Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die durch MTP-Inhibitoren verur- sachte Steatose in Kombination mit Fibraten, die eine Verstoffwechselung der Fett- säuren in der Leber stimulieren, vermindert wird und daß die Leberfunktionstests normalisiert werden. Damit wird einerseits die positive therapeutische Wirkung der MTP Inhibitoren erhalten, dabei aber gleichzeitig die Mechanismus-bedingte Toxi- zität verhindert. Durch die Kombination mit Fibrat kann darüber hinaus die positive lipidmodulierende Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt werden (synergistische Wirkung). Die Erfindung bezieht sich auf alle MTP Inhibitoren. Ebenso sind alle Fibrate mit eingeschlossen. Die Gabe der beiden Wirkstoffe kann sowohl gleich- zeitig in einer einzigen Arzneimittelzubereitung oder nacheinander in zwei Arznei- mitteizubereitungen erfolgen. Bevorzugt ist die Applikation in einer einzigen Zubereitung.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Inhibitoren des Mikrosomalen Triglyzerid-Transfer-Proteins Mikrosomales Triglyzerid-Transfer-Protein (MTP) katalysiert den Transport von Lipiden zwischen Phospholipidoberflächen [Wetterau JR et al., Biochim Biophys Acta 1345,136-150 (1997) ]. Das Protein befindet sich im Lumen von Leber-und Darmmikrosomen. MTP ist ein Heterodimer, das aus einer MTP-spezifischen großen Untereinheit (97 kD) und aus Proteindisulfidisomerase (PDI, 58 kD) besteht.

PDI ist ein weit verbreitetes Protein des endoplasmatischen Retikulums (ER) und ein für die strukturelle und funktionelle Integrität von MTP essentieller Bestandteil.

MTP ist notwendig für die intrazelluläre Produktion von Apolipoprotein B (apoB)- haltigen Plasma-Lipoproteinen. Obwohl die genaue Rolle von MTP beim Zusam- menbau der Lipoproteine nicht bekannt ist, transportiert es sehr wahrscheinlich Lipide aus der Membran des ER zu den sich im Lumen des ER bildenden Lipo- proteinpartikeln.

Apolipoprotein B ist die Hauptproteinkomponente hepatischer VLDL (very low density lipoproteins) and intestinaler Chylomikronen. Substanzen,. die MTP hem- men, vermindern die Sekretion apoB-haltiger Lipoproteine [Haghpassand M et al., J Lipid Res 37,1468-1480 (1996) ; Jamil H et al., Proc Natl Acad Sci USA 93,11991- 11995 (1996) ; Wetterau JR et al., Science 282,751-754 (1998) ]. Deshalb erniedrigt eine Hemmung des MTP die Plasmakonzentrationen von Cholesterol und Triglyze- riden in apoB-haltigen Lipoproteinen. Dies konnte in Hamstern und Kaninchen [Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)], in heterozygoten MTP-defizien- ten Mäusen [Raabe M et al., Proc Natl Acad Sci USA 95,8686-8691 (1998) ] und in klinischen Studien am Menschen [Roevens P et al., Atherosclerosis 144,38-39 (1999) ; Wilder DE, Drugs Affecting Lipid Metabolism-XIVth International Sympo- sium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract ; Farnier M, Drugs Affec- ting Lipid Metabolism-XiVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract] gezeigt werden.

ApoB-haltige Triglyzerid-reiche Lipoproteine und ihre mit Cholesterol angereicherten Überreste (z. B. LDL) sind atherogen and tragen zur Morbidität und Mortalität der koronaren Herzkrankheit bei. Der Zusammenhang zwischen der Konzentation an LDL-Cholesterol (oder an Gesamtcholesterol als nahe verwandter stellvertretender Parameter) und klinischen Befunden ist allgemein anerkannt. Zahireiche Interven- tionsstudien haben eine Verminderung koronarer Ereignisse unter Lipid-senkender Behandlung gezeigt. Ein Vorteil ergab sich in der Sekundärprävention von Patienten sowohl mit erhöhten Cholesterolspiegeln (4S [Anonymous, Lancet 8934, 1383- 1389 (1994) ], POSCH [Buchwald H et al., Archives of Internal Medicine 11,1253- 1261 (1998)], CDP [Canner PL et al., J. Am. Coll. Cardiol. 6,1245-1255 (1986) ]) als auch mit normalen bis grenzwertigen Cholesterolspiegeln (LIPID [Anonymous, New England Journal of Medicine 19,1349-1357 (1998) ], CARE [Pfeffer MA et al., Journal of the American College of Cardiology 1,125-130 (1999) ], LRC-CPPT [Anonymous, Archives of Internal Medicine 7,1399-1410 (1992) ], Helsinki Heart Study [Frick MH et al., New England Journal of Medicine 20,1237-1245 (1987) ]), und ebenso in der Primärprävention von Personen mit erhöhten Cholesterolspiegeln (WOSCOPS [Shepherd J et al., New England Journal of Medicine 20,1301-1307 (1995) ] ) und ohne erhöhte Cholesterolspiegel (AFCAPS [Downs JR et al., JAMA 20, 1615-1622 (1998)]).

In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse von 17 prospektiven Studien waren erhöhte Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzkrankheit [Austin MA et al., American Journal of Cardiology 4A, 7B-12B (1998) ]. Die ARIC Studie hat gezeigt, daß erhöhte postprandiale Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose sind, sogar nach Berücksichtigung der im nüchter- nen Zustand vorliegenden Lipidspiegel [Sharrett AR et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 15,2122-2129 (1995) ]. In den Richtlinien des National Cholesterol Education Program des National Heart, Lung and Blood Instituts der USA (Adult Treatment Panel III, ATP 111) werden erhöhte Triglyzerid-Spiegel als unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit angesehen [JAMA 285,2486-2497 (2001) ]. Weiterhin gibt es Hinweise darauf, daß auch andere mit apoB in Zusam- menhang stehende Lipidparameter wie Lp (a) Risikofaktoren für die Entwicklung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen sind [Ridker PM et al., JAMA 270,2195-2199 (1993) ; Bostom AG et al., JAMA 276,544-548 (1996) ].

Substanzen, die MTP in der Leber oder im Darm hemmen, sind demzufolge nützlich für die Erniedrigung der Konzentration von apoB-haltigen Lipoproteinen im Plasma.

Dies schließt die Zustände allgemeiner und postprandialer Hypercholesterolämie und Hypertriglyzeridämie ein. Ebenfalls eingeschlossen ist die Behandlung erhöhter Spiegel von Lp (a). Weil apoB-haltige Lipoproteine zur Entwicklung der Atheroskle- rose beitragen, sind diese Substanzen auch nützlich zur Vorbeugung und Behand- lung atherosklerotischer Erkrankungen. Ebenso sind sie nützlich zur Behandlung dyslipidämischer Zustände und Komplikationen bei verwandten Erkrankungen wie Diabetes mellitus (Typ II Diabetes), Adipositas und Pankreatitis. Die Hemmung'der intestinalen Resorption von Fetten aus der Nahrung durch Inhibitoren des MTP ist nützlich zur Behandlung von Erkrankungen wie Adipositas und Diabetes mellitus, bei denen eine, übermäßige Fettaufnahme einen signifikanten Beitrag zur Entwick- lung der Krankheit leistet [Grundy SM, Am J Clin Nutr 57 (suppl), 563S-572S (1998)].

2. Fibrate Derivate der Fibrinsäure (Fibrate) stellen eine Substanzklasse von Lipidsenkern dar, die vor allem Triglyzeride im Plasma erniedrigen und das HDL-Cholesterol erhöhen [Miller DB & Spence JD, Clin Pharmacokinet 34,155-162 (1998) ]. Die Effekte auf LDL-Cholesterol dagegen sind weniger ausgeprägt und stärker variabel. Die VA-HIT Studie (Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) hat erstmals gezeigt, daß eine Erhöhung des HDL- Cholesterols Morbidität und Mortalität erniedrigt [New England Journal of Medicine 431,410-418 (1999)]. Zur Klasse der auf dem Markt befindlichen Fibrate gehören Clofibrat [Kesaniemi YA & Grundy SM, JAMA 251,2241-2247 (1984)], Bezafibrat [Goa KL et al., Drugs 52,725-753 (1996) ], Ciprofibrat [Turpin G & Bruckert E, Athe- rosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996) ], Fenofibrat [Balfour JA et al., Drugs 40,260- 290 (1990) ; Packard CJ, Eur Heart J 19 Suppl A, A62-A65 (1998)] und Gemfibrozil [Spencer CM & Barradell LB, Drugs 51,982-1018 (1996) ].

Die klinischen Wirkungen der Fibrate werden durch Veränderungen in der Tran- skription von Genen hervorgerufen, die wichtige Rollen im Lipidstoffwechsel spielen.

Den Veränderungen der Transkription liegt die Aktivierung eines Transkriptionsfak- tors zugrunde, des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPARa).

Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) gehören zur Familie der nukleären Hormonrezeptoren. PPARa, das als erstes identifizierte Mitglied dieser Familie, wird hauptsächlich in Geweben exprimiert, die eine hohe Rate an ß-Oxida- tion aufweisen (Leber, Niere, Herz, Muskel,). PPARa wird durch Fettsäuren in der Nahrung, durch Eicosanoide und pharmakologisch durch Fibrate aktiviert. Mecha- nistisch gesehen sind Fibrate PPARa Agonisten [Gervois P et al., Clin Chem Lab Med 38,3-11 (2000) ]. PPARa vermittelt die Lipid-modifizierenden Wirkungen der Fibrate bei der Behandlung von Hypertriglyzeridämie und Hypoalphalipoprotein- ämie. PPARa wird als Hauptregulator des intra-und extrazellulären Lipidstoffwech- sels betrachtet. Nach Aktivierung durch Fibrate reguliert PPARa die Expression des Apolipoprotein C-lit Gens herunter und die Expression des Lipoprotein Lipase Gens hoch, was zu einer Verstärkung des VLDL Katabolismus führt. Zusätzlich führt die Aktivierung von PPARa zu einer Induktion der Gene für Apolipoprotein A-1 und A-II, was in einem Anstieg des HDL-Cholesterols resultiert. PPARa Aktivierung bewirkt auch eine Hochregulation der Gene für die Cholesteroltransporter ABCA-1 und SR- B1 und damit eine Steigerung des reversen Cholesteroltransports.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung besonders wichtig ist die Rolle, die PPARa beim intrazellulären Lipidstoffwechsel spielt [Everett L et al., Liver 20, 191-199 (2000) ]. Aktivierung von PPARa bedingt eine Erhöung der Genexpression von Enzymen, die für die ß-Oxidation von Fettsäuren benötigt werden. Dazu gehö- ren zunächst Enzyme der Fettsäure-Aktivierung (Acyl-CoA Synthetase, Fettsäure- bindende Proteine) und Enzyme, die den Eintritt der Fettsäuren in Mitochondrien vermitteln (Carnitin-Palmitoyl Transferase I). Darüber hinaus werden Enzyme der mitochondrialen ß-Oxidation von Fettsäuren induziert (z. B. Acyl-CoA Dehydro- genase, 3-Ketoacyl-CoA Thiolase). Insbesondere in Nagern werden auch Enzyme der peroxisomalen ß-Oxidation von Fettsäuren (z. B. Acyl-CoA Oxidase) und der mikrosomalen co-Oxidation von Fettsäuren (z. B. Cytochrom P450 4A1 (Lauryl- Hydroxylase)) hochreguliert.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG MTP Inhibitoren senken die Nüchternkonzentration von Cholesterol und Triglyze- riden im Blut, indem sie die Sekretion von Lipoproteinen in der Leber (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) hemmen. Dabei kommt es zu einer Akkumulation der Lipide in den Hepatozyten (hepatische Steatose). Sobald ein bestimmter Grad an Steatose erreicht ist, führt dies zu einer Schädigung der Leberzellen. Diese Zell- schädigung ist an einer Freisetzung intrazellulärer Enzyme erkennbar, die dann vermehrt im Blut auftreten. Zu diesen Enzymen, die eine hepatozelluläre Schädi- gung anzeigen, gehören die Alanin-Aminotransferase (ALT), die Aspartat-Amino- transferase (AST) und die Glutamatdehydrogenase (GLDH). Die durch hepatische Steatose bedingte Zellschädigung schränkt den Einsatz von wirksamen MTP Inhibi- toren sehr stark ein.

