DÉRIVÉS D'OSW-1 ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DU CANCER

La présente invention concerne des dérivés d'OSW-1, leur utilisation thérapeutique, notamment dans le traitement du cancer, et leur procédé de synthèse.

OSW-1 est un produit naturel appartenant à la famille des saponines stéroïdiques et possédant des propriétés anticancéreuses.

OSW-1

C'est un cytotoxique puissant in vitro (IC50= 10 ^~10 -10 ^~9 M) sur diverses lignées de cellules cancéreuses, tandis que les cellules saines sont signifïcativement moins sensibles (Zhou et al, J. Nat. Cancer Inst., 2005, 97(23), 1781-1785; Garcia-Prieto et al, J. Biol. Chem., 2013, 288(5), 3240-3250). Plus précisément, l'action cytotoxique d'OSW-1 sur des cellules leucémiques à une concentration subnanomolaire est médiée par une élévation temps-dépendante de Ca ²⁺ conduisant à une perte de potentiel de la membrane mitochondriale, l'activation de la caspase-3 et l'induction de l'apoptose (Zhou et al, J. Nat. Cancer Inst., 2005, 97(23), 1781-1785; Garcia-Prieto et al, J. Biol. Chem., 2013, 288(5), 3240-3250). Parallèlement, le traitement par OSW-1 conduit à la surexpression ou à l'inhibition de l'expression d'un grand nombre de miRNA connus comme associés au cancer et impliqués notamment dans la prolifération, la survie et la migration cellulaire, la polarité et la transition épithélio-mésenchymateuse (Jin et al, Mol. Med. Reports 2013, 7, 1831-1837).

En 2011, Burgett et al (Nature Chem. Biol, 2011, 7, 639-647) ont identifié la cible d'OSW-1 : il s'agit de l'oxysterol binding protein (OBP) et son proche paralogue OSBP-related protein-4L (ORP4L), une famille de protéines impliquée dans le métabolisme des lipides, la signalisation cellulaire, le trafic vésiculaire et non- vésiculaire du transport des stérols. Les composés de cette classe sont porteurs d'un groupement stéroïde fortement hydrophobe et par conséquent, présentent une solubilité très faible, tout particulièrement dans l'eau où ils sont insolubles.

Les inventeurs de la présente invention ont découvert de façon surprenante que des modifications particulières de la structure d'OSW-l, portant en particulier sur la chaîne latérale, permettaient d'obtenir des dérivés cytotoxiques tout aussi puissants et surtout plus solubles qu'OSW-1 et que ses analogues précédemment décrits. Ces composés sont, en outre, plus formulables car porteurs de fonctions aminés pouvant être salifiées.

La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule générale (I :

(I)

ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,

dans laquelle :

- ^" représente une liaison double ou simple,

- Ri représente un ou plusieurs substituant(s) identique(s) ou différent(s) chacun représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (de préférence le fluor) ou un groupe trifluorométhyle, (Ci-C ₆ )alkyle,

(Ci-C ₆ )alcoxy, NR3R4, (CH ₂ ) _m NR ₅ R6, 0(CH ₂ ) _m NR ₇ R ₈ , ou C0 ₂ R ₉ ,

avec R ₃ à R ₉ représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué (préférentiellement par une fonction azotée et/ou oxygénée), et

m représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, Rio

I + -

- R ₂ représente ^{N R} " , ^{N N N} , ou ^{0— R} 12 , de préférence

Rio

N— Ru _ou N=N=N ^" ₅

avec :

• soit Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué (de préférence non substitué), et

Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, aryl-(Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué, Yi(CH ₂ )aiY ₂ Ri3, S0 ₂ R ₁₄ , COR ₁₅ , C0 ₂ R ₁₆ , ou CONR ₁₇ Ri8,

avec Yi représentant une liaison simple ou un groupe CO, C0 ₂ , CONR19 ou S0 ₂ , Y ₂ représentant un atome d'oxygène ou un groupe NR ₂ o ou S0 ₂ ,

al représentant un nombre entier compris entre let 6,

R13 à Ri ₇ représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou aryl- (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué (de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle), et

Ris à R ₂₀ représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué (de préférence non substitué),

• soit Rio et Ru forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle éventuellement substitué, et

· Ri ₂ représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, aryl-(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, Y3(CH ₂ ) _a2 Y ₄ R ₂ i, COR ₂₂ , C0 ₂ R ₂₃ , ou CONR ₂₄ R ₂₅ ,

avec Y ₃ représentant une liaison simple ou un groupe CO, C0 ₂ ou CONR ₂₆ ,

Y ₄ représentant un atome d'oxygène, ou un groupe NR ₂₇ ou S0 ₂ ,

a2 représentant un nombre entier compris entre 1 et 6,

R ₂ i à R ₂₄ représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou aryl- (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué (de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle), et • R25 à R27 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué (de préférence non substitué).

Lorsque ^" représente une liaison simple, la jonction de cycle pourra être de configuration cis ou trans. Le composé de formule (I) pourra donc adopter deux configurations diastéréoisomériques différentes et donc se présenter sous forme de l'un ou l'autre de ces diastéréoisomères ou sous forme d'un mélange de ceux-ci en toutes proportions.

De même, les groupes Ri et R ₂ peuvent chacun comporter un ou plusieurs centres asymétriques (tel qu'un carbone asymétrique) et/ou une ou plusieurs doubles liaisons C=C impliquant que ces groupes peuvent adopter différentes configurations stéréoisomériques. Le composé de formule (I) pourra donc se présenter sous forme d'un de leurs diastéréoisomères ou sous forme d'un mélange de ceux-ci en toutes proportions.

Par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ci-dessus, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent.

II s'agit en particulier de sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide benzènesulfo nique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfo nique, l'acide citrique, l'acide éthane- sulfo nique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2- hydroxyéthanesulfo nique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide glucarique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Selon un mode de réalisation particulier, il s'agira d'un sel formé avec l'acide formique ou l'acide glucarique.

