Cyclisches Guanosin-3', 5'-monophosphat-Phosphodiesterase-Inhibitoren, abgekürzt cGMP PDE-Inhibitoren, besitzen ein bekanntes Wirkspektrum (vgl. z. B. EP-A- 0 463 756, WO 99/24433). Unter anderem wurden vor wenigen Jahren die bio- chemischen Grundlagen des Prozesses der penilen Erektion aufgeklärt und darauf basierend beschrieben, dass cGMP-PDE-Inhibitoren, insbesondere PDE5-Inhibitoren, zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion geeignet sind (vgl. Rajfer et al., New England J. Med. 326 (1992), 90 ; Murray, Drug News & Perspectives 6 (1993), 150). In WO 94/28902 wurde daraufhin die Verwendung bestimmter cGMP- PDE-Inhibitoren zur Behandlung der männlichen erektilen Dysfunktion beschrieben, von denen einer (Sildenafil-Citrat, Viagra@) mittlerweile als oral applizierbares Medikament für diese Indikation zugelassen ist. Ein Nachteil der oralen Applikation besteht allerdings im verzögerten Wirkungseintritt, was insbesondere in dieser Indi- kation zu Lasten der vom Patienten erwünschten Spontaneität geht. Zudem können First-Pass-Effekte oder Food-Effekte die Effektivität des oral applizierten Medika- ments beeinträchtigen.

Grundsätzlich sollte durch nasale Applikation eines Wirkstoffs eine schnellere Wirk- stoffanflutung im Blutkreislauf und damit einhergehend ein beschleunigter Wirkungseintritt erzielbar sein. Es fehlt daher im Stand der Technik nicht an Vor- schlägen, cGMP-PDE-Inhibitoren nasal zu applizieren, insbesondere für die Behand- lung von männlicher erektiler Dysfunktion (vgl. WO 96/32003, WO 97/03985, WO 98/53819, WO 99/24433, EP-A-0 967 214, WO 00/00199). Beispielsweise ist in der EP-A-0 967 214 die nasale Applikation eines besser wasserlöslichen Salzes von Sildenafil, nämlich von Sildenafil-Mesylat, und die dabei erzielbare schnellere Wirk-

stoffanflutung im Blutkreislauf bei einer im Vergleich zur oralen Route geringeren erforderlichen Wirkstoffmenge beschrieben.

Allerdings kann es bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren zu Problemen kommen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sind diese Substanzen Vaso- dilatoren. Da PDE5 auch im Gewebe der Nasenhöhle vorkommt, führt eine nasale Applikation von PDE 5-Inhibitoren zu einer lokalen Erweiterung der Gefäße der Nasenschleimhaut. Als Folge kommt es zu einem vom Patienten als unangenehm empfundenen Zustand in der Nase, wie Jucken oder Brennen, zum Tränen der Augen, zu einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands und/oder zu einer nasalen Verstopfung, wenngleich aber nur zu keiner toxikologisch feststellbaren lokalen Irritation. Obwohl in der EP-A-0 967 214 beschrieben wurde, dass diese Effekte nicht zu einer Beeinträchtigung der schnellen Absorption von Sildenafil-Mesylat führt, bleiben die gerade beim sexuellen Verkehr als störend empfundene unangenehmen Zustände in der Nase, die Erhöhung des nasalen Atemwiderstands beziehungsweise die nasale Verstopfung als nicht unerheblicher Nachteil.

In der EP-A-0 992 240, welcher der WO 98/53819 entspricht, wird zur Vermeidung einer aufgrund der vorstehenden Nachteile hervorgerufenen unzureichenden Absorp- tion des cGMP PDE-Inhibitors der Zusatz von vasokonstriktorischen Wirkstoffen wie Epinephrin, Naphazolinnitrat, Tramazolin-Hydrochlorid oder Tetrazolin, von antiallergischen Stoffen wie Natriumcromoglikat oder Ketotifen-Fumarat, von Suppressoren der nasalmucosalen Sekretion wie Flutropiumbromid oder von Steroiden wie beispielsweise Prednisolon vorgeschlagen, ohne dass exemplarisch gezeigt wird, dass dadurch das Auftreten des vorstehend beschriebenen unan- genehmen Gefühls für den Patienten ausreichend verhindert wird.

