技术领域

本发明涉及一种基于布洛芬的化合物及其制备 方法以及在制备非 体类抗炎药物中 的应用。 背景技术

布洛芬， 化学名为 2-(4-异丁基苯基)丙酸， 具有镇痛、 抗炎、 解热等功能， 是目前世界 上使用最广泛的非 体类抗炎药 (NSAIDs)。但是， 由于布洛芬对环氧合酶 (Cyclooxygenase, COX) COX-1的抑制强于 COX-2, 所以长期服用会引起严重的胃肠道副作用 (包括胃肠道出 血、穿孔或幽门梗阻等)高达 20%〜50%，这种危险对部分患者来说可能是致命 的。美国 FDA 的报告指出： NSAIDs可诱发上消化道溃疡、 大出血或穿孔。 其发生率在 NSAIDs治疗 3〜6 个月的患者中是 1%， 治疗 1年者为 2% 〜4%， 并且这一比率随着治疗时间的延长不断增高 (Chinese Journal of New Drugs 2009，18(6):497-501)。

传统的非甾体抗炎药同时抑制 COX-1和 COX-2, 有胃肠道和肾脏副作用。 COX-2选择 性抑制剂在发挥抗炎镇痛作用的同时， 可避免或减小对胃肠道的毒副作用。 罗非昔布事件 以后使得药学界重新审视非 体类抗炎药 (NSAIDs)选择性环氧化酶（COX)研究方向。 近 年来， 对布洛芬结构优化研究引起各国药学工作者的 重视。

郭长彬等研究认为： 布洛芬缺乏占据 COX-2侧面口袋的结构片段， 所以对两个同功酶 无选择性， 由此设计了在布洛芬苯环 3位引入取代苯甲酰胺基的目标化合物， 以占据 COX-2 的侧面口袋，增加对 COX-2的结合作用（ACTA CHIMICA SINICA2005 , 63 (9)： 841-848)。

宋妮等为了降低布洛芬的胃肠损伤副作用， 提高其抗炎活性， 选择有代表性的单糖和 二糖， 通过糖环上的羟基、 1-位和 2-位氨基与布洛芬分子中的羧基进行酰化反应� �� 将布洛芬 分子和糖环部分偶联， 制取布洛芬糖衍生物 （Acta Pharmaceutica Sinica 2004， 39(2)： 105—109)。

沈阳药科大学赵秀丽等发明一种以布洛芬为原 料， 经酰氯化形成酸酐， 在有机溶媒中 进行酯化反应， 经重结晶制成丁香酚布洛芬酯 （中国专利 CN1597656)。

湖南大学胡艾希等将布洛芬酰氯溶解于四氢呋 喃中， 滴加 4-羟乙基 -2-芳基吗啉四氢呋 哺溶液， 制取布洛芬 -2-芳基吗啉乙酯； 将布洛芬 -2-芳基吗啉乙酯溶于无水乙醚或乙醇中， 通入干燥 HC1气体或与相应酸 (HY)反应， 得到布洛芬 2-芳基吗啉乙酯盐 （中国专利 CN101812033A) o

安徽师范大学孙礼林等将非 体消炎药布洛芬以共价键连接到含双键的甲基 丙烯酸 -2-羟基乙酯 (HEMA)上， 制成含布洛药物的单体， 进而通过自聚或共聚， 合成了含布洛芬 的高分子药物。 作者期望通过化学键的水解或酶解而达到药物 的缓释， 获得更好的药理性 能并避免一些副作用 （Journal ofFunctional Polymers 2004， 17(1)： 97-101 )。 中国科学技术大学尚睿等经布洛芬原料合成基 础上， 再以卤代苯衍生物与氰乙酸盐衍 生物合成酮布洛芬、舒洛芬和苯氧基布洛芬， 以期获得临床上安全可靠的非 体消炎药（中 国专利 CN102010323A)。

现有技术存在以下缺陷：

1、对布洛芬苯环结构的修饰， 期望获得对 COX-2选择性抑制剂。虽然得到的化合物增 强了对 COX-2的结合作用， 但是结构改造后化合物对 COX-2和 COX-1的抑制作用都降低， 药用效果有所下降，推测新引入的基团对布洛 芬结构的变动较大，导致药理活性发生变化。

2、 通过布洛芬偶联、 酯化等方式以期获得的布洛芬复合化合物， 因其布洛芬结构发 生重大变化， 其药用效果也有所降低， 可能是这类布洛芬复合化合物药物在体内代谢 过程 中， 改变了药理作用， 导致布洛芬抗炎或者镇痛药用效果降低。

3、 以卤代苯衍生物与氰乙酸盐衍生物合成酮布洛 芬或者舒洛芬或者苯氧基布洛芬， 在某一方面的药理作用， 例如镇痛或者抗炎起到了增强， 但是药物毒性发生变化， 增加了 对胃肠道刺激的不良反应。

4、 以精氨酸为助溶剂制取的布洛芬精氨酸混合液 注射液（美国专利 No.6727286B2)， 不仅需要很多量的生理盐水稀释以避免注射时 产生溶血现象，而且用于稀释的生理盐水 pH 值要严格的控制， 否则药物活性成分布洛芬析出或者降解。 布洛芬精氨酸混合液注射液易 受温度影响而使药物稳定性下降， 限制了注射液的灭菌条件和效果。

因此， 需要开发一种既不降低布洛芬本身有利的药用 效果， 又能够有效抑制布洛芬的 副作用的药物， 并制成化学性质稳定的、 保证药物活性成分并可供静脉注射的布洛芬注 射 液。 发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的上述缺陷， 提供一种新的基于布洛芬的化合物， 尤 其是布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯或者 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯或者 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰 氧基乙酯化合物。

为了实现上述目的， 本发明提供一种基于布洛芬的化合物， 该化合物具有结构式 （1 ) 所示的结构，

其中， 0≤n≤6， 0≤m≤6, m、 n均为整数。

本发明也提供了一种基于布洛芬的化合物的制 备方法， 该方法包括在取代反应条件和 催化剂存在下， 将 2-(4-异丁基苯基)丙酸与结构式 （5 ) 所示的有机酸酯溶液接触； 其 中， 0≤n≤6， 0≤m≤6, m、 n均为整数， R为卤族元素或