Le terme « (C _x -C _y )alkyl » représente des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées, saturées, comprenant de x à y atomes de carbone. Ainsi, le terme « (Ci- C ₆ )alkyle » représente des chaînes comprenant 1 à 6 atomes de carbone. Il peut s'agir notamment d'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.

Le terme « (C2-C ₆ )alcényle » représente une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle.

Le terme « (Ci-C ₆ )alcoxy » représente une chaîne (Ci-C ₆ )alkyle liée au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy.

Le terme « trialkylsilyle » représente un groupe -SiAlkiAlk ₂ Alk ₃ avec Alki, Alk ₂ et Alk ₃ représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus.

Le terme « aryle » représente un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.

Par « aryl-(Ci-C ₆ )alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe (Ci-C ₆ )alkyle tel que défini ci-dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe benzyle.

Le terme « hétérocycle » représente soit un monocycle stable de 4 à 7, de préférence 5 à 6, chaînons, soit un bicycle stable dont les cycles sont formés de 8 à 11 atomes, le monocycle et le bicycle pouvant être soit saturés, soit insaturés (y compris aromatiques), 1 à 4 des atomes formant le(s) cycle(s) étant un hétéroatome choisi indépendamment parmi les atomes de soufre, d'azote et d'oxygène, les autres atomes formant le(s) cycle(s) étant des atomes de carbone. A titre d'exemple on peut citer un furane, pyrrole, thiophène, azétidine, pyrrolidine, morpholine, homopipérazine, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, triazole, tétrazole, pyridine, pipéridine, pyrazine, pipérazine, tétrahydropyrane, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, benzofurane, benzothiophène, indoline, indolizine, benzothiazole, benzothiényle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[l ,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, chromène, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiényle, dihydroisoxazole, isoquinoline, dihydrobenzo[l ,4]dioxine, imidazo[l ,2-a] pyridine, furo[2,3-c] pyridine, 2,3-dihydro-lH-indene, [l ,3]dioxolo [4,5-c] pyridine, pyrrolo [ 1 ,2- c] pyrimidine, pyrrolo [1 ,2-a] pyrimidine, tetrahydronaphtalène, benzo [b][l ,4]oxazine. De préférence, il s'agit d'un monocycle saturé ou insaturé (y compris aromatique) à 4 à 6 chaînons, de préférence à 5 ou 6 chaînons, tel qu'un cycle azétidine, pyrrolidine, pyrrole, pipéridine, morpholine, pipérazine, homopipérazine, thiazole oxazole, triazole, ou tétrazole, notamment morpholine, pipérazine ou triazole (en particulier 1 ,2,3- triazole), de préférence morpholine ou triazole (en particulier 1 ,2,3-triazole).

Par « éventuellement substitué », on entend, au sens de la présente invention, que le groupe en question est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants qui peuvent être choisis notamment parmi un atome d'halogène, une fonction azotée et/ou oxygénée, un groupement SO ₂ R ₂₈ , CN, N0 ₂ , (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée, (Ci-C ₆ )alcoxy, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, hétérocycle et aryle avec !½ représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle ou aryl-(Ci- C ₆ )alkyle, notamment un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée.

Par « fonction azotée et/ou oxygénée », on entend notamment un groupe NR29R30, NR31COR32, NR33COOR34, NR35CONR36R37, OR ₃₈ , OCOR39, OCOOR40, OCONR41R42, COR43, COOR44 ou CONR45R46, de préférence un groupe NR29R30 ou OR ₃₈ ,

avec R ₂₉ à R ₄₆ représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle ou aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle.

Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique (ou isomère de configuration) ou un isomère optique.

Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E, encore appelée cis ou trans. Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou centre asymétrique. Les isomères optiques comprennent des diastéréoisomères et des énantio mères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantio mères ». Les isomères optiques qui ne sont pas des images superposables l'un de l'autre dans un miroir sont désignés par « diastéréoisomères ».

Un « carbone asymétrique » est un atome de carbone substitué par quatre groupes différents (un groupe pouvant être un atome d'hydrogène).

Avantageusement, les composés selon l'invention comprennent un à cinq groupements Ri, préférentiellement 1 à 2 encore préférentiellement 1 seul groupement Ri . Dans ce dernier cas (1 seul groupement Ri), le groupement Ri sera situé de préférence en position para sur le noyau phényle par rapport au groupement carbonyle.

Le groupement Ri pourra être en particulier un groupement NR ₃ R ₄ ou (Ci- C ₆ )alcoxy, tel que NHMe ou OMe.

Avantageusement, le groupement Ri est un groupement (Ci-C ₆ )alcoxy, en particulier un groupement méthoxy.

Avantageusement, ^" représente une simple liaison.

Dans un premier mode de réalisation, R ₂ est un groupement N3.

R10

Dans un second mode de réalisation, R ₂ est un groupement ^{N R} , dans lequel :

• soit Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué (de préférence non substitué), et

Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, aryl-(Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué, Yi(CH ₂ ) _al Y ₂ R ₁₃ , S0 ₂ Ri4, CORi ₅ , C0 ₂ Ri ₆ , ou CONRjyRis,

avec Yi représentant une liaison simple ou un groupe CO, C0 ₂ , CONR ₁₉ ou S0 ₂ , Y ₂ représentant un atome d'oxygène ou un groupe NR ₂ o ou S0 ₂ ,

al représentant un nombre entier compris entre let 6,

R13 à Rn représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué ou aryl- (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué (de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle), et

Ris à R ₂ o représentant indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué (de préférence non substitué), • soit Rio et Ru forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle éventuellement substitué.

Selon un premier aspect, Rio et Ru ne forment pas de cycle avec l'atome d'azote qui les porte.

Dans ce cas, avantageusement, Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle. Plus particulièrement, Rio représente un hydrogène ou un méthyle.

Ru représentera notamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, Yi(CH ₂ ) _a iY ₂ Ri3, S0 ₂ Ri4, COR15, C0 ₂ Ri6, ou CONR17R18, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- Ce)alkyle éventuellement substitué, aryl-(Ci-C6)alkyle, Yi(CH ₂ ) _a iY ₂ Ri3, SO2R14, CORis, CO2R16, ou CONR17R18.