Die nasale Applikation von Lokalanästhetika ist bislang zur Oberflächenanästhesie vor chirurgischen Eingriffen im Nasenbereich bekannt. Weiterhin wurde in der US- 4,602,099 die Verwendung von Lokalanästhetika als Hilfstoffe in Antirhinovirus- Medikamenten beschrieben, um zusätzlich die Symptome einer Antirhinovirus-Infek-

tion zu behandeln. Als Beispiel für ein Lokalanästhetikum wurde in dieser Patentschrift lediglich Benzylalkohol verwendet. Es ist zu bemerken, dass Benzyl- alkohol auch als Konservierungsmittel beziehungsweise als Löslichkeitsverstärker bekannt ist und in diesen Funktionen in der EP-A-0 967 214 sowie der WO 00/00199 als einer von mehreren zusätzlich verwendbaren Hilfsstoffen für die dort genannten Formulierungen beschrieben ist. Zudem stellte sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung heraus, dass Benzylakohol nicht in der Lage ist, die bei der nasalen Applikation von cGMP PDE-Inhibitoren auftretenden vorstehend beschriebenen Nachteile zu vermindern oder zu vermeiden.

In der WO 99/15177 sind flüssigkristalline Nikotin-Zubereitungen beschrieben, denen zur Vermeidung von nachteiligen Effekten des Nikotins, die durch dessen lokale Reizwirkung verursacht werden, ein Lokalanästhetikum zugesetzt wird. Das Lokalanästhetikum wirkt hierbei durch Blockierung peripherer Schmerzrezeptoren.

Es ist zu bemerken, dass cGMP PDE-Inhibitoren bei nasaler Applikation eine derartige lokale Reizwirkung nicht oder in nur geringem Maße hervorrufen.

In der GB-A-2 315 673 wurde die intranasale Applikation von Lokalanästhetika wie Lidocain zusätzlich zu einem 5-HT1D-Agonisten zur Behandlung von Migräne vor- geschlagen. Neben dem für Lokalanästhetika bekannten Effekt der Unterbrechung der Schmerzleitung basiert dieser Vorschlag auf der vasodilatierenden Wirkung von Lokalanästhetika, welcher zu einer beschleunigten Absorption des 5-HT1D- Agonisten und damit zu einem schnelleren Wirkeintritt führt.

Es wäre daher zu erwarten gewesen, dass die auf den vasodilatierenden Eigen- schaften von cGMP PDE-Inhibitoren beruhenden vorstehend beschriebenen Nach- teile durch die Anwesenheit eines Lokalanästhetikums aufgrund dessen vasodila- torischer Wirkung noch verstärkt würden.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zur nasalen Applikation eines cGMP PDE-Inhibitors zu finden, deren Verwendung nicht mit

Nachteilen wie einem als unangenehm empfundenen Nasenzustand, Tränen der Augen, einer Erhöhung des nasalen Atemwiderstands oder einer nasalen Verstopfung verbunden ist.

Die vorstehende Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, welche min- destens einen cGMP PDE-Inhibitor und mindestens ein Lokalanästhetikum umfasst, wobei es sich bei dem Lokalanästhetikum nicht um Benzylalkohol handelt.

Überraschend wurde gefunden, dass zur Überwindung der vorstehend beschriebenen Nachteile den einen cGMP PDE-Inhibitor enthaltenden Zusammensetzungen nur eine geringe Menge eines Lokalanästhetikums zugesetzt werden muss. Die hierfür erforderlichen Dosen an Lokalanästhetikum liegen im allgemeinen deutlich unter denen, welche für eine Oberflächenanästhesie erforderlich sind. Ein Gefühl der lokalen Taubheit, wie es nach der Blockade reizleitender Nerven durch beispiels- weise ein Lokalanästhetikum eintritt, kann deshalb bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vermieden werden. Darüber hinaus führt der Zusatz von Lokalanästhetika zu nasalen Zusammensetzungen von cGMP PDE- Inhibitoren überraschend nicht zum Aufbau übermäßiger Plasmaspiegelspitzen, wie es aufgrund der vasodilatorischen Eigenschaften von Lokalanästhetika und der damit zu erwartenden beschleunigten und erhöhten Absorption des cGMP PDE-Inhibitors in der Nase anzunehmen gewesen wäre. Es kommt daher bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht zu Nachteilen hinsichtlich der Wirkungsdauer oder erhöhter Nebenwirkungen.