本发明还提供了上述化合物在制备非 体抗炎药物中的应用。

本发明还提供了含有上述化合物的药物制剂。

本发明提供的基于布洛芬酯的化合物具有很好 的脂溶性， 能够制成稳定的静脉注射用 制剂， 如， 纳米粒径的乳剂、 脂质体注射剂等。 这种静脉注射剂具有高度靶向作用， 在体 内代谢过程中， 能有效地将布洛芬药物聚集在炎性部位， 选择性抑制 COX-2。 药代动力学 试验证明， 这种静脉注射剂起效迅速， 药物作用时间长。 而且， 这种静脉注射乳剂高温灭 菌后平均乳粒粒径在 160〜190nm范围内，最大乳粒粒径不大于 330nm， 可以不经生理盐水 等稀释直接静脉注射，特别适用于术前术后疼 痛患者。

本发明提供的基于布洛芬酯的化合物， 不仅可以制备供静脉注射药物制剂， 更可以制 备供口服的微乳制剂。 大鼠口服给药试验证明， 这种微乳制剂口服后口腔和食管极少存在 药物残留， 几乎未见药物乳剂对胃粘膜， 肠道的损伤。 药代动力学试验证明， 这种口服乳 剂提高了布洛芬药物生物利用度并且延长布洛 芬药物作用时间。

本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施 方式部分予以详细说明。 附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解， 并且构成说明书的一部分， 与下面的具体实施 方式一起用于解释本发明， 但并不构成对本发明的限制。 在附图中：

图 1为实施例 1 目标化合物的红外光谱图。

图 2为实施例 1 目标化合物的核磁共振谱图。

图 3为实施例 1 目标化合物的质谱图。

图 4为实施例 12灭菌后乳粒粒径分布图。

图 5为实施例 13灭菌后乳粒粒径分布图。

图 6为实施例 14灭菌后乳粒粒径分布图。

图 7为实施例 15灭菌后乳粒粒径分布图。

图 8为实施例 16灭菌后乳粒粒径分布图。

图 9为实施例 22中， 试验组 1的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射药 时曲线图。

图 10为实施例 22中，试验组 2的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂口服药时曲 线图。

图 11为实施例 22中，试验组 2的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂口服平均药 时曲线图。

图 12为对比例 1中， 对照组 1的布洛芬注射液静脉注射药时曲线图。

图 13为对比例 1中， 对照组 1的布洛芬注射液静脉注射和实施例 22中， 试验组 1的 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射平均药时曲线图。

图 14为对比例 1中， 对照组 1的布洛芬注射液静脉注射和实施例 22中， 试验组 1的 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射后 lh内的平均药时曲线图。 具体实施方式

本发明提供一种基于布洛芬的化合物， 该化合物具有结构式 （1 ) 所示的结构，

( 1 )

其中， 0≤n≤6， 0≤m≤6, m、 n均为整数。

本发明提供的化合物结构中， m的取值可以为 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6， n的取值可以 为 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6， 该化合物的结构可以为上述 m、 n各个取值的组合。 例如， 可 以为布洛芬 -1-乙 （或丙， 或丁， 或戊， 或己， 或庚， 或辛） 酰氧基乙酯、 布洛芬 -1-乙 （或 丙， 或丁， 或戊， 或己， 或庚， 或辛） 酰氧基丙酯、 布洛芬 -1-乙 （或丙， 或丁， 或戊， 或 己， 或庚， 或辛） 酰氧基丁酯、 布洛芬 -1-乙 （或丙， 或丁， 或戊， 或己， 或庚， 或辛） 酰 氧基戊酯、 布洛芬 -1-乙 （或丙， 或丁， 或戊， 或己， 或庚， 或辛） 酰氧基己酯、 布洛芬 -1- 乙 （或丙， 或丁， 或戊， 或己， 或庚， 或辛） 酰氧基庚酯、 布洛芬 -1-乙 （或丙， 或丁， 或 戊， 或己， 或庚， 或辛） 酰氧基辛酯中的一种或多种。

优选情况下， 所述化合物具有结构式 （2) 所示的结构，

即布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 其分子式为 C ₁₇ H ₂₄ 0 ₄ 。

一种优选情况下，所述化合物为布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯的左旋手性对映体即， (R)- (-) - 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 具有结构式 （3 ) 所示的结构， 另一种优选情况下，所述化合物为布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯的右旋手性对映体， (S)-(+)- 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 具有结构式 （4) 所示的结构，

(4)。

本发明中， 测定旋光值的方法为本领域公知的旋光仪测定 法。

本发明还提供了一种基于布洛芬的化合物的制 备方法，该方法包括在取代反应条件和 催化剂存在下， 将 2-(4-异丁基苯基)丙酸与结构式 （5 ) 所示的有机酸酯溶液接触；

其中， 0≤n≤6， 0≤m≤6, m、 n均为整数， R为卤族元素 （例如： 氟、 氯、 溴、 碘

等） 或

反应式为:

优选情况下， m=0， n=0, 结构式 （5 )所示的有机酸酯具有结构式 （6)所示的结构，

更为优选情况下， R为氯、 溴或 。 优选情况下， 结构式 （5 ) 所示的有 机酸酯为乙酸 -1-溴乙酯， 乙酸 -1-氯乙酯， 亚乙基二乙酸酯其中的一种或多种。

优选情况下， 所述 2-(4-异丁基苯基)丙酸为 （R)-2-(4-异丁基苯基)丙酸， （S)-2-(4-异丁 基苯基)丙酸其中的一种或多种。可以通过本� �域公知的手性溶剂萃取分离法、液相色谱手 性固定相分离法等方法得到上述对映体。

本发明中取代反应的条件可以类似于羧酸与卤 代烃的亲核取代反应条件，可以为本领 域技术人员公知的条件， 优选情况下， 反应条件包括温度为 10-40°C， 时间为 3-10小时。

优选情况下， 以摩尔计， 2-(4-异丁基苯基)丙酸： 结构式 （5 )所示的有机酸酯溶液中 的结构式 (5 ) 所示的有机酸酯 =1 : 1-2， 更优选为 1 : 1.4-1.6。