Ru pourra représenter un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, Yi(CH ₂ ) _a iY ₂ Ri ₃ , S0 ₂ Ri ₄ , CORi ₅ , C0 ₂ Ri ₆ , ou CONR17R18.

Ru représentera notamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, (Ci-C ₆ )alkyl-aryle, Yi(CH ₂ ) _a iY ₂ Ri ₃ , S0 ₂ Ri ₄ , CORi ₅ , C0 ₂ Ri ₆ , ou

En particulier, Ru représentera un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-

C ₆ )alkyle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, Yi(CH ₂ ) _a iY ₂ Ri ₃ , S0 ₂ Ri ₄ , CORi ₅ , ou

Dans ce premier aspect, Yi représentera de préférence une liaison simple.

Dans ce premier aspect, Y ₂ représentera avantageusement un atome d'oxygène, un groupe NR ₂ o ou un groupe S0 ₂ , notamment un atome d'oxygène ou un groupe S0 ₂ .

Dans ce premier aspect, al représentera notamment un nombre entier compris entre 1 et 4, notamment 1 ou 2, de préférence 2. Dans ce premier aspect, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué est avantageusement un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (tel que fluor), une fonction azotée et/ou oxygénée, un groupement SO ₂ R ₂₈ , CN, NO ₂ , (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée, (Ci-C ₆ )alcoxy, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, hétérocycle et aryle avec I½ tel que défini précédemment. En particulier, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué sera un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (tel que fluor), une fonction azotée et/ou oxygénée, un groupement SO ₂ R ₂₈ , (Ci-C ₆ )alcoxy, hétérocycle et aryle. Plus particulièrement, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué sera un groupe (Ci- C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène (tel que fluor), NR29R30, OR38, SO2R28, (Ci-C ₆ )alcoxy, hétérocycle (tel que morpholine ou pipérazine, notamment morpholine) et aryle (tel que phényle).

Dans ce premier aspect, R ₁₃ à Rn représenteront avantageusement, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle ou aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C ₆ )alkyle, de manière encore préférée un groupe (Ci-C ₆ )alkyle.

Dans ce premier aspect, Ris à R ₂ o représentera de préférence, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle. Ru peut ainsi représenter un groupement (Ci-C ₆ )alkyle, dans ce cas Ru sera préférentiellement un groupement méthyle, éthyle ou isopropyle.

Ru pourra représenter un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué, en particulier tel que défini précédemment.

Ru peut alternativement représenter un groupement Yi(CH ₂ ) _a iY ₂ Ri ₃ dans lequel Yi représente une liaison simple, Y ₂ est tel que défini ci-dessus (et préférentiellement un atome d'oxygène, ou un groupe SO ₂ ), al représente 1 à 6, préférentiellement 1 à 4, encore préférentiellement 1 à 2, notamment 2, et R ₁₃ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, notamment un groupe (Ci-Ce)alkyle.

Ru peut alternativement représenter un groupement aryl-(Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué (notamment non substitué), préférentiellement un groupement aryl-(Ci-C ₂ )alkyle éventuellement substitué (notamment non substitué). L' aryle sera particulièrement un groupement phényle. Ru peut alternativement représenter un groupement (Ci-C ₆ )alkyle-aryle éventuellement substitué (notamment non substitué), préférentiellement un groupement (Ci-C2)alkyle-aryle éventuellement substitué (notamment non substitué). L'aryle sera particulièrement un groupement phényle.

Ru peut enfin représenter un groupement S0 ₂ Ri4, COR15, C0 ₂ Ri ₆ , ou

CONR17R18, en particulier SO2R14, COR15, ou CONR17R18 avec R14 à Rn représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle et Ris représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle.

Selon un second aspect, Rio et Ru forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle éventuellement substitué, en particulier l'hétérocycle aura 5 à 6 chaînons. L'hétérocycle comprendra notamment 1 à 3 hétéroatomes (y compris l'atome d'azote portant les groupes Rio et Ru) choisis parmi N et O. L'hétérocycle pourra en particulier être choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pyrrole, pipéridine, morpholine, pipérazine, homopipérazine, thiazole, oxazole, triazole, et tétrazole, notamment choisi parmi les cycles morpholine, pipérazine et triazole (en particulier 1 ,2,3-triazole), de préférence choisi parmi les cycles morpholine et triazole (en particulier 1 ,2,3-triazole).

Cet hétérocycle sera éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants qui peuvent être choisis notamment parmi un atome d'halogène, une fonction azotée et/ou oxygénée, un groupement S0 ₂ R ₂ 8, CN, N0 ₂ , (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée, (Ci-C ₆ )alcoxy, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, hétérocycle et aryle avec R ₂ 8 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle ou aryl-(Ci- C ₆ )alkyle. De préférence, l'hétérocycle sera éventuellement substitué par un groupe (Ci- C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée. La fonction azotée et/ou oxygénée sera avantageusement un groupe NR29R30, NR31COR32, NR33COOR34, NR35CONR36R37, OR ₃₈ , OCOR39, OCOOR40, OCONR41R42, COR43, COOR44 ou CONR45R46, de préférence un groupe NR29R30 ou OR38. En articulier l'hétérocycle formé par Rio et R et l'atome d'azote qui les porte

Dans un troisième mode de réalisation R ₂ est un groupement : ^{ϋ K} 12 avec

Ri ₂ représentant un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, aryl-(Ci-C6)alkyle, Y3(CH ₂ ) _a2 Y ₄ R ₂ i, COR ₂₂ , C0 ₂ R ₂₃ , ou CONR ₂₄ R ₂₅ .

Avantageusement Ri ₂ représente un groupe Y ₃ (CH ₂ ) _a2 Y ₄ R ₂ i, avec R ₂ i représentant avantageusement un groupe (Ci-Ce)alkyle et a2 représentant avantageusement 1 à 6, préférentiellement 1 à 4, encore préférentiellement 1 à 2, notamment 2. Dans ce cas, Y ₄ pourra représenter en particulier un groupe NR ₂₇ ou S0 ₂ , notamment S0 ₂ .

