Les dérivés et/ou compositions de la présente invention peuvent être utilisés notamment pour traiter des maladies mettant en cause des tissus qui expriment PPARa et PPARy. Plus précisément, ils permettent avantageusement de traiter des pathologies ou maladies inflammatoires, prolifératives, dégénératives affectant différents organes et tissus, notamment des maladies impliquant une angiogenèse pathologique ou une néovascularisation ainsi que toute pathologie ou désordre (par exemple lié à l'âge) impliquant un stress oxydatif. Les composés de la présente invention peuvent avantageusement être utilisés dans le cadre du traitement de maladies ou de désordres affectant des tissus et/ou organes, indifféremment de la composante étiologique.

Les PPARs, pour « peroxisome proliferator activated receptors », sont des récepteurs nucléaires membres de la super famille des facteurs de transcription activés par les ligands suivants : stéroïdes/thyroïdes/rétinoïdes.

Trois isotypes de PPARs ont été, jusqu'à présent, clonés chez la souris et l'humain : PPARα, PPAR3/â et PPARy. Chez l'humain si l'expression de PPAR, 8/6 semble ubiquitaire, il existe une distribution tissulaire différentielle entre PPARa et y (Braissant and Wahli 1998). PPARa est exprimé dans des cellules dont l'activité catabolique des acides gras est élevée ainsi que dans celles avec une forte activé des peroxysomes (hepatocytes, cardiomyocytes, tubules proximaux de rein, muqueuse intestinale). PPAR, 8/8 est exprimé de façon ubiquitaire et abondante dans la plupart des tissus. L'expression de PPARy est quant à elle principalement limitée au tissu adipeux, à certaines cellules du système immunitaire, à la rétine et n'apparaît, dans d'autres organes, qu'à l'état de traces (Braissant and Wahli 1998).

Les PPARs possèdent plusieurs domaines dont les propriétés diffèrent.

Un domaine de liaison à l'ADN (DBD) qui reconnaît des séquences spécifiques, également appelées éléments de réponse, localisées dans les régions de régulation de leurs gènes cibles. Comme les autres récepteurs nucléaires, les PPARs possèdent également un domaine de liaison avec un ligand, l'activation des PPARs par leur ligand modulant l'expression des gènes qui contiennent les éléments de réponse spécifiques des PPARs (PPRE) dans la région du promoteur. Pour activer la transcription de leurs gènes cibles, les PPARs activés doivent former un hétérodimère avec un autre récepteur nucléaire RXR (Retinoïd-X-Receptor). Si l'on prend l'exemple de PPARa, son action est médiée par une classe de composés comme les fibrates qui ont un effet hypolipémiant. Des ligands naturels ont également été identifiés comme par exemple, les acides gras, les eicosanoïdes (leukotriène B4) et l'acide 8 (S)- hydroxyeicosatetraenoïque (Kliewer, Sundseth et al. 1997).

Les PPARs ont été principalement associés au métabolisme des lipides et du glucose. Les activateurs de PPARs, les fibrates par exemple, permettent de réguler le cholestérol plasmatique ainsi que la concentration de triglycérides via l'activation de PPARa (Hourton, Delerive et al. 2001). Le traitement avec des fibrates entraîne une augmentation de l'oxydation des acides gras au niveau hépatique. Ils réduisent également la synthèse et l'expression des triglycérides (Staels and Auwerx 1998). Les activateurs de PPARa sont également capables de corriger une hyperglycémie ainsi que la concentration d'insuline. Les fibrates diminuent par ailleurs la masse du tissu adipeux grâce à un mécanisme indépendant de la prise alimentaire et de l'expression du gène codant pour la leptine (Guerre-Millo, Gervois et al. 2000).

L'intérêt thérapeutique des agonistes PPARy a été largement étudié dans le traitement du diabète de type Il (Spiegelman 1998). II a été montré que les agonistes PPARy permettent la restauration de la sensibilité à l'insuline des tissus cibles ainsi que la réduction des taux plasmatiques de glucose, de lipide et d'insuline aussi chez des modèles animaux de diabète de type Il et chez l'homme (Ram VJ 2003) L'activation des PPARs par les ligands intervient également dans la régulation de l'expression de gènes participant à des processus comme l'inflammation, !'angiogenèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l'apoptose et les activités de iNOS, de la MMPase et des TIMPs. L'activation de PPARa dans des kératinocytes entraîne un arrêt de leur prolifération et l'expression de gènes impliqués dans la différenciation (Komuves, Hanley et al.

2000). Les PPARs ont des propriétés anti-inflammatoires car ils interfèrent négativement dans des mécanismes de transcription impliquant d'autres facteurs de transcription tels que NF-kB ou les activateurs de la transcription (STAT) et AP-1 (Desvergne and Wahli 1999). Ces propriétés anti-inflammatoires et anti-prolifératives font des PPARs (et notamment de PPARa) des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de maladies comme les maladies occlusives vasculaires (athérosclérose, etc.), l'hypertension, les maladies liées à une néo-vascularisation (rétinopathies diabétiques, etc.), les maladies inflammatoires (maladie de Bowel, psoriasis, etc. ) et les maladies néoplasiques (carcinogenèse, etc. ).

Les radicaux libres interviennent dans un spectre très large de pathologies comme les allergies, l'initiation et la promotion cancéreuse, les pathologies cardiovasculaires (athérosclérose, ischémie, etc.), les désordres génétiques et métaboliques (diabètes, etc.), les maladies infectieuses et dégénératives (Alzheimer, Parkinson, Prion, etc.), les problèmes ophtalmiques et le vieillissement (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).

Les espèces réactives oxygénées (ROS) sont produites pendant le fonctionnement normal de la cellule. Les ROS sont constituées de radicaux hydroxyle (OH), de l'anion superoxyde (O2-), du peroxyde d'hydrogène (H202) et de l'oxyde nitrique (NO). Ces espèces sont très labiles et du fait de leur grande réactivité chimique, elles constituent un danger pour les fonctions biologiques des cellules. Elles provoquent des réactions de peroxydation lipidique, l'oxydation de certains enzymes et des oxydations très importantes des protéines qui mènent à leur dégradation. La protection contre la peroxydation lipidique est un processus essentiel chez les organismes aérobies, car les produits de peroxydation peuvent causer des dommages à l'ADN. Ainsi un dérèglement ou une modification de l'équilibre entre la production, la prise en charge et l'élimination des espèces radicalaires par les défenses antioxydantes naturelles conduisent à la mise en place de processus délétères pour la cellule ou l'organisme.

La prise en charge des ROS se fait via un système antioxydant qui comprend une composante enzymatique et une non enzymatique.

Le système enzymatique se compose de plusieurs enzymes dont les caractéristiques sont les suivantes : - La superoxyde dismutase (SOD) détruit le radical superoxyde en le convertissant en peroxyde. Ce dernier est lui même pris en charge par un autre système enzymatique. Un faible niveau de SOD est constamment généré par la, respiration aérobie. Trois classes de SOD ont été identifiées chez l'homme, elles contiennent chacune du Cu, Zn, Fe, Mn, ou Ni comme cofacteur. Les trois formes de SOD humaines sont réparties de la manière suivante : les Cu-Zn SOD qui sont cytosoliques, une Mn-SOD mitochondriale et une SOD extracellulaire.

- La catalase est très efficace pour convertir le peroxyde d'hydrogène (H202) en eau et en 02. Le peroxyde d'hydrogène est catabolisé de manière enzymatique dans les organismes aérobies. La catalase catalyse également la réduction d'une variété d'hydroperoxydes (ROOH).

- La glutathion peroxydase contient du sélénium comme cofacteur et catalyse la réduction d'hydroperoxydes (ROOH et H202) en utilisant du glutathion. Elle protège ainsi les cellules contre les dommages oxydatifs.

Les défenses cellulaires antioxydantes non enzymatiques sont constituées par des molécules qui sont synthétisées ou apportées par l'alimentation.

Il existe des molécules antioxydantes présentes dans différents compartiments cellulaires. Les enzymes détoxifiantes sont par exemple des molécules chargées d'éliminer les radicaux libres et sont indispensables à la vie de la cellule. Les trois types de composés antioxydants les plus importants sont les caroténoïdes, la vitamine C et la vitamine E (Gilgun-Sherki, Melamed et al.

2001).

Les inventeurs ont mis en évidence que, de manière surprenante, les composés selon l'invention possèdent une activité PPARa agoniste et des propriétés antioxydantes. Les composés selon l'invention sont donc capables d'interférer avec au moins deux voies de signalisation qui sont activées en particulier pendant l'inflammation : la production de cytokines ainsi que la production de radicaux libres. En agissant de manière synergique les composés selon l'invention représentent un moyen thérapeutique avantageux pour le traitement de pathologies liées à l'inflammation (athérosclérose, allergies, asthme, eczéma, démangeaisons, etc. ), aux neurodégénérescences (Alzheimer, Parkinson, etc. ), aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (diabètes, athérosclérose, obésité, etc. ), à la prolifération/différenciation cellulaire (carcinogenèse, etc. ) et aux désordres liés au vieillissement (cutané ou du système nerveux central, etc. ).

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et d'anti- inflammatoires.

La présente invention concerne ainsi, des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé de 1, 3-diphénylprop-2-èn-1-one substitués pour le traitement de pathologies liées à l'inflammation, à la neurodégénérescence, aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et/ou au vieillissement cutané ou du système nerveux central.

La présente invention a donc notamment pour objet une composition comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un dérivé de 1, 3-diphénylprop-2-èn-1-one substitué de formule (I) suivante : 0 dans laquelle : X1 représente un halogène ou un groupement-R1 ou un groupement répondant à la formule suivante :-G1-R1, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy non substitué ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio, X2 peut également représenter un atome d'oxygène ou de soufre lié au carbone 3 de la chaîne propène, pour former un dérivé de type 2-phényl-4H-1-benzopyran-4-one (cette possibilité est représentée dans la formule (I) par les pointillés), X3 représente un groupement-R3 ou un groupement répondant à la formule suivante : -G3-R3, X4 représente un halogène ou un groupement thionitroso ou un groupement-R4 ou un groupement répondant à la formule suivante :-G4-R4, X5 représente un groupement-R5 ou un groupement répondant à la formule suivante :-G5-R5, X6 est un atome d'oxygène ou un atome d'azote, dans le cas où X6 est un atome d'azote, il porte un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy, R1, R3, R4, R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessous, G1, G3, G4, G5, identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, avec au moins un des groupements X1, X3, X4 ou X5 répondant à la formule - G-R, et avec au moins un des groupements R1, R3, R4 ou R5 présent sous la forme d'un radical alkyle portant au moins un substituant du groupe 1 ou 2, ledit radical alkyle étant lié directement au cycle ou étant associé à un groupement G selon la formule-GR, les substituants du groupe 1 sont choisis parmi les groupements carboxy de formule :-COOR6 et les groupements carbamoyl de formule :-CONR6R7, les substituants du groupe 2 sont choisis parmi l'acide sulfonique (-SO3H) et les groupements sulfonamide de formule :-SO2NR6R7 avec R6 et R7, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par au moins un groupe de type 1 ou 2, leurs isomères optiques et géométriques, leurs racémates, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle : - Xi, X2, X3 et Xs représentent simultanément un atome d'hydrogène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule-0- CRgRg-COORio, avec R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2 (comprenant un ou deux atomes de carbone), et Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, - X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou-G1R1, où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1 à C2 et G1 représente un atome d'oxygène, Xs représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule-0- CRnRi2-COORio, avec Ru et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de CI à C7 (comprenant de un à sept atomes de carbone), et - X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente-G1 R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH.

Cette composition peut être utilisée notamment pour le traitement ou la prophylaxie d'une pathologie liée à l'inflammation, à la neurodégénérescence, aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et/ou au vieillissement cutané ou du système nerveux central.

La présente invention inclut également une composition comprenant des prodrogues des composés de formule (I), qui, après administration chez un sujet, vont se transformer en composés de formule (I), et/ou les métabolites des composés de formule (I) qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés de formule (I), éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique, pour le traitement ou la prophylaxie d'une pathologie liée à l'inflammation, à la neurodégénérescence, aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et/ou au vieillissement cutané ou du système nerveux central.