根据本发明， 催化剂的用量可以为通常的催化剂用量， 优选情况下， 催化剂的用量为 2-(4-异丁基苯基)丙酸的重量的 10-97%， 优选 12-78%， 更优选 13%-20%。

本发明催化剂可以为本领域公知的各种可以实 现该取代反应的常规催化剂，优选情况 下， 催化剂为现有的各种碱性催化剂中的一种或多 种， 例如： 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 碳酸 钠、 碳酸钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠中的一种或多种。

本发明结构式 （5 ) 所示的有机酸酯溶液中的溶剂， 可以为各种能够溶解所述结构式 (5 ) 所示的有机酸酯， 且不对反应造成不利影响的各种有机溶剂， 例如： 乙醇、 乙酸乙 酯、 乙腈、 1，4-二氧六环、 四氢呋喃、 丙酮中的一种或多种。

有机溶剂的用量， 优选使得有机酸酯溶液中有机酸酯的浓度为重 量配比 12-72%， 更 优选为 15-60 %。

以下反应式表示了本发明化合物制备方法优选 方式中的五种， 分别为：

第一种：

本发明还提供了上述基于布洛芬的化合物， 在制备非 体类抗炎药物中的应用。 本发明还提供了含有上述化合物的药物制剂， 其中， 以所述药物制剂的总量为基准， 所述基于布洛芬的化合物的含量为重量 1-99 %。 优选情况下， 以所述药物制剂的总量为基 准， 所述基于布洛芬的化合物的含量为重量 25-45 %。 进一步优选情况下， 以所述药物制 剂的总量为基准， 所述基于布洛芬的化合物的含量为重量 28-43 %。

本发明提供的药物制剂可以由本领域公知方法 制得， 不仅可以制成口服乳剂、软胶囊 剂、 静脉注射剂等剂型， 也可以制成不限于此的其他类型的靶向性药物 制剂。 优选药效更 好的注射剂。

本发明注射剂热稳定性好， 可在 100-126°C， 8≤F<^ < 12或者 F<^ ≥12条件下水浴 灭菌。 从经济角度考虑， 优选在 121 °C， 8≤F(^ < 12条件下进行水浴灭菌。 Fo值为本领域 技术人员公知的热压灭菌参数。

COX1属于结构型， 在全身很多组织都有表达， 特别是胃、 肾和血小板中， 起调节稳 态和保护作用； COX2是诱导型， 主要与炎症反应及疼痛有关， 通常只有很低的浓度， 只 是在炎症刺激下才在外周产生。 本发明药物制剂具有高度的靶向性和血脑屏障 通透作用， 可以选择性蓄积在炎性部位 （例如肿瘤部位、 血管损伤部位等）， 以及手术切口部位等， 从而改变药物在体内分布， 使其具有靶向镇痛和抗炎作用， 明显降低了布洛芬的药物副作 用。

一种优选情况下，将本发明所述化合物溶解在 中长链脂肪酸组合的油基质相，被磷脂 膜包裹成纳米微粒的脂微球分散体系。 脂微球是一种靶向药物载体， 可以选择性地蓄积在 炎性组织及血管损伤部位， 改变药物的体内分布。

优选情况下， 所述药物制剂可以是脂质体制剂、 微乳制剂、 软胶囊剂、 软膏剂等。 更 为优选的情况下，所述药物制剂为脂肪乳注射 剂，所述脂肪乳注射剂的辅料含有油基质相、 卵磷脂、 油酸和甘油； 或者所述药物制剂为冻干干乳注射剂， 所述冻干干乳注射剂的辅料 含有油基质相、 磷脂酰胆碱、 油酸 (或者油酸钠)、 甘油和乳糖； 或者所述药物制剂为脂质 体注射剂， 该脂质体注射剂的辅料含有磷脂酰胆碱、 胆固醇和油酸 (或者油酸钠)。 上述油 基质相优选由长链或中链脂肪酸中的一种或多 种组成。 所得注射剂活性成分稳定、 复溶性 好。 本发明中链脂肪酸 （Midchain fatty acids, MCFA), 是指碳链上碳原子数为 6-12的脂 肪酸； 长链脂肪酸（Longchain fatty acids, LCFA), 是指碳链上碳原子数大于 12的脂肪酸。

本发明药物制剂适用于：

1、 缓解类风湿性疼痛、 各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节 肿痛症。

2、 治疗非关节性的各种软组织、 风湿性疼痛、 运动后损伤性疼痛。

3、 手术后、 创伤后、 劳损后疼痛。

4、 对成人和儿童也用于普通感冒或流行性感冒引 起的发热。

上述化合物的剂量 （按布洛芬量） 可以为 0.01-20mg/kg体重 /日， 优选全身给药如注 射给药或口服给药时的剂量为 0.25-10mg/kg体重 /日， 所述剂量可以分 1-4次给药。准确给 药剂量及给药方式取决于患者的年龄、 病情等个体差异。

以下通过实施例对本发明进行进一步的说明， 这些实施例旨在说明本发明的制备方法 和用途， 但不是对本发明的限定。 实施例 1-11为本发明化合物制备实施例。

实施例 1

向 250 mL三口瓶内加入布洛芬 10.3 g (0.05mol), 碳酸氢钾 8g， 搅拌下加入丙酮 HOmL, 室温下滴加乙酸小溴乙酯 13.4 g (0.08mol)， 继续在 25°C条件下搅拌反应 5h， 加 入 200 mL乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，� ��浓度为 3重量％的碳酸钠水溶液洗 涤 (2 X 100 mL), 分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min, 过滤除去活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜 166°C / 2mmHg馏分， 得无色液体 12.6 g， 该无色液体为目标产物布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬收率为 86.3%。

该无色液体的 IR、 ifiNMR和 MS (ESI) 谱图分别如图 1-3所示， 对应的数据如下： IR (cm ¹ ) 2968, 2862, 1735, 1516， 1450， 1370, 1118， 950， 760

