STUEBER WERNER (DE)
STEMBERGER AXEL (DE)
ALT ECKHARD (DE)
REERS MARTIN (DE)
STUEBER WERNER (DE)
STEMBERGER AXEL (DE)
ALT ECKHARD (DE)
| WO1994026399A1 | 1994-11-24 |
| DE4334272A1 | 1995-04-13 | |||
| EP0299698A1 | 1989-01-18 | |||
| EP0442843A1 | 1991-08-21 | |||
| EP0513543A1 | 1992-11-19 |
| 1. | Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial, wie Infusions, Herz oder Ballonkatheter, Elektroden für Herzschrittmacher und Defibrillatoren, Nahtmaterial, Oxygenatoren, Stützkonstruktionen für Gefäße (Stents) oder dergleichen, wobei durch diese Beschichtung insbesondere die Blutgerinnung an dem Biomaterial durch Anhaften von plasmatischen oder zellulären Bestandteilen verhindert wird und die Beschichtung einen blut und gewebeverträglichen Arzneistoffträger aufweist, der in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, in den wenigstens ein Medikament eingelagert ist und der nach Auftragen auf das Biomaterial und Verdampfen des Lösungsmittels im Körper permanent biologisch abgebaut wird, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Arzneistoffträger ein Inhibitor gegen Serinproteasen in homogen verteilter gelöster Form vorliegt, wobei dieser Inhibitor gemeinsam mit dem Arzneistoffträger in dem gleichen organischen Lösungsmittel lösbar ist, so daß sich nach Auftragen auf das Biomaterial und Verdampfen des Lösungsmittels eine homogene Beschichtung aus Arzneistoffträger und Inhibitor ergibt, die eine dem Endothel vergleichbare Funktion aufweist. |
| 2. | Beschichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhibitor ein direkt wirkender Thrombininhibitor ist. |
| 3. | Beschichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Thrombininhibitor die Kontaktaktivierung der Blutge¬ rinnung unterbindet. |
| 4. | Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß zur Erzielung einer endothelähn lichen Wirkung des weiteren ein Prostaglandin bzw. Pro stacyclin oder ein entsprechendes Derivat gemeinsam mit dem ERSATZBLAH(REGEL26) 1 Arzneistoffträger und dem Inhibitor dem Lösungsmittel zuge¬ geben wird und in gelöster Form in dem Arzneistoffträger enthalten ist. |
| 5. | Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß in den Arzneistoffträger zusätz¬ lich ein rasch freigebbares Antithrombin, wie Hirudin, ein¬ gearbeitet ist. |
| 6. | Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß als Arzneistoffträger ein Poly D,LLaktid verwendet wird. |
| 7. | Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß die einzelnen Komponenten der Be¬ schichtung in Chloroform gelöst sind. |
| 8. | Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Beschichtung auf dem Biomate¬ rial eine lackartige Haftschicht mit Schichtdicken kleiner als 100 Mikrometern, vorzugsweise kleiner als 50 Mikrome¬ tern bzw. 10 Mikrometern bildet. |
| 9. | Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß als lösliches Antithrombin eine Verbindung der folgenden Struktur verwendet wird: ERSATZBLAπ(REGEL26) worin R1 ein in der alpha oder betaPosition gebundener Naphtha¬ linring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die bis zu 3 CAtome enthalten, und/oder Alkoxygruppen mit jeweils bis zu 3 CAtomen, derivatisiert ist, oder ein in der al¬ pha oder betaPosition gebundener Tetralinring oder Indan ring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgruppen, die aus bis zu 3 CAtomen bestehen, und/oder auch Alkoxygruppen mit je¬ weils bis zu 3 CAtomen derivatisiert ist, oder ein Phenylring ist, der gegebenenfalls mit Alkylgrup¬ pen, die bis zu 4 CAtome enthalten, und/oder mit bis zu drei Gruppen der Struktur 0X, in der 0 Sauerstoff und X Wasserstoff, Methyl, Ethyl, nPropyl, iPropyl oder tert. Butyl ist, und/oder mit einer Gruppe der