Dans le cadre de la présente invention, les dérivés de formule (I) tels que décrits ci-dessus peuvent adopter la conformation cis ou trans. Une composition selon l'invention peut ainsi comprendre des dérivés correspondant à la conformation cis, trans ou leur mélange.

De manière avantageuse, aucun des groupements X3, X4 et X5 ne représente un atome d'hydrogène. Les composés de la formule (1) répondant à la précédente définition constituent les composés de la formule générale (ici).

De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et X1 est un groupement alkyle non substitué.

Les composés de la formule (l) répondant à la précédente définition constituent les composés de la formule générale (ttt).

De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et X2 est groupement thionitroso ou un groupement alkylcarbonyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio ou un groupement alkylcarbonylthio, X2 peut également représenter un atome d'oxygène ou de soufre lié au carbone 3 de la chaîne propène, pour former un dérivé de type 2-phényl-4H-1-benzopyran-4-one (cette possibilité est représentée dans la formule (1) par les pointillés). Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la formule générale (1V).

De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1, X2, X3, X4 ou X5 est de la forme GR dans laquelle G est un atome de soufre. Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la formule générale (V).

De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1, X3, X4 ou X5 est de la forme-G-R dans laquelle G est un atome d'oxygène et R est un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1 où R6 n'est pas un atome d'hydrogène. Les composés de la formule (t) répondant à la précédente définition constituent les composés de la formule générale (VI).

De manière avantageuse, un ou deux des groupements X3, X4 et X5 représente un atome d'hydrogène et au moins un des groupements X1, X3, X4 ou X5 est de la forme GR dans laquelle G est un atome d'oxygène et R est un groupement alkyle substitué par une sulfonamide telle que définie ci-dessus. Les composés de la formule (I) répondant à la précédente définition constituent les composés de la formule générale (VII).

De manière avantageuse, X4 est un groupement thionitroso ou un groupement-R4 ou un groupement répondant à la formule-G4-R4. Les dérivés de la formule (I) dans lesquels X4 répond à la précédente définition représentent les dérivés de formule générale (VIII) dans laquelle G4 et R4 sont tels que définis précédemment.

De manière avantageuse, X2 est un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio. Les dérivés de la formule (I) dans lesquels X2 répond à la précédente définition représentent les dérivés de formule générale (IX).

D'autres dérivés avantageux de la formule (i) de l'invention ont une formule générale (X) telle que X4 est un groupement thionitroso ou un groupement-R4 ou un groupement répondant à la formule-G4-R4 et X2 est un groupement thionitroso ou un groupement hydroxy ou un groupement alkyloxy ou un groupement thiol ou un groupement alkylthio, G4 et R4 étant tels que définis précédemment.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XI) telle que X1 représente un groupement-R1 ou un groupement répondant à la formule-G1-R1, avec R1 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G1 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis précédemment.

Plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne les dérivés de la formule (XI) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X1 est un groupement-G1-R1.

Encore plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne les dérivés de la formule (XI) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X1 est un groupement-G1-R1 dans lequel G1 est un atome d'oxygène.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XII) telle que X1 représente un groupement-R1 ou un groupement répondant à la formule-G1-R1, avec R1 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G1 et le substituant du groupe 2 étant tels que définis précédemment.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XIII) telle que X3 représente un groupement-R3 ou un groupement répondant à la formule-G3-R3, avec R3 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G3 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis précédemment.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XIV) telle que X3 représente un groupement-R3 ou un groupement répondant à la formule-G3-R3, avec R3 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G3 et le substituant du groupe 2 étant tels que définis précédemment.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XV) telle que X4 représente un groupement-R4 ou un groupement répondant à la formule-G4-R4 avec R4 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 1 et G4 et le substituant du groupe 1 étant tels que définis précédemment.

Plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne des dérivés de la formule (XV) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X4 est un groupement-G4-R4.

Encore plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne des dérivés de la formule (XV) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X4 est un groupement-G4-R4 dans lequel G4 est un atome d'oxygène.

Encore plus préférentiellement, un autre objet de l'invention concerne des dérivés de la formule (XV) tels que décrits précédemment, caractérisés en ce que X4 est un groupement-G4-R4 dans lequel G4 est un atome d'oxygène, et X3 ou X5 représente respectivement R3 ou G3R3, d'une part, et R5 ou G5R5, d'autre part, avec R3 ou R5 étant des un groupements alkyles portant un substituant du groupe 1, ledit substituant du groupe 1 étant tel que défini précédemment.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de t'invention ont une formule générale (XVI) telle que X4 représente un groupement-R4 ou un groupement répondant à la formule-G4-R4 avec R4 étant un groupement alkyle substitué par un groupement faisant partie du groupe 2 et G4 le substituant du groupe 2 étant tels que définis précédemment.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XVII) telle que X1 représente un halogène.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XVIII) telle que X1 représente un groupement-R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C1 à C4 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XIX) telle que X1 représente un groupement-G1 R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C1 à C3 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus.

D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XX) telle que X1 représente un groupement-R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C5 à C24 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus D'autres dérivés avantageux de la formule (I) de l'invention ont une formule générale (XXI) telle que X1 représente un groupement-G1 R1 avec R1 étant un groupement alkyle de C4 à C24 substitué ou non par au moins un groupement faisant partie du groupe 1 ou du groupe 2 définis ci-dessus.

Un autre objet de l'invention concerne les dérivés de formule (I) dans laquelle X1, X3, X4 ou X5 est de la forme OC (CH3) 2COOR6 avec R6 étant tel que défini précédemment.

Un autre objet de l'invention concerne les dérivés de formule (1) dans laquelle X1, X3, X4 ou X5 est de la forme SC (CH3) 2COOR6 avec R6 étant tel que défini précédemment.

Selon la présente invention, le terme"alkyle"désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, halogéné ou non, ayant de plus particulièrement 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone tels que <BR> <BR> méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle. Les groupes comportant un ou deux atome de carbone ou comportant de deux à sept atomes de carbone sont particulièrement préférés.

Les groupes méthyle et éthyle sont tout particulièrement préférés.

Le terme thionitroso fait référence à un groupement nitroso lié au cycle aromatique par l'intermédiaire d'un atome de soufre.

Le terme halogène représente un atome de chlore ou un atome de brome ou un atome d'iode ou un atome de fluor.

Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée au cycle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée.

Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée au cycle aromatique par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée.

Selon un mode particulier de l'invention, les dérivés préférés sont indiqués ci-dessous avec les formules qui leur sont associées : le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]- 3- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2- <BR> <BR> èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [4-isopropyloxycarbonyl<BR> <BR> diméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one R =-H,-CH (CH3) 2 le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one et le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-isopropyloxycarbonyldiméthyloxyph ényl]-prop- 2-èn-1-one : R =-H,-CH (CH3) 2 le 1- [2-méthylcarbonyloxyphényl]-3- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2- èn-1-one et le 1-[2-méthylcarbonyloxyphényl]-3-[4-isopropyloxycarbonyldim éthyl méthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one : le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényi]-1- hydroxyiminoprop-2-ène et le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [4- isopropyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphényl]-1-hydroxyimi noprop-2-ène : R =-H,-CH (CH3) 2 <BR> <BR> le 1- [2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [3, 5-ditertbutyl-4-<BR> hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one, le 1-[2-hydroxy-4-éthyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl]-3- [3, 5-ditertbutyl-4-hydroxyphénylprop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4-éthoxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3- [3, 5-ditertiobutyl-4- hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one : R =-H, -CH (CH3) 2,-C2H5 le 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3-carboxydiméthylméthyloxy-4-hydro xy-5- tertbutylphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [3- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5-tertbuty lphényl] prop-2-èn- 1-one : R =-H,-CH (CH3) 2 <BR> <BR> le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3-carboxydiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5- tertbutylphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy-4-hydroxy-5-tertbuty lphényl] prop-2-èn- 1-one : R =-H,-CH (CH3) 2 le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [3-carboxydiméthylméthyl-4-hydroxy-5- tertbutylphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxyphényl]-3- 3- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyl-4-hydroxy-5-tertbutylph ényl] prop-2-èn-1- one ( : le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-j3-carboxydiméthylméthyl-4-h ydroxy-5- tertbutylphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3- isopropyloxycarbonyldimthylméthyl-4-hydroxy-5-terbutylphén yl] prop-2-èn-1- one : R =-H,-CH (CH3) 2 le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthoxy-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4- chlorophéyl]-3-[3,5-diméthoxy-4-isopropyloxycarbonyldimét hylméthyloxy phényl] prop-2-èn-1-one : R=-H, -CH(CH3)2 le 1- [2-hydroxyphényi]-3- [3, 5-diméthoxy-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [3, 5-diméthoxy-4-isopropyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphény l] prop-2-èn-1- one : R =-H, -CH (CH3) 2 le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3, 5-diméthoxy-4- hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3- [3, 5-di-méthoxy-4- hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one R =-H, -CH (CH3) 2 le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényi]- 3- [3, 4-dihydroxy-5- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4- chlorophényl]- 3-[3, 4-dihydroxy-5- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-2-propen-1-o ne : le 1- [2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]- 3- [3, 5-diméthyl-4- hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxy-4-isopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényt]-3- [3, 5-diméthyl-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one : R =-H,-CH (CH3) 2 le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyl oxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxy phényl] prop-2-èn-1-one : R =-H, -CH (CH3) 2 et ! e 1- [2-hydroxyphény)]-3- [3, 5-diméthy)-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1-[2-hydroxyphényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-isopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one : et le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [3-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [3-isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one : R =-H,-CH (CH3) 2 le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [4-carboxydiméthylméthylthiophényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [4-isopropyloxycarbonyidiméthylméthylthiophényl] prop- 2-èn-1-one : R =-H,-CH (CH3) 2 le 1- [2-mercapto-4-méthyloxyphényl]-3- [4- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one et le 1- [2-mercapto-4- méthyloxyphényl]-3- [4-isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn- 1-one : le 1- [4-heptylphényl]-3- [3-méthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn- 1-one et le 1- [4-heptylphényl]-3- [3-méthyl-4- isopropyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one : R =-H,-CH (CH3) 2 le 1- [2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [3, 5-dibromo-4- hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one, le 1- [2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényi]-3- [3-hydroxyphényl] prop-2- èn-1-one, le1- [2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [4-méthylthiophényl] prop- 2-èn-1-one, le 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[4-méth ylthiophényl]prop- 2-èn-1-one le 1-[2, 4-dihydroxyphényl]-3-14-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1- one le 1-[2-hydroxyphényl]-3-t4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1- one le 1- [4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le1- [4-chlorophényl]-3-j3, 5-diméthyl-4-<BR> isopropyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one<BR> le 1- [4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-<BR> èn-1-one le 1- [2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [4-chlorophényl] prop-2- èn-1-one le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [4-carboxydiméthylméthylthiophényl] prop-2-èn-1-one <BR> <BR> le 1- [4-chloro-2-hydroxyphényl]-3- [4-carboxydiméthylméthylthiophényi] prop-2-<BR> èn-1-one le 1- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [3, 5-diméthyl4-hydroxyphényl] prop- 2-èn-1-one le 1-[4-méthylthiophényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphé nyl] prop-2-èn-1-one le 1- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [4-chlorophényl] prop-2-èn-1-one <BR> <BR> le 1- [4-carboxydiméthylméthylthiophényl]-3-14-méthylthiophén yl] prop-2-èn-1-one<BR> <BR> le 1-[2-hydroxy-4-bromophényl]-3-13, 5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [4-méthylthiophényl] prop-2-èn-1-one le 1- [4-méthylthiophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- <BR> <BR> isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényljprop-2-èn-1- one<BR> <BR> le 1- [4-méthylthiophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1- [2-méthoxyphény ]-3- [3, 5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn- 1-one le 1- [2-méthoxyphényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop- 2-èn-1-one le 1- [4-hexyloxyphényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1- [4-hexyloxyphényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 2- (3, 5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphén yl)-7-chloro- 4H-1-benzopyran-4-one le 2- (3, 5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl)-7-chloro-4H -1- benzopyran-4-one le 1- [2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1- [2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1- [4-heptylphényl]-3- [3, 5-diméthyl-4- tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1- [4-heptylphényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2- èn-1-one <BR> le 1- [4-bromophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-<BR> tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one le 1- [4-bromophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-carboxy diméthylméthyloxyphénylprop-2-èn-1-one<BR> le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-isopropyloxycarbonyl diméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one L'invention concerne ainsi l'utilisation d'au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus et en particulier l'un des composés décrit de manière avantageuse ou préférée pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter de manière préventive ou de préférence curative une pathologie liée à l'inflammation, à la neurodégénérescence, aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et/ou au vieillissement cutané ou du système nerveux central, telles que les allergies, l'asthme, l'eczéma, le psoriasis, les démangeaisons, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le diabète, l'athérosclérose, l'obésité, la carcinogenèse, etc.

