Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly (ADP-ribose) synthase (PARS) stellt ein regulatorisches Enzym dar, das in Zellkernen gefunden wird (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. Man nimmt an, daß PARP eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Brüchen spielt (M. S. Satoh et al., Nature Schädigungen oder Brüche der DNA-Stränge aktivieren das Enzym PARP, das, wenn es aktiviert ist, die Übertragung von ADP-Ribose aus NAD katalysiert (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., Dabei wird Nikotin- amid aus NAD freigesetzt. Nikotinamid wird unter Verbrauch des Energieträgers ATP von anderen Enzymen wieder in NAD umgewandelt.

Eine Überaktivierung von PARP hätte dementsprechend einen un- physiologisch hohen Verbrauch von ATP zur Folge und dies führt im Extremfall zu Zellschädigungen und Zelltod.

Es ist bekannt, daß Radikale wie Superoxid-Anion, NO und Wasser- stoffperoxid in Zellen zu DNA-Schädigungen führen können und da- mit PARP aktivieren. Die Bildung von großen Mengen an Radikalen wird bei eine Reihe von pathophysiologischen Zuständen beobachtet und man geht davon aus, daß diese Anhäufung von Radikalen zu den beobachteten Zell-bzw Organschäden führen oder beitragen. Dazu zählt von zum Beispiel ischämische Zustände von Organen wie im Schlaganfall, Herzinfarkt (C. Thiemermann et al., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 1997,94,679-683) oder Ischamie der Nieren, aber auch Reperfusionsschäden wie sie zum Beispiel nach der Lyse von Herzinfarkt auftreten (s. oben : C. Thiemermann et al.). Die Hemmung von dem Enzym PARP könnte demzufolge ein Mittel sein, um diese Schäden zum mindestens zum Teil zu verhindern oder abzu- mildern. PARP-Inhibitoren könnten somit ein neues Therapieprinzip zur Behandlung von eine Reihe von Krankheiten darstellen.

Das Enzym PARP beeinflußt die Reparatur von DNA-Schäden und könnte somit auch in der Therapie von Krebs-Erkrankungen eine Rolle spielen, da in Kombination mit cytostatisch wirksamen

Stoffen ein höheres Wirkpotential gegenüber Tumorgewebe beobach- tet wurde (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988,22,303).

Nicht limitierende Beispiele für Tumoren sind Leukämie, Glio- kastome, Lymphome, Melanome, Mama-und Cervialkakrzinome.

Zudem wurde gefunden, daß PARP-Inhibitoren immunosuppressive Wirkung zeigen können (D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol.

1995,17,265-271).

Es wurde ebenfalls entdeckt, daß PARP bei immunologischen Erkrankungen bzw. Krankheiten, in denen das Immunsystem eine wichtige Rolle spielt, wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis und septischer Schock, involviert ist, und daß PARP-Inhibitoren einen günstigen Effekt auf den Krankheitsverlauf zeigen können (H. Kröger et al. Infammation 1996,20,203-215 ; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. ; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA ; S. Cuzzocrea et al.

Eur. J. Pharmacol. 1998,342,67-76).

Unter PARP im Sinne dieser Erfindung werden auch Isoenzyme des oben beschriebenen PARP-Enzyms verstanden.

Weiterhin zeigte der PARP-Inhibitor 3-Aminobenzamid protektive Effekte in einem Model für den Kreislaufschock (S. Cuzzocrea et al., Br. J. Pharmacol. 1997,121,1065-1074).

Ebenfalls gibt es experimentelle Hinweise, das Inhibitoren des Enzymes PARP als Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus nützlich sein könnten (V. Burkart et al. Nature Med. 1999,5, 314-319).

Benzimidazole sind vielfach beschrieben worden. So sind in DE 38 30 060 alkylierte Derivate als Inhibitoren der Erythro- zytenaggregation offengelegt. In DE 35 22 230 ist ein Ester- Derivat vom 2-Phenylbenzimidazol als Inhibitor der Plättchen- aggragation aufgeführt. Halogen-substituierte 2-Phenylbenz- imizazole, die am Phenyl-Ring substituierte Amin-Reste tragen, sind in WO 98/06703 als MCP-1-Antagonisten beschrieben worden.

Ebenfalls sind 2-Phenyl-benzimidazole bekannt, bei denen die Benzimidazol-Gruppe durch eine Amid-Gruppe substituiert ist.

5-Amido-Derivate des 2-Phenylbenzimidazols, die am Phenyl-Ring Alkyloxy-Reste tragen, sind in WO 94/12461 als Inhibitoren der cAMP-Phosphodiesterase beschrieben worden. Für analoge Derivate wurde in DE 35 46 575 (z. B. Beispiel 15) gefunden, daß diese Verbindungen positiv inotrope Effekte auslösen. Ebenfalls

4-Amido-Derivate, die in 3-Stellung ein Pyridyl-Rest tragen, sind in WO 97/48697 als Inhibitoren der cAMP-Phosphodiesterase aufgeführt.