1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) 5(ppm) 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6H)， 1.41 (d, J=5.4 Hz, J=22.2 Hz, 3H), 1.48 (d， J=7.2, 3H), 1.84 (m， 1H), 2.01 (d， J=31.5 Hz, 2H), 2.44 (d， J=7.2, 2H), 3.68 (m， 1H)， 6.85 (m， 1H)， 7.09 (m， 2H), 7.18 (m， 2H)

MS (ESI): m/z 608 [2M+Na], 315 [M+Na] 实施例 2

向 2500 mL三口瓶内加入布洛芬 103 g (0.5mol)，碳酸氢钾 100g，搅拌下加入丙酮 1000 mL, 室温下滴加乙酸小溴乙酯 134 g (0.8mol)， 继续在 40 °C环境下， 搅拌反应 3 h， 加入 2000 mL乙酸乙酯稀释， 将反应液转入分液漏斗中， 用浓度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤 (2 X 800 mL),分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去� �燥剂，加入活性炭回流脱色 20 min, 过滤除去活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜166°C / 2mmHg馏分， 得无色液体 130 g， 经 IR、 i iNMR和 MS (ESI) 谱图证实该无色液体为目 标产物布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 89 %。 实施例 3

向 5L三口瓶内加入布洛芬 2060 gClOmol), 碳酸氢钾 240g， 搅拌下加入丙酮 1L， 室 温下滴加乙酸 -1-溴乙酯 2345 g (14mol)， 继续在 25 °C环境下， 搅拌反应 3 h， 加入 1L乙酸 乙酯稀释， 将反应液转入分液漏斗中， 用浓度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（ 2 X 5000mL), 分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min， 过滤除去 活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜166°C / 2mmHg 馏分， 得无色液体 2642 g， 经 IR、 1HNMR和 MS (ESI) 谱图证实该无色液体为目标产物 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 90.5 %。 实施例 4

向 250 mL三口瓶内加入 (； R)- )布洛芬 1.03 g (0.005mol),碳酸氢钾 0.8 g，搅拌下加入 丙酮 15 mL, 室温下滴加乙酸 -1-溴乙酯 1.34 g ( 0.008mol)， 继续在 25 °C条件下搅拌反应 3h, 加入 20mL乙酸乙酯稀释， 将反应液转入分液漏斗中， 用浓度为 3重量％的碳酸钠水 溶液洗涤 (2 x 10 mL)， 分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流 脱色 20 min， 过滤除去活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜166°C / 2mmHg馏分， 得无色液体 1.34 g， 经 IR、 1HNMR和 MS (ESI)谱图证实该 无色液体为目标产物 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 相对于原料 (RM-)-布洛芬的收率为 91.4 %, [α]¾ = -34.5 ( c 0.03 CH ₃ OH)。 实施例 5

向 250 mL三口瓶内加入 (； S)-(+)-布洛芬 20.6 g ( 0.1mol)， 碳酸氢钾 24 g， 搅拌下加入 丙酮 lOO mL, 室温下滴加乙酸小溴乙酯 25.12 g (0.15mol)， 继续 25 °C搅拌反应 3 h， 加入 lOO mL乙酸乙酯稀释， 将反应液转入分液漏斗中， 用浓度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（2 x 50 mL), 分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min， 过滤除去活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 163〜164°C I 2mmHg馏分， 得无色液体 26.72 g， 经 IR、 i iNMR和 MS (ESI) 谱图证实该无色液体为 目标产物 (SM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯，相对于原料布洛芬的收率为 91.5 %， [α]¾? = 34.5 ( c 0.03 CH ₃ OH) o 实施例 6

向 250 mL三口瓶内加入布洛芬 10.3 g ( 0.05mol)， 碳酸氢钾 8g， 搅拌下加入丙酮 110 mL, 室温下滴加乙酸 -1-氯乙酯 12.3 g (0.08mol)， 在 25°C条件下反应 5 h， 加入 200 mL 乙 酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用浓 度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（2 X lOOmL), 分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min， 过滤除去 活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜166°C / 2mmHg 馏分， 得无色液体 11.2 g， 经 IR、 iHNMR和 MS (ESI) 谱图证实该无色液体为目标产物 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 75.3 %。 实施例 Ί

向 2500 mL三口瓶内加入布洛芬 103 g (0.5mol)，碳酸氢钾 100g，搅拌下加入丙酮 1000 mL, 室温下滴加乙酸 -1-氯乙酯 123 g (0.8mol)， 在 25°C条件下反应 5 h， 加入 2000 mL 乙 酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用浓 度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（2 X 800 mL), 分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20 min， 过滤除去 活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜166°C / 2mmHg 馏分， 得无色液体 117 g， 经 IR、 iHNMR和 MS (ESI) 谱图证实该无色液体为目标产物 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 80.1%。 实施例 8

向 5 L三口瓶内加入布洛芬 2060 g C lOmol), 碳酸氢钾 240 g， 搅拌下加入丙酮 1 L， 室温下滴加乙酸 -1-氯乙酯 1845 g (15mol)，在 25°C条件下反应 5h，加入 1L 乙酸乙酯稀释， 将反应液转入分液漏斗中用浓度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（2 X 5000 mL)，分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min， 过滤除去活性炭， 将滤 液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜166°C / 2mmHg馏分， 得无色 液体 2371 g， 经 IR、 ^MR和 MS (ESI)谱图证实该无色液体为目标产物布洛芬 -1-乙酰 氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 81.2%。 实施例 9

向 250mL三口瓶内加入布洛芬 10.3 g ( 0.05mol)， 碳酸氢钾 6 g， 搅拌下加入丙酮 110 mL，室温下滴加亚乙基二乙酸酯 11.7 g (0.08mol)，在 10°C条件下反应 10 h，加入 200 mL 乙 酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用浓 度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（2 X lOOmL), 分取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min， 过滤除去 活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 164〜166°C/ 2mmHg馏 分， 得无色液体 10.5 g， 经 IR、 iHNMR和 MS (ESI) 谱图证实该无色液体为目标产物布 洛芬 -1-乙酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 71.9%。 实施例 10