La présente invention fournit également un procédé de préparation de composés ou dérivés de formule (I).

Le procédé de la présente invention comprend une mise en contact en milieu basique ou en milieu acide d'au moins un composé de formule (A) avec au moins un composé de formule (B), les formules (A) et (B) étant : formules dans lesquelles X1, X2, X3, X4 et X5 ont les définitions données précédemment.

Les conditions de mise en oeuvre de cette réaction en milieu acide ou basique sont à la portée de l'homme du métier et peuvent varier dans une large mesure.

La mise en contact de ces deux composés est avantageusement réalisée de manière stoechiométrique. Elle est réalisée de préférence à une température ambiante (entre environ 18°C et 25°C) et à pression atmosphérique.

En milieu basique, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base forte, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou un alcoolate de métal alcalin comme l'éthylate de sodium.

En milieu acide, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique.

Le schéma réactionnel peut être représenté comme suit : (A) (B) (I) La synthèse en milieu basique peut être réalisée de la façon suivante : La cétone (composé (A) à 1 équivalent-molaire et l'aldéhyde (composé (B)) à 1 équivalent-molaire sont solubilisés dans une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium à 20 équivalents-molaire. L'ensemble est agité pendant environ 18 heures à température ambiante (entre 18 et 25°C). Le milieu est ensuite acidifié (pour atteindre en particulier un pH d'environ 2) notamment avec de l'acide chlorhydrique.

La 1, 3-diphénylprop-2-èn-1-one substituée attendue peut être obtenue par précipitation ou extraction solide/liquide après évaporation du milieu réactionnel.

Elle peut être ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

La synthèse en milieu acide peut être réalisée de la façon suivante La cétone (composé (A)) à 1 équivalent-molaire et l'aldéhyde (composé B) à 1 équivalent-molaire sont solubilisés dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux. L'ensemble est agité à température ambiante pendant environ 6 heures, le solvant est éliminé, notamment par évaporation sous pression réduite. La 1, 3-diphénylprop-2-èn-1-one substituée est purifiée, notamment par chromatographie sur gel de silice.

L'invention concerne ainsi l'utilisation d'un composé ou dérivé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.

Les compositions pharmaceutiques ou les composés de formule (I) selon l'invention sont avantageusement utilisées pour le traitement ou la prophylaxie des pathologies liées à l'inflammation, à la neurodégénérescence, aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et/ou au vieillissement cutané ou du système nerveux central et plus particulièrement d'une ou plusieurs allergies, de l'asthme, de l'eczéma, du psoriasis, des démangeaisons, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, du diabète, de l'athérosclérose, de l'obésité, de la carcinogenèse, etc.. Il a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques anti- oxydantes ainsi que des propriétés d'activation de PPARa et PPARy avantageuses.

Dans le cas où la composition selon l'invention est destinée au traitement ou à la prophylaxie d'une pathologie liée à la neurodégénérescence, aux dérèglements du métabolisme lipidique eVou glucidique, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et/ou au vieillissement cutané ou du système nerveux central, les composés de formule (1) peuvent éventuellement inclure ceux de formule (I) dans laquelle X2 représente un atome d'hydrogène et Xi représente- G1R1 où G1 représente un atome d'oxygène et R1 représente CH2COOH. De préférence, ces composés sont toutefois exclus.

Dans le cas où la composition selon l'invention est destinée au traitement ou à la prophylaxie d'une pathologie liée à l'inflammation, à la neurodégénérescence, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire ettou au vieillissement cutané ou du système nerveux central et plus particulièrement d'une ou plusieurs allergies, de l'asthme, de l'eczéma, du psoriasis, des démangeaisons, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson ou de la carcinogenèse, les composés de formule (I) peuvent éventuellement inclure ceux de formule (I) dans laquelle : - Xi, Xz, Xs et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule-0- CRgRg-COORio, avec R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un radical alkyle de C1 à C2 (comprenant un ou deux atomes de carbone), et Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7, ou -X2, X3 et X5 représentent simultanément un atome d'hydrogène, Xi représente un atome d'halogène ou un radical R1 ou-G1R1, où R1 représente un radical alkyle non substitué de C1 à C2 et G1 représente un atome d'oxygène, X6 représente un atome d'oxygène et X4 représente un groupement de formule-0- CR11R12-COOR10, avec Ru et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C2, et Rio représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de C1 à C7 (comprenant de un à sept atomes de carbone).

L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées à l'inflammation, à la neurodégénérescence, aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, à la prolifération et/ou à la différentiation cellulaire et/ou au vieillissement cutané ou du système nerveux central et plus particulièrement d'une ou plusieurs allergies, de l'asthme, de l'eczéma, du psoriasis, des démangeaisons, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, du diabète, de l'athérosclérose, de l'obésité, de la carcinogenèse, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé de formule générale (I) ou d'une composition pharmaceutique telle que définie ci-avant.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc.. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie orale ou systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc.. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit ettou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc.. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 ug et 2 g /administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g/administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.

D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

LEGENDES DES FIGURES Figure 1-1, 1-2, 1-3 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 2, composé 3, composé 12, composé 14 et composé 17 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu) : Sur la figure 1-1 sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10-4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 111 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de 132, 145, 134 et 203 minutes lorsque les LDL sont incubées avec les composé 3, composé 12, composé 14, composé 17. La Lag-Phase est supérieure à 480 minutes dans le cas où les LDL sont incubées avec le composé 2. Ce retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants.

La figure 1-2 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. L'incubation des composés avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 2 nmollmin/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1,7 nmollmin/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence du composé 17 à 104M, cette vitesse est non déterminée avec le composé 2 à 1 04M (non mesurable car trop faible), La Figure 1-3 représente la quantité maximum de diènes conjugués formés au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation 348 nmol/mg de LDL de diènes conjugués, l'incubation avec le composé 2 à 10-4M diminue de 84% la formation de diènes conjugués (54,4 nmol/mg de LDL). Cette concentration est respectivement de 303 nmol/mg de LDL et 327 nmol/mg de LDL en présence des composés 3 et 17.

Figure 1-4. 1-5. 1-6 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 18, composé 19, composé 21 et composé 22 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu) : Sur la figure 1-4, on peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10-4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 178 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de 241,182 et 241 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 18, composé 19 ou le composé 22. Elle est supérieure à 480 minutes dans le cas où les LDL sont incubées avec le composé 21. Ce retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants.

La figure 1-5 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 1,6 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1, 4 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 18 à 104M et 1,3 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 22, cette vitesse est non déterminée avec le composé 21 à 10-4M (non mesurable car trop faible).

La Figure 1-6 représente la quantité maximum de diènes conjugués formées au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 353 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. L'incubation avec le composé 21 à 10-4M inhibe la formation de diènes conjugués. En présence des composés 18, 19 et 22, elle est respectivement de 305 nmoUmg de LDL, 345 nmol/mg de LDL et 345 nmol/mg de LDL.

Figure 1-7, 1-8 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 25 et composé 29 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu) Sur la figure 1-7 sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10-4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 82 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de 120 et 135 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 25 et avec le composé 29.

La Figure 1-8 représente la quantité maximum de diènes conjugués formée au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 393 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. En présence du composé 25 elle est de 378 nmol/mg de LDL.

Figures 1-9. 1-10, 1-11 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 31, composé 33 et composé 35 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu) : Sur la figure 1-9 sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10-4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 80 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjugués est respectivement de 139,247 et 149 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 31, composé 33 et le composé 35. Ce retard de formation de diènes conjugués est caractéristique de produits antioxydants.

La figure 1-10 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. L'incubation des composés avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 1,9 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1,6 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 31 à 10-4M et 0,8 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence du composé 33 et 1,5 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence du composé 35.

La Figure 1-11 représente la quantité maximum de diènes conjugués formée au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation 298 nmol/mg de LDL de diènes conjugués, en présence du composé 33 elle est de 257 nmol/mg de LDL.

Figure 1-12, 1-13, 1-14 : Evaluation des propriétés antioxydantes des composé 37, composé 38 et composé 41 sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu) : Sur la figure 1-12 sont représentés les résultats de l'expérience mesurant la formation de diènes conjugués en fonction du temps. On peut observer que l'incubation des LDL avec les composés testés à la concentration de 10-4M retarde la formation de diènes conjugués. La Lag-Phase est de 120 minutes pour le cuivre seul alors que ce délai d'apparition des diènes conjuguées est respectivement de 196,284 et 411 minutes (de la mesure expérimentale) lorsque les LDL sont incubées avec les composé 37, composé 38 et le composé 41.

La figure 1-13 représente la vitesse de formation des diènes en fonction des différents traitements. L'incubation des composés avec les LDL en présence de cuivre ralentit la vitesse de formation des diènes conjugués. La vitesse de formation des diènes conjugués est de 1, 8 nmol/min/mg de LDL avec le cuivre seul, elle est de 1,49 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 37 à 10-4M et 0,71 de LDL nmol/min/mg lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 38 et 0,54 nmol/min/mg de LDL lorsque les LDL sont incubées en présence des composés 41.

La Figure 1-14 représente la quantité maximum de diènes conjugués formée au cours du temps. L'incubation des LDL avec le cuivre entraîne la formation de 372 nmol/mg de LDL de diènes conjugués. En présence des composés 37,38 et 41, elle est respectivement de 338 nmol/mg de LDL, 244 nmol/mg de LDL et 71 nmol/mg de LDL.

Le retard de formation de diènes conjugués, la diminution de la vitesse de formation des diènes et la diminution de la quantité totale de diènes formés sont caractéristiques de produits antioxydants.

Figures 2-1. 2-2. 2-3, 2-4. 2-5. 2-6 : Evaluation des propriétés d'agoniste PPARa des composés selon l'invention avec le système de transactivation PPARa/Gal4.

Les cellules RK13 sont incubées avec différents composés aux concentrations suivantes 10,30 et 100 uM ou 1,10 et 100 uM pendant 24h. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent par rapport aux cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARa.

Figure 2-1 : Les résultats montrent les facteurs d'induction des composés composé 3, composé 4, composé 7, composé 8, composé 9. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-1. Facteur Composé Concentration d'induction 10µM 30,12 30µM 27,27 Cp3 100pM 25,84 10 M 3,99 30uM 22,15 Cp4 100µM 61,07 lops 36,48 30 M 50,37 Cp7 100 M 37,84 10uM 0,62 30 M 1,27 Cp8 loops 9, 98 10µM 2, 11 30µM 5,00 Cp9 100pM 28, 19 Tableau 2-1 Les résultats montrent que le composé 3 permet l'induction d'un facteur maximal de 27 à la concentration de 30 uM, le composé 4 a un facteur d'induction maximal de 60 à 100 uM, de 22 à 30 uM et de 4 à 10 uM. Le composé 7 a un facteur d'induction maximal de 50 à 100uM. Le composé 8 active le système avec un facteur d'induction maximal de 10 pour la concentration de100 uM. Le composé 9 possède un facteur d'induction de 28 pour la plus forte concentration 100 uM.

Figure 2-2 : Les résultats montrent les facteurs d'induction des composés composé 11, composé 12, composé 13, composé 14, composé 17. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-2. Facteur Composé Concentration d'induction 1 M 1, 20 10 uM 1,39 Cp11 100uM 10,19 1 uM 1,12 10 uM 8,45 Cp12 100uM 22,54 1 uM 1,20 10 uM 1, 10 Cp13 100 M 1,5 1 uM 1, 25 10 uM 1, 36 Cp1 100uM 1,38 1 uM 79,76 10 M 85,69 Cp17 100pM 13,80 Tableau : 2-2 Les résultats montrent que le composé 11 permet t'induction d'un facteur maximal de 10 à 100, uM, le composé 12 a un facteur d'induction maximal de 22 à 100 uM, de 8 à 30 uM et de 1 à 10 uM. Les composés 13 et 14 ont des facteurs d'induction compris entre 1, 1 et 1,5 pour les différentes concentrations testées. Le composé 17 active le système avec un facteur d'induction maximal de 85 pour la concentration de 10 uM et un facteur d'induction minimal de 13,8 pour la concentration de 100µM.

