composés Beecham, le BRL 26830 induit une augmentation du tremblement physiologique et a été éliminé de toute recherche ultérieure. Cet effet secondaire a été attribué à une activité concomitante présumée des récepteurs béta2-adrénergiques.

Ce composé ne possède en effet pas de fonction hydroxy-en paraphényl-comme dans l'octopamine.

Le BRL 35135 s'est révélé cliniquement acceptable sur le cours terme. Dans cette molécule, il y a absence du groupement hydroxy- en paraphényl-de l'octopamine et présence d'un atome de chlore en position méta.

Dans le BRL 33725, le groupement hydroxy-en paraphényl-de l'octopamine est aussi absent et il y a présence d'un groupement triflurométhyl-en position méta.

En ce qui concerne les composés Hoffmann-La Roche, le Ro 16-8714 ne possède pas de fonction hydroxy-en paraphényl-sur cette bis- phényléthanolamine, ce composé possède un effet thermogène sur les humains obèses ou minces mais il augmente le rythme cardiaque et la pression artérielle systolique de manière inacceptable.

Le RO 40-2148 possède une fonction chlore en position méta sur chaque chaîne phényléthanolamine et n'est efficace qu'à très forte dose (400 à 800 mg). Il ne possède pas de propriétés agonistes significatives sur les récepteurs bétal-et béta2-adrénergiques.

La firme Eli Lilly a breveté les composés Ly 797771 et Ly 104119 dépourvus de radical hydroxy-en paraphényl-. Ils n'ont pas été développés en études cliniques.

Les composés de Zeneca ICI 198157 ne possèdent pas de groupement hydroxy-en paraphényl-et présentent une demi-vie trop courte.

Le composé ZD7114 ne possède pas de groupement hydroxy-en paraphényl-et présente une faible activité thermogène. Il a été démontré qu'il est un agoniste béta3-adrénergique partiel avec peu d'efficacité.

Les composés de la société Cyanamid : le CL 316,243 ne possède pas de groupement hydroxy-en paraphényl-.

Pour les composés Ciba Geigy, le CGP-12177 est très différent de la structure octopamique. Il est toxique et peu actif en terme de thermogenèse.

Les composés Sanofi-midi SR 58372,58373A, 58374, 58375A, 58572A, 58575A, 58589,58590,58611A, 58612A, 58611A, 58613A, 58525A ne présentent pas de fonction hydroxy-en paraphényl-sur la chaîne phényléthanolamine.

Un brevet a été demandé pour le composé SR 58611 dans le traitement du glaucome.

Le composé SM-11044 de la société Sumitomo présente une structure de base du type phényléthanolamine. Il est hydroxylé en position méta-et en position para-phényl-sur la chaîne phényléthanolamine.

Il se fixe non seulement aux récepteurs béta3-adrénergiques mais également aux récepteurs bétal et béta2-adrénergiques car il mime la structure de l'adrénaline.

Enfin, il faut constater hormis pour le composé SM-11044, qu'aucune des molécules ci-dessus ne possède de radical substitutif de l'hydrogène sur le carbone 2 du groupement 1- (phényl)-éthanol-2- (amine). Par contre, toutes les molécules brevetées ci-dessus possèdent une fonction amine secondaire ou tertiaire qui n'est pas déterminante dans l'activité spécifique de la molécule en tant que béta3-adrénergique sauf si la substitution d'un atome d'hydrogène de

la fonction amine est réalisé par une molécule entière qui pourrait mimer la structure mme partiellement de l'octopamine elle-mme.

Le brevet européen EP 0 887 346 A2 décrit des dérivés phényl-et aminophényl-alkylsulfonamides et de l'urée en tant qu'agonistes alpha 1 A/1 L des récepteurs adrénergiques. Aucun de ses composés ne représente une structure octopamique.

Le brevet EP 0 940 387 concerne des composés chimiques dérivés de la phényléthanolamine utiles comme agonistes béta3-adrénergiques.

Aucun de ces composés n'est alpha substitué par rapport à la fonction amine de la phényléthanolamine.

Le brevet EP 0 972 769 Al concerne des dérivés amides ayant une action promotrice de la sécrétion insulinique et une action potentiatrice de la sensibilité à l'insuline. Aucune de ces substances ne reprend mme partiellement la structure octopamique. Il en est de mme des dérivés phénylsufonamides décrits dans le brevet EP 611003 qui revendique leur utilité dans le traitement de l'obésité et de l'hyperglycémie grâce à leur action agoniste sur les récepteurs béta3-adrénergiques humains.