Die vorliegende Erfindung zeigt einen Weg auf, die Mechanismus-bedingten Neben- wirkungen eines MTP Inhibitors in der Leber zu vermindern. Bei Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat wird die ß-Oxidation von Fettsäuren in der Leber durch den PPARa Agonismus des Fibrats stimuliert. Die aus den akkumulierten Tri- glyzeriden nach Hydrolyse freigesetzten Fettsäuren können damit vermehrt abge- baut werden. Der Gehalt der Leber an Triglyzeriden und freien Fettsäuren sinkt. Die hepatische Steatose wird dadurch auf ein Maß reduziert, das nicht mehr schädlich für die Leberzellen ist. Dies kann an einer Normalisierung der hepatozellulären En- zyme im Blut erkannt werden. Auf diese Weise kann die effektive Lipidsenkung, die MTP Inhibitoren im Blut hervorrufen, ohne toxische Nebenwirkungen in der Leber erhalten werden.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitoren und Fibraten auf Lipide im Blut ergänzen. Die Senkung von Cholesterol und Triglyzeriden kann durch Kombination der beiden Wirkstoffklassen verstärkt werden. Darüber hinaus ist es eine spezielle Eigenschaft der Fibrate, das HDL-Cho- lesterol zu erhöhen. Dies ermöglicht es, die Wirksamkeit von MTP Inhibitoren auf Senkung von Triglyzeriden und atherogenem Cholesterol in Apolipoprotein B-halti- gen Lipoproteinen mit einer erwünschten Erhöhung des HDL-Cholesterols durch Fibrate zu kombinieren.

Die Erfindung bezieht sich allgemein auf die Kombination eines beliebigen MTP Inhibitors mit einem beliebigen Fibrat zur Verhinderung der Mechanismus-bedingten Lebertoxizität von MTP Inhibitoren. Dabei wird gleichzeitig die erwünschte Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt.

Erfindungsgemäß können beispielsweise MTP Inhibitoren der allgemeinen Formel I deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, verwendet werden.

In der allgemeinen Formel I bedeuten Xi die Gruppe CR', X2 die Gruppe CR2, X3 die Gruppe CR3 und X4 die Gruppe CR4 oder eine oder zwei der Gruppen Xi bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR'bis CR, wobei R', R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine CI-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-,Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-oder Di- (C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer-(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1,2 oder 3 darstellt, und Aa eine Bindung, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine-NH-, -N (C1-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl-oder Carbonylgruppe, eine der Gruppen-CH2-,- (CH2) 2-,-CH=CH-,-C=C-,-OCH2-,-CH20-,-NH-CH2-, - CH2-NH-,-NH-CO-,-CO-NH-,-NH-S02-oder-S02-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist, Ra eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder d-4-Atkyicarbonyigruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C14-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C14-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5-oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenyl-und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Aikytgruppe, durch eine C37-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- acetylamino-, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl- Propionyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Aiky) amino-carbonyi-, Di-(C1-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C37-Cycloalkylgruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- rests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-oder Sulfo- nylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C15-Alkyl-, Phenyl-, C14-Alkyl-carbonyl-, C-4-Alkoxy-carbonyl-, C13-Alkyl-aminocarbonyl-oder Di- (C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, Cl-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4-Al- kyl-carbonyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C1-3-al- kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einer 5-, 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Imino- stickstoffatom verknüpfte-CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe, Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff-und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Ci-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder C15-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte-C23-Aikylgruppe, eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-C13-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C13-alkyl-, C1-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p-Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C15-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- acetylamino, Propionylamino-, N-(C13-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Cl-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C13-Alkylamino-carbonyl-Di-(C13-alkyl) amino-carbonyl-oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R6 ein Wasserstoffatom oder eine C16-Alkylgruppe, R7 eine C19-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C3-9-Alkenyl- oder C3-9-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind, eine-geradkettige C26-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C13-Alkylamino- oder Di- (C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C16-Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3- alkyl, C1-5-Alkoxy-, C1-5-Alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl, Amino-, C1-5-Alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl) amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-C1-3-alkyl, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl, Di- (C1-3-alkyl) amino-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl- carbonylamino-C1-3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, Phenyl-C13-alkylamino-carbonyl-, Carboxy-oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- restes durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C16-Alkyl-, Phenyl-, C16-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C13-al- kyl)-carbonyl-, C16-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C15-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- aminocarbonyl-, N- (C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino- carbonyl-oder N- (C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einem 5-oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebil- deten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C15-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C15-alkyl) amino-carbonyl-, Phenyl-C13-alkylamino-carbonyl-oder C15-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-oder C13-Alkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-oder 2-Naphthylgruppe, durch eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl- C13-alkyl-, C13-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl-oder Phenyl-C13-alkylcarbo- nylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5-oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatöme ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarytgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, wobei die vorstehend genannten Phenyl-und Naphthylgruppen sowie die mono-und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hy- droxy-, C13-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Ami- no-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Amino-C13-alkyl-, C13-Alkylami- no-C1-3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl-, C1-5-Alkoxy-carboylamino- C13-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C13-Alkoxy-carbonyl-, C13-Alkoxy-carbonyl- C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl) amino- carbonyl-, oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, C13-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbo- nyl-, CI-3-Alkyl-aminocarbonyl-oder Di- (C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, eine Phenyl-C2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkinylen-CH2-, Heteroaryl-C2-5-alken- ylen-CH2-oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Ci-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl-oder Cyanogruppen mono-oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist, wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine CI-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5-oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, die im C13-Alkylteil gegebenenfalls durch eine C14-Alkyl-oder C35-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in der Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch C14-Alkyl-, C2-AIkenyl-, C24-Alkinyl-, C37-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Amino-C13-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino-C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C13-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di- (C1-3-alkyl) amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono-oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2) 2-, Sulfonyl-oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cl-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5-oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, wobei die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, <BR> <BR> ; Phenyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy=, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C13-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloal- kylrests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_3-Alkyl-, C13-Alkyl-carbonyl-, C3-Alkoxy-carbonyl-, C13-Alkyl-aminocarbonyl-oder Di-(C13-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3-oder 4-Stellung einer Cyclohexyl-oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch C13-Alkylgruppen ersetzt sein können, eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloal- kyleniminogruppe durch eine Hydroxy-C1-3-alkyl-, C16-Alkoxy-C13-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, C16-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C13-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-, Phenyl-, 4-(C1-3-Alkyl)-1, 2, 4-triazol-3-yl-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Ci-3-Alkylgruppen ersetzt sein können oder in einer 5-, 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte-CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 2- Gruppe durch eine -Co-NR3-Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellt, <BR> <BR> Ab eine Bindung, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine-NH-, -N (C1-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl-oder eine Carbonylgruppe, eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, - NH-CO-,-CO-NH-,-NH-S02-,-S02-NH-,-CH=CH-oder-C=C-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Fluor- methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl) amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(C13-alkyl) amino-C13-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C13-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl-, C13-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C13-alkyl) amino-carbonyl-oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe, die im CI-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine C14-Alkyl-oder C35-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist, Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf R° zu ersetzen ist, Ex veine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyclischen Teil gebunden sein können, und wobei die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heteroarylen- reste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C_3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Aloxy-carbonyl-, Aminocarboinyl-, Ci-3-Aikyiamino-carbonyi-oder Cyanogruppe substituiert sein können, oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Ci_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und eine-CH2-CH2-Gruppe durch eine 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano-, Phenyloxy-oder Phenyl-C13-alkylgruppen mono-oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist, wobei die vorstehend genannten Phenyloxy-und Phenyl-C1-3-alkylgruppen im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, CI-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können, oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen-oder n- Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Cl-3-Alkoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl)-amino-oder eine 5-bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C13-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, C13-Alkoxycarbonyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, N- C1-3-Alkyl-N-(C1-3-alkyl-carbonyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-al- kyl)-amino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C-3-Alkylamino-carbonyl-oder Di-(C13-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenyl- gruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder C1-3-Akoxygruppe disubstituiert sein kann oder die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen-oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, C13-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C13-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino_ carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-oder N- (C1-3-Alkyl)- phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen-oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch C13-Alkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C13-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Aikytamino-carbonyi-oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind, die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten C13-Alkyl-und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl-und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I ent- haltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können ; soweit nichts anderes erwähnt wurde.

Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein, desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn- ten Amino-und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug-Restes vorliegen. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39,75-85 (1987) beschrieben.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C16-Alkanol, ein Phenyl-C13-alkanol, ein C39-Cycloalkanol, wobei ein C58-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C58-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-C13-alkyl-, Phenyl-C13-alkoxy- carbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C47-Cycloalkenol, ein C35-Alkenol, ein Phenyl-C35-alkenol, ein C35-Alki- nol oder Phenyl-C35-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoff- atom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifach- bindung trägt, ein C38-Cycloalkyl-C13-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1, 3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Rp-CO-0- (RqCRr)-OH, in dem Rp eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C1-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rr ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe darstellen, unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe bei- spielsweise eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl-, C16-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonyl- amino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C16-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfo- nylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl-oder Perlliuor-C16-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppe und unter einem von einer Imino-oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest bei- spielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, durch C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppen mono-oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoyl- gruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoyl- gruppe, eine 3,3, 3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine d-16-Aikoxycarbonyi-oder C116-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoff- atome ganz oder teilweise durch Fluor-oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbo- nyloxy-, 2,2, 2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert. Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy-oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C16-alkoxy- carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl-oder Phenyl- . propoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono-oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C13-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp- CO-0- (RqCRr)-O-CO-, Ci-6-Alkyl-CO-NH- (RsCRt)-O-CO- oder C_6-Alkyl-CO-O- (RsCRt)- (RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind, Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C13-Alkylgruppen darstellen, zu verstehen.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Xi bis X4 wie oben erwähnt definiert sind, Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine-NH-,-N (C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl-oder Carbonylgruppe, eine der Gruppen-CH2-,- (CH2) 2-,-NH-CH2-,-CH2-NH-,-NH-CO-,-CO-NH-, -NH-SO2-oder-SO2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist, Ra eine Phenylgruppe, eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C14-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Phenyl und Heteroarylgruppen im Kohlenstoff- gerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkylgruppe, durch eine C37-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Acetylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl-oder Cyanogruppe substituiert sein können, eine C37-Cycloalkylgruppe, wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-, C14-Alkyl-carbonyl-oder C-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine CI-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgrup- pe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C15-Alkyl-, Phenyl-, Cl-4-Alkyl-carbonyl-, CI-4-Alkoxy-carbonyl-, Cl-3-Alkyl-aminocarbonyl-oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einer 5-, 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Imino- stickstoffatom verknüpfte-CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-s-Aikytgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe, Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom, wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C1-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl)-amino-oder C15-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte-C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-C13-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cl-3-alkyl-, C15-Alkylcarbonyl-oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)p- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, C13-Aikylamino-, Di- (C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-, N-(C13-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, C13-AI- kylamino-carbonyl-oder Di- (C1-3-alkyl) amino-carbonylgruppe substituiert sein können, R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, R7 eine C16-Alkylgruppe, eine geradkettige C26-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C13-Alkylamino- oder Di- (C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine durch einen C37-Cycloalkylrest substituierte C16-Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine C15-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkylamino-, C1-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-C13-alkylamino-C13-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, Phenyl-C13-alkylamino-carbonyl-, Carboxy-oder C13-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, CI-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl- (C1-3-alkyl)-carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C13-alkylamino-carbonyl-oder N-(C13-Alkyl)-phenyl-C13-alkyl- amino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einem 5-oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens ei- ne Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen je- weils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebilde- ten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cl-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C13-alkyl) amino-carbonyl-oder C15-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C37-Cycloalkylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-oder C13-Alkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-oder 2-Naphthylgruppe, durch eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält, durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluoromethoxy-, Trifluormethoxy-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Amino-C13-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-C13-alkyl-, C1-5-Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di- (C1-3-alkyl) amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cl-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbo- nyl-, C13-Alkyl-aminocarbonyl-oder Di-(C13-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, eine Phenyl-C23-alkenylen-CH2-oder Phenyl-C23-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe er- setzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkyl-, C37-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert sein kann, die im C13-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C13-alkyl-, in der Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch C13-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluorme- thoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Ace- tylamino-, Acetyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl-oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C11-Alkyl-, C37-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cl-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, C13-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cl-3-Alkylamino-carbonyl-oder Di- (C1-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobe ; die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C37-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe-oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, C13-Alkyl-aminocarbonyl-oder Di-(C13-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3-oder 4-Stellung einer Cyclohexyl-oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können, eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminogruppe durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl-oder 4-(C13-Alkyl)-1, 2, 4-triazol-3-ylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, C13-Alkyl-carbonyl-, C13-Alkylwami carbonyi-eder Di-(C13-alkyl3-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylen- dioxy-oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder in einer 5-, 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte-CH2-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine-NH-,-N (C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl-oder eine Carbonylgruppe, eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -C#C-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, und Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Fluor- methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, C13-Alkoxy-carbonyl-, Cl-3-Alkoxy-carbonyl-CI-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cl-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf A'zu ersetzen ist, A'eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine-CH2-,-NH-,-N (C1-3-Alkyl)-, -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe, wobei ein Heteroatom der Gruppe A'nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, und Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe A'verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten 5-und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im uKohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Ci-4-Aikyigruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cl-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carboinyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten, oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine-CH2-CH2-Gruppe durch eine 1, 2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Acetylamino-, Acetyl-, C13-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino-, Acetylamino-oder Cyanogruppe substituierte Phenyloxy-oder Phenyl-C13-alkylgruppe substituiert sein kann, oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl)-amino-oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C13-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, C13-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di- (C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oder die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoff- atom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-oder C13-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als un- substituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Brom- atom, durch eine C13-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C13-Alkylamino-carbonyl-oder Cyano- gruppe substituiert sein können, die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl-und Alkoxy- gruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino-und Imino- gruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Xi die Gruppe CR1, X2 die Gruppe CR2, X3 die Gruppe CR3 und X4 die Gruppe CR4 oder eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR'bis CR, wobei Rl, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C13-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, C_3-Alkylamino-oder Di- (C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1,2 oder 3 darstellt, und Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine-CH2-,-(CH2) 2-, -NH-,-N (C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl-oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff-bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte-NH-CH2-,-NH-CO-,-NH-S02-Gruppe, wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist, Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-oder Thiazolylgruppe, wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl-und Imidazolylgruppe durch eine C 3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenyfgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen-Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können, eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff-oder Schwefel- atom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte-CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 2- Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder .. eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff. oder Schwefetatom und zusätziich ein Stickstoffatom enthält, wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C13-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder C1-4-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte-C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-C1-3-alkyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-C13-alkyl-oder C13-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2) p- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder eine Pyridinylen-oder Pyrimidinylengruppe,- wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Ci-s-Ai- koxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl) amino-, Acetyl- amino-oder Cyanogruppe substituiert sein können, R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, R7 eine C16-Alkylgruppe, eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C13-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte CI-4-Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine Ci-s-Ai- koxy-, C1-3-Alkoxy-C1-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, Phenyl-C12-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy-oder Ci-3-Atkoxy-carbony) gruppe ersetzt sein kann oder in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung vonei- nander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di- (C1-3-alkyl) amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-oder C1-3-Alkoxycarbonylgruppe oder durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, <BR> <BR> <BR> Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Isothiazolylgruppe, wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl-und Imidazolylgruppe durch eine C13-Alkyl-oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cl-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können, substituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-oder C13-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine Phenyl-C23-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylen- gruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon. unabhängig der Phenylteil durch eine Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, die. im C13-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C13-alkyl-, in der Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy-oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cl-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-9 Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C13-alkyl)-amino-oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Aus- nahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C14-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, C13-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können, eine C36-Cycloalkylgruppe, wobei die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3-oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminogruppe durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl-oder 4- (C1-3-Alkyl)-1, 2, 4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine-CH2-,-NH-,-O-CH2-, Carbonyl-, - NH-CO-oder-CO-NH-Gruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweiis durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann, Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cl-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-oder C1-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der R'eine'gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy-oder C13-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, A'eine Bindung, Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen-oder Pyrimidinylengruppe, wobei die vorstehend genannten 5-und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Acetylamino-, C13-Alkoxy-carbonyl-oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet, oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine-CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy-oder Benzylgruppe substituierte 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei die Phenyloxy-oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, (Di-(C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-, C13-Alkoxy-carbonyl-oder Cyanogruppe substituiert sein können, oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-oder N- (Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C13-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann, bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkylgruppe,. durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, CI-3-Alkoxy- carbonyl-oder Cyanogruppe substituiert sein können, die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl-und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino-und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denen Xi die Gruppe CR1, X2 die Gruppe CR2, X3 die Gruppe CR3 und X4 die Gruppe CR4 oder eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR'bis CR4, wobei Rl, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C13-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, C13-Alkylamino-oder Di-(C13-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer- n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1,2 oder 3 darstellt, und Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine-CH2-,- (CH2) 2-, -NH-,-N (C1-3-Alkyl)-, Sulfonyl-oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff-bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte-NH-CH2-,-NH-CO-,-NH-SO2-Gruppe, wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nict mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist, Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene PyrroEyl-, F. uranyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-oder Thiazolylgruppe, wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine C13-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Ci-s-Aiky)-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl) amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können, eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff-oder Schwefel- atom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte-CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 2- Gruppe durch eine -CO-NR8-Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte- (CH2) 3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO-Gruppe ersetzt sein kann, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe, Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen-oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die an einem Stickstoffatom durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethyigruppe substituiert sein können, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cl-3-Alkylgruppe, R7 eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C14-Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-Al- koxy-, C1-3-Alkoxy-C1-3-Alkyl, Phenyl-C1-3-aloxy-methyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-C13-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy-oder C13-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung vonei- nander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylamino-carbonyl-oder Di- (C1-3-alkyl) amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine C35-Cycloalkylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-oder Isothiazolylgruppe, wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl-und Imidazolylgruppe durch eine C13-Alkyl-oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenyigruppe sowie d ! e vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor.-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Ci-4-Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können, substituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-oder C13-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte C16-Alkylgruppe, eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylen- gruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, die im C13-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C13-alkyl-, in der Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy-oder C13-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Aus- nahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C14-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C13-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, C13-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können, eine C36-Cycloalkylgruppe, wobei die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3-oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und jeweils das KohlenstoFFatom in Position 4 einer 6= oder 7-gliedrigen Cyclo- alkyleniminogruppe durch eine 4-bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl-oder 4-(C1-3-Alkyl)-1, 2, 4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine-CH2-,-NH-,-O-CH2-, Carbonyl-, - NH-CO-oder-CO-NH-Gruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Ci-s-Atkytgruppe ersetzt sein kann, Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-oder CI-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder die Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormelthyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy-oder C13-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe brsetzt sein kann oder/und die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, A'eine Bindung, E° eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen-oder Pyrimidinylengruppe, wobei die vorstehend genannten 5-und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Acetylamino-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet, oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der ein Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine-CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy-oder Benzylgruppe substituierte 1,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei die Phenyloxy-oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Ci-3-Aikyi-, Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl) amino-, Acetylamino-, C-3-Alkoxy-carbonyl-oder Cyanogruppe substituiert sein können, oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-alkyl)-amino-, Acetylamino-oder N- (Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte C13-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann, bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, C13-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, C13-Alkylamino-, Acetylamino-, Ci-g-Aikoxy- carbonyl-oder Cyanogruppe substituiert sein können, die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl-und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der. Formel enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohienstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino-und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen Xi die Gruppe CR1, X2 die Gruppe CR2, X3 die Gruppe CR3 und X4 die Gruppe CR4, wobei Rl, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine der Gruppen R1 bis R4 ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C13-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, A'ei eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, oder - N(C1-3-Alkyl)-Gruppe, wobei ein Stickstoffatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist, Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-oder 4-Pyridinylgruppe, eine 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl-oder 3-Thienylgruppe, wobei das Stickstoffatom der Pyrrolylgruppe durch eine Cl-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, eine Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinogruppe R5 ein Wasserstoffatom, Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen-oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die an einem Stickstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine C13-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können, R6 ein Wasserstoffatom oder eine CI-3-Alkylgruppe, R7 die Gruppe Rd-CH2-oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C13-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- gruppe ersetzt sein kann und in denen Rd eien Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl-oder 5-Pyrimidinylgruppe, wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatisch- en Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C14-Alkyl-, Trifluoromethyl-, C1-3-alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können, bedeutet, eine Phenyl-C-C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C-4-Alkyl-, Trifluor- methyl-oder Phenylgruppe substituiert sein kann, die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine CI-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy-oder Methoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol-oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe ersetzt sein kann, eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-oder 4-Pyridazinylgruppe, wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)- amino-oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C13-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können, eine C56-Cycloalkylgruppe, wobei die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung der Cyclo- pentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, oder eine 5-bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der N- [4- (Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4'-Chlorbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid, N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trif luormethylbiphenyl-2- <BR> <BR> <BR> <BR> carbonylamino)-1-methyi-pyrrol-Z-carbonsäureamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- (Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid, <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid, N-(4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormeth yl-biphenyl-2-carbonyl- <BR> <BR> <BR> <BR> amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4'-Hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-imidazol-2-carbonsäureamid, N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid, <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-tert. Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid, N- [4- (5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, N- [3- (Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, N- [4- (4-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid, N- [4- (1, 4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylemthyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, N- [4- (3-Aza-spiro [5.5] undec-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, N- (4-Benzyloxy-benzyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid und N- [4- (3, 4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl- ureamid sowie deren Salze.

Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind für die erfindungsgemäße Kombination ganz besonders geeignet : (a) N- [3- (Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (b) N- [4- (1, 4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'- <BR> <BR> trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäureamid (c) N- [4- (3-Aza-spiro [5.5] undec-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (d) N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (e) N- (4'-Hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrroi-2-carbonsäureamid (f) N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (g) N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-<BR> <BR> methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (h) N- [3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (i) N- [3- (4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid (j) N- [3- (4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid (k) N- [4- (4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid sowie deren Salze, insbesondere jedoch (a) N- [3- (Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, (c) N-[4-(3-Aza-spiro [5.5] undec-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphe yl-2 carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, (f) N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-tri-fluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid, (i) N- [3- (4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und k) N- [4- (4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach literaturbekannten Ver- fahren hergestellt werden, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Xi bis X4, Ra, Aa, R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2- (1 H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1, 3, 3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol- sulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt werden. b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Xi bis X4, Ra und Aa wie eingangs erwähnt definert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R5 bis R7 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erFolgen.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino-oder iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl-oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino-oder Imino- gruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiverAlkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy-oder Estergruppe ent- hält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine olefinische Doppelbindung oder eine C-C-Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkyl-oder Alkylenverbindung der allgemeinen Formel I über- geführt werden.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl-oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei- sensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethyl- aminopyridin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Al- kylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorga- nischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vor- zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl- verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyr- aldehyd in Gegenwart eines komplexen Metaiihydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH- Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskataly- sators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasser- stoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy- droxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reak- tionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethyl- formamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran. oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluronium-tetrafluOroborat, N, N'-Dicydo-. hexy ! cärbodiimid, N, N'-Dicyciohexylcarboaiimid/lQ Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethyl- amino-pyridin, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchge- führt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan- dene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert. Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz- lich die Phthalylgruppe Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes er- folgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel z. B. ! n Wasser, Isopropanoi/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrhydrofurara//Wasser oder Dioxan/ Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefel- säure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspal- tung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Tetrabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl-oder tert.-Butyloxycarbonyirestes erfolgt vorzugs- weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydro- furan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge- trennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen- stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato- graphie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemei- nen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer phy- sikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auf- trennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Als optisch aktiver Alkohol* kommt beispielsweise und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-MenthyWoxy- carbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe- sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Wein- säure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbeson- dere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium- hydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel .. Y<BR> in der X1 bis X4, Aa und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Carboxy- gruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.

Die Amine der allgemeinen Formel 111 sind literaturbekannt oder nach literaturbe- kannten Verfahren zugänglich.

Die aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbekannter Verfahren aus entsprechenden Aryl-oder Heteroaryl-Edukten herstellen.

Die Amino-heteroarylcarbonsäureamide gemäß der allgemeinen Formel V sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten Amino-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprech- enden Aminen oder aus Nitro-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen und anschließender Reduktion der Nitrogruppe herstellen.

Ausgangsverbindungen der Formel V', in denen Het eine 5-gliedrige Heteroarylen- gruppe bedeutet, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe enthält, wobei R9 zusammen mit R6 eine- (CH2) p- Brücke darstellt, erhält man beispiels- weise analog dem folgenden Syntheseschema : Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaf- ten auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspie- gel der atherogenen Lipoproteine.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht werden : Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreie MTP-Aktivitätstest identifiziert.

Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z. B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor-und Akzeptor- vesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donor- vesikeln verwendete Lösung enthielt 400, uM Phosphatidylcholin, 75, uM Cardiolipin und 10 uM [14C]-Triolein (68, 8 pCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM phosphatidylcholin, 5 µM Triolein und 15 µM [3H]-Dipalmi- toylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung.

Vesikelpopulationen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultra- beschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptor- vesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0, 1 %. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 ut einer SOURCE 30Q Anionenaustauscher-Suspension (Pharmacia Biotech) ge- stoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations-Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorvesikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.

Eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Kombinationen enthaltend MTP Inhibitoren der allgemeinen Formel VIII die aus der WO 01/47899 bereits bekannt sind, sowie deren Isomere und deren Salze verwendet werden. Auf die WO 01/47899 wird diesbezüglich vollinhaltlich Be- zug genommen.