Zur Zeit sind in der Literatur 11 Phosphodiesterasen mit unterschiedlicher Spezifität gegenüber den cyclischen Nukleotiden cAMP und cGMP beschrieben (Vgl. Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97 (7), 3072-3077 (2000). Cyclisches Guanosin 3', 5'- monophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDEs) sind die PDE-1, 2,5,6,9,10,11. cGMP PDE-Inhibitoren sind demnach gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, die eine oder mehrere dieser cGMP-PDEs hemmen. Erfin- dungsgemäß sind Zusammensetzungen bevorzugt, welche neben einem oder

mehreren Lokalanästhetika einen oder mehrere Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 umfassen. Unter einem PDE 5-Inhibitor soll gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbindung zu verstehen sein, welche vornehmlich die PDE 5 hemmt. Erfindungs- gemäß bevorzugt sind Zusammensetzungen, welche neben einem oder mehreren Lokalanästhetika einen oder mehrere Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 umfassen, der die PDE5 mit einem IC5o-Wert von weniger als 100 nM, vorzugsweise weniger als 30 nM hemmt und eine Selektivität gegenüber der PDE5 im Vergleich zur PDE 1 um den Faktor 50, vorzugsweise 100, und im Vergleich zur PDE 4 um den Faktor 300, vorzugsweise 1000, aufweist. Die ICs0-Werte können beispielsweise gemäß der in der WO 99/24433 beschriebenen Vorgehensweise ermittelt werden. Der diesbe- zügliche Inhalt der WO 99/24433 wird hier ausdrücklich in Bezug genommen. Die Ermittlung der vorstehenden ICso-Werte ist aber dem Fachmann grundsätzlich geläufig und auch auf anderen Wegen durchführbar.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (I) in welcher Rl H ; Cz-C3-Alkyl ; C-C3-Perfluoralkyl oder C3-C5-Cycloalkyl ist ; R2 H ; gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C-C6-Alkyl, Cl-C3- Perfluoralkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist ;

R3 gegebenenfalls mit C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C-Alkyl ; CI-C6- Perfluoralkyl ; C3-C5-Cycloalkyl ; C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl ist ; R4 gegebenenfalls mit OH, NR5R6, CN, CONR5R6 oder CO2R7 substituiertes Cl- C4-Alkyl ; gegebenenfalls mit CN, CONR5R6 oder Co2R7 substituiertes C2- C4-Alkenyl ; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-Alkanoyl ; gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C2-C4-Hydroxy)-Alkyl ; gegebe- nenfalls mit OH oder NR5R6 substituiertes (C2-C3-Alkoxy)-C1-C2-Alkyl ; CONR5R6 ; CO2R7 ; Halogen ; NRR6 ; NHSO2NR5R6 ; NHSO2R8 ; SO2NR9R10 ; oder jeweils gegebenenfalls mit Methyl substituiertes Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Triazolyl ist ; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H oder C,-C4-Alkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, 4-N (R11)- Piperazinyl-oder eine Imidazolylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit Methyl oder OH substituiert ist ; R7 H oder Cl-C4-Alkyl ist ; R8 gegebenenfalls mit NR5R6 substituiertes C1-C3-Alkyl ist ; R9 und Rl° zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, oder 4-N (Rl2)-Piperazinylgruppe bilden, wobei diese Gruppe gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl, C3-C3-Alkoxy, NR13R14 oder CONR13R14 substituiert ist ; R"H ; gegebenenfalls mit Phenyl substituiertes C-Alkyl ; (Hydroxy)-C2-C3-Alkyl ; oder Cl-C4-Alkanoyl ist ;