Le brevet US 0061124457 concerne des composés agonistes béta3- adrénergiques qui ne possèdent pas la structure octopamique.

Il est intéressant de remarquer que dans la littérature scientifique l'octopamine (fig. II), agoniste béta3-adrénergique endogène représente la structure chimique de base idéale pour stimuler les récepteurs béta3-adrénergiques sans stimuler à dose physiologique les récepteurs bétal-et béta2-adrénergiques. Cependant, elle est rapidement métabolisée par les monoamines oxydases présentes dans divers organes comme le foie, les plaquettes sanguines, les cellules nerveuses, les cellules endothéliales et les adipocytes. Son action est donc très limitée en thérapeutique en raison de sa courte durée de vie.

La formule chimique de l'octopamine est la parahydroxyphényléthanolamine ou 1- (p-hydroxyphényl)-2- aminoéthanol ou norsynéphrine.

Une première transformation selon l'invention est l'adjonction sur la formule chimique représentée sur la figure I d'un ou deux groupements RI, R2 [sur le carbone aminé (qui correspond au carbone 2 sur la molécule d'éthanol incluse dans la structure octopamique) qui peuvent tre indépendamment une fonction méthyle,

éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, leurs isomères de position, leurs structures cycliques, une fonction phényle halogénée ou non, une fonction phényle hydroxylée ou non, une fonction phényle alkyloxylée ou non, une fonction phényle alkylée ou non. RI peut tre égal à un atome d'hydrogène mais jamais R2. Cette première transformation selon l'invention va rendre la molécule résistante aux monoamines oxydases. Ceci est bien connu pour l'amphétamine qui est en fait le produit issu de l'alpha-méthylation de la phényléthylamine. La phényléthylamine a une durée de vie très courte in vivo (demi-vie égale 5 à 10 minutes) [Shannon HE, Cone EJ, Yousefnejad D : physiologic effects and plasma kinetics of beta- phenyl-ethylamine and its N-methyl homolog in the dog. J Pharmacol Exp Ther 1982 ; 223 : 190-196]. Par contre, l'amphétamine a une durée de vie beaucoup plus longue car elle n'est plus désaminée. Ceci se vérifie aussi dans le dérivé alpha-diméthylé de la phényléthylamine qui est la phentermine.

Une deuxième transformation chimique préférentielle selon l'invention est la synthèse d'une amine secondaire ou tertiaire représentée par les radicaux R3, R4 dans la formule chimique I. La fonction amine peut tre ainsi méthylée, diméthylée, éthylée ou diéthylée, propylée ou dipropylée, butylée ou dibutylée, isopropylée ou diisopropylée, isobutylée ou diisobutylée, cyclopropylée ou dicyclopropylée, cyclobutylée ou dicyclobutylée, cyclopentylée ou dicyclopentylée, cyclohexylée ou dicyclohexylée, phénylée ou diphénylée, dihydroxyphénylée, halophénylée ou dihalophénylée, méthylhydroxyphénylée ou éthylhydroxyphénylée. Les radicaux R3, R4 phénylés peuvent tre également remplacé par leurs équivalents pharmacologiques comme la pyridine, la pyrimidine, le pyrrole, le thyophène et le furane. La nature du composant substitutif R3, R4 n'est pas fondamentale selon l'invention car sa métabolisation in vivo le fait disparaître comme cela est bien connu pour les anorexigènes alpha méthylés de la phényléthylamine.

R3 et R4 peuvent tre encore indépendamment un groupement d'acide suivant : sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, propronique, oxalique, malonique, succinique, fumarique, maléique, lactique, malique, citrique, tartrique, carbonique, picrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique et glutamique. R3 et R4 peuvent encore tre indépendamment un groupement d'alcool suivant : méthanol, éthanol, propanol, butanol, isopropanol, isobutanol. L'avantage de substituer la molécule de base selon la formule 1 par un ou deux groupements acides selon R3, R4 est de

créer une molécule plus hydrophile qui ne traverse pas la barrière hématoméningée et qui ne stimulerait pas le système nerveux central.

Des sels de ces composés sont ainsi synthétisables. L'avantage de substituer la molécule de base selon la formule 1 par un ou deux groupements alcool est de rendre la molécule hydrophile et de pouvoir créer des esters.

La deuxième transformation selon l'invention, représentée par les radicaux R3, R4 va permettre dans tous les cas d'espèces aux nouvelles molécules ainsi synthétisées d'tre catabolisées en plusieurs étapes comme cela est décrit pour le diéthylpropion par exemple et d'augmenter la durée de vie du composé.