In der der allgemeinen Formel VIII bedeuten n die Zahl 2,3, 4 oder 5, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe, Ya eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe, Yb die Gruppe- (CH2) m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasser- stoffatom durch eine C13-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, Ra eine C16-Alkoxy-, Phenyl-C13-alkoxy-oder Aminogruppe, wobei die Amino- gruppe durch C13-Alkyl-, Phenyl-C14-alkyl-oder Phenylgruppen mono-oder disubstitiuiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Phenoxy-oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, C13-Alkoxy-, C14-Alkoxywarbonyl-oder C14-Alkylcarbonyloxygruppe substituierte C19-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C13-Alkylgruppe, durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl-oder C37-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl-, Tetrahydronaphthylcarbonyl-, Phenoxy- carbonyl-oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine C19-Alkylcarbonylgruppe, die im Alkylteil durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyl-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylcarbonylgruppe, wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenyl-, Naphthyl-und Heteroarylteile jeweils durch die Reste Ri und R2 substituiert sein können, wobei R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eien Cyano-, C1-3-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, N, N-Di- (C13-Alkyl)-aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, C13-Alkylamino-, Di-(C13-Alkyl)- amino-, Phenyl-C13-alkylamino-, N-(C13-Alkyl)-phenyl-C13-alkylamino-, C13-Alkylcarbonylamino-, N-(C13-Alkyl)-C13-alkylcarbonylamino-, C13-Alkyl- sulfonylamino-oder N- (C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylaminogruppe und R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C13-Alkyl-, Hydroxy- oder CI-4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl-und Alk- oxyteilen der Reste Ri und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teil- weise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder Ri und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chlor-oder Bromatome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können, Rb eine Carboxy-, C1-6-Aloxycarbonyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkylcarbonyl, C37-Cycloalkoxycarbonyl-oder Phenyl-C13-alkoxycarbonylgruppe oder eine' R3NR4-CO-Gruppe, in der R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, C16-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der C13-Alkylteil einer C13-Alkylamino- gruppe durch eine Carboxy-oder C13-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2-oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, C3-7-Cycloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl- C13-alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-oder Phenyl-C1-3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluroatome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, CI-3-Alkoxy-, Carboxy-, C13-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-, N,N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N, N-Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein können, oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6-oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-(C1-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen, und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe, wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch Fluor-oder Chloratome, durch Methyl-oder Methoxygruppen mono-oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-gliedrige Hetero- arylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oder eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und ein Stick- stoffatom zu verstehen ist, wobei an die vorstehend genannten Heteroarylgruppen über eine Vinyle- gruppe jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann, und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnte Carb- oxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann, und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde.

Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind in Kombination mit Fibraten, insbesondere mit Fenofibrat, besonders wertvoll und daher erfindungs- gemäß bevorzugt : 9- {4- [4- (4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluore n-9-carbonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl)-amid 9- [4- (4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure - (2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid 9- (4- {4- [2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsä ure- (2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid 9- (4- {4- (3-Phenylpropionyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsà ¤ure- (2, 2,2- trifluor-ethyl)-amid 9- {4- [4- (4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsä ure- (2, 2, 2-trifluor- ethyl)-amid 9-(4-{4-(4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluor en-9-carbonsäure-(2, 2,2- trifluor-ethyl)-amid 9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluore n-9-carbonsäure-(2, 2, 2- trifluor-ethyl)-amid 9- (4- {4- [ (2, 4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-car bonsäure- (2,2, 2-trifluor-ethyl)-amid.

Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft Kombinationen einer der folgenden MTP-Inhibitoren mit Fibraten, insbesondere mit Fenofibrat : (a) (Biphenyl-4-yl)-prop-2Rinyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamine methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, (c) N-[4-(3-Aza-spiro [5.5] undec-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, (f) N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid, (i) N- [3- (4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid oder k) N- [4- (4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidsowie deren Salze.

Darüber hinaus können beispielsweise auch folgende MTP Inhibitoren erfindungs- gemäß verwendet werden : 9- [4- [4- [2- (4-Trifluormethylphenyl) benzoylamino] piperidin-1-yl] butyl]-N- (2, 2, 2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS-201038 ; Verbindung 9 aus Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998) ; Verbindung 1 aus Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001)) 9-[4-[2,5-Diemthyl-4-[[[4'-(trifluoromethyl) [1, 1'-biphenyl]-2-yl] carbonyl] amino]-1 H- benzimidazol-1-yl] butyl]-N-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS- 212122 ; Verbindung 3g aus Robl JA et al., J Med Chem 44,851-856 (2001)) 2 (S)-Cyclopentyl-2- [4- (2, 4-dimethyl-9H-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) phenyl]-N-(2- hydroxy-1 (R)-phenylethyl) acetamid (Implitapide, BAY-13-9952 ; Sorbera LA et al., Drugs of the Future 25 (11) : 1138-1144 (2000)) 2-Cyclopentyl-2-{4-[(2, 4-dimethyl-9H-pyrido [2,3-b] indol-9-yl) methyl] phenyl}-2'- phenylacetohydrazid (WO 00/71502) 2-{4-[(2,4-Dimethylpyrimido [1,2-a] indol-10-yl)methyl]phenyl}-3-methyl-2'-phenyl- butanhydrazid (WO 01/74817) (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-me thyl-4H-1, 2, 4-triazol-3- yl)thiolmethyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazi nyl]phenyl]-2,4-dihydro- 2- (1-methylpropyl)-3H-1, 2, 4-triazol-3-on (R-103757 ; Verbindung 40 aus WO 96/13499) sowie deren Sulfoxide wie z. B. (-)- [2S- [2a, 4a (S*)]]-4- [4- [4- [4- [ [2- (4- Chlorphenyl)-2- [ [ (4-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) sulfonyl] methyl]-1, 3-dioxolan-4- yl] methoxy] phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl) -3H-1, 2,4- triazol-3-on usw. (WO 00/37463) Verbindungen aus WO 00/05201 : (S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure- (2-methylsulfonylamino-indan- 5-yl)-amid (Beispiel 13b) (R)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-(me thoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 13i) sowie (S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbipheyl-2-carbonsäure-(2-meth oxycarbonyl- amino-indan-5-yl)-amid (R)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure- (2-methylsulfonylamino-indan-5-<BR> yl)-amid (Beispiel 13a1) sowie (S)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure- (2-methylsulfonylamino- indan-5-yl)-amid 6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-dimethy laminocarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 2ey) 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure- [2- (2H- [1, 2,4] triazol-3-ylmethyl)-1, 2,3, 4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-346086 ; WO 97/41111 und WO 96/40640) 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure- [2- (2-acetylamino-ethyl)-1, 2,3, 4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-395919 ; WO 98/23593 und EP 0 887 345) Als Fibrate können erfindungsgemäß beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden (Internationale Freinamen) : Bezafibrat Ciprofibrat Clofibrat Fenofibrat Gemfibrozii Die in der Erfindung allgemein und speziell genannten Substanzen werden syste- misch verabreicht, z. B. oral oder parenteral. Bevorzugt ist die orale Gabe. Sie können in systemische Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Injektionsformulierungen oder dergleichen eingeschlossen werden.

Geeignete pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, die zusammen mit den Sub- stanzen dieser Erfindung eingesetzt werden können, sind beispielsweise inerte feste Füllstoffe oder verdünnende Mittel sowie sterile wässrige oder organische Lösungen. Falls notwendig können weitere Stoffe den pharmazeutischen Zusam- mensetzungen beigefügt werden, wie beispielsweise Anti-Oxidantien, Gleitmittel, Puffer, Duftstoffe und Süßstoffe.

MTP Inhibitoren und Fibrate können entweder in getrennten systemischen Formu- lierungen oder in einer gemeinsamen Formulierung verabreicht werden.

Die Dosierung, in der eine Substanz dieser Erfindung an warmblütige Tiere ein- schließlich des Menschen verabreicht wird, kann entsprechend dem physischen Zustand variiert werden. Dies schließt eine Berücksichtigung von beispielsweise Alter, Gewicht, Geschlecht, Rasse und allgemeinem Gesundheitszustand ein. Die Dosierung wird weiterhin durch die Art der Verabreichung bestimmt.

Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des MTP Inhibitors zwischen etwa 0,5 mg und etwa 500 mg liegen, bevorzugt zwischen 1 mg und 200 mg. Besonders be- vorzugt ist der Bereich zwischen 1 mg und 50 mg. Diese Menge kann als Einmal- gabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.

Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des Fibrats zwischen etwa 50 mg und etwa 5000 mg liegen, bevorzugt zwischen 50 mg und 1000 mg. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 50 und 600 mg. Diese Menge kann als Einmalgabe oder auf- geteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.

Testbeschreibung Die Wirksamkeit der Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat und der Einfluß aufhepatische Steatose und Lebertoxizität kann auf folgende Art und Weise in vivo getestet werden. Hyperlipämische Ratten (z. B. der Rattenstamm fa/fa) er- halten die Wirksubstanzen als Suspension in 0,45% NaCI und 5% Polyethylenglycol 400 oral mit einer Schlundsonde appliziert (5 ml/kg KGW). Die Applikationen können einmal oder mehrmals am Tag erfolgen für eine Dauer von 4 Tagen, alter- nativ auch über einen längeren Zeitraum. Am Tag nach der letzten Applikation wer- den Blutproben durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen und Plasma präpariert. Im Plasma werden die Konzentrationen an Cholesterol und Triglyzeriden sowie die Aktivitäten der Leberenzyme (z. B. ALT, AST, GLDH) nach wohlbekannten Methoden der klinischen Chemie bestimmt. Diese Substrate und Enzyme im Plasma können beispielsweise mit einem HITACHI 917 Automatic Ana- lyzer gemessen werden, wobei Reagenzien der Fa. Roche Diagnostics (Mannheim) entsprechend den folgenden Protokollen von Roche Diagnostics verwendet werden : ALT : BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876805 AST : BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876848 GLDH : Glutamat-Dehydrogenase, Nr. 1929992 Cholesterol : BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 1 491 458 Triglyzeride : BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 1 730 711.

Zusätzlich kann die Leber entnommen werden, um die hepatische Steatose durch Messung des Lipidgehalts (Triglyzeride, freie Fettsäuren, Cholesterol) in diesem Organ zu ermitteln. Dazu werden 200 mg Leber nach Zusatz von 2 ml Isopropanol homogenisiert und für 10 min unter Schütteln extrahiert. Der Extrakt wird für 10 min bei 4°C und 4000 Upm zentrifugiert und ein Aliquot des Überstandes zur Bestim- mung der Lipidparameter eingesetzt. Die Messung der Lipide in der Leber erfolgt mit kommerziell erhältlichen Test-Kits nach Angaben des Herstellers (für Triglyzeri- de : Triglyzerid-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Oberschleißheim ; für Cholesterol : Cholesterin-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Ober- schleißheim ; für freie Fettsäuren : NEFA C der Fa. Wako Chemicals GmbH, Neuss).

Beschreibung der Zeichnungen Die. Figuren. 1a und 1b steiien den Befund des ersten pharrhako ! ogischen Beispiels (Beispiel A) graphisch dar. Figur 1a zeigt den Plasma-Gelhalt an Cholesteroi nach Gabe eines MTP-Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von TMP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entspre- chenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe. Figur 1 b zeigt den Plasma- Gehalt an Trigyceriden nach Gabe eines MTP-Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entsprechenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe.

Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben jeweils die prozentualen Änderungen gegenüber der Kontrollgruppe an.

Die Figuren 2a und 2b beziehen sich ebenfalls auf das erste pharmakologische Bei- spiel (Beispiel A) und zeigen anhand der Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT, Figur 2a) bzw. Glutamatdehydrogenase (GLDH, Figur 2b) im Blutplasma, die ein charakteristisches Anzeichen für die Schädigung von Leberzellen sind, die Nebenwirkungen einer Verabreichung eines MTP-Inhibitors allein (M), eines Fibrats allein (F) und einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.

Die Figuren 3a und 3b geben den Gehalt an Triglyceriden bzw. an freien Fettsäuren in der Leber wieder, der sich nach Verabreichung eines MTP-Inhibitors allein (M), einer Fibrats allein (F) bzw. einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) gemäß dem pharmakologischen Beispiel B im Vergleich zu einer Kontrollgruppe er- gibt.

Beispiel A Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 33 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9- [4- [4- [2- (4. 7Trifluormethylphenyl) benzoylamino]- piperidin-1-yl] butyl]-N- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-9H-fluorer-9-carboxamid in einer Dosierung von 1 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe des Fibrats wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen. Gegenüber der Kontroll- gruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor die Triglyzeride im Plasma um 84%, das Fibrat um 56% und die Kombina- tion von beiden um 91 %. Cholesterol im Plasma wurde durch den MTP Inhibitor um 29% gesenkt, durch das Fibrat um 47% und durch die Kombination um 76%. Dies zeigt, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen (Figuren 1 a und 1 b). Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die prozentuale Änderung gegenüber der Kontrollgruppe an.

Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden deutlich an einer 5,2- fachen Steigerung der ALT Aktivität und einer 7,7-fachen Steigerung der GLDH Aktivität im Blutplasma gegenüber der Kontrollgruppe. Durch Kombination mit dem Fibrat werden diese Steigerungen entweder vollständig normalisiert (ALT) oder deutlich reduziert (GLDH) (Figuren 2a und 2b). Die horizontale Linie im Diagramm zeigt das dreifache des Wertes der Kontrollgruppe an und wird als Grenzwert für eine eindeutig toxische Nebenwirkung interpretiert. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.