R'2 H ; C-Alkyl ; (C1-C3-Alkoxy)-C2-C6-Alkyl ; (Hydroxy)-C2- C6-Alkyl ; (E13R14N)C2-C6-Alkyl ; (R13R14NOC)-C1-C6-Alkyl ; CO-NR13R14-? CSNR13R14 oder C (NH) NRl3Rl4 ist ; und Rl3 und Rl4 jeweils unabhängig voneinander H ; C-C4-alkyl ; (C1-C3-Alkoxy)- C2-C4-Alkyl oder (Hydroxy)-C2-C4-Alkyl ist ; sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung der Formel (II) in welcher R° Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl darstellt ; R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Halo-C1-6-alkyl, C3-8- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Aryl-C1-3alkyl, wobei Aryl gleich Phenyl oder mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiertes Phenyl ist, oder Heteroaryl-Cl 3-Alkyl darstellt, wobei Hetero- aryl für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, welche jeweils gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cl 6- Alkyl, Cl 6-Alkoxy, Methylenedioxy und Gemischen davon, substituiert sind ; R2 einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen aromatischen Ring dar- stellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen gegebenenfalls substituierten bicyclischen Ring

darstellt, der an den Rest des Moleküls über eines der Kohlenstoffatome des Benzolrings gebunden ist und bei dem der annelierte Ring A ein 5-oder 6- gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Hetero- atome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, umfasst ; und R3 Wasserstoff oder CI-3-Alkyl darstellt, oder Rl und R3 zusammen einen 3-oder 4-gliedrigen Alkyl-oder Alkenylkettenteil eines 5-oder 6-gliedrigen Rings darstellen, sowie Salze, Isomere und/oder Hydrate davon.

Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind Zusammensetzungen, die als cGMP PDE-Inhibitor eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1- { [3- (6,7-Dihydro-lmethyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]-pyrimidin-5-yl)-4-ethoxy- phenyl] sulfonyl}-4-methylpiperazin (Sildenafil) oder (6R, 12aR)-2, 3,6,7,12,12a- Hexahydro-2-methyl-6- (3, 4-methylendioxyphenyl)-pyrazino [2', 1' : 6,1] pyrido [3,4- b] indol-1, 4-dion oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Isomere und/oder Hydrate wie das entsprechende Hydrochlorid, Hydrochlorid-Trihydrat, Citrat oder Mesylat, enthalten.

Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise wie in der EP-A-0 463 756 oder der EP-A-0 526 004 beschrieben hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise wie in der WO 95/19978 beschrieben hergestellt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung : Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser- stoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso- propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.

Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad- kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei- spielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy,

Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy genannt. Die Begriffe"Alkoxy"und "Alkyloxy"werden synonym verwendet.

Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 6-gliedrigen, beispielsweise 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Bei- spielsweise seien genannt : Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl,

Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff "Heteroaryl" (bzw."Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Die vorstehenden Verbindungen der Formeln (I) und (II) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure sowie Zuckersäuren wie Glucuronsäure oder Lactobionsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (In können in isomeren Formen vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind darunter stereoisomere Formen, die sich ent- weder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, zu verstehen. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer ein- heitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene

Doppelbindungen können in der cis-oder trans-Konfiguration (Z-oder E-Form) vor- liegen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) und (II) auch als Hydrate vorliegen, wobei gemäß der vorliegenden Erfindung sowohl Hydrate der freien Verbindungen als auch Hydrate von deren Salzen umfasst sind.

Im Vergleich zu für eine orale Applikation benötigten Mengen an cGMP PDE- Inhibitor sind bei den erfindungsgemäßen nasal zu applizierenden Zusammen- setzungen vorzugsweise nur Mengen von 0,001 mg/kg bis zu 0,5 mg/kg an cGMP PDE-Inhibitor notwendig.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Lokalanästhetika sind an sich bekannt und bei- spielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences 1990, S. 1048-1056, aufgeführt. Lokalanästhetika sind Verbindungen, die reversibel die Erregbarkeit sensorischer Nervenenden oder die neuronale Leitfähigkeit für Schmerz oder andere sensorische Stimuli in einem eingeschränkten Körperbereich ohne die Verursachung dauerhafter Schädigungen inhibieren (vgl. J. L. McGuire (Hrsg.), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH, Weinheim 2000, S. 539 f. f., Helwig/Otto, Arzneimittel, Band II, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2000, S. 37-1 f. f.). Als Lokal- anästhetika im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen vorzugsweise Stoffe ver- standen werden, die im Index Nominum 2000, International Drug Directory, Scientific Publishers Stuttgart 2000 mit der therapeutischen Kategorie"local anesthetic"verzeichnet sind. Auf den diesbezüglichen Inhalt dieser Referenz wird hier ausdrücklich Bezug genommen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugte Lokalanästhetika sind Verbindungen der Formel (III)

