Nimodipin ist der generische Name für (rac)-3-Isopropyl 5- (2-Methoxyethyl) 2,6-Di- methyl-4- (3-nitrophenyl)-1, 4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäureester. Die Verbin- dung ist als Blocker von Calcium-Kanälen und als Arzneimittel zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen wie beispielsweise der Subarachnoidalblutung beschrieben (US-A-4,406,906 ; J. Neurosurg. 1996,85,82-89). Auch zur Behandlung chroni- scher Erkrankungen, wie beispielsweise Multiple Sklerose oder Formen der Depres- sion, insbesondere bipolar disorder, kann Nimodipin eingesetzt werden (WO 92/07564 bzw. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 1999,9,51-61).

Während für die Behandlung von akuten Krankheitszuständen galenische Formu- lierungen, welche den Wirkstoff schnell freisetzen, erforderlich sind, ist für die Lang- zeitbehandlung von chronischen Krankheiten eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs vorzuziehen. Solche Formulierungen setzen den Wirk- stoff über längere Zeiträume hinweg kontinuierlich frei. Dadurch wird die Anzahl der täglichen Arzneimitteleinnahmen reduziert und somit die Einnahmebereitschaft der Patienten (Compliance) erhöht. Gleichzeitig wird durch gleichmäßigere Wirkstoff- spiegel im Plasma die Gefahr von Nebenwirkungen infolge von Plasmakonzentrati- onsspitzen vermindert. Außerdem sorgen gleichmäßigere Wirkstoffspiegel für einen kontinuierlichen Schutz des Patienten.

Aus den US-A-5,015,479, US-A-5,128,142 und US-A-5,900,425 sind Tabletten, welche Dihydropyridine kontrolliert freisetzen, bekannt.

Im US-A-5,707,655 wird ein thermisches Verfahren zur Herstellung von Tabletten, welche Nimodipin kontrolliert freisetzen, beschrieben. Dabei wird ein Gemisch be-

stehend aus Nimodipin und pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Tabletten geformt und am Ende über lange Zeit auf hohe Temperaturen erhitzt (Temperung).

Durch diese lange Erhitzung verfärben sich jedoch die Tabletten, was durch eine in- akzeptable Zersetzung des Wirkstoffes und der Hilfsstoffe bedingt ist. Die Abbau- produkte könnten zu unerwünschten pharmakologischen Nebenwirkungen, wie bei- spielsweise allergischen Reaktionen führen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten festen pharmazeutischen Zusammensetzungen setzen Nimodipin kontrolliert und reproduzierbar frei und zei- gen im Gegensatz zu den bekannten Tabletten weder eine signifikante Verfärbung noch Wirkstoffabbau infolge des Herstellungsverfahrens.

Im Vergleich zu dem z. B. in US A 5,707,655, comparison example 2, beschriebenen Stand der Technik, nach dem die Herstellung von Nimodipintabletten mit kontrol- lierter Wirkstofffreisetzung auch mit Hilfe des sog. Lösungsmittelverfahrens erfolgt, zeichnen sich die erfindungsmäßigen Tabletten durch ein sehr reproduzierbares Frei- setzungsverhalten aus. Das Garantieren einer reproduzierbaren Freisetzung von Par- tie zu Partie sowie auch von Tablette zu Tablette ist unabdingbare Voraussetzung für eine sichere Arzneimittelproduktion. Nimodipin-Tabletten, die nach dem o. g. Stand der Technik hergestellt werden, weisen hingegen-insbesondere bei Fertigung im Großmaßstab-keine reproduzierbare Freisetzung auf : so erreichten einige Partien trotz identischer Fertigungsbedingungen nur ca. 35 % freigesetztes Nimodipin nach 5 Stunden (s. u. Vergleichsbeispiel 1). Als Ursache hierfür wird eine unkontrollierte Kristallkeimbildung infolge von mechanischem Stress bei der Herstellung der Gra- nulate und Tabletten gesehen.

Der USP-Paddle-Versuch wird, wie in United States Pharmacopeia 24/National Formulary 19,2000,1941-1943 beschrieben, in 4 L Phosphat-Puffer pH 6,8 bei 37°C und 150 Umdrehungen/Minute (U/min) durchgeführt. Dabei wird die aus den Tabletten in das Freisetzungsmedium freigesetzte Menge an Nimodipin in Abhängig-

keit von der ursprünglich in den Tabletten vorhandenen Menge in Gew.-% bestimmt.