Die Synthese von 2-Phenyl-benzimidazyl-4-amiden ist in J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1979,2303-2307 beschrieben worden.

Analoge Verbindungen, die am Amid-Rest noch eine substituierte Alkyl-Kette tragen, und die cytotoxische Wirkung haben sollen, sind in J. Med. Chem. 1990,33,814-819 aufgeführt. In WO 97/04771 sind dagegen Benzimidazol-4-amide aufgeführt, die das PARS hemmen. Insbesondere sind Derivate dort als wirksam beschrieben, die einen Phenyl-Ring in 2-Stellung tragen, wobei der Phenyl-Ring noch mit einfachen Substituenten wie Nitro, Methoxy und CF3, substituiert sein kann. Obwohl diese Substanzen zum Teil gute Hemmung des Enzyms PARP zeigen, haben die dort beschrieben Derivate als Nachteil, daß sie nur wenig oder keine Löslichkeit in wäßrigen Lösungen zeigen und somit nicht als wäßrige Lösung appliziert werden können.

Benzimidazole, die in 2-Stellung Cycloalkyl-Reste tragen, sind ebenfalls schon beschrieben worden. So sind in F. Pellicciari et al., Arch. Pharm. 2-Cyclohexyl-Derivate erwähnt, die in 1-Stellung noch Alkylamide tragen können oder in Ann. 1952,575,162, wo auch Methyl-Derivate dargestellt wurden, bei denen die Methyl-Gruppe am Benzimidazol-Aromaten stehen.

2-Cycloalkyl-Benzimidazole, bei denen der aromatische Ring mit Chlor-oder Nitro-Gruppen substituiert ist sind zum Beispiel in DE 2649125, E. Seuer et al., Farmaco 1997,52,99 und M. Benchidmi et al, Bull. Soc. Chim. Belg. be- schrieben. Derivate der Benzimidazol-5-carbonsäure, in 2-Stellung Cyclopentandion-Reste tragen, sind in Ann., 1893,273,320 erwähnt. Benzimidazole, wobei am aromatischen Ring Laktam-Ringe anelliert sind, wurden in DE 2732951 und in W. Saal et al., J. Med. Chem. 1989,32,1481-1491 dargestellt. Es wurden jedoch noch nie Benzimidazole mit Carbocyclischen-Ringen in 2-Stellung beschrieben, die am Benzimidazol-Ring oder insbesondere in 4-Stellung am Benzimidazol-Ring eine Amid-Gruppe trägt.

In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirk- stoffe intravenös als Infusionslösung appliziert. Dazu ist es notwendig Substanzen, hier PARP-Inhibitoren, zur Verfügung zu haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten oder angenäherten pH-Werten (z. B : pH-Werten von 5-8) aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann.

Viele der beschriebenen PARP-Inhibitoren, insbesondere die besser wirksamen PARP-Inhibitoren, haben jedoch den Nachteil, daß sie nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit bei diesen pH-Werten

zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage kommen. Derartige Wirkstoffe können nur mit Hilfsstoffen, die die Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl.

WO 97/04771). Diese Hilfsstoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol und Dimethysulfoxid, verursachen häufig Nebeneffekte oder sind sogar unverträglich. Gut wirksame PARP-Inhibitoren mit ausrei- chender Wasserlöslichkeit sind bisher nicht beschrieben worden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Benzimidazole, die am Imidazol-Ring einen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbo- cyclus tragen, gut wirksame Inhibitoren darstellen, die aber durch die weiteren Einbau von aliphatischen Amin-Resten eine Salzbildung mit Säuren ermöglichen und dadurch eine deutlich verbesserte Wasserlöslichkeit zeigen.

In der vorliegenden Erfindung werden neue Benzimidazole-Derivate der allgemeinen Formel I bzw. II beschrieben, die potente PARP- Inhibitoren darstellen und zum Teil auch ausreichende Wasser- löslichkeit zeigen, die eine Applikation als Infusionslösung ermöglicht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benz- imidazole der allgemeinen Formeln I und II : worin A einen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbozyklus mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zusätzlich noch einen Benzolring ankondensiert haben kann, wobei die Ringe noch mit ein oder zwei unterschiedlichen oder gleichen Resten R3 sowie dem Rest R4 substituiert sein können, und R1 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Brom, Jod, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, OH, Nitro, CF3, CN, NRllRl2, NH-CO-R13, O-C1-C4-Alkyl, wobei