向 250mL三口瓶内加入布洛芬 103 g (； 0.5mol)，碳酸氢钾 80g，搅拌下加入丙酮 110mL， 室温下滴加亚乙基二乙酸酯 146 g (lmol), 在 25°C条件下反应 10 h， 加入 2000mL 乙酸乙 酯稀释， 将反应液转入分液漏斗中， 用浓度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（2 x 800mL)， 分 取有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min， 过滤除去活 性炭，将滤液常压浓縮至无液体馏出，将剩余 物减压蒸馏，收集 164〜166°C/ 2mmHg馏分， 得无色液体 106g， 经 IR、 1HNMR和 MS (ESI)谱图证实该无色液体为目标产物布洛芬 -1- 乙酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 72.6%。 实施例 11

向 5L三口瓶内加入布洛芬 2060 g C10mol)， 碳酸氢钾 200g， 搅拌下加入丙酮 1L， 室 温下滴加亚乙基二乙酸酯 2044 g (14mol),在 25 °C条件下反应 10h，加入 1L乙酸乙酯稀释， 将反应液转入分液漏斗中， 用浓度为 3重量％的碳酸钠溶液洗涤（ 2 X 5000mL), 分取有机 层， 无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂， 加入活性炭回流脱色 20min， 过滤除去活性炭， 将滤液常压浓縮至无液体馏出， 将剩余物减压蒸馏， 收集 178〜180°C/ 3mmHg馏分， 得无 色液体 2180g， 经 IR、 iHNMR和 MS (ESI) 谱图证实该无色液体为目标产物布洛芬 -1-乙 酰氧基乙酯， 相对于原料布洛芬的收率为 74.7%。 实施例 12-21为本发明药物制剂实施例。

实施例 12

称取实施例 1制备的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 100g， 精制蛋黄卵磷脂 12g， 精制大豆 油 100g， 精制甘油 22g， 精制油酸 0.3g， 磷酸氢二钠适量。 在氮气保护状态下， 将布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、精制蛋黄卵磷脂、 精制大豆油、精制油酸混合， 并水浴加热至 75〜80°C 搅拌均匀， 得到布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物。 将温度 70〜75°C的注射用水约 766ml， 用 磷酸氢二钠调整水 pH值 6.5〜6.8范围内， 加入精制甘油， 采用上海弗鲁克流体机械制造 有限公司 FA25高剪切分散乳化机于注射水中高速旋转使� �甘油全部溶解，在氮气保护下， 将上述布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物缓加入注射水中， 维持高速剪切 10〜15min， 制成总 量约 1000ml的混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEA Niro公司出品的 NS1001H 高压均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径在 160〜190nm范围内的乳液制剂， 这 种乳液灌装于 5ml安瓿瓶中， 每支含布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 400mg， 在 121 °C， 8≤Fj < 12的条件下， 121 °C水浴灭菌 8 min。 称取实施例 2制备的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 200g， 精制蛋黄卵磷脂 12g， 精制大豆 油 50g， 精制中链油 （中链甘油三酸酯） 50g， 精制甘油 22g， 精制油酸 0.3g， 磷酸氢二钠 适量。 在氮气保护状态下， 将布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、 精制蛋黄卵磷脂、 精制大豆油、 精 制中链油、精制油酸混合， 并水浴加热至 75〜80°C搅拌均匀， 得到布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 混合物。 将温度 70〜75°C的注射用水约 666ml， 用磷酸氢二钠调整水 pH值 6.5〜6.8范围 内， 加入精制甘油， 采用上海弗鲁克流体机械制造有限公司 FA25高剪切分散乳化机于注 射水中高速旋转使之甘油全部溶解， 在氮气保护下， 将上述布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物 缓加入注射水中， 维持高速剪切 10〜15min， 制成总量约 1000ml的混合乳化液， 这种混合 乳化液再经意大利 GEANiro公司出品的 NS1001H高压均质机， 经过数次高压均质制成平 均乳粒粒径在 160〜190nm范围内的乳液制剂， 这种乳液灌装于 5ml安瓿瓶中， 每支含布 洛芬小乙酰氧基乙酯 800mg， 在 121 °C， FQ〉12的条件下， 121 °C水浴灭菌 15min。 实施例 14

称取实施例 5制备的 (SM+ 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 100g， 精制蛋黄卵磷脂 12g， 精 制大豆油 50g， 精制中链油 （中链甘油三酸酯） 50g， 精制甘油 22g， 精制油酸 0.3g， 磷酸 氢二钠适量。 在氮气保护状态下， 在避光状态下， 将 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、 精制 蛋黄卵磷脂、精制大豆油、精制中链油、精制 油酸混合， 并水浴加热至 75〜80°C搅拌均匀， 得到 (SM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物。将温度 70〜75°C的注射用水约 766ml， 用磷酸 氢二钠调整水 pH值 6.5〜6.8范围内， 加入精制甘油， 采用上海弗鲁克流体机械制造有限 公司 FA25高剪切分散乳化机于注射水中高速旋转使� �甘油全部溶解， 在氮气保护下， 将 上述 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物缓加入注射水中， 维持高速剪切 10〜15min， 制 成总量约 1000ml 的混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEA Niro 公司出品的 NS1001H高压均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径在 160〜190nm范围内的乳液 制剂， 这种乳液灌装于 5ml棕色安瓿瓶中， 每支含 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 400mg， 经过 121 °C， F _Q 值大于 8水浴灭菌。 在 126°C， F _Q 值〉 12的条件下， 126°C水浴灭菌 5min。 实施例 15

称取实施例 4制备的 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 100g， 精制蛋黄卵磷脂 12g， 精 制大豆油 50g， 精制中链油 （中链甘油三酸酯） 50g， 精制甘油 22g， 精制油酸 0.3g， 磷酸 氢二钠适量。在氮气保护状态下， 在避光状态下， 将 (R (+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、 精制 蛋黄卵磷脂、精制大豆油、精制中链油、精制 油酸混合， 并水浴加热至 75〜80°C搅拌均匀， 得到 (RM+)-布洛芬 -I-乙酰氧基乙酯混合物。将温度 70〜75°C的注射用水约 766ml，用磷酸 氢二钠调整水 pH值 6.5〜6.8范围内， 加入精制甘油， 采用上海弗鲁克流体机械制造有限 公司 FA25高剪切分散乳化机于注射水中高速旋转使� �甘油全部溶解， 在氮气保护下， 将 上述 (R)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物缓加入注射水中， 维持高速剪切 10〜15min， 制 成总量约 1000ml 的混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEA Niro 公司出品的 NS1001H高压均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径在 160〜190nm范围内的乳液 制剂， 这种乳液灌装于 5ml棕色安瓿瓶中， 每支含 (R)-(-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 400mg， 在 115°C 8≤F。值 < 12的条件下， 水浴灭菌 30 min。 实施例 16