Die Messung der freigesetzten Menge an Nimodipin kann nach üblichen Methoden erfolgen, beispielsweise durch Bestimmung der Extinktion bei einer Wellenlänge von 360 nM und Vergleich mit einer Standardvergleichslösung von Nimodipin. Als re- produzierbar im Sinne der Erfindung wird angesehen, wenn jede einzelne von vor- zugsweise 3 Testchargen zu jeweils 4-6, vorzugsweise 6 Tabletten nach vorzugs- weise 5 Stunden mindestens 85 Gew.-% des Nimodipins freigesetzt hat.

Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Wirk- stoffabgabe enthaltend Nimodipin mit einem Verfahren erhalten werden, dadurch ge- kennzeichnet, dass Tabletten enthaltend röntgenamorphes Nimodipin hergestellt werden, wobei die Temperatur der Tablettierungszwischenprodukte und der Tablet- ten unterhalb von 100°C gehalten wird, und die Tabletten nach der Tablettierung auf 90 bis 120°C erhitzt werden.

Tabletten enthalten dann röntgenamorphes Nimodipin, wenn Röntgendiffrak- togramme von Nimodipin-enthaltenden Tabletten keine Interferenzen, welche kri- stallinem Nimodipin zugeordnet werden können, mehr aufweisen.

Ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, welche röntgenamorphes Nimodipin enthalten, ist weiter unten beschrieben.

Tablettierungszwischenprodukte im Sinne der Erfindung sind feste Vorstufen ent- haltend Nimodipin, welche beim Verfahren ausgehend vom reinen Wirkstoff Nimo- dipin zur Nimodipin-enthaltenden Tablette anfallen. Beispielsweise seien genannt : das Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial sowie gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, das Granulat aus Kopräzipitat und gel- bildender Komponente.

Die erfindungsgemäßen Tabletten können lackiert oder unlackiert vorliegen, und die Temperung kann gegebenenfalls vor oder nach der Lackierung durchgeführt werden.

Nimodipin-enthaltende Tabletten mit kontrollierter Freisetzung können beispiels- weise aus einem Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trä- germaterial hergestellt werden.

In den Tabletten, welche aus einem Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzi- pitat-bildenden Trägermaterial hergestellt werden, liegt Nimodipin bevorzugt rönt- genamorph und im Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial dispergiert vor, d. h. im Röntgendiffraktogramm ist kein kristallines Nimodipin mehr feststellbar.

Die Erhitzung der Tabletten erfolgt in der Regel für mindestens 5 Minuten, vorzugs- weise für mindestens 10 Minuten, besonders bevorzugt für ungefähr 10 bis 20 Mi- nuten.

Das Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial kann aus Lösungen bzw. einer Lösung von Nimodipin und einem Kopräzipitat-bil- denden Trägermaterial in einem geeigneten Lösungsmitteln nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Als Kopräzipitat-bildendes Trägermaterial eignet sich besonders Polyvinylpyrrolidon (PVP), wobei PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 1.000.000 (Gewichtsmittel), vorzugsweise 15.000 bis 90.000, oder Copolymere des PVP bevor- zugt sind. Beispielhaft seien die unter der Bezeichnung KOLLIDON-12PF,-17PF, -25,-30,-90, sowie KOLLIDON VA-64 auf dem Markt befindlichen PVP-Arten ge- nannt.

Auch Celluloseether mit niedriger, mittlerer oder hoher Viskosität wie Hydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium- carboxymethylcellulose, Methylcellulose und/oder Ethylcellulose können als Ko- präzipitat-bildendes Trägermaterial eingesetzt werden.

Die Tabletten enthalten in der Regel einen Gewichtsteil Nimodipin und mindestens zwei Gewichtsteile des Kopräzipitat-bildenden Trägermaterials. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Nimodipin zu Kopräzipitat-bildendem Trägermaterial unge- fähr 1 zu 2 bis 4.

Geeignete Lösungsmittel für die Lösung des Wirkstoffs und des Kopräzipitat-bil- denden Trägermaterials sind beispielsweise niedermolekulare Halogenkohlenwasser- stoffe, Ketone und/oder Alkohole mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen. Die Lösungsmittel können auch als Mischungen eingesetzt werden.

Besonders geeignet sind die Lösungsmittel Aceton, Methylenchlorid, Ethanol und Isopropanol oder deren Mischungen.