Beispiel B Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 38 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9- [4- [4- [2- (4-Trifluormethylphenyl) benzoylamino] pi- peridin-1-yl] butyl]-N- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in einer Dosierung von 0,3 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden ! nach ; der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten : Gabe des Fibrats wurde den Tieren die Leber entnommen und dann der Gehait an ."...,...

Triglyzeriden und freien Fettsäuren bestimmt. Der MTP Inhibitor führt zu einem An- stieg der Triglyzeride und der freien Fettsäuren in der Leber (Figuren 3a und 3b).

Durch Kombination mit dem Fibrat wird die durch den MTP Inhibitor verursachte Li- pidakkumulation um etwa 50% (Triglyzeride in der Leber) oder um etwa 80% (freie Fettsäuren in der Leber) gesenkt.

Beispiel C Männliche fa/fa Ratten im Alter von 32 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr und um 16 Uhr). Eine weitere Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um N- [4- (3-Aza-spiro- [5.5] undec-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (Verbindung (c)) in einer Dosierung von 10 mg/kg.

Das Fibrat war Fenofibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzten Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe von Fenofibrat wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesteroi, Triglyze- ride und Leberenzyme gemessen.

Die Auswirkungen der Behandlung auf die Lipidwerte im Plasma sind in der folgen- den Tabelle dargestellt : Behandlung Plasma Cholesterol Plasma Triglyzeride [mM], MW SEM [mM], MW SEM Kontrolle 12, 0 1, 9 15, 3 5,6 Verbindung (c) 10 mg/kg 5, 0 0, 7 0, 9 0,1 Fenofibrat 100 mg/kg 10, 2 ~ 1,7 12, 2 2,7 Verbindung (c) 10 mg/kg 3, 8 0, 2 2, 0 0,6 plus Fenofibrat 100 mg/kg Gegenüber der Kontrollgruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor Cholesterol im Plasma um 58%, Fenofibrat um 15% und die Kombination von beiden um 68%. Triglyzeride im Plasma wurden durch den MTP Inhibitor um 94% gesenkt, durch Fenofibrat um 20% und durch die Kombina- tion von beiden um 87%. Wie schon in Beispiel A zeigen diese Daten, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen können.

Die Auswirkungen der Behandlung auf die Aktivität von Leberenzymen im Plasma können der folgenden Tabelle entnommen werden : Behandlung AST ALT [U/l], MW SEM [U/l], MW SEM Kontrolle 51, 8 5, 1 64, 0 6,4 Verbindung (c) 10 mg/kg 232, 7 34, 2 232, 9 40,6 Fenofibrat 100 mg/kg 30, 3 2, 7 47, 0 4,9 Verbindung (c) 10 mg/kg 40, 5 2,8 52, 9 5, 7 plus Fenofibrat 100 mg/kg Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden an einer 4,5fachen (AST) bzw. einer 3,6fachen Aktivitätssteigerung dieser Transaminasen im Plasma deutlich. Durch Kombination mit Fenofibrat wird dieser Anstieg vollständig normali- siert.

Beispiel D Männliche fa/fa Ratten im Alter von 33 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr und um 16 Uhr). Eine weitere Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um N- [3- (Biphenyl-4- yl)-prop-2-inyi]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrroi- 2- carbonsäureamid (Verbindung (a)) in einer Dosierung von 3 mg/kg. Das Fibrat war Fenofibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzten Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe von Fenofibrat wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen.

Die Auswirkungen der Behandlung auf die Lipidwerte im Plasma sind in der folgenden Tabelle dargestellt : Behandlung Plasma Cholesterol Plasma Triglyzeride [mM], MW SEM [mM], MW SEM Kontrolle 9, 4 1, 4 9, 5 1,4 Verbindung (a) 3 mg/kg 7, 0 0, 9 2, 3 0,4 Fenofibrat 100 mg/kg 10,3 ~ 1,1 13, 1 ~ 2, 8 Verbindung (a) 3 mg/kg 4, 2 0, 9 2, 6 1,1 plus Fenofibrat 100 mg/kg Gegenüber der Kontroligruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor Cholesterol im Plasma um 26%, Fenofibrat führte zu einer Steigerung von 10% und die Kombination von beiden zu einer Senkung um 55%. Triglyzeride im Plasma wurden durch den MTP Inhibitor um 76% gesenkt, durch Fenofibrat um 38% gesteigert und durch die Kombination von beiden um 73% gesenkt. Wie schon in Beispiel A und C zeigen diese Daten, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen können.

Die Auswirkungen der Behandlung auf die Aktivität von Leberenzymen im Plasma können der folgenden Tabelle entnommen werden : Behandlung AST ALT [U/l], MW SEM [U/l], MW SEM Kontrolle 32, 8 8, 5 45, 7 12,1 Verbindung (a) 3 mg/kg 218, 4 57, 1 232, 8 67,8 Fenofibrat 100 mg/kg 33, 5 3, 7 44, 7 5,3 Verbindung (a) 3 mg/kg 31, 8 2, 1 48, 8 ~ 2, 9 plus Fenofibrat 100 mg/kg Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden an einer 6,7fachen (AST) bzw. einer 5, 1fachen Aktivitätssteigerung dieser Transaminasen im Plasma deutlich. Durch Kombination mit Fenofibrat wird dieser Anstieg vollständig normalisiert.

Im folgenden sind vier spezifische Beispiele für Tabletten und Kapseln, die eine oder zwei Wirksubstanzen dieser Erfindung enthalten, angegeben.

1. Tablette mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette pro Ansatz (10.000 Tabletten) Wirkstoff (MTP Inhibitor) 5, 0 mg 50, 0 g Lactose Monohydrat 70, 8 mg 708,0 g (DC Qualität) mikrokristalline Cellulose 40,0 mg 400, 0 g Carboxymethylcellulose- 3, cTmg"30, 0g Natrium, unlöslich quervernetzt Magnesiumstearat 1, 2 mg 12, 0 g Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose Monohydrat, mikrokristalli- ner Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusions- mischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.

Durchmesser der Tablette : 7 mm ; Gewicht einer Tablette : 120 mg 2. Kapsel mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel pro Ansatz (10.000 Kapseln) Wirkstoff (MTP Inhibitor) 50,0 mg 500, 0 g Lactose Monohydrat 130, 0 mg 1. 300, 0 g Maisstärke 65,0 mg 650,0 g Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mg 25,0 g Magnesiumstearat 2,5 mg 25,0 g Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigne- ten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zim- mertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wirdin einem geeigneten Mischer mit Lactose Monohydrat und Mais- stärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal- ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm ge- geben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden ge- trocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Siliciumdioxid wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

3. Tablette mit 200 mg Wirkstoffen pro Tablette pro Ansatz (10.000 Tabletten) Wirkstoffe insgesamt, z. B. 200,0 mg 2. 000,0 g a) MTP Inhibitor 200,0 mg oder b) Fibrat 200,0 mg oder c) MTP Inhibitor 50,0 mg plus Fibrat 150,0 mg Lactose Monohydrate 167, 0 mg 1. 670, 0 g microkristalline Cellulose 80,0 mg 800,0 g FIPMC Typ 2910 10,0 mg 100, g (5 mPa*s Qualität Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, 20,0 mg 200,0 g unlöslich quervernetzt Magnesiumstearat 3,0 mg 30,0 g HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Mo- nohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hin- zugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gege- ben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrock- net.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16, 2 x 7, 9 mm).

Gewicht einer Tablette : 480mg 4. Tablette mit 500 mg Wirkstoffen pro Tablette pro Ansatz (10.000 Tabletten) Wirkstoffe insgesamt, z. B. 500,0 mg 5. 000,0 g a) Fibrat 500,0 mg oder'-- b) MTP Inhibitor 10Q, 0 mg-| plus Fibrat 400,0 mg microkristalline Cellulose 80,0 mg 800,0 g HPMC type 2910 10, 0 mg 100, 0 g (5 mPa*s Qualität) Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, 20,0 mg 200, 0 g unlöslich quervernetzt Magnesiumstearat 5,0 mg 50, 0 g HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Mo- nohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hin- zugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gege- ben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden ge- trocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 15 Mi- nuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16,5 x 8,5 mm).

Gewicht einer Tablette : 615 mg Weitere Beispiele Beispiel 1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2- (biphenyl-2-carbonylamino)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thiazol-4-carbonsäureamid a. 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitri) Eine Lösung aus 20.0 g (0. 118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin und 19. 1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 mi Methanol wird mit 16.7 mg Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschlie- ßend wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 22. 2 g (73 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 9 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 19:1) C17H13N3 (259.31) Massenspektrum : (M+H) + = 260 b. 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethylamin 22.2 g (0.086 mol) 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raum- temperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4 : 1 eluiert wird.

Ausbeute : 22 g (97 % der Theorie), Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 9 : 1) C17H17N3 (263.35) Massenspektrum : (M+H) + = 264 M+ = 263 c. 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethylester 7.2 g (0.094 mol) Thioharnstoff werden in 100 ml Ethanol gelöst, bei Raumtempe- ratur mit 12.0 g (0.086 mol) Brombrenztraubensäureethylester versetzt und danach 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 12.5 g (84 % der Theorie), Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C6H8N202S (172.21) Massenspektrum : (M-H)-= 171 (M+H) + = 173 (M+Na) + = 195 d. 2- (Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester 1.0 g (5.0 mmol) 2-Biphenylcarbonsäure werden in 15 mi Dimethylformamid vorge- legt und nach Zugabe von 0.9 g (5.45 mmol) 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethyl- ester, 1. 8 g (5.60 mmol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat (TBTU) und 2.9 mi (15.4 mmol) N-Ethyl-diisopropyl-amin 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10-30%) eluiert wird.

Ausbeute : 0.5 g (28 % der Theorie), Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester= 7 : 3) Ci9HieN203S (352.41) Massenspektrum : (M+H)-= 351 (M+Na) + = 375 e. 2- (Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäure 0.5 g (1.4 mmol) 2- (Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester werden in 30 ml Ethanol und 1.6 ml 2 molarer Natronlauge 18 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 molarer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt.

Ausbeute : 0.3 g (72 % der Theorie), Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 4 : 1) C17H12N203S (324.36) Massenspektrum : (M-H)- = 323 f. N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2- (biphenyl-2- carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2- (Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-car- bonsäure, 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 23 % der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H27N502S (569.69) Massenspektrum : (M-H)-= 568 (M+Na) + = 592 Beispiel 2 <BR> <BR> N- (Biphenyl-4-yl) methyl-2- (biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 2- (Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Phenylbenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 86 % der Theorie, Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 19 : 1) C30H23N302S (489.60) Massenspektrum : (M-H)- = 488 Beispiel 3 N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl)-2- (biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4- carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2- (Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Benzoylaminobenzylamin, TBTU und N-Ethyidiisopropylamin in Dimethyl- formamid.

Ausbeute : 25 % der Theorie, Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C31H24N403S (532.62) Massenspektrum : (M-H)-= 531 (M+H) + = 533 (M+Na)+ = 555 Beispiel 4 N- (Biphenyl-4-yl) methyl-5- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid ä. N- (Biphenyt-4-y !) methy !-5-nitro-thiophen-2-carbonsäureamid Ein Gemisch aus 766 mg (4.0 mmol) 5-Nitrothiophen-2-carbon-säurechlorid, 733 mg (4.0 mmol) 4-Phenylbenzylamin und 1 ml Triethylamin werden in 45 ml Tetrahydro- furan 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 540 mg (40 % der Theorie), Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan) C18H14N203S (338.39) Massenspektrum : (M-H)- = 337 b. N- (Biphenyl-4-yl) methyl-5-aminothiophen-2-carbonsäureamid 500 mg (1.47 mmol) N- (Biphenyl-4-yl) methyl-5-nitrothiophen-2-carbonsäureamid werden in 35 ml Methanol und 15 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 300 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.

Ausbeute : 400 mg (88 % der Theorie), Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) c. N- (Biphenyl-4-yl) methyl-5- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2- carbonsäureamid, 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 43 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C32H23F3N2O2S (556.61) Massenspektrum : (M-H)-= 555 Beispiel 5 N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trif luormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid a. 4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril 5.3 g (0.04 mol) 1,2, 3, 4-Tetrahydrochinolin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 7. 1 g (0.064 mol) Kalium-tert. butylat zugesetzt und 20 Minuten gerührt.

Anschließend werden 7.7 g (0.064 mol) 4-Fluorbenzonitril in Dimethylsulfoxid zugetropft und drei Tage bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichlormethan 1 : 1 eluiert wird.

Ausbeute : 4.5 g (48 % der Theorie), Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichtormethan/Petrotether= 1 : 1) C16H14N2 (234. 30) Massenspektrum : (M-H)-= 233 b. 4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril, Raney-Nickel und methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff.