Y ₃ représentera avantageusement une liaison simple ou un groupe CONR ₂₆ , notamment un groupe CONR ₂₆ , avec R ₂₆ représentant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, de préférence un atome d'hydrogène.

Avantageusement, les composés selon l'invention correspondent à des composés

Rio selon le premier ou deuxième mode de réalisation, avec R ₂ représentant ^ ^ ¹¹ ou N=N=N~

Les composés de la présente invention pourront être choisis parmi les composés cités dans le tableau suivant : ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tel qu'un sel formé avec l'acide formique.

Il pourra s'agir en particulier d'un composé selon l'un des exemples 1 à 30 décrit ci-après.

La présente invention a également pour objet un composé selon l'invention de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer.

La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement du cancer.

La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.

Le cancer pourra être plus particulièrement dans ce cas un cancer du côlon, un cancer du sein, un cancer du rein, un cancer du foie, un cancer du pancréas, un cancer de la prostate, un glioblastome, un cancer du poumon, un neuroblastome, une tumeur myofibroblastique inflammatoire, ou un lymphome.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale ou par injection, lesdites compositions étant destinées aux mammifères, y compris l'homme.

L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :

(i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et

(ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux,

en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer.

La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.

La présente invention concerne ainsi un premier procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention comprenant les étapes suivantes :

(1) condensation d'un composé de formule (II) suivante :

pour laquelle ^" est tel que défini ci-dessus, GPi représente un groupe O- protecteur et R ₂ GP représente un groupe R ₂ tel que défini ci-dessus éventuellement sous une forme protégée,

avec un composé de formule (III) suivante :

pour laquelle LGi représente un groupe partant ; GP ₂ , GP ₃ et GP ₄ représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupe O-protecteur ; et Ri _G p représente un groupe Ri tel que défini ci-dessus éventuellement sous une forme protégée,

déprotection des groupes protecteurs pour donner un composé de formule (I), lorsque ^" représente une liaison double, éventuellement réduction de la double liaison pour donner un composé de formule (I) pour lequel " représente une liaison simple, et

éventuellement salification et/ou solvatation pour donner un composé de formule (I) selon l'invention sous forme d'un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable.

Par « groupe protecteur » ou « groupe de protection », on entend désigner, au sens de la présente invention, un groupe qui bloque sélectivement un site réactif dans un composé multifonctionnel de telle sorte qu'une réaction chimique peut être effectuée sélectivement au niveau d'un autre site réactif non protégé dans la signification classiquement associée à celui-ci en chimie de synthèse.

Par « groupe O-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est-à-dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables telles que les groupes O-protecteur décrits dans Greene « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Un groupe hydroxyle protégé par un groupe O-protecteur peut être par exemple un éther, un ester, un carbonate, un acétal et similaire. En particulier, les groupes O-protecteurs comprennent un groupe (Ci- C ₆ )alkyle éventuellement substitué per un ou plusieurs (notamment 1 à 3) atomes d'halogène (tels que des atomes de chlore), tel que les groupes méthyle, éthyle, tert-butyle et 2,2,2-trichloroéthyle ; un groupe aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que les groupes benzyle (Bn) et /?-methoxybenzyle (PMB) ; un groupe trityle de formule -CAriAr ₂ Ar3, tel que les groupes triphénylméthyle (aussi appelé trityle - Tr), (4- méthoxyphényl)diphénylméthyle (aussi appelé méthoxytrityle - NMT) et bis-(4- méthoxyphényl)phénylméthyle (aussi appelé diméthoxytrityle - DMT) ; un groupe méthyle substitué de formule -CH ₂ ORGP ₂ OU -CH ₂ SRGP ₂ (en particulier -CH ₂ ORGP ₂ ), tel que les groupes méthoxyméthyle (MOM), benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle (MEM), 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle et méthylthiométhyle ; un groupe éthyle substitué de formule -CH ₂ CH ₂ OPVGP ₂ OU -CH ₂ CH ₂ SRGP ₂ (en particulier -CH ₂ CH ₂ OPVG _P2 ), tel que le groupe éthoxyéthyle (EE) ; un groupe silyle de formule - SÏRG _P 3RG _P4 RG _P 5, tel que les groupes triméthylsilyle (TMS), triéthylsilyle (TES), t-butyldiméthylsilyle (TBS ou TBDMS) et t-butyldiphénylsilyle (TBDPS) ; un groupe carbonylé de formule -CO-RG _P6 , tel que les groupes acétyle (Ac), pivaloyle (Piv ou Pv) et benzoyle (Bz), ou de formule -C0 ₂ -RG _P 7, tel que les groupes allyloxycarbonyle (Alloc) et 9-fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc) ; ou un groupe tétrahydropyranyle

avec Ari, Ar ₂ et Ar ₃ représentant, indépendamment les uns des autres, un aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy ; R _GP2 représentant un groupe (Ci-C ₆ )alkyle (tel que méthyle or éthyle) éventuellement substitué par un groupe aryle (tel que phényle), (Ci-C ₆ )alcoxy (tel que méthoxy) ou trialkylsilyle (tel que SiMe ₃ ) ; RG _P3 , RG _P4 et RG _P S représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle ou aryle (tel que phényle) ; et RG _P6 et RG _P 7 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, (C ₂ - C ₆ )alcényle, aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle ou 9-fluorénylméthyle.

En particulier, il s'agira d'un groupe silyle de formule -SÏRG _P3 RG _P4 RG _P 5 (en particulier TBDMS ou TES) ou d'un groupe aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué (de préférence non substitué) par un ou plusieurs groupes méthoxy (en particulier Bn).