Figure : 2-3 Les résultats montrent les facteurs d'induction des composés composé 19, composé 20, composé 21, composé 22. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-3. Facteur Composé Concentration d'induction 1 M 1,20 10uM 15,62 Cp19 100pM 0, 07 1 uM 21,50 10 uM 53,45 Cp20 100uM 1,22 1 uM 0, 78 10 uM 1, 10 Cp21 100uM 22,80 1 M 2,40 10uM 49,49 Cp22 100uM 2,73 Tableau : 2-3 Les résultats montrent que le composé 19 permet l'induction d'un facteur maximal de 15,6 à 10 uM, le composé 20 a un facteur d'induction maximal de 53 à 10 uM. Le composé 21 a des facteurs d'induction compris entre 0,8 et 22 pour les différentes concentrations testées. Le composé 22 active le système avec un facteur d'induction maximal de 50 pour la concentrations de10 uM.

Figure : 2-4 Les résultats montrent les facteurs d'induction des composés 23,24, 25,26 et 29. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-4. Facteur Composé Concentration d'induction 1 uM 1,55 10 M 3,67 Cp23 100uM 0,12 1 uM 2,06 10 uM 11, 62 Cp24 100uM 0,00 1 uM 13,48 10 µM 21,03 Cp25 100uM 7,01 1 uM 1, 75 10 uM 7,85 Cp26 100uM 1,08 1 PM 28,36 10 pM 25,26 Cp29 100uM 0,27 Tableau 2-4 Le composé 23 a un facteur d'induction maximal de 3, 6 à 10 µM, le composé 24 a un facteur d'induction maximal de 11 à 10 uM. Le composé 25 active le système avec des facteurs compris entre 7 et 21 selon les concentrations testées. Le composé 26 a un facteur d'induction maximal de 7,8 pour la concentrations de10 uM. Le composé 29 a des facteurs d'induction de 28 et 25 pour les concentrations de 1 et 10u ! v) respectivement.

Figure 2-5 : Les résultats montrent les facteurs d'induction des composés 31 et 33. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-5. Facteur Composé Concentration d'induction 1uM 3,77 10 uM 15,52 Cp31 100uM 1, 21 1uM 22, 05 10 M 44,52 Cp33 100uM 77,62 Tableau : 2-5 Le composé 31 active le système avec un facteur d'induction de 15,5 à la concentration de 10µM. Les facteurs d'induction observés pour le composé 33 sont de 22,44 et 77 pour les concentration de 1,10 et 1 00, uM respectivement.

Figure : 2-6 Les résultats montrent les facteurs d'induction des composé 37, composé 38, composé 41. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-6. Facteur Composé Concentration d'induction 1 µM 24,55 10 M 27,83 Cp37 100pM 0, 02 1 µM 14,70 90 M 22, 22 Cp38 100uM 0, 311 1 µM 34, 61 10 pM 31, 18 Cp41 _ IOOPM 1 3,39 Tableau : 2-6 Les facteurs d'induction maximum pour les composés 37,38 et 41 sont respectivement de 27,22 et 31, ils sont observés pour la concentration de 10uM.

Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent la propriété de ligand vis-à-vis de PPARa et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.

Figure 2-7 : Evaluation des propriétés d'agoniste PPARy des composés selon l'invention avec le système de transactivation PPARy/Gal4.

Les cellules RK13 sont incubées avec différents composés aux concentrations suivantes 1,10 et 100 uM pendant 24h. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction (signal luminescent par rapport aux cellules non traitées) en fonction des différents traitements. Plus le facteur d'induction est élevé meilleure est la propriété d'agoniste pour PPARy.

Les résultats de la figure montrent les facteurs d'induction des composé 17, composé 33, et composé 29. Les valeurs de ces facteurs d'induction sont notées dans le tableau 2-7. Facteur Composé d'induction 1 M 15, 37 10 M 24, 92 Cp17 100 uM 6,13 1 uM 15, 65 10 M 33, 90 Cp33 100 uM 45 58 1 uM 17, 05 10 µM 33,89 Cp29 100uM 0, 01 Tableau 2-7 : Les résultats montrent que le composé 17 permet l'induction d'un facteur maximal de 25 à 10 uM. Le composé 33 a un facteur d'induction maximal de 45,6 à 100 uM et le composé 29 de 33,9 à la concentration de 10uM.

Ces résultats montrent que les composés selon l'invention testés possèdent la propriété de ligand vis-à-vis de PPARy et permettent aussi son activation au niveau transcriptionnel.

Figures : 3-1. 3-2, 3-3, 3-4 : Evaluation de l'effet du composé 7 et du composé 17 sur le métabolisme des triglycérides et du cholestérol.

Sur les figures 3-1, 3-2,3-3 et 3-4 sont représentés les effets du traitement avec les composés 7 et 17 sur le métabolisme des triglycérides et du cholestérol chez les souris trangéniques Apo E2/E/2. Les animaux ont été traités par gavage avec 200mg par kg de chacun des composés pendant 7 jours.

Les figures 3-1 et 3-2 montrent la diminution des taux plasmatiques de triglycérides et de cholestérol induite par les composés 7 et 17.

Les figures 3-3 et 3-4 montrent la distribution des triglycériques et du cholestérol dans les lipoparticules évaluée par chromatographie d'exclusion. On observe une distribution typique des triglycérides et du cholestérol principalement localisée dans les lipoparticules de grande taille. On observe également une diminution des triglycerides et du cholesterol dans cette classe de lipoparticules induite par le traitement avec les composés 7 et 17.

Figures 3-5, 3-6. 3-7 et 3-8 : Les figures 3-5,3-6, 3-7 et 3-8 illustrent l'effet du composé 29 selon l'invention sur le métabolisme des triglycérides et du cholestérol chez les souris transgéniques ApoE2/E2. Les animaux ont été traités avec le composé 29 aux doses suivantes : 200, 50, 12,5 et 3,15 mg par kg par jour pendant 8 jours.

Les figures 3-5 et 3-6 montrent la diminution dose-dépendante des taux plasmatiques de triglycérides et de cholestérol avec une diminution croissante selon la quantité de composé 29 administrée.

Les figures 3-7 et 3-8 montrent la distribution des triglycérides et du cholestérol dans les lipoparticules évaluée par chromatographie d'exclusion. On observe une distribution typique des triglycérides et du cholestérol principalement localisée dans les lipoparticules de grande taille. On observe également une diminution des triglycérides et du cholestérol dans cette classe de lipoparticules.

Figures 3-9, 3-10, 3-11 et 3-12 : Les figures 3-9 et 3-10 illustrent l'effet du composé 33 selon l'invention et du composé 41 selon l'invention sur le métabolisme des triglycérides et du cholestérol chez les souris transgéniques Apo E2/E2. Les animaux ont été traités avec les différents composés administrés à la dose de 50 mg par kg par jour pendant 8 jours des différents composés. Les figures 5-1 et 5-2 montrent la diminution des taux plasmatiques de triglycérides et de cholestérol induite par les composés 33 et 41.

Les figures 3-11 et 3-12 montrent la distribution des triglycérides et du cholestérol dans les lipoparticules évaluée par chromatographie d'exclusion. On observe une distribution typique des triglycérides et du cholestérol principalement localisée dans les lipoparticules de grande taille et une diminution des triglycérides et du cholestérol dans cette classe de lipoparticules sous l'effet des composés 33 et 41.

D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

EXEMPLES Les composés de l'invention sont préparés selon les méthodes générales décrites ci-dessous.

Description des méthodes générâtes de synthèse selon l'invention : Synthèse de 1. 3-diphénvlprop-2-en-1-ones : X1 = OH, CI, Br-SCH3,-OC6H13,-C7H15, OC (CH3) 2COOR6, SC (CH3) 2COOR6, X2 = H, 0 (2-phényl-4-H-1-benzopyran-4-one), OCH3, OH X4 = OH, CI, Br, -SCH3, OC (CH3) 2COOR6, SC (CH3) 2COOR6 X3 et X5 = CH3, C (CH3) 3, OCH3, OH, OC (CH3) 2COOR6 R6 = CH2CH3, H Méthode générale 1 : Synthèse de 1, 3-diphénylprop-2-en-1-ones en milieu acide : La cétone (1 éq) et l'aldéhyde (1 éq) sont solubilisés dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 6h puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. La 1, 3-diphénylprop-2-èn-1-one est purifiée par chromatographie sur gel de silice.

Méthode générale 2 : Synthèse de 1, 3-diphénylprop-2-en-1-ones en milieu basique : La cétone (1 éq) et l'aldéhyde (1 éq) sont solubilisés dans une solution hydroalcoolique d'hydroxyde de sodium (20 éq). L'ensemble est agité 18 heures à température ambiante. Le milieu est acidifié (pH = 2) avec de l'acide chlorhydrique.

La 1, 3-diphénylprop-2-èn-1-one est obtenue par précipitation ou extraction solide liquide après évaporation du milieu réactionnel. Elle est purifiée par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Méthode générale 3 : Synthèse de 1, 3-diphénylprop-2-en-1-ones substituées en présence d'éthylate de sodium : Le sodium (1 éq) est dissout dans l'éthanol absolu. La cétone (1 éq) et l'aldéhyde (1 éq) sont ajoutés. L'ensemble est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 12 heures puis une solution de soude 2N (5 éq) est ajoutée. L'ensemble est maintenu à 100°C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est acidifié par addition d'un solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

O-Alkylation de phénols et S-alkylation de thiophénols Méthode générale 4 : X1 = Cl, Br-SCH3,-OC6H13,-C7H15 X2 = H, 0 (2-phényl-4-H-1-benzopyran-4-one), OCH3 X3 et X5 = CH3 R6 = CH2CH3, H Le phénol (1 éq) est solubilisé dans l'acétonitrile, le dérivé halogéné (1 à 10 éq), puis le carbonate de potassium (5 éq) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est maintenu environ 10 heures sous vive agitation à reflux. Les sels sont éliminés par filtration, le solvant et l'excès de réactif sont éliminés par évaporation sous pression réduite, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice.

Acidolyse d'esters tertiobutviiques : Méthode générale 5 : X3 et X5 = CH3, X2 = H, 0 (2-phényl-4-H-1-benzopyran-4-one), OCH3 , X1 = Cl, Br, -SCH3, OC6H13,-C7H15 L'ester tertiobutylique (1 éq) est solubilisé dans du dichlorométhane, l'acide trifluoroacétique (10 éq) est additionné, l'ensemble est maintenu 12 heures sous agitation à température ambiante. Le produit formé est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.

Synthèse des matières premières servant à la synthèse des composés selon l'invention : Matière première 1 : 2'-Hydroxy-4'-(éthoxvcarbonvldiméthvlméthoxv) acétophénone : Ce composé est synthétisé à partir de 2', 4'-dihydroxyacétophénone et de bromoisobutyrate d'éthyle (1 éq) selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1 H CDCI3 Sppm : 1. 25 (t, J = 7. 17 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.17, 2H), 6.27 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 2.55Hz, J = 8.72 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8. 72, 1H), 12, 6 (signal, 1H).

Bibliographie : Brevet US n° 3, 629,290 (1970), Fisons Pharmaceutical Matière première 2 : Acétate de 3-chlorophénvle Le 3-chlorophénol est solubilisé dans le dichlorométhane. La triéthylamine (1éq) et l'anhydride acétique (2 éq) sont ajoutés. L'ensemble est agité 5 heures à température ambiante. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane, séché sur sulfate de magnésium puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 95-5).

RMN 1 H CDC13 ôppm : 2.29 (s, 3 H), 6.99-7. 33 (m, 4 H) Matière première 3 : 4'-Chloro-2'-hydroxyacétophénone L'acétate de 3-chlorophényle (matière première 2) est mélangé au chlorure d'aluminium (3 éq). Le mélange est chauffé 1 heure à 200°C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis versé dans la glace. La phase aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène qui est séché sur sulfate de magnésium puis évaporé sous pression réduite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 95-5).