Ausbeute : 88 % der Theorie Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C16H18N2 (238.34) Massenspektrum : (M+H)+ = 239 c. N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlor-pyrimidin- 4- carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 6- Chlorpyrimidin-4-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 69 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) C12H19CIN4O (378.86) Massenspektrum : (M-H)-= 377/79 (Chlorisotope) d. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(2,3-dim ethoxy- phenylmethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid 300 mg (0.79 mmol) N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlor- pyrimidin-4-carbonsäureamid und 500 mg (3.0 mmol) 2, 4-Dimethoxybenzylamin werden zwei Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 380 mg (94 % der Theorie), Rf-Wert : 0. 80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C30H31N5O3 (509.61) Massenspektrum : (M-H)-= 508 (M+Na) + = 532 e. N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin- 4- carbonsäureamid 350 mg (0.68 mmol) N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6- (2, 3-dime- thoxy-benzylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 7 ml Trifluoressigsäure zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, mit methanolischem Ammoniak alkalisch gestellt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1 eluiert wird.

Ausbeute : 130 mg (53 % der Theorie), Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C21H21N5O (359.43) Massenspektrum : (M-H)- = 358 f. N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 4a aus N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)- phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin-4-carbonsäureamid, 4'-Trifluormethylbiphenyl-2- carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 17 % der Theorie Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester-2 : 1) C35H28F3N502 (607. 63) Massenspektrum : M+ =607 (M+Na) + = 630 Beispiel 6 <BR> <BR> N- [4- (3, 4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-<BR> 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (3, 4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 100 % der Theorie Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C36H31F3N402 (608.67) Massenspektrum : (M-H) + = 609 (M-H) -= 607 (M-HCOO)'= 653 Beispiel 7 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-5- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl-formamid.

Ausbeute : 26 % der Theorie Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H26F3N302 (565.60) Massenspektrum : (M-H)-= 564 (M+Na) + = 588 Beispiel 8 N-(4-Phenylaminocarbonyl-phenylmethyl)-5-(4'-trifluormethylb iphenyl- 2-carbonylamino)-nicotinsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylaminocarbonyl-benzylamin, 5- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-nicotinsäure, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 21 % der Theorie Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H25F3N403 (594.59) Massenspektrum : M+ = 594 Beispiel 9 <BR> <BR> N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]- 5- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-nicotinsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure, 4- (3-Mothyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 32 % der Theorie Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C37H28F3N502 (631.66) Massenspektrum : (M+Na) + = 654 Beispiel 10 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 10 % der Theorie Ru-vert : 0.95 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 4 : 1) C33H27FSN402 (568. 60) Massenspektrum :. (M-H)-= 567 (M+Na) + = 591 Beispiel 11 N- (Biphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- imidazol-2-carbonsäureamid Eine Lösung aus 100 mg (0.25 mmol) 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure, 48 mg (0.25 mmol) 4- Phenylbenzylamin und 0.2 ml (1.5 mmol) N-Methylmorpholin in 6 ml Dichlormethan wird bei-10°C mit 0.3 ml (0.5 mmol) Propanphosphonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt.

Anschließend wird mit 2 molarer Salzsäure und 2 molarer Natronlauge gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 0.12 g (84 % der Theorie), Rf-Wert : 0.59 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H25F3N402 (554. 57) Massenspektrum : (M-H)-= 553 (M+H) + = 555 (M+Na)+ = 577 Beispiel 12 N- [4- (Piperidino)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4- (Piperidino)-benzylamin und 4- (4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methylimidazol-2-carb onsäure in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 88 % der Theorie Rf-Wert : 0.53 (Kieselgel Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C31H30F3N502 (561. 618 Massenspektrum : (M-H)-560 Beispiel 13 <BR> <BR> N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-tri-fluormethylbiphenyl-<BR> 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin und 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidaz ol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 85 % der Theorie Rf-Wert : 0.71 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C35H30F3N502 (609.65) Massenspektrum : (M-H)-= 608 Beispiel 14 N- (4'-Trifluormethybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin und 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2- carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 83 % der Theorie Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H24F6N402 (622. 57) Massenspektrum: (M-H)- = 621 Beispiel 15 N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl -2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin und 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2- carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N- Methylmorpholin.

Ausbeute : 88 % der Theorie Rf-Wert : 0.54 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H24CIF3N402 (589. 02) Massenspektrum : (M-H)-= 587/89 (Chlorisotope) Beispiel 16 <BR> <BR> N- [4- (Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4- (Pyridin-4-yl)-benzylamin und 4- (4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsà ¤ure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N- Methylmorpholin.

Ausbeute : 94 % der Theorie Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C31H24F3N502 (555. 56) Massenspektrum : (M-H)-= 554 Beispiel 17 N- [4- ( [1, 2, 3]-Thiadiazol-4-yl)-phenylmethyll-4- (4'-trifluor-methyibiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4- ( [1, 2, 3]-Thiadiazol-4-yl)-benzylamin und 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2 -carbonsäure in Di- chlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 88 % der Theorie Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C28H21F3N602S (562.57) Massenspektrum : (M-H)- = 561 Beispiel 18 N- [4- (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-<BR> 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid a. 4- (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitril 875 mg (6. 8 mmol) 3-Chlor-6-methylpyridazin und 237 mg (0.2 mmol) Tetrakis- triphenylphosphin-palladium (0) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, eine Lösung von 1.0 g (6. 8 mmol) 4-Cyano-phenylboronsäure in 20 ml Methanol und 1.4 g (13.6 mmol) Natriumcarbonat in 20 ml Wasser zugegeben und 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 eluiert wird.

Ausbeute : 340 mg (26 % der Theorie), Rf-Wert : 0.53 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C12HgN3 (195. 23) Massenspektrum : (M+H) + = 196 b. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 4-(6-Methyi-pyridazln-3-yßbenzonitril und Raney-Nickel in methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff (3 bar).

Ausbeute : 73 % der Theorie, Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 75 : 25) C12H13N3 (199.26) Massenspektrum : (M+H) + = 200 c. N- [4- (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4- (6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin und 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2 -carbonsäure in Di- chlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C31H25F3N602 (570 57) Massenspektrum : (M-H)-=569 (M+H) + = 57. 1 (M+Na)+ = 593 Beispiel 19 N- [3- (4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl- imidazol-2-carbonsäureamid a. N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin 6.9 g (0.12 mol) Propargylamin wird in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C wird eine Lösung aus 27.3 g (0.12 mol) Di-tert. butyldicarbonat in 50 ml Dichlormethan zugetropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf- 20°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt.

Ausbeute : 18.2 g (94 % der Theorie), b. N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (4-biphenyl) prop-2-inylamin.

Ein Gemisch aus 1.3 g (5.3 mmol) 4-Brombiphenyl, 0.1 g (0.53 mmol) Kupfer- (1)- iodid, 0.6 g (0.53 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) und 2.2 ml (16. 1 mmol) Triethylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, danach wird mit 1.0 g (6.4 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin versetzt und weitere 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird ab- filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatogra- phiert, wobei mit Petrolether/Essigester 96 : 4 eluiert wird.

Ausbeute : 370 mg (22 % der Theorie), Rf-Wert : 0.62 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 7 : 3) C20H2IN02 (307. 4) Massenspektrum : (M+Na) + = 330 c. 3- (4-Biphenyl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat 365 mg (1.1 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3- (4-biphenyl) prop-2-inylamin werden in 20 mi Dichlormethan und 2 ml Tri-fluoressigsäure 2 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt.

Ausbeute : 381 mg (quantitativ), Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) d. N- [3- (4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-Biphenyl-4-yl-prop-2-inylamin-trifluoracetat und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidaz ol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 58 % der Theorie Rf-Wert : 0.59 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H25F3N402 (578.59) Massenspektrum : (M-H)-= 577 (M+H) + = 579 (M+Na)+ = 601 Beispiel 20 N- (4'-Hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Hydroxybiphenyl-4-methylamin und 4- (4'-Tri- fluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-ca rbonsäure in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N- Methylmorpholin.

Ausbeute : 30 % der Theorie Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H25F3N403 (570.57) Massenspektrum : (M-H)-= 569 Beispiel 21 N- [3- (4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3- (4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inylamin und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imida zol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 71 % der Theorie Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H20F6N402 (570. 49) Massenspektrum : (M-H)-= 569 (M+Na) + = 593 Beispiel 22 N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trfluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidaz ol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 67 % der Theorie Rf-Wert : 0.62 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C34H33F3N404 (618.66) Massenspektrum : (M-H)'= 617 Beispiel 23 <BR> <BR> N- [3- (4-tert. Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3- (4-tert. Butylphenyl)-prop-2-inylamin und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidaz ol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 33 % der Theorie Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C32H29F3N402 (558.60) Massenspektrum : (M-H)-= 557 (M+Na) + = 581 Beispiel 24 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4- (4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäu re, TBTU und N- Ethyldiisöpropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C34H28F3N3O2 (567. 61) Massenspektrum : (M-H)-= 566 (M+Na) + = 590 Beispiel 25 N- (4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl)-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4-Phenylcarbonylamino-benzylamin, 4- (4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carb onsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 62 % der Theorie Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C34H27F3N403 (596. 61) Massenspektrum : (M-H)-= 595 (M+Na) + = 619 Beispiel 26 N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenyimethyl]-4- (4'-tri-fluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbönylamino)-1-methyl-pyrrol -2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 19 : 1) C37H3oF3N502 (633.67) Massenspektrum : (M-H)-= 632 (M+Na) + = 656 Beispiel 27 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(biphenyl-2-carbonylamino )-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4- (Biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 99 % der Theorie Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C33H29N302 (499. 61) Massenspektrum : M+ = 499 Beispiel 28 N-Benzyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus Benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C27H22F3N302 (477. 49) Massenspektrum : (M-H)-= 476 (M+Na) + = 490 Beispiel 29 <BR> <BR> N-Pyridin-2-ylmethyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol - 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2- (Aminomethyl)-pyridin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C26H2iF3N402 (478.47) Massenspektrum : (M-H)- = 477 Beispiel 30 <BR> <BR> N-Pyridin-3-ylmethyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol - 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3- (Aminomethyl)-pyridin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C26H21F3N402 (478.47) Massenspektrum : (M-H)- = 477 (M+Na) + = 501 Beispiel 31 <BR> <BR> N-Pyridin-4-ylmethyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol - 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (Aminomethyl)-pyridin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C26H21F3N402 (478.47) Massenspektrum : (M-H)-= 477 (M+Na) + = 501 Beispiel 32 N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbo nylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus Glycinmethylester-hydrochlorid, 4- (4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure , TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C23H20F3N304 (459.42) Massenspektrum : (M-H)-= 458 (M+Na) + = 482 Beispiel 33 <BR> <BR> N- (2-Methoxycarbonylethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus ß-Alaninmethylester-hydrochlorid, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1) C24H22F3N304 (473.45) Massenspektrum : (M-H)-= 472 (M+Na) + = 496 Beispiel 34 N- (4- [1, 2, 3]-Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl)-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1,2,3]-Thiadiazol-4-yl-benzylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-c arbonsäure, TBTU und -N-Ethyidiisopropylamin in DimethylFrmåmid Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C29H22F3N502S (561.59) Massenspektrum : (M-H)- = 560 Beispiel 35 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [2- (4-Methylphenyl) pyridin-5-ylmethyl]-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> amino)-1-methyl-pyrro)-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2- (4-Methylphenyl) pyridin-5-yl)-methylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol -2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H27F3N402 (568.60) Massenspektrum : (M-H)-= 567 (M+Na)+ = 591 Beispiel 36 <BR> <BR> N- [4- (Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (Pyridin-4-yl)-benzylamin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H25F3N4O2 (554. 57) Massenspektrum : (M-H)- = 553 Beispiel 37 <BR> <BR> N- [4- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethyl-<BR> biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)- benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol -2- carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 98 % der Theorie Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C35H35F3N403 (616.68) Massenspektrum : (M-H)- = 615 Beispiel 38 <BR> <BR> N- (4-Bromphenylmethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Brombenzylamin-hydro-chlorid, 4- (4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsä ure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C27H21BrF3N302 (556.38) Massenspektrum : (M-H)-= 554/56 (Bromisotope) Beispiel 39 <BR> <BR> N- (4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid<BR> Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-c arbonsäure, TBTU und N-Ethyidiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H25F6N302 (621.58) Massenspektrum : (M-H)- = 620 Beispiel 40 <BR> <BR> N- (4'-Chlorbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin, 4- (4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsä ure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H25CIF3N302 (588.03) Massenspektrum : (M-H)- = 586/88 (Chlorisotope) Beispiel 41 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3- (4-Methyl-phenyl)-prop-2-inylamin, 4- (4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carb onsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 57 % der Theorie Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C30H24F3N302 (515.54) Massenspektrum : (M-H)-= 514 Beispiel 42 N-[3-(4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-b iphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-inylamin, 4- (4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbo nsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 82 % der Theorie Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H28F3N302 (543. 59) Massenspektrum : (M-H)-= 542 Beispiel 43 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Hydroxycarbonylmethyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus N-Methoxycarbonylmethyl-4- (4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natron- lauge in Methanol.