称取实施例 3制备的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 10g，磷脂酰胆碱含量不低于 75%的精制 大豆卵磷脂 40g， 精制胆固醇 10g， 精制油酸 lg， 药用乙醇 100ml。 在氮气保护状态下， 水浴温度 65〜70°C， 将布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、 大豆卵磷脂、 胆固醇、 油酸在药用乙醇 的助溶下搅拌， 得到布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物。 制备 PH6. 8磷酸氢二钠 -磷酸二氢钠 缓冲液约 940ml， 水浴加热 70〜75°C， 采用上海弗鲁克流体机械制造有限公司 FA25高剪 切分散乳化机于水中高速旋转， 在氮气保护下， 将上述布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物缓 入水中， 维持高速剪切 10〜15min， 减压去除乙醇， 成混合乳化液， 这种混合乳化液再经 意大利 GEA Niro公司出品的 NS1001H高压均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径 在 120〜160nm范围内的脂质体半透明乳液， 这种乳液灌装于 5ml安瓿瓶中， 每支含布洛 芬 -1-乙酰氧基乙酯 40mg， 在 100°C条件下， 水浴灭菌 45min。 实施例 17

称取实施例 4制备的 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 10g，磷脂酰胆碱含量不低于 75% 的精制大豆卵磷脂 40g， 精制胆固醇 10g， 精制油酸 lg， 药用乙醇 100ml。 在氮气保护状 态下， 水浴温度 65〜70°C， 将 (RM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、 大豆卵磷脂、 胆固醇、 油 酸，以上在药用乙醇的助溶下搅拌，得到 (RM+ 布洛芬 -I-乙酰氧基乙酯混合物。制备 PH6.8 磷酸氢二钠 -磷酸二氢钠缓冲液 940ml，水浴加热 70〜75°C，采用上海弗鲁克流体机械制造 有限公司 FA25高剪切分散乳化机于水中高速旋转， 在氮气保护下， 将上述布洛芬 -1-乙酰 氧基乙酯混合物缓入水中， 维持高速剪切 10〜15min， 减压去除乙醇， 加注射用水至总量 约 1000ml成混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEA Niro公司出品的 NS1001H高 压均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径在 120〜160nm范围内的脂质体半透明乳 液。这种乳液灌装于 5ml安瓿瓶中，每支含 (R)-(-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 40mg，在 110°C， 8≤F< < 12的条件下， 110°C水浴灭菌 45min。 实施例 18

称取实施例 5制备的 (SM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 10g，磷脂酰胆碱含量不低于 75% 的精制大豆卵磷脂 40g， 精制胆固醇 10g， 精制油酸 lg， 药用乙醇 100ml。 在氮气保护状 态下， 水浴温度 65〜70°C， 将 (SM+)-布洛芬 -I-乙酰氧基乙酯、 大豆卵磷脂、 胆固醇、 油 酸，以上在药用乙醇的助溶下搅拌，得到 (SM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物。制备 PH6.8 磷酸氢二钠 -磷酸二氢钠缓冲液 940ml，水浴加热 70〜75°C，采用上海弗鲁克流体机械制造 有限公司 FA25高剪切分散乳化机于水中高速旋转， 在氮气保护下， 将上述布洛芬 -1-乙酰 氧基乙酯混合物缓入水中， 维持高速剪切 10〜15min， 减压去除乙醇， 加注射用水至总量 约 1000ml成混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEA Niro公司出品的 NS1001H高 压均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径在 120〜160nm范围内的脂质体半透明乳 液。这种乳液灌装于 5ml安瓿瓶中，每支含 (SM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 40mg，在 121 °C， F。值〉 12的条件下， 121 °C 水浴灭菌 15min。 实施例 19

称取实施例 6制备的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 100g，精制卵磷脂 15g，精制大豆油 100g， 精制油酸钠 0.5g， 乳糖 2g， 精制甘油 22g。 在氮气保护状态下， 水浴温度 65〜70°C， 将布 洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、 精制卵磷脂、 精制大豆油， 精制油酸搅拌， 得到布洛芬 -1-乙酰氧基 乙酯混合物。 将温度 70〜75°C注射用水约 780ml， 用柠檬酸钠调 pH6.5〜6.8的缓冲液， 将 乳糖、 精制甘油溶解于水中， 采用上海弗鲁克流体机械制造有限公司 FA25高剪切分散乳 化机于注射水中高速旋转， 在氮气保护下， 将上述布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物缓加入注 射水中， 维持高速剪切 10〜15min， 成混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEA Niro 公司出品的 NS1001H高压均质机，经过数次高压均质制成平� �乳粒粒径在 160〜180nm范 围内的乳液， 这种乳液灌装于 5ml西林瓶中， 每支含布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 400mg， 经冷 冻干燥机内冷却 -30〜- 60°C使之固化， 然后再高真空下， 分阶段升温至 0〜40°C， 同时控制 冻干曲线， 最终得到布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯干乳剂。 实施例 20