Par « groupe N-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège une fonction aminé primaire ou secondaire contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene « Protective Groups In Organic synthesis », (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods », Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Une fonction aminé protégée par un groupe N-protecteur peut être par exemple un carbamate, un amide, un sulfonamide, un dérivé N-alkylé, un dérivé amino acétale, un dérivé N-benzylé, un dérivé imine, un dérivé énamine ou un dérivé N-hétéroatome. En particulier, les groupes N-protecteurs comprennent un groupe formyle ; un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que le groupe /?-méthoxyphényle (PMP); un groupe aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que les groupes benzyle (Bn), /?-methoxybenzyle (PMB) et 3,4- diméthoxybenzyle (DMPM) ; un groupe -CO-R _GPI tel que les groupes acétyle (Ac), pivaloyle (Piv ou Pv), benzoyle (Bz) et /?-méthoxybenzylcarbonyle (Moz) ; un groupe -C0 ₂ -RG _PI tel que les groupes tbutyloxycarbonyle (Boc), trichloroéthoxycarbonyle (TROC), allyloxycarbonyle (Alloc), benzyloxycarbonyle (Cbz or Z) et 9- fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc) ; un groupe -S0 ₂ -RG _PI tel que les groupes phénylsulfonyle, tosyle (Ts ou Tos) et 2-nitrobenzènesulfonyle (aussi appelé nosyle - Nos or Ns) ; et similaire,

avec R _GPI représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs arômes d'halogènes tels que F ou Cl ; un groupe (C ₂ -C ₆ )alcényle tel qu'un groupe allyle ; un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes OMe (méthoxy) et N0 ₂ (nitro) ; un groupe aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy ; ou un groupe 9-fluorénylméthyle.

En particulier, il s'agira d'un groupe -C0 ₂ -R _GPI tel que Cbz.

Par « déprotection », on entend, au sens de la présente invention, le procédé par lequel un groupe protecteur est éliminé une fois que la réaction sélective est achevée. Certains groupes protecteurs peuvent être préférés par rapport à d'autres en raison de leur commodité ou de leur facilité relative d'élimination.

Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant plus particulièrement un alcool. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène, un sulfonate ou un imidate. L'atome d'halogène peut être un atome de chlore ou de brome. Le sulfonate sera plus particulièrement un groupe -OS0 ₂ -R' avec R' représentant un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, aryle, aryl-(Ci-C ₆ )alkyle ou (Ci-C ₆ )alkyl-aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué avec un ou plusieurs atomes d'halogènes tels que fluor. Le sulfonate peut être notamment un mésylate (CH ₃ -S(0 ₂ )0-), un triflate (CF ₃ -S(0) ₂ 0-) ou encore un tosylate (/?-Me-C ₆ H ₄ -S(0) ₂ 0-). L'imidate sera plus particulièrement un groupe -OC(=NH)-R" avec R" représentant un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué avec un ou plusieurs atomes d'halogène tels que le chlore ou le fluor. L'imidate peut être plus particulièrement un groupe -OC(=NH)CCl ₃ ou -OC(=NH)CF ₃ .

Etape (1) :

La réaction de condensation peut être réalisée dans un solvant tel que le dichlorométhane .

LGi représentera plus particulièrement un imidate tel que -OC(=NH)CCl ₃ . Dans ce cas, la réaction de condensation sera réalisée avantageusement en présence de triméthanesulfonate de triméthylsilyle.

GPi, GP ₂ , GP ₃ et GP ₄ , identiques ou différents, représenteront avantageusement un groupe silyle de formule -SÏRGP ₃ RGP ₄ RGP5 avec RGP ₃ , RGP4 et RGPS tels que définis ci- dessus ou un groupe aryl-(Ci-C ₆ )alkyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué (de préférence non substitué) par un ou plusieurs groupes méthoxy. Il pourra s'agir notamment d'un groupe TES, TBDMS ou Bn.

De préférence, GPi, GP ₂ , GP ₃ et GP ₄ représentent un groupe silyle de formule -SÎRG _P3 RG _P4 RG _P 5 tel que TES et TBMS et sont avantageusement identiques.

Par groupe Ri ou R ₂ « sous une forme protégée », on entend plus particulièrement que les fonctions NH, NH ₂ , COOH (notamment lorsque Ri = CO ₂ R ₉ avec R ₉ = H) et OH (notamment en présence d'un groupe Y4R21 = OH) présentes dans ces groupes Ri et R ₂ peuvent être sous une forme protégée en remplaçant un atome d'hydrogène de ces fonctions par un groupe N-protecteur pour NH et NH ₂ ou O- protecteur pour COOH et OH. Le groupe N-protecteur sera plus particulièrement un groupe -C0 ₂ -R _GPI avec R _GPI tel que défini ci-dessus, et notamment un groupe Cbz.

Le groupe O-protecteur sera plus particulièrement un groupe silyle de formule -SÎRG _P 3RG _P4 RG _P 5 (en particulier TBDMS ou TES) ou un groupe aryl-(Ci-C6)alkyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué (de préférence non substitué) par un ou plusieurs groupes méthoxy (en particulier Bn).

Les composés de formule (II) et (III) peuvent être préparés par des méthodes bien connues de l'homme du métier et illustrées dans la partie expérimentale ci-après. Etape (ii) :

L'étape de déprotection sera réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier.

Par exemple, les groupes O-protecteurs TES et TBDMS pourront être déprotégés en présence de chlorure de palladium, bis acétonitrile. Cette réaction pourra être réalisée dans un solvant tel que l'acétone.

Le groupe O-protecteur Bn et le groupe N-protecteur Cbz pourront être déprotégés en présence de nickel de Raney. Cette réaction pourra être réalisée dans un solvant tel que l'éthanol, l'eau et un mélange de ceux-ci.

Etape (iii) :

L'étape de réduction de la double liaison peut être réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier, par exemple en présence de nickel de Raney, notamment dans un solvant tel que l'éthanol, l'eau et un mélange de ceux-ci.

Etape (iv) :

L'étape de salifïcation pourra être réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier, en présence d'un acide ou d'une base pharmaceutiquement acceptable. Lorsque le composé se trouve sous une forme solvatée, cette solvatation a généralement lieu dans la dernière étape du procédé, le solvant de la forme solvatée étant dans ce cas le solvant du milieu réactionnel. Un tel procédé est illustré plus en détails ci-après, selon différents modes de réalisation.