Ausbeute : 77 % der Theorie Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C22H18F3N304 (445.40) Massenspektrum : (M-H)- = 444 (M+Na) + = 468 Beispiel 44 <BR> <BR> N- (2-Hydroxycarbonylethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR& gt; pyrrol-2-carbonsäureamid<BR> Hergestellt analog Beispiel 1 e aus N- (2-Methoxycarbonylethyl)-4- (4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natron- lauge in Methanol.

Ausbeute : 67 % der Theorie Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H20F3N3O4 (459. 42) Massenspektrum : (M-H)- = 458 Beispiel 45 <BR> <BR> N- (Biphenyl-3-methyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Phenylbenzylamin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäurei TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.8 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H26F3N302 (553.58) Massenspektrum : (M-H)- = 552 Beispiel 46 <BR> <BR> N- (2'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4- (4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure , TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H28F3N302 (567.61) Massenspektrum : (M-H)'= 566 Beispiel 47 N-(4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormeth yl-biphenyl-2-carbonyl- ämino)-1-methyl-pyrroi-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-methylamin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Ru-vert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C35H28F3N304 (611.62) Massenspektrum : (M-H)- = 610 Beispiel 48 <BR> <BR> N- [4- (Piperidino)-phenylmethyl)-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (Piperidino)-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso- propylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H31F3N4O2 (560.62) Massenspektrum : (M-H)- = 559 Beispiel 49 N- [4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (1, 4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol -2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldi-isopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol 9 : 1) C35H34F3N304 (617. 67) Massenspektrum: (M+Na)+ = 640 Beispiel 50 <BR> <BR> N- (4-tert. Butylphenylmethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert. Butylbenzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropyl- amin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C31H30F3N3O2 (533. 59) Beispiel 51 N- (4-Chlorphenylmethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR& gt; pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Chlorbenzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C27H21CIF3N302 (511.93) Massenspektrum : (M-H)- = 510/12 (Chlorisotope) Beispiel 52 <BR> <BR> N- (2-Phenylthiazol-4-ylmethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäu reamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus (2-Phenylthiazol-4-yl)-methylamin, 4- (4'-Trifluor- methylbipheny !-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid..

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C30H23F3N402S (560.60) Massenspektrum : (M-H)- = 559 Beispiel 53 N- (3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrro l-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C27H19CIF6N402 (580.92) Massenspektrum : (M-H)- = 579/81 (Chlorisotope) Beispiel 54 N- (5-Phenyl- [1, 3,4] oxadiazol-2-yl-methyl)-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (5-Phenyl- [1, 3, 4] oxadiazol-2-yl)-methylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol -2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 76 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C29H22F3N503 (545.52) Massenspektrum : (M-H)- = 544 Beispiel 55 N-[4-(Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-4-(4'-trif luormethylbiphenyl- 2-carbbnylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 99 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H25F3N603 (598. 58) Massenspektrum : (M-H)- = 597 Beispiel 56 N- (Biphenyl-4-yl) methyl-N-methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-4-phenylbenzylamin, 4- (4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure , TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 77 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H28F3N302 (567.61) Massenspektrum : (M-H)- = 566 Beispiel 57 N- [4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (3, 4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol -2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H31F3N402 (608.66) Massenspektrum : (M-H)-607 Beispiel 58 N- [4- (Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (Pyridin-3-yl)-benzylamin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 37 % der Theorie Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H25F3N402 (554. 57) Massenspektrum : (M-H)-= 553 Beispiel 59 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR> pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4- (4'-Fluorbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyidiisopro- pylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 82 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H28FN302 (517.60) Beispiel 60 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-<BR> pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4- (4'-Methyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso- propylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C34H31N302 (513.64) Massenspektrum : (M-H)- = 512 Beispiel 61 <BR> <BR> N- (4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl) mothyl-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1e aus N- (4'-Methoxycarbonyl-biphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrro l-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H26F3N304 (597.59) Massenspektrum : (M-H)-= 596 Beispiel 62 N- (4'-Hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4-Hydroxyphenyl)-benzylamin, 4- (4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäu re, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 58 % der Theorie Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H26F3N303 (569.58) Massenspektrum : (M-H)-= 568 Beispiel 63 N-(4-Methoxycarbonyl-4-phenyl-hexyl)-4-(4'-trifluormethyl-bi phenyl-2-carbonyl- aminoj-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 5-Amino-2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethyl- ester, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 21 % der Theorie Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 3) C34H34F3N304 (605.66) Massenspektrum : (M-H)-= 604 Beispiel 64 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-l H- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin und 4- (4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 H-pyrrol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.

Ausbeute : 17 % der Theorie Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C33H26F3N302 (553.58) Massenspektrum : (M-H)-= 552 Beispiel 65 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4- (4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 78 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C35H3oF3N302 (581. 64) Massenspektrum: (M-H)- = 580 Beispiel 66 N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (6-Methylpyridazin-3-yl)-benzylamin, 4- (4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbo nsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 28 % der Theorie Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H26F3N502 (569.59) Massenspektrum : (M-H)-= 568 (M+H) + = 570 (M+Na) + = 592 Beispiel 67 N- [4- (Pyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (Pyridin-2-yl)-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso- propylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H25F3N402 (554.57) Massenspektrum : (M-H)-= 553 (M+Na) + = 577 Beispiel 68 N- [3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-c arbonylamino)-1- methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid 50 mg (0.097 mmol) N- [3- (4-Methyl-phenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.

Ausbeute : 40 mg (79 % der Theorie), Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester= 1 : 1) C30H28F3N302 (519. 57) Massenspektrum : (M-H)-= 518 Beispiel 69 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (morpholin-4-yl)-phenyl-carbonylamino]-<BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid a. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester Ein Gemisch aus 1.7 ml (10.6 mmol) 2-Brombenzoesäureethylester, 1.0 ml (11.0 mmol) Morpholin, 5.4 g (16.5 mmol) Cäsiumcarbonat, 75 mg (0.33 mmol) Palladium-II-acetat und 270 mg (0.43 mmol) 2, 2'-Bis-(diphenylphosphino)-1, 1'- binaphthyl werden in 30 ml Xylol 12 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 9 : 1 eluiert wird.

Ausbeute : 0.6 g (25 % der Theorie), Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C13H17NO3 (235. 29) Massenspektrum : (M+H) + = 236 (M+Na) + = 258 b. 2- (Morpholin-4-yl)-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 90 % der Theorie, Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 8 : 4 : 0.2) C11H13NO3 (207.23) Massenspektrum : (M-H)-= 206 (M+H)+ = 208 c. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2 -carbon- säuremethylester 0.2 g (0.89 mmol) 2- (Morpholin-4-yl)-benzoesäure werden in 1.0 ml (13.7 mmol) Thionylchlorid unter Zusatz von 2 Tropfen Dimethylformamid 90 Minuten gerührt.

Die Lösung wird eingedampft, 0.2 g (0.89 mmol) 1-Methyl-4-amino-pyrrol-2- carbonsäuremethylester, 0.4 ml (2.7 mmol) Triethylamin und 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 0.3 g (100 % der Theorie), Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C18H21N3O4 (343.39) Massenspektrum : (M-H)-= 342 (M+Na)+ = 366 d. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2 -carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4- [2- (morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 75 % der Theorie Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C17H19N304 (329. 36) Massenspektrum : (M-H)- = 328 (M+Na)+ = 352 e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-pheny l-carbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4- [2- (morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methylbi-phenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 94 % der Theorie Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C31H32N403 (508.62) Massenspektrum : (M-H)-=507 Beispiel 70 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1- (3-tert. butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure und N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1- (3-tert. butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol- 2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C41H41F3N404 (710. 80) Massenspektrum : (M-H)-= 709 (M+Na) + = 733 Beispiel 71 <BR> <BR> N- (4-Benzyloxy-benzyl)-N-methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-(4-Benzyloxy-benzyl)-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 79 % der Theorie Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:2) C35H30F3N303 (597. 64) Massenspektrum : (M-H)-= 596 (M+H) + = 598 Beispiel 72 <BR> <BR> N- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-<BR> 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 85 % der Theorie Rf-Wert : 0.78 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) G31H28F3N304 (563.58) Massenspektrum : (M-H)-= 562 (M+H) + = 564 Beispiel 73 <BR> <BR> N-Methyl-N-benzyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 79 % der Theorie Rf-Wert : 0.77 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C28H24F3N302 (491.52) Massenspektrum : (M-H)-= 490 (M+H) + = 492 Beispiel 74 N-(2-Difluormethoxy-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphe nyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid<BR> Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Difluormethoxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 69 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C28H22F5N303 (543.49) Massenspektrum : (M-H)-= 542 (M+H) + = 544 (M+Na) + = 566 Beispiel 75 N- (2-Methyl-phenylmethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR& gt; pyrroi-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 66 % der Theorie Rf-Wert : 0.76 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C28H24F3N302 (491.52) Massenspektrum : (M-H)-= 490 (M+H) + = 492 Beispiel 76 <BR> <BR> N- [2- (Biphenyl-4-yl)-ethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR& gt; pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-(Biphenyl-4-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 88 % der Theorie Rf-Wert : 0. 76-(Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H28F3N302 (567.61) Massenspektrum : (M-H)-= 566 (M+H) + = 568 (M+Na) + = 590 Beispiel 77 N- [4- (4-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (4-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 48 % der Theorie Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) C33H33F3N402 (574.65) Massenspektrum : (M-H)-= 573 (M+H) + = 575 Beispiel 78 N- [4- (1, 4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid<BR> ; Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (1, 4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 90 % der Theorie Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) C34H33F3N404 (6-1. 66) Massenspektrum: (M-H)- = 617 (M+H)'=619 Beispiel 79 N- [4- (3-Aza-spiro [5.5] undec-3-yl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (3-Azä-spiro [5.5] undec-3-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 65 % der Theorie Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 3 : 2) C37H39F3N402 (628. 74) Massenspektrum : (M+H) + = 629 Beispiel 80 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [1- (4-Chlorphenyl)-ethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyrrol-2-carbonsäureamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1- (4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 100 % der Theorie Rf-Wert : 0.82 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C28H23CIF3N302 (525.96) Massenspektrum : (M-H)-= 524/26 (Chlorisotope) (M+H) + = 526/28 (Chlorisotope) Bezel 81.

N-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)methyl-phenylmethyl] -4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (3-Methyl- [1, 2,4] oxadiazol-5-yl) methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 84 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C31H26F3N503 (573. 58) Massenspektrum : (M-H)-= 572 (M+H) + = 574 (M+Na) + = 596 Beispiel 82 <BR> <BR> <BR> N- (4-Methoxycarbonyl-cyclohexylmethyl)-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäuremethylester, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 62 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C29H3oF3N304 (541.57) Massenspektrum : (M-H)-= 540 (M+H) + = 542 Beispiel 83 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Benzyloxy-benzyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR& gt; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> pyrrol-2-carbonsäureamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt anatog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyEaniino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Benzyloxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 83 % der Theorie Rf-Wert : 0.73 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H28F3N303 (583.61) Massenspektrum : (M+H) + = 584 (M+Na) + = 606 (M-H)-= 582 (M+HCOO)-= 628 Beispiel 84 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- (3-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (3-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 16 % der Theorie Rf-Wert : 0.81 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H33F3N402 (574. 65) Massenspektrum : (M+H) + = 575 (M+HCOO)-= 619 Beispiel 85 1 <BR> <BR> N- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl)-methyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid und N- [1- (4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid imVerhältnis 1 : 1 Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, einem 1 : 1 Gemisch aus 1- (4-Methoxy-phenyl)- butylamin und C-Cyclopropyl-C- (4-methoxy-phenyl)-methylamin,. TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 100 % der Theorie Rf-Wert : 0.74 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) N- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl)-methyl]-4- (4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid C31H28F3N303 (547. 58) Massenspektrum : (M) + = 547 (M+H) + = 548 (M+Na)+ = 570 (M-H) -= 546 N- [l- (4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid C31H30F3N303 (549.59) Massenspektrum : (M) + = 549 (M+H) + = 550 (M+Na) + = 572 (M-H)-= 548 Beispiel 86 <BR> <BR> N- [5- (4-Cyano-4-phenyl-piperidino-carbonyl)-1-methyl-pyrroi-3-yi] -4'-trifluor-methyl-<BR> biphenyl-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyano-4-phenyl-piperidin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 67 % der Theorie Rf-Wert : 0.83 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H27F3N402 (556.59) Massenspektrum : (M-H)-= 555 (M+H)"= 557 Beispiel 87 N-[4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butyl]-4-(4'-triflu ormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C40H37F3N403 (678.76) Massenspektrum : (M-H)-= 677 (M+Na) + = 701 Beispiel 88 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-(aminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- (3-tert. butoxycarbonylaminopropyl)- pyrrol-2-carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C36H33F3N402 (610.68) Massenspektrum : (M-H)-= 609 (M+H) + = 611 Beispiel 89 N- [4- (5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyi]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(5-Dimethylamino-pyridin-2-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropyiamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 57 % der Theorie Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C34H30F3N502 (597.64) Massenspektrum : (M-H)- = 596 (M+H) + = 598 (M+Na)+ = 620 Beispiel 90 N- [3- (Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 3- (Biphenyl-4-yl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 22 % der Theorie Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C35H26F3N302 (577.60) Massenspektrum : (M-H)-= 576 (M+H)+ = 578 Beispiel 91 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3- (4-Isopropylphenyl)-prop-2-inylamin und <BR> <BR> <BR> 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidaz ol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.