RMN 9 H CDCI3 bppm : 3.41 (s, 3 H), 6.81 (dd, J = 8. 82Hz, J = 1. 47Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.47Hz, 1H), 7.60 (d, 8. 82Hz, 1 H), 12.33 (s, 1H) Bibliographie : Chen et al, J Chem Soc, 1958,146-148.

Matière première 4 : 4-Ethylo carbonyldiméthvlméthyloxybenzaldéhyde Ce composé est synthétisé à partir de 4-hydroxyabenzaidéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H CDCI3 6 ppm : 1.20 (t, = 6.96Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 4.21 (q, J = 6.96Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.91 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.94Hz, 2H), 9.87 (S, 1H).

Matière première 5 : 3. 5-diméthvloxv-4-éthvloxvcarbonvldiméthvlméthvloxvbenzald éhyde Ce composé est synthétisé à partir de 3, 5-diméthyloxy-4- hydroxyabenzaldéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 8-2).

RMN 1 H CDCI3 â ppm : 1.33 (t, J = 7.29Hz, 3H), 1. 50 (s, 6H), 3.84 (s, 6H), 4. 27 (q, J = 7.29Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 9.86 (s, 1 H) Matière première 6 : 3. 5-diméthyl-4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxLrbenzaldé hvde Ce composé est synthétisé à partir de 3, 5-diméthyl-4- hydroxyabenzaldéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5).

RMN 1H CDCI3 8 ppm : 1.37 (t, J = 7.14Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 2.29 (s, 6H), 4.30 (q, J = 7. 14Hz, 2H), 7.54 (s, 2H), 9.88 (s, 1H) Matière première 7 : 3-Ethvloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde : Ce composé est synthétisé à partir de 3-hydroxybenzaldéhyde et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RM N 1H CDC ! 3 8 ppm : 1.24 (t, J = 7.27Hz, 3H), 1. 62 (s, 6H), 4.25 (q, J = 7.27Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7. 40 (t, J = 8.19Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 9.93 (s, 1H).

Matière première 8 : 4-Ethyloxvcarbonyldiméthylméthyl<BR> <BR> thiobenzaldéhyde Le 4-méthylthiobenzaldéhyde (1 éq) est solubilisé dans du chlorure de méthylène, la solution est refroidie à 0°C. L'acide méta-chloro-perbenzoique (1. 5 éq) est ajouté par petites fractions. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. Un éventuel complément d'acide métachloroperbenzoique est ajouté de façon à obtenir la disparition totale du produit de départ. Le précipité formé est éliminé par filtration. De l'hydroxyde de calcium (1,5 éq) est ajouté. L'agitation est prolongée pendant 15 min. Le solide est éliminé par filtration, le filtrat est séché sur sulfate de magnésium puis le chlorure de méthylène est éliminé par évaporation sous pression réduite.

Le résidu d'évaporation est repris par de l'anhydride acétique, l'ensemble est chauffé 30 min à reflux puis évaporé à sec. Le résidu est repris par la solution méthanol/triéthylamine, agité 15 minutes à température ambiante puis les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu huileux est repris par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite.

Le 4-mercaptobenzaldéhyde intermédiaire ainsi obtenu est utilisé sans autre purification. Il est alkylé selon la méthode générale 4 pour donner le 4'- éthyloxycarbonyidiméthylméthylthiobenzaldéhyde.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H CDC) 3 8 ppm : 1. 22 (t, J = 7.46Hz, 3H), 2.60 (s, 6H), 4. 15 (q, J = 7.46Hz, 2H), 7. 53 (d, J = 8.38Hz, 2H), 7. 88 (d, J = 8.39, 2H), 9.99 (s, 1H) Bibliographie : Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25 (17) : 1753-1756.

Matière première 9 : 4'-Ethyloxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone Ce composé est synthétisé à partir de 4'-hydroxyacétophénone et de bromoisobutyrate d'éthyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite. Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1 H CDC13 5 PPM : 1. 17 (t, J = 5.64Hz, 3H), 1.61 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.18 (q, 3 = 5.64Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8. 8tHz, 2H).

Matière première 10 : Acétate de 3-bromophényle Le 3-bromophénol est solubilisé dans le dichlorométhane. La triéthylamine (1 éq) et l'anhydride acétique (2 éq) sont ajoutés. L'ensemble est agité 5 heures à température ambiante. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane puis séché sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5).

RMN 1H CDOs S ppm : 2.30 (s, 3H), 7.0-7. 4 (m, 4H) Matière première 11 : 2'-hydroxy-4'-bromoacétophénone L'acétate de 3-bromophényle (matière première 10) est mélangé au chlorure d'aluminium (3 éq), le mélange est chauffé 1 heure à 200°C. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis versé dans la glace. La phase aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène qui est séché sur sulfate de magnésium.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 95-5).

RMN 1H CDOs 8 ppm : 2.59 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 12. 33 (s, 1 H) Matière première 12 : 4'-Ethloxvcarbonyl diméthvlméthylthiocétophénone La 4'-méthylthioacétophénone est solubilisée dans du chlorure de méthylène, la solution est refroidie à 0°C. L'acide métachloroperbenzoique (1.5 éq) est ajouté par petites fractions. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince. Un éventuel complément d'acide métachloroperbenzoique est ajouté de façon à obtenir la disparition totale du produit de départ. Le précipité formé est éliminé par filtration. De l'hydroxyde de calcium (1,5 éq) est ajouté. L'agitation est prolongée pendant 15 min. Le solide est éliminé par filtration, le filtrat est séché sur sulfate de magnésium puis le chlorure de méthylène est éliminé par évaporation sous pression réduite.

Le résidu d'évaporation est repris par de l'anhydride acétique, l'ensemble est chauffé 30 min à reflux puis évaporé à sec. Le résidu est repris par la solution Méthanol/Tri éthylamine, agité 15 mn à température ambiante puis les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu huileux est repris par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite.

La 4-mercaptoacétophénone intermédiaire ainsi obtenue est utilisée sans autre purification. Elle est alkylée selon la méthode générale 4 pour donner la 4- Ethyloxycarbonyldiméthylméthylthioacétophénone.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

Bibliographie : Young NR, Gauthier J Y., Coombs w (1984). Tetrahedron Letters 25 (17) : 1753-1756.

RMN 1H CDCI36 ppm : 1.21 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.51 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7. 32Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8. 40Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.40Hz, 2H) Synthèse de composés intermédiaires servant à la synthèse des composés selon invention : Composé intermédiaire 1 : 1-f4-chlorophénvll -3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 4-chloroacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5).

RM N 1H CDCl3 # ppm : 2.30 (s, 6H), 7.32 (s, 2H), 7.34 (d, J = 15. 25Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8. 86Hz, 2H), 7. 75 (d, J = 15.26, 1H), 7.97 (d, J = 8.86Hz, 2H).

Composé intermédiaire 2 : <BR> <BR> 1-f4-méthvithioDhénvn<BR> <BR> <BR> - 3-f3, 5-diméthyl-4-hydroxyphényllprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 4'-méthylthioacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 8-2). RMN 1H DMSO S ppm : 2.22 (s, 6H), 2. 54 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8. 20Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.62 (d, J = 15.7Hz, 1H), 7.74 (d, J = 15.7Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8. 20Hz, 2H), 8.92 (s, 1H) Composé intermédiaire 3 : 1-[2-méthoxyphényl] -3-[3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 2'-méthoxyacétophénone et de 3,5- diméthyl-4 hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 8-2).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 2.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7. 58 (s, 2H), 7.67-7. 62 (m, 3H), 7.82 (d, J = 15, 5 Hz, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.96 (s, 1H) Composé intermédiaire 4 : 1-f4-hexyloxyphénvll<BR> - 3- 3, 5-diméthvydroxvhényllprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 4-hexyloxyacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Le composé attendu précipite dans le milieu réactionnel, il est essoré puis est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante.

RM N 1H DMSO 8 ppm : 0.88 (m, 3H), 1.28-1. 43 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 4.05 (t, J = 6.42Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.43Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.57 (d, J = 15. 24Hz, 1H), 7.72 (d, J = 15.24Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.43Hz, 2H), 8. 89 (s, 1H) Composé intermédiaire 5 : 1-[2-hydroxy-4-chlorophényll<BR> - 3- [3, 5-diméthyl-4-hydroxyphény !] prop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 4'-chloro-2'-hydroxyacétophénone (matière première 3) et de 3, 5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (toluène : 10).

RMN 1H DMSO 8ppm : 2.21 (s, 6H), 7.1 (m, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.72 (d, J = 15. 4Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15. 4Hz, 1 H), 8.25 (d, J=9. OHz, 1H), 9.09 (s, 1 H), 13.04 (s, 1H) Composé intermédiaire 6 : 2- 5-diméthyl-4-hydroxyphényl)-7-chloro-4H-1-benzopyran-4-one Ce composé est synthétisé à partir de 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 5) selon la méthode suivante : La 1- [2-hydroxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-hydroxyphényl] prop-2- èn-1-one est solubilisée dans du diméthylsulfoxyde, un cristal d'iode est ajouté, l'ensemble est maintenu 10 minutes à reflux.

Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, hydrolysé. Le précipité est essoré, rincé avec une solution de thiosulfate de sodium puis avec de l'eau.

Purification par dissolution dans le chlorure de méthylène et précipitation par addition d'heptane.

RMN 1 H DMSO 8ppm : 2.25 (s, 6H), 6.87 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8. 55Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.98 (m, 2H) Bibliographie : Doshi AG, S. P., Ghiya BJ (1986). Indian J Chem Sect B 25 : 759.

Composé intermédiaire 7 : <BR> <BR> 1- [2-méthyloxy-4-chlorophénvll<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> - 3- [3, 5-diméthyl-4-hydroxydiméthvlméthyloxyphényllprop-2-èn-1 -one : Ce composé est synthétisé à partir de 4'-chloro-2'-méthoxyacétophénone et de 3, 5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 85-15).

RMN 1H DMSO 6 ppm : 2.21 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.12 (m, 1H), 7.23 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.29 (s, J = 1. 80Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7. 98Hz, 1 H) Composé intermédiaire 8 : 1- 4-bromophényll-3- 3, 5-diméthyl-4-hydrophénvllprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 4'-bromoacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 85-15).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 2,30 (s, 6H), 7.32 (s, 2H), 7.56-7. 66 (m, 3H), 7.75 (d, J =15. 27Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.70Hz, 2H), 9.82 (s, 1 H) Composé intermédiaire 9 : 114-heptvlphénvll<BR> -3-[3, 5-diméthyl-4-hydroxvphénvl] prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 4'-heptylacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 85-15).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 0.84 (m, 3H), 1. 25 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2. 65 (t, J = 7. 50Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8. 02Hz, 2H), 7. 48 (s, 2H), 7.60 (d, J = 15.48Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 15. 48Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.02Hz, 2H), 8.92 (s, 1 H) Synthèse des composés selon l'invention : Composé 1 : 1-f2-hvdroxv-4-éthoxvcarbonvldiméthylméthyloxvphénvll< ;BR> <BR> -3-r35-ditertiobutyl-4-hvdroxvphénvllpron-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 2'-Hydroxy-4'- (éthoxycarbonyldiméthylméthoxy) acétophénone (matière première 1) et de 3, 5- ditertiobutyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 1 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H CDCl3 # ppm : 1.25 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 1.45 (s, 18H), 1.70 (s, 6H), 4.26 (q, J = 7. 11Hz, 2H), 5. 63 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.37Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8Hz, J = 2.37Hz, 1H), 7.41 (d, J = 15.39Hz, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8. 8Hz, 1 H), 7.88 (J = 15. 39Hz, 1H), 13. 5 (s, 1 H) Composé 2 : 1-f2-hvdroxv-4-carboxydiméthvtméthvloxyphénvll -3-[3,5-ditertiobutyl-4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [2-hydroxy-4- éthoxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]-3- [3, 5-ditertiobutyl-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé 1) selon la méthode suivante : L'ester est solubilisé dans l'éthanol, une solution aqueuse de soude 1 N (5 éq) est ajoutée, l'ensemble est maintenu 10 heures à reflux. Le milieu est acidifié par addition d"acide chlorhydrique (12N) puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite.