Rll und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cl-C4-Alkyl bedeuten und R13 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkyl-Phenyl oder Phenyl bedeuten, und R2 Wasserstoff, verzweigtes und unverzweigtes Cl-C6-Alkyl, Cl-C4-Alkyl-Phenyl und R3 C1-C6-Alkyl, OH, NR11R12,O-C1-C4-Alkyl-Phenyl, Phenyl, COOH,COOC1-C4-Alkyl,CF3, CONH-C1-C4-Alkyl, CONH2, wobei die Phenyl-Ringe noch mit maximal zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R31 substituiert sein können, und R31 OH, C1-C6-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NR-R, und R4- (0) p- (CH2) q-B bedeutet, wobei B NR41R42 und bedeutet, wobei p 0 und 1 bedeuten kann und q oder 3 sein kann, wobei wenn q = 0 ist auch p = 0 ist, und R41 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, (CH2) r-E und R42 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, -CO-R8, S02-R8,- (C=N)-R8 und -(C=N)-NHR8und r 0,1,2,3,4 und E Phenyl, der noch maximal zwei Reste R72 tragen kann, und, wenn r # 0,1 ist, auchNRR,NH-Ci-C4-Alkyl-Phenyl, Pyrrolidin, Piperidin, Dihydropiperidin, Morpholin, Homopiperidin,

Piperazin, das noch mit Cl-C6-Alkyl und Cl-C4-Alkyl-Phenyl substituiert sein kann, und Homopiperazin, das noch mit Cl-C6-Alkyl und Cl-C4-Alkyl-Phenyl substituiert sein kann, und R7 Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl, Phenyl, wobei der Ring noch mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Resten R71 substi- tuiert sein kann, und R71 OH, Cl-C6-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NRllRl2, und R72 OH, Cl-C6-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl. Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NRllRl2, und R8 Cl-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C4-Alkyl-Phenyl-0-C1-C4-Alkyl-Phenyl, wobei der Ring noch mit bis zu zwei gleichen oder unter- schiedlichen Resten R81 substituiert sein kann, und R81 OH, C1-C6-Alkyl, O-C1-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NRllRl2, und R9 Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl, Cl-C4-Alkyl-Phenyl, Phenyl, wobei die Ringe noch mit bis zu zwei Resten R91 substituiert sein kann, und R91 OH, C1-C6-Alkyl, O-Cl-C4-Alkyl, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CF3, Nitro, NRllRl2, und sein kann.

Bevorzugt sind bei A Carbozyklen, die mindestens einfach substi- tuiert sind. Bevorzugte Carbozyklen sind : Tetralin, Indan, Cyclo- heptan, Cyclohexan, Cyclopentan, Cyclobutan und Cyclopropan.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formeln I und II, wobei A ein Cyclohexan-Ring darstellt, Rl, R2 und R3 Wasserstoff dar- stellt und R4 die Bedeutung wie oben hat, wobei p 0 und 1 und q 0,1 und 2 sind, R41 und R42, unabhängig voneinander, Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, Cl-C4-Alkyl und Phenyl, R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Cl-C2-Alkyl-Phenyl, und R4 in 3- und 4-Stellung am Cyclohexan-Ring stehen kann, wobei sowohl die cis als auch die trans-Formen oder deren Gemische eingeschlossen sind.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, wobei A für ein Cyclohexan. Ring steht und R1, R2 und R4 Wasserstoff ist und R4 die Bedeutung wie oben hat, wobei p 0 und 1 und q 0,1 und 2, R41 und R42, unabhängig voneinander, Wasser- stoff und Cl-C4-Alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, R9 Wasserstoff,

C1-C4-Alkyl und Benzyl, und R4 in 4-Stellung am Cyclohexan-Ring stehen kann, wobei sowohl die cis-und die trans-Formen als auch deren Gemische eingeschlossen sind.

Die Verbindungen der Formel I und II können als Racemate, als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerereine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer ge- eigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racemat- spaltung mit den Verbindungen der Formel I und II oder ihren Zwischenprodukten durchführt.

Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch ver- träglichen Salze der Verbindungen I und II, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Saure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salz- saure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar- saure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Tris.

Unter Prodrugs werden solche Verbindungen verstanden, die in vivo in Verbindungen der allgemeinen Formel I und II metabolisiert werden. Typische Prodrugs sind Phosphate, Carbamate von Amino- säuren, Ester und andere.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazole I und II kann auf verschiedenen Wegen erfolgen und wurde in den Synthese- schemata 1-3 skizziert.

Syntheseschema 1 R4 CHO/ CO-R M NH2 NH2 Vl NH2 R=NH2/\ R = O-Alkyl Ru R4 CONH2 R4 mC°-R CO-R HN I N- 4 Vll ~ H_N N R= NHNH 2 A A I Vu -CONH, Ra CONHZ RiN I N A Durch Kondensati. on des Benzaldehyds mit Phenylendiaminen erhält man das Benzimidazol VII, wobei man bevorzugt in polaren Lösungs- mitteln wie Ethanol oder Dimethylformamid und Zusatz von Säuren wie Essigsäure bei erhöhter Temperatur arbeitet, in der Regel 80-120°C. Günstig für die Reaktion ist der Zusatz von schwachen Oxidationsmittel wie Kupfer-II-Salzen, die als wäßrige Lösung zugesetzt werden.