Struktur COOY, in der Y Wasserstoff, Methyl, Ethyl, nPropyl, iPropyl, tert.Butyl, 1Butyl, iPentyl oder neoPentyl ist, derivatisiert ist, oder ein Chromansystem ist, das vorzugsweise mit bis zu 5 Alkylgruppen, die bis zu 3 CAtome enthalten, derivatisiert ist, eine Gruppe der Struktur AB ist, wobei A = (CH2.n~ und n = 14 und B eine Säurefunktion ist, ausgewählt aus der Gruppe Carboxylfunktion, die gegebenenfalls verestert sein kann oder als Amid vorliegt, wobei die Ester einen Alkohol mit bis zu 17 CAtomen enthalten, Sulfonsaurefunktion, eine Funktion einer Säure des Phosphors, eine Boronsäurefunktion und Tetrazolgruppe, oder R^ eine Gruppe der Struktur ABC ist, wobei A obige Bedeutung hat, B Carbonyl oder Sulfonyl ist und die Gruppe C sich von einer Ngebundenen alpha, be ta, gamma oder delta Aminosäure oder der Gruppe der N glycosidisch verknüpften Uronsäuren ableitet, und 2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Alkyl¬ gruppen mit bis zu 4 CAtomen sind oder zusammen einen he terocyclischen Ring mit bis zu 8 Ringgliedern bilden, der mit einer Hydroxygruppe oder einer Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 3 CAtomen derivatisiert sein kann und diese Hy ERSATZBLAπ(REGEL26) droxygruppe gegebenenfalls verestert vorliegt, wobei die entsprechenden Säuren Carbonsäuren sind, die bis zu 17 C Ato e enthalten, und in der das mit * gezeichnete CAtom in der R oder S Struktur, vorzugsweise aber in der RStruktur vorliegt (CRC220) . |
| 10. | Beschichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R' 4Methoxy2,3,6trimethylphenyl, Rx CH2C00X mit X gleich Wasserstoff und R2 und R3 zusammen Piperidin sind. |
| 11. | Beschichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Komponenten der Beschichtung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, gelöst vorliegen, wobei die Anteile der einzelnen Komponenten pro Milliliter des Lösungsmittels folgende Werte betragen: bis 300, vorzugsweise 150 bis 160 Milligramm Arznei¬ stoffträger; 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise bis 10 Gew.% eines direkt wirkenden Antithrombins (CRC220) ; 0,3 bis 2 Gew.%, vorzugsweise 0,5 1 Gew.% eines Pro staglandinderivats oder eines entsprechenden Analogens; 0,5 bis 10 % Hirudin. |
| 12. | 12 Beschichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung bevorzugt 5 Gew.% jeder einzelnen Substanz aufweist. ERSATZBLÄTT(REGEL26). |
Die Erfindung bezieht sich auf eine Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers ein¬ bringbares Biomaterial. Mit diesem Ausdruck werden z.B. Infu¬ sionskatheter- Herzkatheter, Ballonkatheter, Elektroden, Nahtmaterial für Gefäßanastomosen, Oxygenatoren, Gefäßprothe¬ sen oder Stützkörper für Gefäße, sogenannte Stents, etc. be¬ zeichnet, die kurzfristig aber auch längerfristig unmittelbar in Arterien und Venen sowie in Körpergewebe verbracht werden oder mit Blut in Kontakt kommen. Die Gefährdungen der Patien¬ ten, z.B. durch Thrombosenbildung und Entzündungen, sind be¬ kannt und hinsichtlich Therapieerfolg mit dem Schweregrad der Erkrankung abzuwägen.
Es ist aus der EP-Al-0578998 bekannt, derartiges Biomaterial mit einer Umkleidung aus einem biologisch abbaubaren Mate¬ rial, z.B. Poly-D,L-Laktid auszubilden, wobei dann in dieses biologisch abbaubare Material noch Medikamente eingearbeitet sind, die beim Abbau des Biomateriales im implantierten Zu¬ stand nach und nach mit vorzugsweise gleichbleibender Rate an den Patienten abgegeben werden. Als Medikament wird z.B. Heparin erwähnt, das, in dispergierter Form eingearbeitet, dann gezielt in den Blutkreislauf gelangt und als Katalysator plasmaständiger Inhibitoren wie Antithrombin III bzw. Hepa- rin-Cofaktor II deren Wirkung beschleunigt.