Purification par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12µm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22-78-0. 1).

RMN 1 H CDCI3 8 ppm : 1.49 (s, 18H), 1.73 (s, 6H), 5. 62 (s, 1H), 6.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7. 01 (m, 2H), 7.57 (t, H), 7.81 (d, J= 15. 5Hz, 1H), 7.87 (d, 2H), 7. 93 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H) SM (ES-MS) : 453.2 (M-1) Composé 3 : 1-f2-hydroxy-4-chlorophénvll -3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-chloroacétophénone et de 4-ethyloxycarbonyidiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 9) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.58 (s, 6H), 6.87 (d, J = 8.54Hz, 2H), 7.05 (dd,,@ J = 8,55, J = 1.83 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.90-7. 80 (m, 4H), 8.25 (d, J = 8.52Hz, 1H), 12.84 (s, 1H), 13. 26 (s, 1H) SM (ES-MS) : 359.0 (M-1) Composé 4 : 1-f2-hvdroxvphénvll -3-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 4- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 4) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H DMSO ä ppm : 1.58 (s, 6H), 6.88 (d, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7. 81 (d, J = 15, 5 Hz, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.93 (d J = 15, 5 Hz, 1H), 8.26 (d, 1H), 12.69 (s, 1H) SM (ES-MS) : 325.1 (M-1) Composé 5 : 1-[2-hydroxyphényl] -3-[3,5-diméthoxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop- 2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 3,5- diméthyloxy-4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldé hyde (matière première 5) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.35 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 7.00-7. 03 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7. 59 (t, 1 H, J = 8, 07 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8.31 (d, 2J= 8,07 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H), 12.69 (s, 1H) SM (ES-MS) : 385.3 (M-1) Composé 6 : 1-f2-hvdroxv-4-chlorophényll -3-[3,5-diméthoxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop- 2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4-chloroacétophénone (matière première 3) et de 3, 5-diméthyloxy-4- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 5) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.34 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 7.08 (dd, J = 1.77Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.77Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8, 3 Hz, 1H), 12.36 (s, 1 H), 12.69 (s, 1H) SM (ES-MS) : 419.0 (M-1) Composé 7 : 1-[2-hydroxy-4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4-carboxydimà ©thyl méthyloxyphényl]prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-chloroacétophénone (matière première 3) et de 3, 5-diméthyl-4- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzatdéhyde selon (matière première 6) la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7.07 (m, 1H), 7.12 (d, J= 2,07 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.74 (d, J= 15, 5 Hz, 1H), 7.87(d, J = 15, 5 Hz, 1H), 8.26 (d, 1 H), 12.76 (s, 1H) SM (ES-MS) : 387. 1 (M-1) Composé 8 : 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3-[3,5-dib romo-4- hvdroxvphénvllprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-éthyl oxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 1) et de 3,5- dibromo-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1 H CDCI3 6 ppm : 1,60 (s, 6H), 6.24 (d, J = 2.47 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 2.47, J = 8.52Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15. 5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.34 (d, J = 9. 16 Hz, 1 H), 13.34 (s, 1 H) SM (ES-MS) : 498.6 (M-1) Composé 9 : 1-f2-hvdroxvphénv l<BR> -3-f3-carboxvdiméthvlméthvloxyphénvllprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 3- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 7) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1 H DMSO 8 ppm : 1.56 (s, 6H), 6.91 (dd, J = 8. 01 Hz, J = 2.47Hz, 1H), 7.03-6. 99 (m, 2H), 7.41-7. 36 (m, 2H), 7.60-7. 52 (m, 2H), 7.77 (d, J = 15.5Hz, 1H), 8. 00 (d, J = 15. 5Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8. 63Hz, J = 1.85Hz, 1H), 12.47 (s, 1H), 13. 17 (s, 1H) SM (ES-MS) : 325.8 (M-1) Composé 10 : 1-f2-hvdroxv-4-carboxvdiméthvlméthvloxvphényll -3-[3-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'-éthyloxycarbonyl diméthylméthyloxyacétophénone (matière première 1) et de 3- hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RM N 1H DMSO 8 ppm : 1. 60 (s, 6H), 6.25 (d, J = 2.47 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 2. 47Hz, 9.09 Hz, 1H), 6. 89 (m, 1 H), 7.35-7. 24 (m, 3H), 7.73 (d, 1 H), 7.92 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 15, 5 Hz, 1H), 13.21 (s, 1H), 13.39 (s, 1H).

SM (ES-MS) : 341 (M-1) Composé 11 : 1-f2-hvdroxvphénvll -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2 -èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et de 3,5- diméthyl-4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyd e (matière première 6) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12µm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22-78-0.1).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.57 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 6.96 (t, J= 8, 17Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8, 72 Hz, 1 H), 7.35 (s, 2H), 7.49 (t, J= 8,2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J= 15, 8Hz, 1 H), 7. 84 (d, J= 15, 8Hz, 1 H), 7.94 (d, J= 8,7Hz, 1H), 12. 87 (s, 1 H) SM (ES-MS) : 353.1 (M-1) Composé 12 : 1-f2-hydroxv-4-carboxydiméthvlméthvloxvphénvll - 3-4-méthvlthiophényilprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 1) et de 4- méthylthiobenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1) puis HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12um, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22-78-0. 3).

RM N 1 H DMSO 8 ppm : 1. 60 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 6. 25 (d, 1 H), 6.43 (dd, J= 2.47 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 7.8 (d, 15. 5Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.56Hz, 2H), 7. 98 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9. 1Hz, 1H), 13.34 (s, 1H) SM (ES-MS) : 373.1 (M-1) Composé 13 : 1- !'2, 4-dihvdroxvphénvlj-3-f4-carboxvdiméthvlméthvloxvphénvll& lt;BR> prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2', 4'-dihydroxyacétophénone et de 4-éthoxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 4) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12, um, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 34-66-0.1).

RMN 1H DMSO 6 ppm : 1.57 (s, 6H), 6.29 (d, J= 2,16 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 9, 18, J = 2,16Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8,64Hz, 2H), 7.75 (d, J= 15,67 Hz, 1H), 7.83- 7.88 (m, 3H), 8.19 (d, J= 9,18Hz, 1H), 10.74 (s, 1H), 13.53 (s, 1H) SM (maidi-Tof) : 343.1 (M+1) Composé 14 : 1-[2-hydroxyphényl]-3-[4-carboxydiméthylméthyl oxyphényl]prop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 4'-hydroxyacétophénone et de 4- éthoxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 4) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12pm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 34-66-0.1).

RMN 1 H DMSO 6 ppm : 1.56 (s, 6H), 6.85 (d, J= 8,63 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 9,21 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 15,54Hz, 1H), 7.78 (m, 3H), 8.05 (d, J= 8,61 Hz, 2H), 10. 40 (s, 1H), 13. 22 (s, 1 H) SM (maldi-Tof) : 327.1 (M+1) Composé 15 : 1-[4-chlorophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1- one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl- 4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 1) et de bromoisobutyrate d'isopropyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.25 (d, J = 6.06Hz, 6H), 1.39 (s, 6H), 5.00 (sept, J = 6. 06Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8. 40Hz, 2H), 7.64 (d, J = 15.8Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15.8, 1H), 8.16 (d, J = 8. 40Hz, 2H).

SM (Maldi-Tof) : 415. 1 (M+1) Composé 16 : 1-T4-chlorophénvll-3-f3. 5-diméthvl-4-<BR> tertiobutvloxvcarbonvldiméthvlméthv (oxyphénvliprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl- 4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 1) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1). Composé 17 : 1-4-chlorophényll -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2 -èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl- 4-tertiobutyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé 16) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (éluvion : dichlorométhane-méthanol : 98-2) RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7. 58 (s, 2H), 7.67- 7.62 (m, 3H), 7.82 (d, J = 15, 5 Hz, 1H), 8.17 (d, 1H), 12. 96 (s, 1H) SM (Maldi-Tof) : 373.3 (M+1) Composé 18 : 1-[2-hydroxy-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]-3- [4-chlorophényllprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxy-4'- éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 1) et de 4- chlorobenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12pm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22-78-0.1).

RMN 1 H DMSO 8 ppm : 1.60 (s, 6H), 6.25 (d, J = 2,47 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 2,47, J = 9.12 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 15,54Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.55Hz, 2H), 8.03 (d, J = 15. 54Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9.12Hz, 1H), 13,20 (s, 1 H), 13,39 (s, 1 H) SM (ES-MS) : 359.0 (M-1) composé 19 : <BR> 1-f2-hvdroxvphénvll-3-r4-carboxvdiméthylméthvl<BR> thiophénvllprop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 2'-hydroxyacétophénone et éthyloxycarbonyldiméthylméthylthiobenzaldéhyde (matière première 8) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12µm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22- 78-0.1).

RMN 1H DMSO # ppm : 1.44 (s, 6H), 6.99-7. 05 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.83 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.09 (d, J = 15.5Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 1.62, J = 8.6 Hz, 1 H), 12.47 (s, 1 H), 12.78 (s, 1 H) SM (Maldi-Tof) : 242.9 (M+1) Composé 20 : 1-[4-chloro-2-hydroxyphényl] - 3-r4-carboxydiméthvlméthvlthiophénvllprop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 4'-chloro-2'-hydroxyacétophénone (matière première 3) et de 4-éthyloxycarbonyidiméthylméthylthiobenzaldéhyde (matière première 8) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12um, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22- 78-0. 1).

RMN 1 H DMSO b ppm : 1.43 (s, 6H), 7.05 (dd, J = 1,7Hz, J = 8,46Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2,25Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7, 92Hz, 2H), 7.82 (d, J = 15, 8 Hz, 1H), 7. 89 (d, J = 7,9Hz, 2H), 8.05 (d, J = 15,2Hz, 1H), 8. 23 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 12.57(s, 1H), 12. 78 (s, 1 H).

SM (Maldi-Tof) : 377.0 (M-1) Composé 21 : 1-f4-carboxvdiméthvlméthyloxvphénvll -3-[3,5-diméthyl4-hydroxyphényl]prop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxy acétophénone (matière première 9) et de 3, 5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12µm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22- 78-0. 1).

RMN 1H DMSO 6 ppm : 1.60 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 6. 91 (d, J = 9.09Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.57 (d, J = 15.12Hz, 1H), 7.70 (d, J = 15.63Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9,06Hz, 2H), 8.9 (s, 1H), 13.29 (s, 1H) SM (Maldi-Tof) : 355.2 (M+1) Composé 22 : 1-f4-méthvlthioPhényll<BR> - 3-f4-carboxvdiméthvlméthvloyphénvllprop-2-èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 4'-méthylthioacétophénone (matière première 12) et de 4-éthyloxycarbonyldiméthylméthyloxybenzaldéhyde (matière première 9) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12µm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22- 78-0.1).

RMN 1 H DMSO 6 ppm : 1.57 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 6. 86 (d, J = 8, 94Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8, 40Hz, 2H), 7.69 (d, J = 15, 2Hz, 1H), 7.84-7. 78 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8,4Hz, 2H), 13.21 (s, 1 H) SM (Maldi-Tof) : 357.2 (M-1) Composé 23 : 1-f4-carboxvdiméthvlméthvloxvPhénv -3-[4-chlorophényl]prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 4-éthyloxycarbonyl diméthylméthyloxyacétophénone (matière première 9) et de 4- chlorobenzaldéhyde selon la méthode générale 3 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12pm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22- 78-0.1).

RMN 1H DMSO 6 ppm : 1.72 (s, 6H), 6.97 (d, J = 8, 61Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8,25Hz, 2H), 7.50 (d, J = 15, 72Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8. 61Hz, 2H), 7.77 (d, J = 15,72Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8, 61 Hz, 2H), 13.30 (s, 1H) SM (Maldi-Tof) : 345.1 (M+1) Composé 24 : 1-[4-carboxydiméthylméthylthiophényl] - 3f4-méthvlthiophénvllproa-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 4-éthyloxycarbonyl diméthylméthylthiocétophénone (matière première 12) et de 4- méthylthiobenzaldéhyde selon la méthode générale 3 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane- méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12, um, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22-78-0.1).