Selon un premier mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R ₂ représente 3 caractérisée par les étapes successives suivantes :

Schéma 1 (al) on substitue des dérivés de formule générale IVa pour lesquels A représente un groupement partant tel que OTs et ^" est tel que défini dans la formule générale I, par de l'azoture de sodium dans un solvant tel ue le diméthylformamide ;

(a2) le composé Va obtenu, pour lequel ^" est tel que défini précédemment est sélectivement protégé en position 3 par un groupement O-protecteur tel que tertbutyldiméthylsilyle en utilisant le chlorure de tertbutyldiméthylsilyle et une base telle que le DBU (l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène) dans un solvant tel que le THF (tétrah drofurane) ;

(a3) on condense un dérivé de formule générale Ma pour lequel R _IGP est tel que défini précédemment, GP ₂ , GP ₃ , et GP ₄ représentent des groupements O-protecteurs tels que triéthylsilyle, avec le dérivé de formule générale Ha décrit précédemment en présence de trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle dans un solvant tel que le dichlorométhane ;

(a4) les fonctions O-protégées de l'intermédiaire Via ainsi obtenu, sont déprotégées en traitant par le chlorure de palladium, bis acétonitrile dans un solvant tel que l'acétone pour donner un composé de formule la (composé de formule (I) avec R ₂ = N ₃ ) ;

(a5) éventuellement, on salifie le composé de formule la obtenu à l'étape précédente en présence d'une base pharmaceutiquement acceptable pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule la.

Selon un second mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R ₂ représente Rio

N Ru _ayec j^ _{io et te} i _s q _ue définis ci-dessus et caractérisé par les étapes successives suivantes : (bl) on substitue des dérivés de formule générale Ilb pour lesquels A représente un groupement partant tel que OTs, ^" est tel que défini dans la formule générale I et GPi représente un groupement O-protecteur tel que benzyle, par de l'azoture de sodium

Rio

ou des aminés ^{HN Rl 1} pour lesquelles Rio et Ru sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que le diméthylformamide pour donner un composé Ile portant un groupe N ₃ ou NRioRn ;

(b2) dans le cas où l'aminé du composé Ile est secondaire, elle est ensuite protégée par un groupement GP', N-protecteur tel que Cbz en utilisant le chloroformiate de benzyle en présence d'une base telle que K ₂ C0 ₃ dans un mélange de solvants tel que eau/THF our donner un composé Ild portant un groupe NRnGP' ;

(b3) selon (a3) en condensant des dérivés de formule générale Illa pour lesquels R _IGP est tel que défini précédemment, GP ₂ , GP ₃ , et GP ₄ représentent des groupements O- protecteurs tels que triéthylsilyle avec des dérivés de formule générale Ile ou Ild décrits précédemment ;

(b4) la déprotection des fonctions O-protégées et N-protégées de l'intermédiaire VIb ainsi que, lorsque R ₂ représente l'azoture, sa réduction en aminé, sont obtenues en traitant l'intermédiaire VIb par une suspension de nickel de Raney dans un mélange de solvants tel que l'EtOH et l'eau pour donner un composé de formule Ib (composé de formule (I) avec R ₂ = NR ₁₀ Rn) ;

(b5) selon (a5).

Selon un troisième mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R ₂ représente :

Rio

N R-i -i _ayec j^ _{io et te} i _s q _ue définis ci-dessus,

ou ^{0 R} 12 avec Ri ₂ tel que défini ci-dessus,

caractérisé par les étapes successives suivantes :

Schéma 3 (cl) selon (bl) en substituant des dérivés de formule générale Ilb tels que définis pour (bl) et dont la fonction alcool est protégée par un groupement O-protecteur tel que

Rio

benzyle ou tertbutyldiméthylsilyle, soit par des aminés ^{HN Rl 1} pour lesquelles Rio et Ru sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que le diméthylformamide, soit par un alcool ^{H0 R} 12 , soit par d'autres méthodes bien connues de l'homme du métier, notamment en présence de carbonate de potassium, d'iodure de potassium et d'amine R24R25NH avec R24 et R ₂ s tels que définis précédemment pour donner accès à un groupe R ₂ = -OCONR ₂₄ R ₂₅ ;

(c2) selon (b2) ;

(c3) selon (b3) ;

(c4) selon (a4) ;

(c5) la déprotection des fonctions N-protégées et l'éventuelle réduction de la double liaison de l'intermédiaire VII sont obtenues par traitement avec une suspension de Nickel de Raney dans un mélange de solvants tel que l'EtOH et l'eau pour donner un composé de formule le (composé de formule (I) avec R ₂ = NR ₁₀ Rn ou ORi ₂ ) ;

(c6) selon (a5). La présente invention concerne également un deuxième procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R ₂ représente un groupe 1,2,3-triazol-l-yle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée comprenant les étapes suivantes : (1) réaction d'un composé de formule (I) pour lequel R ₂ = N ₃ avec un composé de formule ^R avec R représentant H ou un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée pour donner un composé de formule (Id) suivante (correspondant à un composé de formule (I) pour lequel R ₂ représente un groupe 1,2,3-triazol-l-yle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée) :

pour laquelle ^" , R et Ri sont tels que définis précédemment,

lorsque ^" représente une liaison double, éventuellement réduction de la double liaison pour donner un composé de formule (Id) pour lequel " représente une liaison simple, et

éventuellement salifïcation et/ou solvatation pour donner un composé de formule (Id) selon l'invention sous forme d'un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable. Etape (1) :

Le composé (Id) correspond à un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R ₂ représente un groupe 1 ,2,3-triazol-l-yle éventuellement substitué par un groupe (Ci-C ₆ )alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée.

La réaction de l'étape (1) peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol, le THF, l'eau et un mélange de ceux-ci.

Cette réaction peut être réalisée en présence de (R)-5-((S)-l ,2-dihydroxyethyl)- 4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-olate de sodium et de sulfate de cuivre pentahydrate.