Syntheseschema 2 COO-AIW COOH R' A-- A + Y-f' H, N H2 Vl x xi I RI Ri- CO-R -HN H2 d*-HN H- I ; ; t COR T A A A Vil xii Wenn in dem Phenylendiamin VIII R = NH2 ist, entstehen bei der Kondensation direkt erfindungsgemäße Verbindungen I. Ansonsten kann man, falls R = O-Alkyl ist, diesen Ester mit Ammoniak, bei gegebenenfalls erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, zum Amid I umsetzten. Alternativ kann man den Ester VIII mit Hydrazin in polaren Lösungsmitteln wie die Alkohole Butanol und Ethanol oder auch Dimethylformamid, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 80-130°C, umsetzten, wobei ein Hydrazid VIII (R = NHNH2) anfällt, das danach noch unter reduktiven Bedingungen, wie mit Raney- Nickel in Alkoholen unter Rückfluß, zum Amid I reduziert werden kann.

Eine Einführung des Restes R2 am Benzimidazol-Rest in I (R2 =H) gelingt unter Alkylierungsbedingungen wie oben (siehe V-VI), wobei allerdings der Reaktionspartner R2-L (L = Abgangsgruppe wie oben) eingesetzt werden muß (siehe Schema 1).

Syntheseschema 3 Alternativ zu den im Schema 1 gezeigten Benzaldehyden VI kann man auch Benzoesäuren wie XI (siehe Schema 2) oder Benzonitrile wie XIV (siehe Schema 3) anstelle des Benzaldehyds einsetzen. Die Her- stellung dieser Derivate erfolgt analog zur Herstellung der sub- stituierten Benzaldehyde VI. Ausgehend von XI erfolgt die Konden- sation zu VII in zwei Stufen. Zuerst wird die Benzoesäure XI mit dem Anilin VI in einer peptidartigen Kupplung zum Amid XII umge- setzt. Dabei arbeitet man nach üblichen Bedingungen, die zum Bei- spiel im Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V bzw. C. R. Larock, Comprehensive Organic Transforma- tions, VCH Publisher, 1989, Seite 972f. aufgelistet sind. Der Ringschluß erfolgt zum Benzimidazol erfolgt danach bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 60-180°C, mit oder ohne Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, unter Zusatz von Säuren wie Essigsäure oder direkt in Essigsäure selbst.

Die Reaktion des Phenylendiamins VI mit einem Benzonitril XIV erfolgt ebenfalls unter üblichen Bedingungen. Dabei kann man in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid unter Zusatz von Säuren oder auch in Polyphosphorsäure bei erhöhter Temperatur wie 60-200°C arbeiten. Allerdings kann man auch die üblichen Methoden zur Herstellung von Amidinen aus Benzonitrilen anwenden, wie sie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, S. 1304 f., J. Amer. Chem. Soc. 1957,427 und J. Org. Chem. 1987,1017 be- schrieben sind.

Die oben genannten substituierten Benzimidazole I und II stellen Inhibitoren des Enzyms Poly (ADP-ribose) polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) dar.

Die inhibitorische Wirkung der vorher genannten substituierten Benzimidazole I und II kann mit einem in der Literatur bereits bekannten Enzymtest ermittelt werden, wobei als Wirkmaßstab ein Ki-Wert ermittelt wird. Die Benzimidazole I und II wurden in die- ser Weise auf Hemmwirkung des Enzyms Poly (ADP-ribose) polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) gemessen.

Die substituierten Benzimidazole der allgemeinen Formeln I und II stellen Inhibitoren der Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) bzw. wie es auch genannt wird Poly (ADP-ribose) synthase (PARS) dar und können somit zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität dieser Enzyme verbunden sind, dienen.

Die Verbindungen der Formeln I und II können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen nach Ischämien und zur Prophylaxe bei erwarteten Ischämien verschiedener Organe ein- gesetzt werden.

Die vorliegenden Benzimidazole der allgemeinen Formel I und II können danach zur Behandlung und Prophylaxe von neurodegenera- tiven Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma (Schädel-Hirn- trauma), Massenblutungen, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien, insbesondere von generalisierten epileptischen Anfällen, wie zum Beispiel Petit mal und tonisch-clonische An- fälle und partiell epileptischen Anfällen, wie Temporal Lope, und komplex-partiellen Anfällen, und weiterhin zur Behandlung und Prophylaxe von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, zum Beispiel der akuten Niereninsuffizienz, des akuten Nierenversagens oder von Schädigungen, die während und nach einer Nierentransplan- tation auftreten, dienen. Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II zur Behandlung des akuten Myocardin- farkts und Schädigungen, die während und nach dessen medikamen- töser Lyse auftreten (zum Beispiel mit TPA, Reteplase, Strepto- kinase oder mechanisch mit einem Laser oder Rotablator) und von Mikroinfarkten während und nach Herzklappenersatz, Aneurysmen- resektionen und Herztransplantationen dienen. Ebenfalls können die vorliegenden Benzimidazole I bzw. II zur Behandlung einer Revascularisation kritisch verengter Koronaraterien, zum Beispiel bei der PCTA und Bypass-Operationen, und kritisch verengter peri-

pherer Arterien, zum Beispiel Beinarterien, dienen. Zudem können die Benzimidazole I bzw. II bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Behandlung von Ent- zündungen und rheumatischen Erkrankungen, wie z. B. rheumatischer Arthritis dienen.