Ausbeute : 24 % der Theorie Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C31H27F3N4O2 (544. 58) Massenspektrum : (M-H)-= 543 (M+Na) + = 567 Beispiel 92 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl-carbonylamino]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methyl-biphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 82 % der Theorie Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C31H32N402 (492.62) Massenspektrum : (M-H)- = 491 (M+Na) + = 515 Beispiel 93 N- [5- (1, 2,3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl] -4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1,2, 3, 4-Tetrahydroisochinolin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 70 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C29H24F3N302 (503.52) Massenspektrum : (M-H)-= 502 (M+H) + = 504 Beispiel 94 N-[5-(1,3-Dihydro-isoindol-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3- yl]-4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2, 3-Dihydro-1 H-isoindol, TBTU und N-Ethyldiiso- propylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 79 % der Theorie Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanoi = 9 : 1) C28H22F3N302 (489.50) Massenspektrum : (M-H)-= 488 (M+H) + = 490 (M+Na) + = 512 Beispiel 95 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [l-oxo-7- (4-trifluormethylphenyl)-1, 3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid a. 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester Ein Gemisch aus 1.1 g (4.58 mmol) 2-Brom-6-methyl-benzoesäuremethylester, 0.9 g (4.7 mmol) 4- (Trifluormethyl)-benzolboronsäure, 0.3 g (0.26 mmol) Tetrakis- triphenyl-phosphin-palladium (0) und 0.2 g (0.24 mmol) 2, 2'-Bis- (diphenyl- phosphino) -1, 1'-binaphthyl werden in 150 ml Dimethoxyethan vorgelegt, nach 10 Minuten mit 7 ml (7 mmol) 1 molarer Natriumcarbonatlösung versetzt und anschließend 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser/Dichlormethan verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Petrolether 95 : 5 eluiert wird.

Ausbeute : 1.1 g (83 % der Theorie), Rf-Wert : 0.8 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1) C16H13F302 (294.28) Massenspektrum : (M+Na) + = 317 b. 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethyl- ester 0.5 g (1.7 mmol) 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbon-säuremethyleste r werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (2.57 mmol) N-Bromsuccinimid und 10 mg (0.06 mmol 2, 2-Azoisobuttersäurenitril 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichloremethan 8 : 2 eluiert wird.

Ausbeute : 0.4 g (62 % der Theorie), Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 9 : 1) C16H12BrF302 (373. 17) Massenspektrum : M+ = 372/74 (Bromisotope) c. 4- [1-Oxo-7- (4-trifluormethylphenyl)-1, 3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäuremethylester 0.4 g (1.0 mmol) 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethyle ster werden in 15 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (1.0 mmol) 4-Amino- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester 3. 5 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 85 : 15 und 75 : 25 eluiert wird.

Ausbeute : 0.2 g (43 % der Theorie), Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1) C22H17F3N203 (414.39) Massenspektrum : (M-H)-= 413 (M+H)"=415 (M+Na) + = 437 d. 4- [1-Oxo-7- (4-trifluormethylphenyl)-1, 3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1, 3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 85 % der Theorie Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C21H15F3N203 (400. 36) Massenspektrum : (M-H)- = 399 (M+H)+ = 401 (M+Na) + = 423 e. N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [1-oxo-7- (4-trifluormethylphenyl)-1, 3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- [1-Oxo-7- (4-trifluormethylphenyl)-1, 3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, C- (4'-Methyl-biphenyl-4-yl) methylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylaminin Dimethylformamid.

Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C35H28F3N302 (579.62) Massenspektrum : (M+H) + = 580 (M+Na) + = 602 Beispiel 96 N- (4-Dimethylaminobutyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-Amino-4- (dimethylamino)-butan, 4- (4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäu re, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 99 % der Theorie Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C26H29F3N402 (486.54) Massenspektrum : (M-H)-= 485 (M+H) + = 487 Beispiel 97 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid, N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2- carbonsäure und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 80 % der Theorie Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C37H32F3N304 (639.68) Massenspektrum : (M+H) + = 640 Beispiel 98 N- (4-Hydroxycarbonylcyclohexylmethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1a aus N-(4-Methoxycarbonylcyclohexylmethyl)-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäureamid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 88 % der Theorie Rf-Wert : 0.91 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C28H28F3N304 (527.54) Massenspektrum : (M-H) -= 526 (M+H) + = 528 Beispiel 99 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1- (2-hydroxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel le aus N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- (2-methoxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäure- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 62 % der Theorie Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H30F3N304 (625.65) Massenspektrum : (M-H) -= 624 (M+H) + = 626 (M+Na)+ = 648 Beispiel 100 <BR> <BR> 1-Methyl-2- [4- (piperidin-1-yl) methyl-piperidinocarbonyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-<BR> 2-carbonylamino)-pyrrol Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (Piperidin-1-yl) methyl-piperidin, 4- (4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäu re, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C31H35F3N4O2 (552.64) Massenspektrum : (M-H)-= 551 (M+H) + = 553 Beispiel 101 2- [4- (N-Acetyl-N-methyl-aminomethyl) piperidinocarbonyl]-1-methyl-4- (4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol Hergestellt analog Beispiel 1 d aus N-Methyl-N- (piperidin-4-yl) methyl-acetamid, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ C29H3iFsN403 (540.59) Massenspektrum : (M-H)-= 539 (M+H) + = 541 Beispiel 102 2- [7- (4-Cyano-phenoxy)-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl]-1-methyl-4- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 7- (4-Cyanophenoxy)-1, 2,3, 4- tetrahydroisochinolin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0.85 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H27F3N403 (620.63) Massenspektrum : (M-H)-= 619 (M+H) + = 621 Beispiel 103 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-<BR> 1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureamid a. 1-Isopropyl-4-nitro-pyrroi-2-carbonsäureethylester 0.5 g (2.7 mMol) 4-Nitropyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst und nach portionsweiser Zugabe von 73 mg (3 mMol) Natirumhydrid 45 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 0.29 ml (2.9 mMol) Isopropyliodid zugegeben und 12 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 0.32 g (49 % der Theorie) Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1) b. 4-Amino-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester 0.32 g (1.4 mMol) 1-Isopropyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäureethylester werderl in 30 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.15 g Palladium aufAktivkohle 10 % bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.

Ausbeute : 0.26 g (94 % der Theorie) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 99 : 1) c. 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrr ol-2-carbonsäure- ethylester Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid, 4-Amino-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 65 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) d. 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrr ol-2-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 80 % der Theorie Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) e. N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (4'-Methylbiphenyl-4-yl)-methylamin, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2 -carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 94 % der Theorie Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H32F3N302 (595.67) Massenspektrum : (M-H)-= 594 (M+H) + = 596 Beispiel 104 <BR> <BR> N- [3- (Biphenyl-4-yl)-propyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-<BR& gt; imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 103b aus N- [3- (4-Biphenyl)-prop-2-inyi]-4- (4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2- carbonsäureamid und Palladium auf Aktivkohle 10 % in Ethanol.

Ausbeute : 99 % der Theorie Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester= 1 : 1) C34H29F3N402 (582.63) Massenspektrum : (M-H)-= 581 (M+H) + = 583 Beispiel 105 N- (Cyclohexylmethyl)-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (Aminomethyl)-cyclohexan, 4- (4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-ca rbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 99 % der Theorie Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C27H28F3N302 (483.53) Massenspektrum : (M-H)-= 482 (M+H) + = 484 Beispiel 106 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (2-phenoxyphenyl-carbonylamino)-1-methyl-<BR> pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Phenoxybenzoesäure, N- (4'-Methylbiphenyl-4- yl) methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C33H29N303 (515.61) Massenspektrum : (M+H) + = 516 (M+HCOO)-= 560 Beispiel 107 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (2-phenylethyl) phenyl-carbonylamino]-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(2-Phenylethyl) benzoesäure, N- (4'- Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) C35H33N302 (527. 67) Massenspektrum : (M-H) -= 526 (M+H) + = 528 Beispiel 108 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- [4- (tert. Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert. Butoxycarbonylaminomethyl-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 96 % der Theorie Rf-Wert : 0. 67 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H33F3N404 (606.65) Massenspektrum : (M-H)-=605 (M+Na) + 629 Beispiel 109 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Aminomethyl) phenylmethyl-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hergestellt analog Beispiel 19c aus N- [4- (tert. Butoxycarbonylaminomethyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol -2- carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C28H25F3N402 (506. 53) Massenspektrum : (M-H) -= 505 (M+H) + = 507 Beispiel 110 N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [3-methyl-2- (piperidin-1-yl)-phenyl-carbonyl- amino]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Methyl-2- (piperidin-1-yl)-benzoesäure, N- (4'- Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 66 % der Theorie Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C33H36N402 (520. 68) Massenspektrum : (M+H) + = 521 Beispiel 111 N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(benzylamino)-phenyl-c arbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Benzylanthranilsäure, N- (4'-Methylbiphenyl-4- yl) methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 74 % der Theorie Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H32N402 (528. 65) Massenspektrum : (M-H) -= 527 (M+H) + = 529 Beispiel 112 <BR> <BR> N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (4-methyl-phenylsulfonylamino)-<BR> phenylcarbonylamino]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2- (4-Methyl-phenyisulfonylamino)-benzoesäure, N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 5 % der Theorie Rf-Wert : 0.65 (Kieseigel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C34H32N404S (592.72) Massenspektrum : (M-H)'= 591 Beispiel 113 <BR> <BR> N- [4- (4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-<BR> amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (4-Propylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 100 % der Theorie Rf-Wert : 0.80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C35H37F3N402 (602. 71) Massenspektrum : (M+H) + = 603 Beispiel 114 N-{4-[4-(Pyrrolidin-1-yl)-piperidino]-phenylmethyl}-4-(4'-tr ifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- [4- (pyrroildin-1-yl)-piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Beispiel 115 N- [4- (4-Phenylpiperidino)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (4-Phenylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Beispiel 116 N- {4- [4- (4-Methyl-4-H- [1, 2,4] triazol-3-yl)-piperidino]-phenylmethyl}-4-(4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsä ure-amid Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- [4- (4-Methyl-4-H- [1, 2,4] triazol-3-yl)-piperidino]- benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Beispiel 117 N- [4- (4, 4-Dimethylpiperidino)-phenylmethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid<BR> Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- (4, 4-Dimethylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Beispiel 118 N- 4- [4- (4-Methylphenyl) piperidino]-phenylmethyl}-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4- [4- (4-Methylphenyl) piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Beispiel 119 (S)-N- [1- (Naphth-2-yl)-ethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1-(Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethyl- amin in Tetrahydrofuran.

Beispiel 120 (R)-N- [1- (Naphth-2-yl)-ethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1- (Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethyl- amin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 98 % der Theorie Rf-Wert : 0.79 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C32H26CIF3N302 (541.58) Massenspektrum : (M-H)-= 540 (M+H)+ = 542 (M+HCOO)-= 586 Beispiel 121 (entspricht enantiomerenreinem Bsp. 80) (S)-N- [1- (4-Chlorphenyl)-ethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1- (4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethyl- amin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 77 % der Theorie Rf-Wert : 0.83 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C28H23ClF3N3O2 (525.96) Massenspektrum : (M-H)- = 524/26 (Chlorisotope) (M+H) + = 526/28 (Chlorisotope) Beispiel 122 (entspricht enantiomerenreinem Bsp. 80) (R)-N- [1- (4-Chlorphenyl)-ethyl]-4- (4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1- (4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 56 % der Theorie Rf-Wert : 0.82 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C28H23CIF3N302 (525.96) Massenspektrum : (M-H) = 524/26 (Chlorisotope) (M+H) + = 526/28 (Chlorisotope) Beispiel 123 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 5.0 mg Lactose-monohydrat 70.8 mg Mikrokristalline Cellulose 40.0 mg Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3.0 mg Magnesiumstearat 1. 2 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristai- liner-'-Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusions- mischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.

Durchmesser der Tablette : 7 mm Gewicht einer Tablette : 120 mg Beispiel 124 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel Zusammensetzung : Wirkstoff 50.0 mg Lactose-monohydrat 130.0 mg Maisstärke 65.0 mg Siliciumdioxid hochdispers 2.5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg Herstellung : Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigne- ten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose-monohydrat und Mais- stärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhal- ten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1.2 und 0.8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

Beispiel 125 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 200.0 mg Lactose-mMonohydrat 167. 0 mg Microkristalline Cellulose 80.0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10.0 mg Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20.0 mg Magnesiumstearat 3.0 mg Herstellung : HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Mono- hydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC-Lösung wird hinzu- gefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1.2 und 0.8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16.2 x 7.9 mm).

Gewicht einer Tablette : 480 mg