Le groupe R représente un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par une fonction azotée et/ou oxygénée. La fonction azotée et/ou oxygénée sera avantageusement un groupe NR29R30, NR31COR32, NR33COOR34, NR35CONR36R37, OR ₃₈ , OCOR39, OCOOR40, OCONR41R42, COR43, COOR44 ou CONR45R46, de préférence un groupe NR29R30 ou OR38, avec R29 à R46 tels que définis précédemment. Etape (2) : voir étape (iii)

Etape (3) : voir étape (iv) La présente invention concerne également un troisième procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention pour lequel R ₂ représente un groupe NRioRn, Rio et Ru ne formant pas un cycle avec l'atome d'azote qui les porte, comprenant les étapes suivantes :

(a) réduction d'un composé de formule (Via) suivante :

pour

précédemment,

pour donner un composé de formule (VId) suivante :

pour laquelle RIGP, GPi, GP ₂ , GP3 et GP ₄ sont tels que définis précédemment, (b) éventuellement substitution du composé de formule (VId) obtenu à l'étape (a) précédente pour donner un composé de formule (Vie) suivante :

pour laquelle ^" , Rio, Ru, RIGP, GPI , GP ₂ , GP ₃ et GP ₄ sont tels que définis précédemment, l'un au moins de Rio et Ru ne représentant pas un atome d'hydrogène,

(c) déprotection des groupes protecteurs pour donner un composé de formule (I) avec R ₂ = NRioRn,

(d) lorsque ^" représente une liaison double, éventuellement réduction de la double liaison pour donner un composé de formule (I) pour lequel " représente une liaison simple et R ₂ = NRioRn, et

(e) éventuellement salifïcation et/ou solvatation pour donner un composé de formule (I) selon l'invention sous forme d'un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable.

Etape (a) :

Cette réaction de réduction de la fonction azoture peut être réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier, par exemple en présence de triphénylphosphine comme agent réducteur. La réaction peut être réalisée dans le THF comme solvant.

Etape (b) :

Cette réaction de substitution peut être réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier. La réaction pourra être réalisée en présence d'un composé de formule R ₁₀ LG ₂ ou R _{1 1} LG ₂ avec Rio et Ru tels que définis ci-dessus et autre qu'un atome d'hydrogène et LG ₂ représentant un groupe partant. Il pourra s'agir d'un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore. Lorsque le groupe Ru comporte un motif carbonyle lié au groupe LG ₂ , LG ₂ pourra être également un imidazole ou un groupe -OC(0)Alk avec Alk représentant un groupe (Ci-C ₆ )alkyle.

La réaction pourra être réalisée en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthy lamine. Le dichlorométhane pourra être utilisé comme solvant pour cette réaction.

Si Rio et Ru représentent chacun un groupe autre qu'un atome d'hydrogène, deux réactions successives de substitution pourront être réalisées, la première réaction de substitution visant de préférence à introduire le substituant Ru.

Etape (c) : voir étape (ii) Etape (d) : voir étape (iii)

Etape (e) : voir étape (iv)

Les composés intermédiaires et finaux peuvent être, si on le désire, purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi, l'extraction, la fïltration, la chromatographie sur gel de silice, l'HPLC préparative sur phase normale ou inverse, la cristallisation.

Les matières premières utilisées dans les procédés décrits précédemment sont commerciales ou aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés décrits dans la littérature. EXEMPLES

Les abréviations suivantes ont été utilisées :

DMAP : N,N-Diméthylaminopyridine

DMF : Diméthylformamide

ES : Electrospray

HPLC : Chromatographie Liquide Haute Performance

RMN : Résonance Magnétique Nucléaire

TFA : Acide trifluoroacétique

THF : Tétrahydrofurane

SYNTHESE DES COMPOSES SELON L'INVENTION

Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de l'homme de métier. Les spectres de masse et RMN confirment les structures des composés.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.

MEHTODES ANALYTIQUES par HPLC :

Méthode A :

phase A : eau/ 0.04%NH ₃ , phase B : Acétonitrile

débit total : 0,80 mL/min

Colonne : X-Bridge RP18, 3,0*50 mm, 2,2 μιη, 40°C

Gradient binaire :

Temps (mn) 0 6,2 7,2 7,5

Voie B (%) 50 100 100 10

Méthode B :

phase A : eau/0.05% acide formique, phase B : Acétonitrile/0.05%> acide formique débit total : 2 mL/min

XbridgeShield-RPC18, 4.6x50 mm, 3.5 μιη

Gradient binaire :

Temps (mn) 0 4 4,25 4,4 5 Voie B (%) 3 100 100 3 3

Méthode C :

phase A : eau/0.1% acide formique, phase B : Acétonitrile/0.1% acide formique débit total : 2 mL/min

XbridgeShield-RPC18, 4.6x50 mm, 3.5 μιη

Gradient binaire :

Temps (mn) 0 4 4,25 4,4

Voie B (%) 3 100 100 3

Méthode D :

phase A : eau/0.05% TFA, phase B : Acétonitrile/0.05% TFA

débit total : 1 mL/min

Shim pack VP-ODS, 3x50 mm, 4.6 μιη

Gradient binaire :

Temps (mn) 0 6 9 9,5 10

Voie B (%) 5 100 100 3 3

INTERMEDIAIRES :

Intermédiaire 1 :

L'intermédiaire 1 est obtenu selon la méthode décrite par Denance, M et al., Steroids, 2006, 71(7), 599-602. Intermédiaires 2 :

Intermédiaire 2a :

0,5g (0,87 mmol) d'intermédiaire 1 est placé en présence de NaN ₃ (0,11g, 1,74 mmol) dans 7 mL de DMF au micro-onde à 125°C pendant 5 min. Le milieu est repris par l'eau et extrait à l'AcOEt. Après concentration à sec des phases organiques, le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient heptane/AcOEt : 100/0 à 50/50 sur 30 min). L'intermédiaire 2a est isolé sous forme de solide blanc avec un rendement de 78%. (ES, m/z) : [M-H+HC02H] ^" = 488

RMN C ¹³ , (100 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 13,1 ; 17,7 ; 18,2 ; 19,4 ; 20,7 ; 23,7 ; 29,8 ; 31,5 ; 31,6 ; 31,8 ; 33,6 ; 34,5 ; 36,0 ; 36,5 ; 36,8 ; 37,2 ; 39,8 ; 42,2 ; 42,3 ; 50,1 ; 54,5 ; 57,9 ; 61,4 ; 71,8 ; 72,4 ; 121,5 ; 140,9. Intermédiaires 2b-i :

Les intermédiaires 2b-2i sont préparés selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 2a en utilisant différents agents d'alkylation.