worin Ru für H, NH2, NH (C1 6-Alkyl), O-Cl 6-Alkyl oder CH2OPh steht ; R2 für O-C1-6-Alkyl steht, das gegebenenfalls einen Rest aus der Gruppe, be- stehend aus NH (C1-6-Alkyl), N (Cl 6-Alkyl) 2 oder einem gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero- atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cl 6-Alkylreste trägt, aufweisen kann, oder für (CH2) »-Het steht, wobei Het für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält und über dieses gebunden ist sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cl 6-Alkylreste trägt ; für H, Halogen oder O-C1-6-Alkyl steht ; oder Verbindungen der Formel (IV)

Ru four H oder OH steht ; R2 für C1-6-Alkyl-N(C1-6-Alkyl)2 steht, wobei die verbrückende Alkylkette gegebenenfalls einen oder mehrere Cl 6-Alkylreste tragen kann, oder für einen gesättigten 5-oder sechsgliedrigen Heterocyclus steht, der mindestens ein Stickstoffatom enthält sowie gegebenenfalls ein oder zwei weitere Hetero- atome aus der Gruppe, bestehend aus N, O, S, sowie gegebenenfalls ein bis drei weitere Cl 6-Alkylreste trägt, R3 für Cl 6-Alkyl, Halogen oder COOCI-6-Alkyl steht ; n für 1 oder 2 steht ; oder eine Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus sowie Polidocanol und Benoxinat, sowie physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lokalanästhetika der Formel (III),

worin R1 für H, NH2, NH-n-C4H9, O-n-C3H7, O-n-C4H9 oder CH20Ph steht ; R2 für OC2H5, O-n-C4H9, O-(CH2)2N(C2H5) 2, O (CH2) 2N (CH3) 2, oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus R3 für H, Cl, O-n-C3H7 oder 0-n-C4H9 steht ; oder Verbindungen der Formel (IV) worin Ru four H oder OH steht ; R2 für CH2N (C2H5) 2, CHCH3NH-nC3H7, CH2NH-n-C4H9 oder einen Rest aus der Gruppe, bestehend aus für CH3, Cl oder COOCH3 steht ; n für 1 oder 2 steht ;

sowie Benoxinat und physiologisch akzeptable Salze und/oder Hydrate davon.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt können als Lokalanästhetika eingesetzt werden : Benzocain, Butamben, Piperocain, Piperocain-Hydrochlorid, Procain, Procain-Hydrochlorid, Chlorprocain, Chlorprocain-Hydrochlorid, Oxybuprocain, Oxybuprocain-Hydrochlorid, Proxymetacain, Proxymetacain-Hydrochlorid, Tetra- cain, Tetracain-Hydrochlorid, Nirvanin, Lidocain, Lidocain-Hydrochlorid, Prilocain, Prilocain-Hydrochlorid, Mepivacain, Mepivacain-Hydrochlorid, Bupivacain, Bupi- vacain-Hydrochlorid, Ropivacain, Ropivacain-Hydrochlorid, Etidocain, Etidocain- Hydrochlorid, Butanilicain, Butanilicain-Hydrochlorid, Articain, Articain-Hydro- chlorid, Cinchocain, Cinchocain-Hydrochlorid, Oxetacain, Oxetacain-Hydro- chlorid, Propipocain, Propipocain-Hydrochlorid, Dyclonin, Dyclonin-Hydrochlorid, Pramocain, Pramocain-Hydrochlorid, Fomocain, Fomocain-Hydrochlorid, Quinisocain, Quinisocain-Hydrochlorid, Benoxinat und Polydocanol. Diese Verbin- dungen sind gewerblich erhältlich oder können auf dem Fachmann bekanntem Weg hergestellt werden, beispielsweise wie in J. L. McGuire (Hrsg), Pharmaceuticals, Band 2, Wiley-VCH 2000, S. 539 f. f. beschrieben.