Es ist ferner in den deutschen Patentanmeldungen
P 43 34 272.8 sowie P 44 35 652.8 vorgeschlagen worden,
Biomaterial mit einem biologisch abbaubaren Material zu
ERSATZBLAπ(REGEL26)
beschichten, wobei die Beschichtung sehr dünn mit Schichtdicken kleiner als 100 Mikrometer ist, so daß bei dem Biomaterial le¬ diglich die Primärstruktur bedeckt wird. Ist z.B. die Primär¬ struktur eine Netzstruktur, wie dieses bei den genannten Gefä߬ prothesen oder Stents der Fall ist, so werden lediglich die einzelnen Stränge der Prothese beschichtet; es wird in keinem Fall die Prothese mit einer vollständigen Hülle umgeben. Bei einer solchen lackartigen Beschichtung hat sich gezeigt, daß durch den langsamen biologischen Mikroabbau des Beschichtungs- materials bereits ein antithrombogener Effekt erzielt wird. Als Beschichtungsmaterial werden hierbeibiodegradierbare syntheti¬ sche Polymere, wie Polyglykole und Polylaktide sowie entspre¬ chende Mischpolymerisate oder Mischungen etc. verwendet, die in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform gelöst sind, welches nach Auftragen auf das Biomaterial verdampft.
In diesen Patentanmeldungen ist auch vorgeschlagen, in das Be¬ schichtungsmaterial Arzneistoffe einzuarbeiten, wobei als Arz¬ neistoffe sowohl die Blutgerinnung hemmende als auch entzün¬ dungshemmende Arzneistoffe verwendet werden. Auch das Einarbei¬ ten von Antibiotika ist möglich. Im Gegensatz zu dem vorerwähn¬ ten Verfahren sollen diese Arzneistoffe jedoch nicht in hohem Maße in den Blutstrom gegeben werden, sondern im wesentlichen lokal wirken.
In Versuchen hat sich herausgestellt, daß mit einer solchen lackartigen Beschichtung, ggf. in Kombination mit eingearbeite¬ ten Arzneistoffen die Ausbildung von Thromben im weiten Umfang verhindert werden kann, so daß die ansonsten immer zu befürch¬ tenden Operationsrisiken stark reduziert werden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Beschichtungsma¬ terial anzugeben, bei dem die vorteilhaften Wirkungen weiter gesteigert werden können.
Diese Aufgabe ist gemäß der Erfindung durch die Merkmale des Patentanspruches 1 gelöst.
ERSATZBLÄTT(REGEL26)
Demnach wird zumindest ein Inhibitor gegen Serinproteasen ver¬ wendet, der ebenso wie der Arzneistoffträger selbst, in dem zur Präparation des Beschichtungsmaterials notwendigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, selbst lösbar ist. Hiermit ergibt sich eine homogene Lösung, die auf das Biomate¬ rial aufgebracht wird, wonach anschließend das Lösungsmittel verdampft, so daß dann ein gelöstes homogenes Gemenge auf dem Biomaterial als Beschichtung vorliegt. Der Inhibitor ist ein direkt wirkender Thrombininhibitor, d.h. wirkt ohne Zwischen¬ schaltung eines körpereigenen Cofaktors oder dgl..
Als weiteres homogen gelöstes Medikament kann noch ein Prosta- glandin bzw. Prostacyclin vorliegen, wobei eine zusätzliche Einarbeitung von schnell wirkenden Antithrombogenen, wie Hiru- din, möglich ist.
Als Arzneistoffträger dient bevorzugt ein Poly-D,L-Laktid, wel¬ ches als R203 der Firma Boehringer, Ingelheim, käuflich ist, verwendet; als Antithrombin findet bevorzugt ein Amindino- phenylanalinderivat gemäß den Ansprüchen 8 und 9 Verwendung, das von den Behring-Werken AG unter der Bezeichnung CRC220 ver¬ trieben wird und näher in der EP-Al-0513543 beschrieben ist.