称取实施例 5制备的 (SM+ 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 100g， 精制卵磷脂 15g， 精制大 豆油 100g， 精制油酸钠 0.5g， 乳糖 2g， 精制甘油 22g， 柠檬酸钠适量。在氮气保护状态下， 水浴温度 65〜70°C， 将 (SM+)-布洛芬 -I-乙酰氧基乙酯、 精制卵磷脂、 精制大豆油， 精制 油酸搅拌， 得到 (SM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物。 将温度 70〜75 °C的注射用水约 780ml, 用柠檬酸钠调 pH6.5〜6.8的缓冲液， 将乳糖、 精制甘油溶解于水中， 采用上海弗 鲁克流体机械制造有限公司 FA25高剪切分散乳化机于注射水中高速旋转，� �氮气保护下， 将上述 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物缓加入注射水中， 维持高速剪切 10〜15min， 成混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEANiro公司出品的 NS1001H高压均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径在 160〜180nm范围内的乳液， 这种乳液灌装于 5ml 西林瓶中， 每支含 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 400mg， 经冷冻干燥机内冷却 -30〜- 60°C 使之固化，然后再高真空下，分阶段升温至 0〜40°C，同时控制冻干曲线，最终得到 （S)-(+)- 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯干乳剂。 实施例 21

称取实施例 4制备的 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 100g， 精制卵磷脂 15g， 精制大 豆油 100g， 精制油酸 0.5g， 乳糖 2g， 精制甘油 22g， 柠檬酸钠适量。 在氮气保护状态下， 水浴温度 65〜70°C， 将 (RM+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯、 精制卵磷脂、 精制大豆油， 精制 油酸搅拌， 得到 (R)-(-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物。 将温度 70〜75 °C的注射用水约 780ml, 用柠檬酸钠调 pH6.5〜6.8范围内的缓冲液， 将乳糖、 精制甘油溶解于水中， 采用 上海弗鲁克流体机械制造有限公司 FA25高剪切分散乳化机于注射水中高速旋转， 在氮气 保护下，将上述 (R (+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯混合物缓加入注射水中，维持 高速剪切 10〜 15min, 成混合乳化液， 这种混合乳化液再经意大利 GEA Niro公司出品的 NS1001H高压 均质机， 经过数次高压均质制成平均乳粒粒径在 160〜180nm范围内的乳液， 这种乳液灌 装于 5ml西林瓶中， 每支含 (R (+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯 400mg， 经冷冻干燥机内冷却 -30〜- 60°C使之固化， 然后再高真空下， 分阶段升温至 0〜40°C， 同时控制冻干曲线， 最终 得到 （R (+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯干乳剂。 实施例 22-31为本发明药效实施例。

实施例 22

(一） 选取样本

取自行培育的实验用 Beagle犬 12只 （体重 8-12kg， 雌雄各半）， 随机分为试验组 1、 试验组 2、 对照组 1和对照组 2， 每组 3只。 用药前空腹 12h， 空腹期间不限饮水。

(二） 制备药时标准曲线

试验日， 取 ΙΟΟμΙ布洛芬标准系列溶液加入一个离心管 （ΕΡ管） 中。 随机抽取对照 组 2中的 Beagle犬 1只， 取其 ΙΟΟμ 空白血样加入该 ΕΡ管中， 并加入 ΙΟΟμΙ联苯乙酸内 标物， 300μ1乙腈。 再用本领域公知的涡流混合器， 将该 ΕΡ管置于涡流混合器上进行旋涡 1 min，将管内溶液充分混匀。再用本领域公知的 离心机以 15000 rpm离心 5min，静置 lOmin, 再用本领域公知的移液器吸取该 EP管内上层血清， 转移至另一试管中。 经液相色谱 -质谱 /质谱 （LC-MS/MS ) 进行检测， 制备药时标准曲线。

(三） 确定给药剂量

将实施例 13制得的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂（其中，布洛芬 -1-乙酰氧 基乙酯中 /长链脂肪乳的含量为 100mg/ml， 相当于含布洛芬量约 70mg/ml)， 按照布洛芬 400mg/kg的给人剂量换算成 beagle犬的给药剂量。换算结果为： Beagle犬给药剂量为布洛 芬 12.5mg/kg。

(四） 制备血液样本 按照（三）的给药剂量， 分别对试验组 1在 0.17h内静脉注射； 对试验组 2口服给药。 用药后， 分别在下表 1和下表 2的时间， 对试验组 1和 2分别由后腿小隐静脉采血 lml， 放入含有酯酶抑制剂的肝素管中， 得到血液样本。

(五） 血液样本检测

取（四）中得到的血液样本各 100μ1， 分别加入 ΙΟΟμΙ联苯乙酸内标物， 并加入 400μ1 乙腈， 用涡流混合器上进行旋涡 lmin， 将管内溶液充分混匀， 再用离心机以 15000rpm离 心 5min， 静置 10min， 取该上层血清， 经液相色谱 -质谱 /质谱 （LC-MS/MS ) 进行检测。

试验组 1的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射的药代动力学参数见� � 表 1 :

表 1 试验组 1的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射药代动力学参数

①没有取得血样品。

试验组 1 的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射的药时曲线图见图 9。 从图 9可以看出 1号、 2号、 3号 Beagle犬各自的血药浓度随时间变化的情况。

试验组 2的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂口服的药代动力学参数见下表 2: 表 2 试验组 2的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂口服的药代动力学参数

试验组 2的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂口服的药时曲线图见图 10， 平均 药时曲线见图 11。 从图 10可以看出 1号、 2号、 3号 Beagle犬各自的血药浓度随时间变 化的情况。 从图 11可以看出 1号、 2号、 3号 Beagle犬平均血药浓度随时间变化的情况。

分析上述结果可知， 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂， 口服吸收 AUQM为

156258±8902 ng/mL*h ， 静脉注射 AUQM为 159978±45770 ng/mL*h， 口服吸收与静脉注 射相比， 其生物利用度为 97.67%。 此外， 静脉注射达峰较快。 实施例 23-31

实施例 23-31 中， 均用实施例 22的方法选取样本， 制备药时标准曲线， 确定给药剂 量， 制备血液样本， 进行血液样本检测， 不同的是， 仅采用静脉给药的方法， 且分别将实 施例 13制得的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯中 /长链脂肪乳剂由实施例 14制得的 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯脂肪乳剂、 实施例 15制得的 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯脂肪乳剂、 实 施例 16制得的布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯脂质体剂、实施例 18制得的 (S)-(+)-布洛芬 -1-乙酰氧 基乙酯脂质体剂、 实施例 17制得的 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯脂质体剂、 实施例 19制 得的布洛芬小乙酰氧基乙酯脂质体剂、 实施例 20制得的 (SM+ 布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯脂 质体剂、 实施例 21制得的 (RM-)-布洛芬 -1-乙酰氧基乙酯脂质体剂、 实施例 12制得的布洛 芬 -1-乙酰氧基乙酯脂质体剂代替， 测得的药代动力学参数分别为：