Erfindungsgemäß bevorzugt können als Lokalanästhetika Benzocain, Lidocain, Tetracain, Benoxinat, Polidocanol oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Lidocain-hydro- chlorid beziehungsweise Lidocain-Methansulfonat.

Es ist aber noch einmal zu bemerken, dass der gelegentlich das Lokalanästhetikum bezeichnete Benzylalkohol vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung nicht um- fasst ist, da er sich als zur Überwindung der vorstehend geschilderten Nachteile nicht geeignet erwies und zusätzlich zu lokalen Irritationen an der Nasenschleimhaut führte.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten das oder die Lokalanästhe- tika in geringerer Konzentration als die Standardmenge handelsüblicher topischer

Zubereitungen zur Oberflächenanästhesie, nämlich in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise weniger als 3 % (m/v), wobei % (m/v) für % Masse/Volumen steht, d. h. 3 % (m/v) bedeutet beispielsweise 3 g Substanz in 100 ml Lösung. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Lidocain in den erfindungs- gemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 4 % (m/v), vorzugsweise von 0,5 bis 3,0 % (m/v) enthalten, was bei einem verabreichten Volumen von 100 al einer Einzeldosis von weniger als 4 mg, vorzugsweise 0,5-3 mg entspricht. Dies liegt unter der Konzentration an Lidocain im Handelsprodukt Xylocain 4%, welches zur Oberflächenanästhesie im Hals-Nasen-Ohrenbereich 200 mg Lidocain pro 5 ml Volumen enthält (Rote Liste 1999, Editio Cantor, Aulen- dorf). Gemäß der vorliegenden Erfindung ist Oxybuprocain (Benoxinat) in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 1 % (m/v) (entsprechend einer Einzeldosis von 0,5 mg/50 1li), vorzugsweise von 0,1-0,8 % (m/v) enthalten. Zum Vergleich wird bei der Oberflächenanästhesie in der Rhinologie eine Einzeldosis von bis zu 105 mg Benoxinat pro 70 kg Körpergewicht empfohlen (Fachinfoservice Novesines Wander 1%, 1998, zitiert in : Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA). Gemäß der vorlie- genden Erfindung ist Tetracain in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von weniger als 0,5 mg pro Einzeldosis, bevorzugt zu weniger als 0,25 mg pro Einzeldosis enthalten. Zum Vergleich wird für die Schleimhaut- anästhesie der Nase bis zu 20 mg Tetracin empfohlen (Reynolds 1990, zitiert in : Drugdex Drug Evaluations, Micromedex 2001, Engelwood, Colorado, USA).

Intranasale Zubereitungen sind aus dem Stand der Technik bekannt. Analog können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Lösung, Suspension, Emulsion oder Pulver zum Zerstäuben formuliert werden, um in die Nase gesprüht, eingesaugt, getropft oder auf die Nasenschleimwand aufgebracht zu werden. Formulierungen in Form einer Lösung, Suspension, beispielsweise einer Nanopartikel-Suspension, oder Emulsion können als Tropfzubereitung beispielsweise aus einer Nasentropfflasche oder einer Pipette, Pumpsprüh-oder Druckgaspackung (beispielsweise einem Aerosol oder einer Atomisiervorrichtung) verabreicht werden, welche so kalibriert

werden können, dass die Abgabe einer festgelegten Menge des oder der Wirkstoffe möglich ist. Pulverzubereitungen können beispielsweise aus einer mit kleinen Löchern ausgestatteten Kapsel mit Hilfe eines beispielsweise durch einen Gummiball erzeugten Luftstroms in die Nase gesprüht werden. Alle Zubereitungsformen können Mehrdosenbehältnisse oder abgeteilte Einzeldosenbehältnisse darstellen.

Handelsübliche Nasal-Applikatoren sind beispielsweise das Pfeiffer-Unitdose und Bidosesystem, das Valois-Monospray-, Bidose-und Monopowdersystem oder das Becton-Dickinson-Accusprayg-System. Ferner geeignet sind auch Glas-oder Kunst- stoffflaschen mit handelsüblichen Pumpdosiersprühköpfen.