RMN 1H DMSO 6 ppm : 1,46 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8, 61 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8, 10Hz, 2H), 7.73 (d, J = 15,66Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8, 10Hz, 2H), 7.92 (d, J = 15,66Hz, 1H), 8.13 (d, 8, 10Hz, 2H), 12.85 (s, 1H) SM (Maldi-Tof) : 373.1 (M+1) Composé 25 : 1-f2-hydroxv-4-bromophénvll - 3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2- èn-1-one Ce composé est synthétisé à partir de 4'-bromo-2'-hydroxyacétophénone (matière première 11) et 3, 5-diméthyl-4- éthyloxycarbonyldiméthyloxybenzaldéhyde (matière première 6) selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12µm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22- 78-0.1).

RMN 1H DMSO S ppm : 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7.20 (dd, J = 2,16, J = 8,55Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.59Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.73 (d, J = 15. 51 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 15,51 Hz, 1 H), 8. 16 (d, J = 8, 58Hz, 1H), 12. 70 (s, 1H), 13. 30 (s, 1 H) SM (ES-MS) : 432.9 (M-1) Composé 26 : 1-[4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] -3-[4-méthylthiophényl]prop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 4'- éthyloxycarbonyidiméthylméthyloxyacétophénone (matière première 9) et de 4- méthylthiobenzaldéhyde selon la méthode générale 2 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 95-5) puis par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12, um, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22- 78-0. 1).

RM N 1H DMSO s ppm : 1.60 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 6.93 (d, J = 9. 00Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8. 49Hz, 2H), 7. 68 (d, 15. 51hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.52Hz, 2H), 7. 89 (d, J = 15. 51Hz, 1H), 8.13 (d, 9. 00Hz, 2H), 13.30 (s, 1H) SM (Maldi-Tof) : 355. 0 (M+1) Composé 27 : '1-f4-méthvlthiophénvll-3-T3, 5-diméthvl-4-<BR> tertiobutvloxvcarbonvldiméthméthvloxvphényllprop-2-èn-1- one : Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3, 5- diméthyl-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 2) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 8-2).

Composé 28 : 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isoproayloxycarbonvidiméthviméthvloxvphénvllprop-2-èn-1- one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-méthylthiophényl]-3- [3, 5- diméthyl-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 2) et de bromoisobutyrate d'isopropyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

RMN 1H DMSO S ppm : 1. 25 (d, J = 6. 18Hz, 6H), 1.39 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 4.99 (sept, J = 6.18Hz, 1H), 7. 40 (d, J = 8.28Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.62 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7. 82 (d, J = 15. 5Hz, 1H), 8. 10 (d, J = 8.28Hz, 2H), 12.97 (s, 1H) SM (Maldi-Tof) : 427. 1 (M+1) Composé 29 : <BR> <BR> 1-f4-méthvlthiophénvll<BR> <BR> <BR> - 3-r3, 5-diméthvl-4-carboxvdiméthvlméthvloxvphénvllprop-2-èn-1 -one : Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-méthylthiophényl]-3-[3, 5- diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl ] prop-2-èn-1-one (composé 28) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 98-2).

RMN 1 H DMSO 6 ppm : 1. 39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.55Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.62 (d, J = 15. 5Hz, 1H), 7.83 (d, J = 15. 5Hz, 1H), 8. 10 (d, J = 8.55Hz, 2H), 12.97 (s, 1H) SM (ES-MS) : 383.3 (M-1) Composé 30 : 1-f2-méthoxyphényll-3-f3, 5-diméthyl-4- tertiobufivloxvcarbonvldiméthvlméthyloxvphénvllprop-2-èn -1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-méthoxyphényl]-3-[3, 5- diméthy 1-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 3) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1).

Composé 31 : 1-f2-méthoxvphénvll<BR> - 3-f3, 5-diméthvl-4-carboxvdiméthvlméthvloxyphénvllprop-2-èn-1 -one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [2-méthoxyphényl]-3- [3, 5- diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthyiméthyloxyphényl ] prop-2-èn-1-one (composé 30) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane-méthanol : 98-2).

RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.38 (s, 6H), 2. 19 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8. 31 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 15.5Hz, 1H), 7.37 (d, J = 15. 5Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.46 (d, J = 7. 2Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 12. 93 (s, 1 H) SM (ES-MS) : 367.1 (M-1) Composé 32 : 1-f4-hexvloxvphénvll -3-[3,5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthylmà ©thyloxyphényl]prop-2- èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-hexyloxyphényl]-3-[3, 5- diméthyl-4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 4) de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 95-5) Composé 33 : 1-f4-hexvloxyphénvll - 3-f3, 5-diméthvl-4-carboxvdiméthvlméthvloxvphénvllprop-2-èn-1 -one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-héxyloxyphényi]-3- [3, 5- diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl jprop-2-èn-1-one (composé 32) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.

Purification par recristallisation dans le méthanol.

RM N 1H DMSO 8 ppm : 0. 88 (t, J = 6.33Hz, 3H), 1. 30 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1. 44 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 4.06 (t, J = 6. 30Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8. 61Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.58 (d, J = 15. 5Hz, H), 7.82 (d, J = 15.5Hz, 1H), 8. 13 (d, J=6.61Hz, 2H) SM (ES-MS) : 437.2 (M-1) Composé 34 : 2-(3,5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxy phényl)- 7-chloro-4H-' !-benzopvran-4-one : Ce composé est synthétisé à partir de 2-(3,5-diméthyl-4-hydroxyphényl)- 7-chloro-4H-1-benzopyran-4-one (composé intermédiaire 6) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par précipitation dans le mélange de solvants dichlorométhane/heptane.

Composé 35 : 2-(3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthylméthyloxyphényl) -7-chloro-4H-1- benzopvran-4-one Ce composé est synthétisé à partir de 2- (3, 5-diméthyl-4- <BR> <BR> <BR> tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl)-7-chloro-4 H-1-benzopyran-4- one (composé 34) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.

Purification par HPLC préparative (phase inverse RP18, licrospher 12µm, élution : eau-méthanol-acide trifluoroacétique : 22-78-0.1).

RMN 1 H DMSO 8 ppm : 1.24 (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 7.02 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.71 Hz, J = 1.75Hz, 1 H), 7.85 (s, 2H), 8.03 (d, J = 1.75Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8. 71Hz, 1H) SM (Maldi-Tof) : 387.1 (M+1) Composé 36 : <BR> <BR> <BR> 1-[2-méthvloxv-4-chloronhénvll<BR> <BR> <BR> - 3-f3, 5-diméthvl-4-tertiobutvloxvcarbonvidiméthviméthvloxvphén vllprop-2- èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-méthyloxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-hydroxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 7) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) Composé 37 : 1-2-méthvloxv-4-chlorophényll -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2 -èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1-[2-méthoxy-4-chlorophényl]-3- [3, 5-diméthyl-4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphén yl] prop-2-èn-1-one (composé 36) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane/méthanol : 98-2) RMN 1H DMSO 8 ppm : 1.38 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.12 (dd, J = 7. 98, J = 1. 71Hz, 1H), 7.23 (d, J = 15.56Hz, 1H), 7.29 (s, J = 1. 71Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7. 48 (d, J = 7.98Hz, 1H) SM (ES-SM) : 401.2 (M-1) Composé 38 : <BR> 1-f4-heptvlphénvli<BR> - 3-r3. 5-diméthvl-4-tertiobutvloxcarbonvldiméthvlméthvloxvphénv llprop-2- èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1-[4-heptylphényl]-3-[3,5-diméthyl- 4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 9) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) Composé 39 : 1-r4-heptvlphénvll -3-[3,5-diméthyl-4-carboxydiméthylméthyloxyphényl]prop-2 -èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-hepty ! phényt]-3- [3, 5-diméthyt- 4-tertiobutyloxycarbonyidiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé 38) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane/méthanol : 98-2) RMN 1 H DMSO 6 ppm : 0.85 (m, 3H), 1.30-1. 24 (m, 8H), 1.39 (s, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.67 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8. 04 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.62 (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 15.69 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.07 Hz, 2H) SM (ES-MS) : 435.3 (M-1) Composé 40 : 1- 4-bromophénvil-3-f3, 5-diméthvl-4- tertiobutvloxvcarbonvldiméthvlméthvloxvphénvllprop-2-èn- 1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-bromophényl]-3- [3, 5-diméthyl- 4-hydroxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé intermédiaire 8) et de bromoisobutyrate de tertiobutyle selon la méthode générale 4 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : cyclohexane- acétate d'éthyle : 9-1) Composé 41 : 1-f4-bromophényll-3-r3. 5-diméthvl-4-carboxy diméthvlméthvloxvphénvllprop-2-èn-1-one : Ce composé est synthétisé à partir de 1- [4-bromophényl]-3- [3, 5-diméthyl- 4-tertiobutyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one (composé 40) selon la méthode générale 5 précédemment décrite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : dichlorométhane- méthanol : 98-2) RMN 1 H DMSO 6 ppm : 1.39 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 7.58 (s, 2H), 7. 65 (d, J = 15.39Hz, 1H), 7.84-7. 77 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.19Hz, 1H), 13.01 (s, 1H) SM (ES-MS) : 417. 2 (M-1) Composé 42 : 1-[2-hydroxyphényl]-3-[3,5-diméthyl-4- isopropyloxycarbonyldiméthylméthyloxyphényl]prop-2-èn-1- one : Le 1- [2-hydroxyphényl]-3- [4-carboxydiméthylméthyloxyphényl] prop-2-èn-1-one (Composé 4, 1 éq) est solubilisé dans le dichlorométhane. Le dichlorométhylméthylether (3 éq) est ajouté, L'ensemble est maintenu 8 heures à reflux. Le solvant et l'excès de réactif sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'isopropanol (50 éq).

Après 12 heures d'agitation à température ambiante, l'isopropanol est éliminé par évaporation sous pression réduite.

Purification par chromatographie sur gel de silice (élution : toluène-acétate d'éthyle : 7-3) RMN 1H CDCI3 bppm : 1.21 (d, J = 6.09Hz, 6H), 1 65 (s, 6 H), 5. 10 (sept, J = 6. 10Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.65Hz, 2H), 6.95 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=8. 65Hz, J = 1. 53Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (d, J=15. 25Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.65Hz, 2H), 7.87 (d, J=15. 25Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8. 40 Hz, 1 H), 12.94 (signal échangeable D2O, 1H) SM (Maldi-Tof) : 369.1 (M+1) EXEMPLE 2 : Evaluation de l'activation des PPARs in vitro Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus.

Les récepteurs nucléaires membres de la sous-famille des PPARs qui sont activés par deux classes majeures de composés pharmaceutiques, les fibrates et les glitazones, abondamment utilisées en clinique humaine pour le traitement des dyslipidémies et du diabète, jouent un rôle important dans l'homéostasie lipidique et glucidique. Les données expérimentales suivantes montrent que les composés selon l'invention activent PPARa et PPARy in vitro.

L'activation des PPARs est évaluée in vitro dans des lignées de type fibroblastique RK13 par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de levure et du domaine de liaison du ligand des différents PPARs. Ces derniers résultats sont ensuite confirmés dans des lignées cellulaires selon les protocoles suivants : L'exemple est donné pour les cellules RK13. a. Protocoles de culture Les cellules RK13 proviennent de 1'ECACC (Porton Down, UK) et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de ! 0% vol/vol sérum de veau foetal, 100 U/ml pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK).

Le milieu de culture est changé tous les deux jours. Les cellules sont conservées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de C02 et 95% d'air. b. Description des plasmides utilisés Les plasmides pG5TkpGL3, pRL-CMV, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy et pal4-+ ont été décrits par Raspe, Madsen et al. (1999). Les constructions pGal4-mPPARa et pGal4-hPPARy ont été obtenues par clonage dans le vecteur pal4-+ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants au domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa et PPARy humains. c. Transfection Les cellules RK13 sont ensemencées dans des boîtes de culture de 24 puits à raison de 5x104 cellulesipuit et sont transfectées pendant 2 heures avec le plasmide rapporteur pG5TkpGL3 (50 ng/puit), les vecteurs d'expression pGal4- , pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy (100 ng/puit) et le vecteur de contrôle de l'efficacité de transfection pRL-CMV (1 ng/puit) suivant le protocole décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999) et incubées pendant 36 heures avec les composés testés. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées (Gibco, Paisley, UK) et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du kit de dosage Dual-Luciferase Reporter Assay System (Promega, Madison, Wl, USA) selon la notice du fournisseur comme décrit précédemment (Raspe, Madsen et al. 1999).

Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARa. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention sont des activateurs de PPARa.

Des exemples de résultats sont donnés sur les figures 2-1,2-2, 2-3,2-4, 2-5,2-6 où les propriétés activatrices PPARa des composés 3,4, 7, 8, 9, 11, 12, 13,14, 17,19, 20,21, 22,23, 24,25, 26,29, 31,33, 37, 38,41 selon l'invention sont illustrées.

Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules traitées avec les composés selon l'invention et transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARy. Cette induction de l'activité luciférase indique que les composés selon l'invention sont des activateurs de PPARy.

Des exemples de résultats sont représentés par la figure 2-7 où les propriétés activatrices PPARy des composés 17,33 et 29 selon l'invention sont illustrées.

Un aspect de l'invention est illustré par le traitement de maladies comme l'athérosclérose et le psoriasis dont les manifestations sont respectivement d'ordre vasculaire et cutanée. Les caractéristiques de ces deux pathologies sont une inflammation systémique chronique et une prolifération cellulaire incontrôlée (cellules musculaires lisses dans le cas de l'athérosclérose et kératinocytes épidermiques dans le cas du psoriasis). Ces deux pathologies ont en commun l'expression de cytokines inflammatoires, médiée par un facteur de transcription de la réponse inflammatoire NF-kB, AP-1 et NFAT (Komuves, Hanley et al.

2000 ; Neve, Fruchart et al. 2000). Via une régulation négative sur la voie de signalisation NF-kB et AP-1, PPAR alpha inhibe l'expression de gènes impliqués dans la réponse inflammatoire comme celle de gènes codant pour l'interleukine- 6, la cyclooxygénase-2, l'endothéline-1 et donc empêche la mobilisation des monocytes et des cellules spumeuses au niveau des lésions athéromateuses.

EXEMPLE 3 : Evaluation des effets sur le métabolisme liPidique in vivo Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus.

Les fibrates, abondamment utilisés en clinique humaine pour le traitement des dyslipidémies impliquées dans le développement de l'athérosclérose, une des principales causes de mortalité et de morbidité dans les sociétés occidentales, sont de puissants activateurs du récepteur nucléaire PPARa. Celui-ci régule l'expression de gènes impliqués dans le transport (apolipoprotéines telles que Apo AI, Apo All et Apo CIII, transporteurs membranaires tel que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-1 ou CPT-II). Un traitement par les activateurs de PPARa se traduit donc, chez l'homme et le rongeur, par une diminution des taux circulants de cholestérol et de triglycérides.

Les protocoles suivants permettent de mettre en évidence une baisse du taux de triglycérides et du taux de cholestérol circulant, ainsi que l'intérêt des composés selon l'invention dans le cadre de la prévention et/ou du traitement des maladies cardio-vasculaires. a) Traitement des animaux Des souris transgéniques Apo E2/E2 sont maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3°C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris sont pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 ou 8 jours, aux doses indiquées. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. A l'issue de l'expérience les animaux sont pesés et sacrifiés sous anesthésie. Le sang est collecté sur EDTA. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes. Des échantillons de foie sont prélevés et conservés congelés dans de l'azote liquide pour analyse ultérieure. b) Mesure des lipides et apolipoprotéines sériques Les concentrations sériques des lipides (cholestérol total et cholestérol libre, triglycérides et phospholipides) sont mesurées par dosage colorimétrique (Boehringer, Mannheim, Allemagne) selon les indications du fournisseur. Les concentrations sériques des apolipoprotéines AI, All et OH sont mesurées selon les méthodes décrites précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999, Asset G et al., Lipids, 34,39-44, 1999).

Un exemple de résultats est donné sur les figures 3-1, 3-2,3-3, 3-4,3-5, 3-6,3- 7, 3-8, 3-9,3-10, 3-11 et 3-12 où l'activité des composés 7,17, 29,33 et 41 sur le métabolisme des triglycérides et du cholestérol selon l'invention est illustrée. c) Analyse des ARNs L'ARN total a été isolé des fragments de foie par extraction à l'aide du mélange thiocyanate de guanidine/phénol acide/chloroforme suivant le protocole décrit précédemment (Raspé et ai. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999). Les ARN messagers ont été quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit Light Cycler Fast Start DNA Master Sybr Green I kit (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse) sur un appareil Light Cycler System (Hoffman-La Roche, Basel, Suisse). Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO, Apo Clil et Apo All ont été utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques des gènes 36B4, p-actine et cyclophiline ont été utilisées comme sondes témoin. Alternativement, l'ARN total a été analysé par Northern Blot ou Dot Blot suivant le protocole décrit précédemment (Raspé et al. J. Lipid Res. 40,2099-2110, 1999).

EXEMPLE 4 : Evaluation des propriétés antioxvdantes des composés selon l'invention Un aspect particulièrement avantageux de l'invention est illustré par le rôle des propriétés antioxydantes intrinsèques des composés utilisés dans les compositions selon l'invention dans le contrôle du stress oxydatif. Cette association originale entre la propriété d'agonistes de PPARa et le caractère antioxydant représente un moyen efficace pour le traitement de pathologies liées à une modification du statut redox de la cellule. Cette illustration s'applique notamment à une pathologie comme la maladie d'Alzheimer pour laquelle les radicaux libres jouent un rôle déterminant.

Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, le statut oxydatif est modifié dans les cellules du cerveau. Les radicaux libres sont ainsi responsables de la peroxydation lipidique et de l'oxydation des protéines ainsi que de celle des acides nucléiques (ADN/ARN). Ces oxydations modifient les propriétés biologiques des biomolécules et conduisent à la dégénérescence neuronale (Butterfield, Drake et al. 2001). NF-kB est connu comme un facteur de transcription sensible au statut redox des cellules. Il est donc fortement impliqué dans la réponse au stress oxydatif puisqu'il permet l'activation de gènes cibles de l'inflammation (Butterfield, Drake et al. 2001). Les composés utilisés dans les compositions selon l'invention présentent donc la propriété originale d'empêcher l'activation de la voie NF-kB à deux niveaux différents, en inhibant son activation par les radicaux libres (antioxydant) mais également en prévenant son activité transcriptionnelle (agoniste PPARa).

Les composés selon l'invention constituent un moyen nouveau pour lutter contre les effets du vieillissement et plus particulièrement contre ceux du photovieillissement UV-induit où les radicaux libres participent activement à la mise en place des désordres qui vont de l'érythème cutané et la formation de rides à des pathologies plus graves comme les cancers cutanés (spino et baso- cellulaire ainsi que le mélanome).

Le métabolisme est responsable de la production de radicaux libres, mais des facteurs environnementaux comme les rayons ionisants, excitants (ultraviolets) ou les médiateurs de l'inflammation (cytokines), les agents chimiothérapeutiques, l'hyperthermie sont de puissants activateurs des espèces radicalaires et engendrent un déséquilibre de la balance redox dans la cellule.

Lorsque le stress est sévère, la survie de la cellule dépend alors de sa capacité à s'adapter, à résister au stress et à dégrader les molécules endommagées.

Dans le processus de vieillissement, la capacité des cellules à se défendre de manière appropriée à une attaque oxydative est capitale, aussi l'augmentation de la capacité des cellules à résister à ces attaques doit permettre d'apporter une solution pour lutter contre l'apparition des effets du vieillissement et doit favoriser une augmentation de la longévité de l'organisme.

Le rayonnement solaire peut modifier la composition de certaines molécules de l'organisme. Les UVB ont longtemps été considérés comme seuls en cause dans les effets néfastes du soleil sur l'organisme. On sait maintenant que les UVA peuvent avoir un effet néfaste direct mais surtout qu'ils potentialisent l'effet des UVB. Les principales molécules susceptibles d'être modifiées, souvent de façon néfaste mais aussi de façon bénéfique, sont : - L'ADN, dans lequel il peut se former des dimères de thymine sous l'action des UVB. Bien que l'ADN n'absorbe pas les UVA, ces derniers peuvent causer des dommages du matériel génétique et donc être mutagènes. Une pathologie comme le Xeroderma pigmentosum, qui résulte de l'absence ou de l'altération des mécanismes de réparation de l'ADN, favorise l'apparition de cancers des kératinocytes basaux.

- Les protéines, qui peuvent être modifiées dans leur structure spatiale. De nombreuses protéines peuvent ainsi être inactivées : enzymes, transporteurs, canaux ioniques, protéines du cytosquelette, récepteurs. Ces modifications peuvent être induites par les UVB et les UVA.

- Les lipides, qui peuvent subir une peroxydation par les UVA, cette peroxydation étant proportionnelle au degré d'insaturation des acides gras.

Les protocoles suivants mettent en évidence les propriétés antioxydantes intrinsèques des composés utilisés dans les compositions selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement des désordres liés au stress oxydatif.

1. Protection de l'oxydation des LDL par le cuivre : Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus.

L'oxydation des LDL est une modification importante et joue un rôle prépondérant dans la mise en place et le développement de l'athérosclérose (Jurgens, Hoff et al. 1987). Le protocole suivant permet la mise en évidence des propriétés antioxydantes des composés. Sauf indication contraire, les réactifs proviennent de chez Sigma (St Quentin, France).

Les LDL sont préparés suivant la méthode décrite par Lebeau et al. (Lebeau, Furman et al. 2000).

Les solutions de composés à tester sont préparées à 10-2 M dans un tampon bicarbonate (pH = 9) et diluées dans du PBS pour avoir des concentrations finales allant de 0,1 à 100 uM pour une concentration totale d'éthanol de 1% (v/v).

Avant l'oxydation, l'EDTA est retiré de la préparation de LDL par dialyse.

L'oxydation a ensuite lieu à 30°C en ajoutant 20 ut d'une solution à 16,6 uM de CuS04 à 160 uL de LDL (125 ug de protéines/mt) et 20 ut d'une solution du composé à tester. La formation de diènes, l'espèce à observer, se mesure par densité optique à 234 nm dans les échantillons traités avec les composés mais avec ou sans cuivre. La mesure de la densité optique à 234 nm est réalisée toutes les 10 minutes pendant 8 heures à l'aide d'un spectrophotomètre thermostaté (Tecan Ultra 380). Les analyses sont réalisées en triplicata. Nous considérons que les composés ont une activité antioxydante lorsqu'ils induisent un retardement de la lag phase, diminuent la vitesse d'oxydation et la quantité des diènes formés par rapport à l'échantillon témoin. Les inventeurs mettent en évidence que les composés selon l'invention, présentent au moins une des propriétés antioxydantes citées ci dessus ceci indiquant que les composés selon l'invention possèdent un caractère antioxydant intrinsèque. Un exemple de résultats est donné sur les figures 1,2 et 3 où les propriétés antioxydantes des composés 2 et 5 sont illustrées.

Des exemples de résultats sont donnés sur les figures 1-1, 1-2,1-3, 1-4, 1-5, 1- 6,1-7, 1-8,1-9, 1-10, 1-11,1-12, 1-13 et 1-14 où les propriétés antioxydantes des composés 2,3, 4,5, 6,7, 8,9, 10,14, 17,18, 19,21, 22,25, 29,31, 33,35, 37,38 et 41 selon l'invention sont illustrées.

2. Evaluation de la protection conférée par les composés selon l'invention vis-à- vis de la peroxydation lipidique : Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans les exemples décrits ci-dessus.

La mesure de l'oxydation des LDL est réalisée par la méthode des TBARS.

Selon le même principe que celui décrit précédemment, les LDL sont oxydés avec du CuS04 et la peroxydation lipidique est déterminée de la manière suivante : Les TBARS sont mesurés à l'aide d'une méthode spectrophotométrique.

L'hydroperoxydation lipidique est mesurée en utilisant l'oxydation péroxyde- lipide dépendante de l'iodide en iodine. Les résultats sont exprimés en nmol de malondialdehyde (MDA) ou en nmol d'hydroperoxyde/mg de protéines.

Les résultats obtenus précédemment, en mesurant l'inhibition de la formation de diènes conjugués, sont confirmés par les expériences de mesure de peroxydation lipidique des LDL. Les composés selon l'invention protègent également de manière efficace les LDL contre la peroxydation lipidique induite par le cuivre (agent oxydant).

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