Die erfindungsgemägen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arneimittel-Hilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I und II.

Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzen- trationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.

Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.

Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vase- line und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.

Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacks- verbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier-und Gleitmittel enthalten sein.

Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei- mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati- onsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions-und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.

Beispiel A : Hemmung des Enzyms Poly (ADP-ribose) polymerase oder PARP (EC 2.4.2.30) Eine 96well Mikrotiterplatte (Falcon) wird mit Histonen (Type II-AS ; SIGMA H7755) beschichtet. Histone werden dazu in Carbonat- Puffer (0,05 M NaHC03 ; pH 9,4) zu einer Konzentration von 50 µg/ml gelöst. Die einzelnen Wells der Mikrotiterplatte werden über Nacht mit je 100 1 dieser Histon Lösung inkubiert. Anschließend wird die Histon Lösung entfernt und die einzelnen Wells mit 200 µl einer 1% igen BSA (Bovine Serum Albumine) Lösung in Carbo- nat-Puffer für 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Anschlie- ßend wird dreimal mit Waschpuffer (0,05 % TweenlO in PBS) gewaschen. Für die Enzymreaktion werden je Well 50 1 der Enzym- reaktionslösung (5 81 Reaktions-Puffer (1M Tris-HC1 pH 8.0, 100 mM MgCl2,10 mM DTT,) 0,5 p1 PARP (c=0,22 µg/µl), 4 p1 akti- vierte DNA (SIGMA D-4522,1 mg/ml in Wasser), 40,5 A1 H20) mit 10 gl einer Inhibitorlösung für 10 Minuten vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 40 J. l einer Substratlösung (4 1 Reaktion-Puffer (s. o.), 8 pl NAD-Lösung (100 ZM in H2O), 28 il H20) gestartet. Reaktionszeit ist 20 Minuten bei Raumtempe- ratur. Die Reaktion wird durch dreimaliges Waschen mit Waschpuf- fer (s. o.) gestoppt. Anschließend folgt eine einstündige Inkuba- tion bei Raumtemperatur mit einem spezifischen Anti-Poly-ADP-Ri- bose Antikörper inkubiert. Als Antikörper wurden ein monoklonaler anti-Poly- (ADP-ribose) Antikörpern"10H" (Kawamaitsu H et al.

(1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphosphate ri- bose) recognize different structures. Biochemistry 23,3771-3777) verwendet. Polyklonale Antikörper können ebenso verwendet werden.

Die Antikörper wurden in einer 1 : 5000 Verdünnung in Antikörper- Puffer (1% BSA in PBS ; 0,05 % Tween20) eingesetzt. Nach dreimali- gem Waschen mit Waschpuffer folgt eine einstündige Inkubation bei Raumtemperatur mit dem sekundärem Antikörper. Hier wurden für den monoklonalen Antikörper ein anti-Maus-IgG gekoppelt mit Peroxi- dase (Boehringer Mannheim) und für den Kaninchen Antikörper ein anti-Rabbit-IgG gekoppelt mit Peroxidase (SIGMA A-6154) jeweils in einer 1 : 10.000 Verdünnung in Antikörperpuffer verwendet. Nach dreimaligem Waschen mit Waschpuffer erfolgt die Farbreaktion unter Verwendung von 100 µl/Well Farbreagenz (SIGMA, TMB-Fertig- mix, T8540) für ca. 15 min. bei Raumtemperatur. Die Farbreaktion

wird durch Zugabe von 100 p1 2M H2SO4 gestoppt. Danach wird sofort gemessen (450 nm gegen 620 nm ; ELISA Platten Lesegerät"Easy Rea- der"EAR340AT, SLT-Labinstruments, Österreich). Der IC50-Wert eines zu messenden Inhibitors liegt bei der Inhibitorkonzentra- tion, wo eine halbmaximale Farbkonzentrationsänderung auftritt.

Beispiel B : Bestimmung des Wasserlöslichkeit Eine zu messende Verbindung wird direkt in einem festgelegten Vo- lumen Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit einer Natriu- macetat-Lösung auf pH-Wert 5 bis 6 eingestellt, so daß die zu prüfende Konzentration des Wirkstoffs erreicht wird. Fall die Meßsubstanz nicht als wasserlösliches Salz vorliegt, wurde diese in möglichst wenig Dimethylsulfoxid gelöst und anschließend mit Wasser verdünnt (Endkonzentration an Dimethylsulfoxid < 1 %), wonach auch hier der pH-Wert noch eingestellt wurde. Der potente PARP-Inhibitor NU 1076 (WO 97/04771) zeigte hier eine Löslichkeit < 0,01 %, wogegen das erfindungsgemäße Beispiel 1 eine Löslich- keit > 0,5 % aufweist.