Die Herstellung des Nimodipin-Kopräzipitats erfolgt gewöhnlich durch Auflösen des Nimodipins und des Kopräzipitat-bildenden Trägermaterials in einer solchen Menge organischer Lösungsmittel, in der sich beide Komponenten noch lösen. Alternativ können getrennte Lösungen des Nimodipins und des Kopräzipitat-bildenden Träger- materials in unterschiedlichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen zu einer Lösung zusammengemischt werden.

Neben Nimodipin und dem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial können die Tab- letten weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise unlösliche Trägerstoffe, gelbildende Polymere und Gleitmittel.

Als unlöslicher Trägerstoff wird vorzugsweise quervernetztes PVP wie z. B. die Han- delsformen POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL-10, KOLLIDON CL, KOLLIDON CL-M und/oder CROSPOVIDONE-M eingesetzt.

Der unlösliche Trägerstoff wird gewöhnlich in Mengen von 0,1 bis 2 Gewichtsteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil Nimodipin zugesetzt.

Diese Lösung aus Nimodipin und dem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial kann dann direkt versprüht werden, beispielsweise in einem Vakuum-Wirbelschichtgra- nulator unter Stickstoffatmosphäre, und dann gegebenenfalls zusammen mit vorge- heizten unlöslichen Trägerstoffen und weiteren Hilfsstoffen granuliert werden. Alter- nativ können in dieser Lösung die unlöslichen Trägerstoffe und gegebenenfalls ver- wendeten Hilfsstoffe suspendiert und anschließend das organische Lösungsmittel weitestgehend entfernt werden. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt nach übli- chen Methoden, z. B. bei einem Unterdruck von mindestens 250 mbar, vorzugsweise von 5-200 mbar, bei Temperaturen zwischen 30 bis 120°C, vorzugsweise zwischen 40 bis 100°C, über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis zu 3 Tagen, vorzugs- weise von 2 bis 48 Stunden, wobei die Produkttemperatur unterhalb von 80°C gehalten wird. Die Trockenzeit hängt von der Natur und von der Menge des Lö- sungsmittels ab. Übliche Sprühtrocknungsverfahren sind ebenfalls geeignet. Han- delsübliche Vakuum-Wirbelschichtgranulatoren, wie z. B. von der Fa. Glatt, Deutschland, sind besonders zur Herstellung solcher Kopräzipitate geeignet.

Das so hergestellte Nimodipin-Kopräzipitat (Komponente A) kann durch die Zugabe einer retardierenden Komponente B, welche ein gelbildendes Polymer ist, und gege- benenfalls weiteren Hilfsstoffen in die erfindungsgemäße Zubereitung überführt wer- den. Dies erfolgt z. B. durch Mischen von 1 Gewichtsteil Kopräzipitat (Komponente A) mit 0,1 bis 10 Gewichtsteilen eines gelbildenden Polymers (Komponente B) und gegebenenfalls weiteren Hilfs-und Trägerstoffen.

Die retardierende Komponente B kann alternativ auch zusammen mit der versprühten Lösung aus Nimodipin und dem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial sowie gege- benenfalls den vorgeheizten, unlöslichen Trägerstoffen und weiteren Hilfsstoffen im Vakuum-Wirbelschichtgranulator granuliert werden.

Das erhaltene trockene Gemisch aus Kopräzipitat und Hilfsstoffen kann gegebenen- falls noch einem Trockenkompaktierschritt unterzogen werden, um die Schüttdichte zu optimieren.

Eine Trockenkompaktierung hauptsächlich zur Reduktion des Gesamtvolumens kann vorzugsweise in diesem Verfahrensschritt durchgeführt werden, d. h. nach Zusam- menmischen mit der Komponente B und ggf. weiteren Hilfsstoffen. Das kompak- tierte Granulat, welche die Komponenten A und B sowie ggf. weitere Hilfsmittel enthält, wird mit den übrigen Inhaltsstoffen vermischt, um die Fließeigenschaften des Granulats zu verbessern und/oder um das Granulat gleitfähiger zu machen, und wird dann in üblicher Weise zu Tabletten weiterverarbeitet. Die Tabletten werden dann beispielsweise in einem geeigneten Gerät bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes des Wirkstoffs, d. h. im Falle des Nimodipins, beispielsweise auf 110°C für 5 bis 10 Minuten, erhitzt, um die erfindungsgemäße Wirkung zu erzielen.