实施例 23 : AUC。 _-t 为 157±65^g/mL*h)(t=24h) _; T丽 为（0.5±0.01) h ; C腿 为 (43.56±7.2)μ§·ηΛ" ¹ _; Τ _1/2 为 (3.15±0.1)h。

实施例 24: AUCo-,为 158.50±30 ^g/mL*h)(t=24h); T丽为 (0.2±0.00) h; C腿为 (39.37±7.8^g-mL S T _1/2 为 (2.9±0.1)h。

实施例 25 : AUCo-t为 143.92±55 g/mL*h)(t=24h); T, _x 为 (0.2±0.0) h; Cmax为 (42.5±7.7^g-mL- ¹ ； T _1/2 为 (3.1±0.1)h。

实施例 26: AUCo-,为 159.97±45 g/mL*h)(t=24h); T _m; 为 (0.2±0.01) h; Cmax为 (45.7±7.6^g-mL- ¹ ； T _1/2 为 (3.8±0.1)h。

实施例 27: AUCo-,为 156.19±40 g/mL*h)(t=24h T, 为 (0.2±0.01) h; Cmax为 (46.3±7.7^g'mL— ¹ ； T _1/2 为 (2.8±0.2)h。

实施例 28 : AUCo-,为 135.99±57 g/mL*h)(t=24h) ; T, 为 (0.2±0.01) h; c 为 (33.4±7.1^g-mL- ¹ ； T _1/2 为 (3.0±0.1)h。

实施例 29 : AUCo-t为 155.75±35 g/mL*h)(t=24h) ; T, 为 (0.2±0.01) h; Cmax为 (45.3±6.6^g'mL— ¹ ； T _1/2 为 (3.5±0.1)h。

实施例 30 : AUCo-t为 159.39±55 g/mL*h)(t=24h) ; T, 为 (0.2±0.01) h; Cmax为 (40.5±8.7^g-mL- ¹ ； T _1/2 为 (2.5±0.2)h。

实施例 31 : AUCo-t为 135.75±45 g/mL*h)(t=24h) ; T, 为 (0.2±0.01) h; Cmax为 (43.5±8.7^g-mL— ¹ ； T _1/2 为 (3.1±0.2)h。 对比例 1

将美国 Cumberland制药公司出品的布洛芬注射液 （主要成分为布洛芬）， 按布洛芬 400mg/kg 给人剂量换算成 beagle 犬剂量， 换算结果为 Beagle 犬给药剂量为布洛芬 12.5mg/kg，参照该品使用说明书将布洛芬注射液 每 1.25ml加入 30ml生理盐水中进行稀释， 给实施例 22中对照组 1的 Beagle犬于 0.17h内静脉注射。 用药后， 在下表 3的时间， 由 对照组 1的后腿小隐静脉采血 lml， 放入含有酯酶抑制剂的肝素管中， 得到血液样本。 用 实施例 22制备的药时标准曲线， 按照实施例 22的方法进行血液样本检测。 对照组的布洛芬注射液静脉注射的药代动力学 参数见下表 3:

表 3 布洛芬注射液静脉滴注的药代动力学参数

1号 Beagle犬 2号 Beagle犬 3号 Beagle犬 平均 （Mean)

血药浓度标准 采血时间 (h) 的血药浓度 的血药浓度 的血药浓度 血 药 浓 度

差 （士 SD) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL)

0 0 0 0 0 0

0.033 25300 16500 18200 20000 4668

①

0.083 39700 20500 30100 13576

①

0.117 47200 36100 41650 7849

0.17 64700 35900 36800 45800 16374

0.33 80500 50100 69700 66767 15411

0.5 67300 44900 64000 58733 12093

0.75 64500 35400 46600 48833 14678

1 52600 30400 34800 39267 11755

对照组 1 的布洛芬注射液静脉注射的药时曲线图见图 12。 从图 12可以看出 1号、 2 号、 3号 Beagle犬各自的血药浓度随时间变化的情况。

对照组 1的布洛芬注射液静脉注射和实施例 22中， 试验组 1的布洛芬 -1-乙酰氧基乙 酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射的平均药时曲线图见� � 13。 从图 13可以对比看出用布洛芬注 射液后对照组 1号、 2号、 3号 Beagle犬平均血药浓度随时间变化的情况， 和用布洛芬酯 脂肪乳注射液后试验组 1号、 2号、 3号 Beagle犬平均血药浓度随时间变化的情况。

对照组 1的布洛芬注射液静脉注射和实施例 22中， 试验组 1的布洛芬 -1-乙酰氧基乙 酯中 /长链脂肪乳剂静脉注射药后 lh内的平均药时曲线图见图 14。从图 14可以对比看出 1 小时内， 用布洛芬注射液后对照组 1号、 2号、 3号 Beagle犬平均血药浓度随时间变化的 情况， 和用布洛芬酯脂肪乳注射液后试验组 1号、 2号、 3号 Beagle犬平均血药浓度随时 间变化的情况。

对照组 1和实施例 22中， 试验组 1的药代动力学参数结果经 SPSS软件进行方差检 验， AUC( ， C _max ， t _1/2 均无显著性差异 （Ρ>0.05 )。

从以上对比研究可以看出：

本发明制备的布洛芬酯注射制剂与对比例 1相比， 静脉注射 0.033h后布洛芬即可达 到血药浓度， 可能是因为静脉给药后， 药物脂微球与血浆蛋白结合， 微球中药物被血中酯 酶迅速水解， 成为其活性代谢物布洛芬。 本发明制备的布洛芬酯注射制剂在选择抑制 COX-2的同时， 能够达到布洛芬注射液的药效。

本发明制备的布洛芬酯口服制剂与对比例 1相比， 口服 0.5h以内布洛芬血药浓度即 达峰值， 达峰时间较短， 具有较高的生物利用度， 作用持久， 且使用方便。