Beispiele Beispiel 1 2-(cis-4-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid (cis-4-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 a) 2-Amino-3 (cis-4-amino-l-cyclohexyl) amido-benzoesäuremethyl- ester 2,4 g (9,9 mMol) cis-4 (N (tert.-Butoxycarbonyl) amido-cyclo- hexancarbonsäure und 2,7 ml (19,7 mMol) Triethylamin wurden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei-10°C tropfenweise mit einer Lösung aus 0,94 ml (9,9 mMol) Chlor- ameisensäureethylester in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Alles wurde noch für 1 Stunde bei 0°C gerührt.

Danach wurden 1,6 g (9,9 mMol) 2,3-Diaminobenzoesäuremethyl- ester zugegeben und alles für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen und mit wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung alkalisiert.

Diese wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde noch mit wäßriger Natriumhydrogen- karbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,7 g des Produktes.

b) 2- (cis-4-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- methylester 2,6 g des Produktes la wurden in 80 ml Essigsäure für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der anfallende Niederschlag zwischen Essigester und wäßriger Natriumkarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde noch chromatographisch gereinigt (Fließmittel : Essigester/Methanol = 3/1), wobei man 0,7 g des Produktes erhielt. c) 2- (cis-4-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- hydrazid 0,65 g des Produktes aus der Vorschrift 1b wurden mit 0,6 g (11,9 mMol) Hydrazinhydrat in 5 ml Ethanol für 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Danach wurde alles im Vakuum ein- geengt, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde. d) 2-(cis-4-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid x 2 HC1 Das Produkt aus lc wurde in eine Dispersion aus 2 g Raney- Nickel/Wasser und 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Alles wurde für 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde in Isopropanol gelöst und etherischer Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt. Man erhielt 0,19 g des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.7 (2H), 1.9 (4H), 2.2-2.4 (4H), 3.4 (2H), 7.6 (1H) und 7.9 (1H) ppm Beispiel 2 2(3-Methoxy-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid a) 6-Nitro-2-carboxy-benzamid 52,5 g (0,27 Mol) 3-Nitrophthalsaureanhydrid wurden inner- halb von 30 Minuten bei Raumtemperatur portionsweise in 75 ml konzentriertem Ammoniakwasser eingerührt. Anschließend wurde alles auf 0°C gekühlt, wonach ein Niederschlag auskristalli- sierte, der abgesaugt wurde. Dieser Niederschlag wurde durch

leichtes Erwärmen in 125 ml Wasser gelöst und zügig mit 25,6 ml 32 % iger Salzsäure versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt. Man erhielt 45 g des Produktes. b) 2-Amino-3-nitro-benzoesäure 109 g (1,9 Mol) Kaliumhydroxid wurden in 400 ml Wasser gelöst und bei 0°C tropfte man 11 ml (0,22 Mol) Brom hinzu. Anschließend wurde innerhalb von 1 Stunde 45 g (0,21 Mol) des Zwischenproduktes 2a zugegeben. Die Reaktionslösung wurde noch für 1 Stunde bei 60°C gerührt und danach für 16 Stunden bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von Salzsäure wurde der pH- Wert der Lösung auf 5 bis 6 eingestellt, wonach das Produkt ausfällt. Man erhielt 30,8 g des Produktes. c) 2-Amino-3-nitro-benzoesäureethylester 30,8 g (0,17 Mol) des Zwischenproduktes 2b wurden in 170 ml Ethanol gegeben und nach vorsichtiger Zugabe von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure für 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde der Ansatz vorsichtig auf ein Eis-/Ammoniakwasser-Gemisch gegeben, wobei das Produkt aus- fällt. Man erhielt 28,8 g des Produktes. d) 2,3-Diamino-benzoesäureethylester 28,8 g (0,14 Mol) des Zwischenproduktes 2c wurden in 200 ml Ethanol nach Zugabe von 1 g Palladium/Kohle (10 % ig) hydriert. Der Ansatz wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhielt 23,5 g des Produktes. e) 2,3-Diaminobenzamid x 2 HCl 23,5 g (0,13 Mol) des Zwischenproduktes 2d wurden in 200 ml n-Butanol nach Zugabe von 50 ml Hydrazinhydrat für 16 Stunden auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde alles im Vakuum ein- geengt.

50 g Raney-Nickel wurden in 200 ml Dimethylformamid/Wasser (1/1) suspendiert. Der obige Vakuum-Rückstand wurde vor- sichtig (Gasentwicklung !) in diese Suspension gegeben und alles für 8 Stunden auf 100°C erwärmt. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rück- stand wurde in wenig Methanol gelöst und bis zur beginnenden Trübung mit Ether versetzt. Es fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt.