Auf die thermische Behandlung können weitere Verfahrensschritte folgen, wie zum Beispiel das Lackieren einer Tablette. Dies kann beispielsweise durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung aus einem Filmbildner, wie beispielsweise Hydroxypro- pylmethylcellulose (HPMC), einem Plastifizierer, wie beispielsweise Polyethylen- glykol (PEG), sowie lichtreflektierenden oder-absorbierenden Pigmenten, wie bei- spielsweise Titandioxid bzw. Eisenoxid, erfolgen. Die thermische Behandlung kann auch gegebenenfalls während einer Lackierung oder danach stattfinden.

Als gelbildende Polymere der retardierende Komponente B seien vorzugsweise ge- nannt Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypro- pylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose (Na CMC), Methyl- cellulose (MC) und Ethylcellulose (EC). Besonders geeignet ist HPMC. Auch andere Gelbildner wie Natriumalginat, Galaktomannan und Carboxypolymethylen oder deren Mischungen können als Komponente B eingesetzt werden. Vorzugsweise werden solche Polymere verwendet, die eine Viskosität von 2 % w/w Lösung bei 20°C von mindestens 15 mPa S-1 besitzen.

Die erfindungsgemäßen Retardzubereitungen enthalten 10 bis 90 mg, vorzugsweise 30 bis 60 mg, besonders bevorzugt 45 mg Nimodipin pro Einzelzubereitung.

Bevorzugt sind Tabletten, welche eine Komponente A umfassend Nimodipin, ein Kopräzipitat-bildendes Trägermaterial und ein unlöslicher Trägerstoff in einem Ge- wichtsverhältnis von 1 : 2-4 : 0,1-2 sowie eine Komponente B umfassend ein gel- bildendes Polymer enthalten, wobei die Komponenten A und B in einem Gewichts- verhältnis von 1 : 0,1-10 stehen.

Besonders bevorzugt sind Tabletten, welche eine Komponente A umfassend Nimodipin, Polyvinylpyrrolidon und Crospovidon in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2-4 : 0,1-2 sowie eine Komponente B umfassend Hydroxypropylmethylcellulose enthalten, wobei die Komponenten A und B in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,1-10 stehen.

Die erfindungsgemäßen Tabletten haben ein günstiges Freisetzungsprofil.

Sie zeichnen sich durch eine reproduzierbar hohe Freisetzung des Wirkstoffs mit einer geringen Varianz der maximalen Freisetzung aus. Die Freisetzung des Nimodi- pins erfolgt kontrolliert über einen langen Zeitraum. Diese Eigenschaften sind bei- spielhaft an Hand des Ausführungsbeispiels 10 gezeigt.

Aufgrund der schonenden thermischen Behandlung verfärben sich die nach dem er- findungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten nicht signifikant und enthalten nur einen sehr geringen Anteil an Abbauprodukten, s. auch Beispiel 10.

Außerdem haben die erfindungsgemäßen Tabletten eine hohe Lagerstabilität. Bei- spielsweise verändern in handelsüblichen Aluminiumblistern verpackte Tabletten ge- mäß Beispiel 10 innerhalb von 4 Jahren Lagerung bei 25°C und 60 % relative Feuchte nicht ihr Freisetzungsverhalten.

Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern den Erfindungsgegenstand ohne ihn zu beschränken.

Ausführungsbeispiele Herstellung der Komponente A (Nimodipin-Kopräzipitat) : Beispiel 1 1 kg Nimodipin wird zusammen mit 2,5 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP) K25 in 6 kg Aceton gelöst. In einem Vakuum-Wirbelschicht-Granulator wird diese Lösung auf 1 kg Crospovidon-M, welches auf 45-55°C vorgeheizt ist, aufgesprüht. Während der Granulation wird die Produkttemperatur unterhalb von 80°C gehalten. Zur Ent- fernung organischer Lösungsmittel wird das Produkt in derselben Vorrichtung durch Heizen auf Temperaturen unterhalb von 100°C bei einem Unterdruck von weniger als 250 mbar getrocknet (Restlösungsmittelgehalt : weniger als 0,4 %). Das trockene Material wird gesiebt und im folgenden als Nimodipin-Kopräzipitat bezeichnet.

Beispiel 2 In Analogie zu Beispiel 1 werden 3 kg PVP K25 eingesetzt.

Beispiel 3 In Analogie zu Beispiel 1 werden 0,5 kg Crospovidon-M eingesetzt.

Beispiel 4 In Analogie zu Beispiel 1 werden 2 kg Crospovidon-M eingesetzt.