[Therapeutic drugs edited by Sir Colin Dollery. Boobis A. R., Bruely D, Davies D. M., et al Churchill Lingstone 1991. vol. 11.

Cette transformation de l'octopamine permet de mieux moduler l'action thérapeutique dans le temps en générant de multiples catabolites actifs. Par exemple, la fonction cétonique du diéthylpropion sur le carbone 2 de la chaîne éthylamine sera hydroxylée in vivo chez l'homme comme cela se retrouve dans la formule chimique de l'octopamine.

Une troisième transformation de l'octopamine consiste à remplacer la fonction alcool sur le carbone 1 de la chaîne éthanol par une fonction cétonique. Cette fonction cétonique va tre métabolisée par le foie en fonction alcool comme cela se voit pour le diéthylpropion. Selon l'invention, une troisième transformation est représentée par les radicaux R5 ou R6 dans la formule chimique 1 et permet d'allonger la durée de vie de la molécule, de répondre aussi à d'autres impératifs physico-chimiques parfois nécessaires dans la réalisation d'un médicament ou dans un but brevetable. Le radical R5 = R6 dans la formule 1 peut ainsi désigner indépendamment :-H,-SH, =CH2,-OH, =0,-S02,-NH2,-CH3.

Une quatrième transformation préférentielle selon l'invention est le remplacement de la fonction hydroxy-en paraphényl dans la formule 1 par le radical R7 qui peut désigner un atome de fluor (F), de chlore (Cl), de brome (Br), ou d'iode (I).

Cette halogénation de la formule 1 sur le noyau benzénique en para pourrait augmenter son activité intrinsèque et rendre la molécule plus active que l'octopamine elle-mme. Par exemple, la 2-iodomélatonine est plus active que la mélatonine. Cependant, cette halogénation rend la molécule amphotère comme cela est décrit pour la chlorphentermine. Ces dérivés halogénés selon l'invention pourraient

s'accumuler dans les poumons et provoquer une pathologie grave avec apparition de cellules dites savonneuses (foam cells). L'halogénation du noyau benzénique en position para ou méta est susceptible de rendre les nouveaux composés selon l'invention doués d'une activité sérotoninergique. En effet, un chlorophényle peut pharmacologiquement remplacer un noyau indole. Le radical R7 désigne d'une manière préférentielle selon l'invention :-H,-OH,-SH, -NH2, = 0,-CH3,-CH2CH3,-OCH3,-OC2H5,-OCOCH3,-OCNH2.

Une cinquième transformation préférentielle selon l'invention de la molécule de base représentée par la formule 1 est la substitution par les radicaux R8=R9=R10=R11 indépendamment sur le noyau phényle en position ortho ou méta comme cela est représenté sur la figure I.

Selon l'invention R8 = R9=R10=R11 peuvent désigner indépendamment-CO-O-CH3, COH-, CH3-, CH3-O-CH2-, CH3-O- CH2-CH2-, CH3-O-CO-CH2-CH2-, CH3-CH2-CH2-CO-NH-.

Un avantage de la cinquième transformation préférentielle selon l'invention est de bloquer les fonctions agonistes alpha-adrénergiques.

Cette transformation selon l'invention pourrait également protéger la fonction para-hydroxyphényl-de la glucuronoconjugaison et augmenter sa durée de vie in vivo et de pouvoir limiter les prises médicamenteuses journalières.

Une sixième transformation, selon l'invention, de la molécule d'octopamine est le remplacement du noyau benzénique, représenté par Ar dans la formule I, par un noyau pyridine, pyrimidine, pyrrole, thiophène ou furane. Cette transformation a pur but de moduler l'affinité du composé pharmacologique ainsi réalisé selon l'invention vis-à-vis de des récepteurs béta3-adrénergiques.

Les composés de la présente invention, de leurs sels, de leurs esters, de leurs isomères peuvent tre préparés par l'application de différentes méthodes de synthèse en se basant sur les caractéristiques de la structure chimique fondamentale de l'octopamine représentée à la figure II et de la nature du substitutif employé représenté par le ou les radicaux Rn avec n = 1 à 11.

Une production représentative de l'invention est illustrée ci-dessous : octopamine + chlorure d'éthyle- N-éthyle-octopamine.

Un deuxième exemple est la production d'alpha-éthyle-octopamine.

Un troisième exemple est la production de 1- (p-thiophényl)-2- aminoéthanol.

Un quatrième exemple est la production de 1- (p-thiophényl)-2- méthyl-2-aminoéthanol.