Dieser Rückstand wurde erneut in Methanol gelöst und vor- sichtig mit isopropanolischer Chlorwasserstoff-Lösung ver- setzt. Da ausgefallene Produkt wurde abgesaugt. Man erhielt 31 g des Produktes. f) 2- (3-Methoxy-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 1,4 g (8,9 Mol) 3-Methoxycyclohexancarbonsäure wurden analog der Vorschrift 3a mit dem Zwischenprodukt 2e umgesetzt und das so erhaltene Material analog der Vorschrift 3b cycli- siert. Man erhielt 0,2 g des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.1-2.3 (8H), 3.2 (1H), 3.3 (3H), 3.6 (1H), 7.2 (1H), 7.6 (1H), 7.65 (1H), 7.7 (1H) und 9.2 (1H) ppm Beispiel 3 2(4-Methoxy-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid a) 2-Amino-3- (4-methoxycyclohexyl) amido-benzamid 1,4 g (8,9 Mol) 4-Methoxycyclohexancarbonsäure wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C nacheinander mit 1,9 g (1,8 mMol) N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbo- diimid x Hydrochlorid, 1,8 g (11,6 mMol) N-Hydroxybenzo- triazol und 1,95 g (19.2 mMol) Triethylamin versetzt.

Man ließ für 1 Stunde rühren. Anschließend wurden 2,0 g (8,9 mMol) 2,3-Diaminobenzamid x 2 Hydrochlorid und 1,95 g (19,2 mMol) Triethylamin zugegeben. Danach wurde alles für 1 Stunde noch bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit viel Wasser verdünnt und mehr- mals mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,5 g des Produktes. b) 2- (4-Methoxy-cyclohexyl) benzimidazol-4-carbonsaureamid 1,3 g des Zwischenproduktes 3a wurden in 60 ml konzentrierter Essigsäure für 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Fließmittel : Methanol/Methylenchlorid = 1/20) gereinigt. Man erhielt 0,8 g des Produktes.

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.1-2.3 (8H), 2.9 (1H), 3.0 (1H), 3.25 (3H), 7.1 (1H), 7.5 (1H), 7.6 (1H), 7.75 (1H) und 9.2 (1H) ppm

Beispiel 4 2 (4 (2-N, N-Diethylaminoeth-l-yloxy) cyclohexyl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid x 2 HC1 a) 4- (2-N, N-Diethylaminoeth-1-yloxy) cyclohexancarbonsaureethyl- ester Zu 2,7 g (64 mMol) Natriumhydrid in Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur eine Lösung von 1 g (58 mMol) 3-Hydroxy- cyclohexancarbonsäureethylester in Dimethylformamid zuge- tropft. Man rührte alles für 30 Minuten. Danach tropfte man 7,8 g (58 mMol) N, N, N (2-Chlor-eth-l-yl)-diethylamin, gelöst in Dimethylformamid, zu und rührte alles für 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gab man vorsichtig wenig Wasser zu und engte dann den Ansatz im Vakuum ein. Der Rück- stand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt, das organische Lösungsmittel getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Das so erhaltene Rohprodukt wurde noch chromatographisch (Fließmittel : Methanol) gereinigt. b) 4- (2-N, N-Diethylaminoeth-1-yloxy) cyclohexancarbonsaure 1,4 g (5,2 mMol) des Zwischenproduktes 4a wurden in 15 ml Wasser/Ethanol (2 : 1) gegeben und mit 0,4 g (10,3 mMol) Natriumhydroxid versetzt. Alles wurde für 2 Stunden bei Raum- temperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Rohprodukt, das direkt weiter umgesetzt wurde. c) 2-Amino-3 (4 (2-N, N-Diethylaminoeth-l-yloxy) cycloheyl)-amido- benzamid 1,2 g (4,9 mMol) des Zwischenproduktes 4b wurden analog der Vorschrift 3a mit 2,3-Diaminobenzamid x 2 HC1 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt. d) 2 (4 (2-N, N-Diethylamonoeth-l-yloxy) cyclohexyl)-benzimidazol- 4-carbonsäureamid x 2 HC1 Das Rohprodukt aus 4c wurde analog der Vorschrift 3b umge- setzt. Das Produkt wurde chromatographisch (Fließmittel : Methanol/Methylenchlorid = 1/20 + 0,1 % NH30H) gereinigt. Das Produkt wurde anschließend in das Hydrochlorid überführt.

1H-NMR (D6-DMSO) : 8 = 1.2 (6H), 1.3-2.3 (8H), 2.9-3.5 (9H), 3.7 (1H), 3.8 (2H), 7.5 (1H), 7.8 (1H), 7.9 (1H), 8.0 (1H), 8.5 (1H) und 10.2 (breit) ppm