Mit der Vorgabe eines Beschichtungs ateriales gemäß der vorlie¬ genden Erfindung wurde von dem Gedanken ausgegangen, daß Endo- thelzellen als innere Auskleidungen von Blutgefäßen Mechanismen besitzen, die ein Anhaften von Zellen und plasmatischen Protei¬ nen verhindern. Hierbei verhindern insbesondere freigesetzte Substanzen wie Prostaglandine die Anlagerung von Blutplättchen; weiterhin werden an der Oberfläche Substanzen produziert, die einer Thrombinbildung entgegenwirken.
Im Rahmen der Versuche zur vorliegenden Erfindung hat sich nun gezeigt, daß sogenannte selbstreinigende Oberflächen, d.h. per¬ manent biologisch abbaubare Materialien, in Kombination mit ho¬ mogen verteilten Thrombin- bzw. Serinproteasen-Inhibitoren so-
wie gegebenenfalls Prostaglandinen oder Prostazyklinderivaten bzw. entsprechenden Analoga, die in gelöster Form in die Be- schichtungsmaterialien eingebracht sind, eine endothel-ähnliche Wirkung besitzen. Hierdurch wird bei nur geringer systemischer Verfügbarkeit der eingearbeiteten gelösten Medikamente durch Kombination mit der selbstreinigenden Oberflächenbeschichtung die Anlagerung, die Aktivierung der plasmatischen Gerinnung und die Aggregation von Blutplättchen verhindert. Das Beschich- tungsmaterial kann sozusagen als Langzeitdepot bezeichnet wer¬ den, wobei es Ziel ist, die Freigabe der Medikamente, insbeson¬ dere der Antithrombine möglichst gering zu halten, um nicht die bekannten Nachteile systemischer Dosierung zu erhalten.
Beim Einbringen von Implantaten oder Prothesen in den Blut¬ kreislauf, die mit einer besonders hohen Gefahr der Aktivierung der Gerinnung verbunden sind, hat sich eine sogenannte 3er Kom¬ bination bestehend aus Thrombininhibitoren wie Hirudin und dem genannten CRC220 mit einem synthetischen Prostaglandinderivat (Iloprost) bewährt. Hierbei dient das Hirudin als unmittelbar in der operativen Phase schnell verfügbarer Thrombininhibitor, durch den die Komplikation des operativen Eingriffs reduziert wird. Die weiterhin in dem Arzneistoffträger homogen verteilten Inhibitoren bewirken dann die notwendige Langzeitkompatibili¬ tät.
Zur Herstellung des Beschichtungsmaterials gemäß der Erfindung wird zunächst eine Grundlösung hergestellt aus einem Arznei- stoffträger, vorzugsweise Poly-D,L-Laktid und einem Lösungsmit¬ tel, vorzugsweise Chloroform. Für die Lösung werden in einem Milliliter Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, 50 bis 300 Milligramm, vorzugsweise 150 bis 160 Milligramm eines Arznei¬ stoffträgers gelöst.
In dieser Grundlösung wird das erwähnte Antithrombin CRC220 ge¬ löst, so daß sich in der Endmischung in bezug auf den Arznei¬ stoffträger ein Gehalt zwischen 0,5 bis ca. 20 Gew.-% ergibt, bevorzugt bis 10 Gew.-%. Des weiteren wird noch das erwähnte
ERSATZBLAΠ (REGEL 26)
Prostaglandinderivat Iloprost in einem Anteil zwischen 0,5 und 7 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% gelöst und schließlich Hirudin in einem Anteil zwischen 2 und 10 Gew.-% der Gesamtlö¬ sung, vorzugsweise etwa 5 Gew.-% zugesetzt.
Nach Auftragen dieser Lösung auf Biomaterial verdunstet das Chloroform, so daß dann ein homogenes Gemenge aus Arzneistoff- träger und zugesetzten Medikamenten als Beschichtung vorliegt.
ERSATZBLAπ(REGEL26)
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