Nanopartikel-Suspensionen können durch Vermahlen pulverförmiger Bestandteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder durch fein verteiltes Ausfällen aus Lösungen von Bestandteilen der erfindungsgemäßen Formulierungen erhalten werden und weisen in der Regel verbesserte Löslichkeitseigenschaften auf.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten bei Formulierung in flüssiger Form Lösungsmittel sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe wie bei- spielsweise Puffer beziehungsweise Substanzen zur pH-Einstellung, viskositäts- erhöhende Stoffe, Konservierungsmittel, Tenside, Solubilisatoren, Isotonisierungs- mittel, Antioxidantien und Geschmacksstoffe.

Als Lösungsmittel können erfindungsgemäß Wasser, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol oder mittelkeltige Triglyceride verwendet werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt werden flüssige Formulierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auf einen pH-Wert im Bereich von 2 bis 9, vorzugsweise 3 bis 8 eingestellt, um Irritationen in der Nase zu vermeiden und die Absorption des cGMP PDE-Inhibitors zu optimieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dies durch Zusatz von Milchsäure- (Laktat-), Acetat-, Phosphat-oder Citratpuffern beziehungs- weise durch Zusatz von Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Toluol-

sulfonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Salpetersäure, Natrium- hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Trometamol erreicht werden.

Viskositätserhöhende Hilfsstoffe sind beispielsweise Polymere wie Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carbomer, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Xanthangummi. Auch Zucker oder Zuckeralkohole wie Sorbitol können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Konzentration an viskositätser- höhenden Hilfsstoffen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Viskosität der erfin- dungsgemäßen Zusammensetzung gewählt werden.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein oder mehrere Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäure oder deren Salze oder Benzoesäure oder deren Salze, Parabene wie Methylparaben oder Propylparaben, Chlorbutanol oder Thiomersal enthalten. Die Konzentration des Konservierungsmittels in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Konservierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von bis zu 2 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Tenside und/oder Solubilisatoren enthalten, um gegebenenfalls die Löslichkeit des verwendeten cGMP PDE-Inhibitors zu erhöhen.

Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung Polysorbate, Poly- ethylenglykol, Polyoxyethylenderivate von Fettsäurehalbestern von Sorbitol- anhydriden wie beispielsweise Tweeen 80, Polyoxyl-40-stearat, Polyoxyethylen-50- stearat, Gallensalze, Octoxynol, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, Polyoxystearat, Poloxamere, Phospholipid, Benzoesäure, Koffein, Vanilin, Harnstoff, Nikotinamid, Cyclodextrine oder Cyclodextrinether verwendet werden. Erfindungsgemäß können

nichtionische, anionische oder kationische Zusatzstoffe der vorstehenden Kategorie verwendet werden. Die Konzentration der Tenside und/oder Solubilisatoren in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Tensid und/oder Solubilisator, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusam- mensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Isotonisierungsmittel enthalten. Gemäß der vor- liegenden Erfindung können beispielsweise Natriumchlorid, Calciumchlorid, Glycerin, Mannitol oder Glucose hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Isotonisierungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Isotonisierungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Antioxidantien enthalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung können beispielsweise Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Ascorbin- säure und deren Salze, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Metallchelatoren wie Ethylendiamintetraessigsäure, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Ascorbyl- palmitat oder Tocopherol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Antioxi- dantien in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischer- weise ist ein Antioxidans, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen Zusammen- setzungen auch ein oder mehrere Geschmacksstoffe enthalten. Gemäß der vor-

liegenden Erfindung können beispielsweise Saccharin-Natrium, Aspartam, Acesulfam-Kalium oder Menthol hierfür verwendet werden. Die Konzentration der Geschmacksstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Ab- hängigkeit des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein Geschmacksstoff, falls verwendet, in den erfin- dungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Druckgas- packungen verabreicht, so enthalten diese Druckgaspackungen ferner Treibgase wie beispielsweise Propan, Butan, Stickstoff oder Lachgas.

Gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten erfindungsgemäße Zusammen- setzungen in Pulverform ferner Trägerstoffe wie beispielsweise Glucose, Sucrose, Mannitol, kristalline Cellulose oder Lactose.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen in Pulverform ferner Stoffe zur Verlängerung der Kontaktzeit mit der Nasen- schleimhaut wie beispielsweise Polymere wie Carbomer, Chitosan oder Cellu- loseether enthalten. Die Konzentration dieser Hilfsstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit des verwendeten Stoffes und der ge- wünschten Anwendung gewählt werden. Typischerweise ist ein derartiger Hilfsstoff, falls verwendet, in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Kon- zentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung können erfindungsgemäße Zusammensetzungen zudem auch Befeuchtungsmittel enthalten, um ein Austrocknen der Mucosal- membran zu verhindern oder zu verringern und somit deren Reizung zu vermeiden. Beispielsweise können gemäß der vorliegenden Erfindung hierfür Sorbitol, Propylenglykol oder Glycerin verwendet werden. Die Konzentration der Befeuch- tungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit

des verwendeten Stoffes und der gewünschten Anwendung gewählt werden.

Typischerweise ist ein Befeuchtungsmittel, falls verwendet, in den erfindungsge- mäßen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 % (m/v) bis etwa 5 % (m/v) vorhanden.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Beispiele Lösliche Formulierungen können auf einfache Weise hergestellt werden, indem die Inhaltsstoffe im gewählten Lösungsmittel gelöst werden, die Lösung anschließend filtriert, unter aseptischen Bedingungen in die vorgesehenen Behältnisse gefüllt und gegebenenfalls hitzesterilisiert wird.

Der cGMP PDE-Inhibitor kann hierbei in Form seines für die Formulierung gewählten Salzes eingesetzt werden. Alternativ kann die freie Base zusammen mit einer ent- sprechenden Säure zu der vorstehenden Lösung gegeben werden, so dass sich das entsprechende Salz erst in der Lösung bildet. Die anschließende Weiterverarbeitung erfolgt analog zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise. Beispielsweise kann also der cGMP PDE-Inhibitor Sildenafil in Form seines Mesylats oder als freie Base zusammen mit Methansulfonsäure in die vorstehende Lösung gegeben werden.

Zur Verabreichung höherer Dosen und zur Vermeidung von Stabilitätsproblemen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Pulver zu formu- lieren. In diesem Fall ist eine Teilchengrößenverteilung der Pulver-Formulierung im Bereich von 1 bis 100 um, vorzugsweise von 5 bis 40 um, erwünscht, da kleinere Teilchen durch die Nase hindurch in die Lungen gelangen können, während größere Teilchen teilweise nicht ausreichend absorbiert werden.

Die entsprechenden Behältnisse für die fertigen Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und herkömmlich verwendete Einzel-oder Mehrfachdosisbehältnisse.

Unter gereinigtem Wasser ist gereinigtes Wasser im Sinn des Europäischen Arznei- buches (Ph. Eur.) zu verstehen, welches dem Fachmann bekannt ist. Es handelt sich hierbei um entmineralisiertes Wasser von normierter Qualität.

Beispiel 1 Eine Pulver-Formulierung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt : Sildenafil-Citrat mikronisiert 25,0 kg Lidocain-Hydrochlorid mikronisiert 10,0 kg Lactose 65,0 kg Die Bestandteile werden in einem Intensivmischer homogen gemischt und in Mengen von je 20 mg in Einzeldosis-Pulverinsufflatoren gefüllt.

Beispiel 2 Eine Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt : Sildenafil 10,00 g Lidocain 1,00 g Milchsäure (20%-Lösung) 22,84 g Gereinigtes Wasser 66,16 g 100,00 g Die Bestandteile werden in gereinigtem Wasser gelöst, filtriert und zu jeweils 100 gel (+20 ul nicht entnehmbare Überfüllung) in das Produktbehältnis eines Einzeldosis- Nasalapplikators gefüllt und hitzesterilisiert. Das Produktbehältnis wird anschließend in den Einzeldosis-Nasalsprayapplikator eingebaut. Nach Betätigung des Applikators werden jeweils 100 mg Lösung (entsprechend 10 mg des eingesetzten cGMP PDE- Inhibitors) als Aerosol abgegeben.