Beispiel 5 In Analogie zu Beispiel 1 wird anstelle von Crospovidon-M der Trägerstoff HPMC 50 CP eingesetzt.

Beispiel 6 In Analogie zu Beispiel 1 wird anstelle von Crospovidon-M der Trägerstoff HPMC 15 CP eingesetzt.

Beispiel 7 In Analogie zu Beispiel 1 werden anstelle von PVP K25 2,5 kg PVP K-30 einge- setzt.

Beispiel 8 In Analogie zu Beispiel 1 wird anstelle von Aceton das Lösungsmittel Isopropanol eingesetzt und dann bis zu einem Lösungsmittelrestgehalt von höchstens 0,4 Gew.-% getrocknet.

Beispiel 9 In Analogie zu Beispiel 1 wird Aceton durch das Lösungsmittel Methylenchlorid ersetzt und bis zu einem Lösungsmittelrestgehalt von höchstens 0,1 Gew.-% getrock- net.

Einführung der Komponente B (Retardierung) : Beispiel 10 202,5 Gewichtsteile des Kopräzipitatpulvers, erhalten gemäß Beispiel 1, werden mit 160 Gewichtsteilen HPMC-50 CP und 19,5 Gewichtsteilen Lactose vermischt.

Das Gemisch wurde mit einem konventionellen Roller-Kompaktor kompaktiert, um die Schüttdichte des Produktes zu optimieren. Das kompaktierte Material wurde ge-

siebt, und 382 Gewichtsteile davon wurden mit 1 Gewichtsteil Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten, welche jeweils 45 mg Nimodipin enthalten ge- formt.

Die Tabletten wurden in einem Lackierkessel auf bis zu 120°C für höchstens 20 Mi- nuten lang aufgeheizt. Danach wurde eine wässrige Lacksuspension auf die Tabletten nach üblicher Weise gesprüht.

Alternativ können die Tabletten auch zuerst lackiert und danach aufgeheizt werden.

Die Farbe der Tabletten blieb trotz dieses zusätzlichen Aufheizens praktisch unver- ändert und es ist kein signifikanter Wirkstoffabbau nachweisbar.

Nachfolgend sind die Ergebnisse der Farbmessung (USP 24, <1061> Color-Instru- mental Measurement ; Colorflash Compact, Optronic GmbH, Berlin, Deutschland) und analytischen Bestimmung der Abbauprodukte (HPLC : Säule : Inertsil ODS III, 5 um, 125x4 mm ; Eluent : 24% Tetrahydrofuran, 12% Acetonitril, 64% Wasser ; Fluss 2 ml/min ; Injektionsvolumen 5 p1 ; Temperatur 40°C ; Wellenlänge 235 nm) im Vergleich zum Beispiel 4, US-A-5,707,655 dargestellt. erfindungsgemäßes Beispiel 10 Beispiel 4 im US-A-5,707,655 vor nach vor nach Temperung Temperung Temperung Temperung Totale-1, 7-4,1-47,4 Farbdifferenz hE (LAB- Farbmessung) Abbauprodukte 0 0,03 0 0, 26 % Die mittlere Freisetzung von Nimodipin in Abhängigkeit von der Zeit wurde für drei Produktionspartien von Tabletten gemäß Beispiel 10 mit dem oben beschriebenen USP-Paddle-Versuch bestimmt. Mittlere Freisetzung für jeweils 6 Tabletten [Gew.-%] Zeit [h] Partie 1 Partie 2 Partie 3 0 0 0 0 1 12 12 13 2 35 36 38 3 58 60 60 4 80 86 83 98 102 99 6 98 103 100

Vergleichsbeispiel 1 : Die mittlere Freisetzung von Nimodipin in Abhängigkeit von der Zeit wurde für drei Produktionspartien von Tabletten gemäß Comparison-Example 2 in US-A-5 707 655 mit dem oben beschriebenen USP-Paddle-Versuch bestimmt. Mittlere Freisetzung für jeweils N Tabletten [Gew.-%] Zeit [h] Partie 1 [N=4] Partie 2 [N=6] Partie 3 [N=6] 0 0 0 0 1 15 12 15 2 27 20 28 3 35 27 37 4 43 33 43 5 46 36 50 6 45 38 50

Der Vergleich mit den Freisetzungsprofildaten des Comparison Example 2 aus dem US-A-5,707,655 zeigt, dass die Freisetzung im Beispiel 10 vollständiger und besser reproduzierbar erfolgt.