Analog der Vorschriften der Beispiele 1 bis 4 wurden hergestellt : Beispiel 5 trans-2 (4-Aminocyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid MS : m/e = 256 (M+) Beispiel 6 trans-2 (4- (Aminomethyl) cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid MS : m/e = 270 (M+) Beispiel 7 2- (4-Methylcyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid MS : m/e = 257 (M+) Beispiel 8 2- (3-Methylcyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid MS : m/e = 257 (M+) Beispiel 9 2- (2-Methylcyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid MS : m/e = 257 (M+) Beispiel 10 2- (3-Benzyloxyamido-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 1H-NMR (D6-DMSO) : # = 1.2-2.3 (8H), 3.1 (1H), 3.5 (1H), 5.0 (2H), 7.2-7.5 (6H), 7.7-7.9 (3H) und 9.4 (1H) ppm Beispiel 11 2- (3-Amino-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid x HC1 1H-NMR (Dg-DMSO) : b = 1.3-2.3 (8H), 3.5 (1H), 3.7 (1H), 7.7 (1H) und 7.9 (2H) ppm Nach den oben beschrieben Methoden können folgende Verbindungen hergestellt werden : 1.2-(cis-4-Carboxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäure amid 2.2-(trans-4-Carboxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäu re- amid 3.2- (4-tert.-Butyl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 6-Trimethyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäure- amid 5.2- (3-Amino-2-methyl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 6.2- (2-Hydroxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid

7. 2-(trans-4-n-Pentan-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon - säureamid 8.2- (4-Hydroxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 9.2-(cis-3-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäuream id 10.2-(trans-3-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäur eamid 11.2- (4-n-Propan-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 12.2- (4-n-Butan-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 13.2- (4-tert.-Butyl-2-methyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 14.2- (3-Carboxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 15.2-(cis-2-Amino-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäurea mid 16.2- (3-Hydroxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaureamid 17.2- (4-Trifluormethyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 18.2- (2. 6-Dimethyl-4-hydroxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid <BR> <BR> 19.2- (4-Amino-2. 6-dimethyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 20.2- (4-Phenyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 21. 2-(4-(4-Chlorphenyl)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 22. 2-(trans-4-(tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-1-cyclohexyl)- benzimidazol-4-carbonsäureamid 23.2- (4-Amidinomethyl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 24.2-(cis-4-Carboxy-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsäur eamid 25.2- (4- (Diethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 26. 2-(4-(Dimethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 27.2- (3- (Diethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 28. 2-(3-(dimethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 29. 2-(4-(Dimethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 30.2- (cis-4- (Diethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 31.2- (trans-4- (Diethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 32.2- (cis-4- (Dimethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 33.2- (trans-4- (Dimethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid

34.2- (4- (Ethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 35.2- (cis-4- (Ethylamino)-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 36.2- (trans-4- (Ethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 37.2- (4- (Methylamino)-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 38. 2-(cis-4-(Methylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 39. 2-(trans-4-(Methylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon - säureamid 40.2- (4- (Propylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 41.2- (cis-4- (Propylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 42.2- (trans-4- (Propylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 43.2- (3- (Ethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 44.2- (3- (Methylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 45.2- (3- (Propylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 46.2- (4- (N, N-Ethylmethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 47.2- (3- (N, N-Ethylmethylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 48. 2-(4-(N,N-Ethylpropylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 49. 2-(3-(N,N-Ethylpropylamino)-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 50.2- (4-Piperidin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 51.2- (3-Piperidin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbonsaure- amid 52. 2-(cis-4-Piperidin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 53. 2-(trans-4-Piperidin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 54.2- (4-Pyrrolidin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 55.2- (3-Pyrrolidin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 56. 2-(cis-4-Pyrrolidin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon - säureamid

57. 2-(trans-4-Pyrrolidin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 58.2- (4- (4-Methylpiperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 59.2- (3- (4-Methylpiperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 60.2- (cis-4- (4-Methylpiperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol- 4-carbnsäuremid 61.2- (trans-4- (4-Methylpiperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benz- imidazol-4-carbonsäureamid 62.2- (4- (Piperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 63.2- (3- (Piperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 64.2- (cis-4- (Piperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4-carbon- säureamid 65.2- (trans-4- (Piperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 66.2- (4- (4-Benzyl-piperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 67.2- (3- (4-Benzylpiperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 68.2- (4- (4-Phenyl-piperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 69.2- (3- (4-Phenylpiperazin-1-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 70. 2-(4-(4-Propylpiperazin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 71. 2-(3-(4-Propylpiperazin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 72.2- (4- (4-Butylpiperazin-l-yl-l-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 73. 2-(3-(4-Butylpiperazin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 74. 2-(4-(4-Homopiperazin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 75. 2-(3-(4-Homopiperazin-1-yl-1-cyclohexyl)-benzimidazol-4- carbonsäureamid 76. 2-(4-(4-(N-Methylhomopiperazin-1-yl)-1-cyclohexyl)-benz- imidazol-4-carbonsäureamid 77.2- (3- (4- (N-Methylhomopiperazin-1-yl)-1-cyclohexyl)-benz- imidazol-4-carbonsäureamid 5,6-tetrahydropyridin-1-yl-1-cyclo- hexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid 5,6-tetrahydropyridin-1-yl-1-cyclo- hexyl)-benzimidazol-4-carbonsäureamid