Intermédiaires

Intermédiaire de départ R A Rendement ES, m/z obtenus

2b Bn NHMe 50% 522, [M+H] ⁺

(2R,6R)-6-((3S,10R,13S, 2c Bn NMe ₂ 84% 536, [M+H] ⁺ -16S,17R)-3-(benzyloxy)- 580, [M-

2d Bn NHEt 80%

16- hydroxy-10,13- H+HC02H] ^" dimethyl-2,3,4,7,8,9,- 2e Bn NHiPr 73% 550, [M+H] ⁺ 10,11,12,13,14,15,16,17- tetradecahydro- 1 H- 2f Bn NH(CH ₂ ) ₂ OMe 84% 566, [M+H] ⁺ cyclopenta[a]phenanthren-

17- yl)-2-methylheptyl 2g Bn

4-methylbenzenesulfonate ^N C__/° 75% 578, [M+H] ⁺

0

2h Bn 25% 614, [M+H] ⁺ (Qin, H-J et al, Tet. Let, HN ¾

2006, 47(19), 3217-3219) 556,

2i Bn N ₃ 100%

[M+Na] ⁺

Intermédiaires 3 :

Intermédiaire 3

0,29g (0,55 mmol) de stéroïde 2b est placé en présence de chloroformiate de benzyle (0,14g, 0,83 mmol) et de bicarbonate de sodium (93 mg, 1,12 mmol) dans 8 mL d'un mélange THF/H ₂ O :3/l puis le mélange est agité 4h à température ambiante. Après extraction et concentration à sec des phases organiques, le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient CH ₂ Cl ₂ /AcOEt : 100/0 à 90/10 sur 20 min). Le stéroïde 3a est obtenu sous forme de solide blanc (0,33 g) avec un rendement de 90 %.

RMN C ¹³ , (100 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 13,0 ; 17,2 ; 18,1 ; 19,3 ; 20,7 ; 23,4 ; 28,4 ; 29,8 ; 31,2 ; 31,4 ; 31,8 ; 32,1 ; 34,1 ; 35,0 ; 36,5 ; 36,6 ; 36,9 ; 37,1 ; 39,1 ; 39,8 ; 42,2 ; 50,1 ; 54,5 ; 55,2 ; 61,3 ; 66,9 ; 69,9 ; 72,2 ; 78,5 ; 121,3 ; 127,4 (2 carbones) ; 127,5 (2 carbones) ; 127,7 ; 127,8 ; 128,3 (2 carbones) ; 128,4 (2 carbones) ; 137,1 ; 139,1 ; 141,1.

Intermédiaires 3b-e :

Les intermédiaires 3b-e sont réparés selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 3a

Intermédiaires 3b-e :

Intermédiaires 3f-i:

Les intermédiaires 3f-i sont préparés selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 3a.

Intermédiaires 3f-i :

Intermédiaires 4 :

Intermédiaire 4a :

L'intermédiaire 4a est préparé selon la méthode décrite par Chen B. et al, Tetrahedron, 2003, 59(17), p. 3183-3188 à partir du (3S,10R,13S,16S,17R)-17-((2R,6R)-7-hydroxy- 6-methylheptan-2-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,l 1,-12,13, 14,-15, 16,17- tetradecahydro-lH-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol (préparé selon la méthode décrite par Zheng, D. et al, Biorg. Med. Chem. Let., 2011, 21(11), 3257-3260). -TBDMS

Intermédiaire 4b :

L'intermédiaire 4b est préparé à partir de l'intermédiaire 2a selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 4a avec un rendement de 99%.

(ES, m/z): [M-OH] ⁺ = 540

RMN C ¹³ , (100 MHz, CDC1 ₃ , ppm) : -4,5 (2 carbones) ; 13,1 ; 17,7 ; 18,2 ; 18,8 ; 19,4 ; 20,7 ; 23,7 ; 25,9 (3 carbones) ; 29,8 ; 31,5 ; 31,8 ; 32,1 ; 33,6 ; 34,5 ; 36,0 ; 36,6 ; 36,8 ; 37,3 ; 39,9 ; 42,2 ; 42,8 ; 50,2 ; 54,5 ; 57,9 ; 61,4 ; 72,5 ; 72,6 ; 120,9 ; 142,2.

Intermédiaire 4c :

L'intermédiaire 4c est préparé à partir de l'intermédiaire 6c selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 4a avec un rendement de 80%.

(ES, m/z): [M+H] ⁺ = 692 Intermédiaire 5 :

L'intermédiaire 4a (0, 15 g, 0,77 mmol) est placé dans 7 mL de THF en présence d'Et ₃ N (0,34 ml, 2,43 mmol) et de fluorure de tétrabutylammonium 1M dans le THF (0,89 ml, 0,89 mmol). Le mélange est agité à température ambiante pendant 4h puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient heptane/AcOEt : 100/0 à 60/40 sur 25 min). L'intermédiaire est isolé sous forme de solide blanc (0,23 g) avec un rendement de 56 %. Ce solide (0,44 mmol) est ensuite placé dans 5 mL de dichlorométhane, en présence de 5,4 mg (0,044 mmol) de DMAP, 0, 184 mL (1 ,32 mmol) de triéthylamine et 0, 10g (0,53 mmol) de chlorure de tosyle. Ce mélange est agité à température ambiante pendant une nuit puis repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. Après séchage et concentration à sec des phases organiques, le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient heptane/AcOEt : 100/0 à 80/20 sur 25 min). L'intermédiaire 5 est isolé sous forme de solide blanc (0,27g) avec un rendement de 89%.

(ES, m/z) : [M-TBS+HCOOH] ^" = 617

Intermédiaires 6 :

Intermédiaire 6a :

L'intermédiaire 5 (0,13 g, 0,19 mmol) est placé dans 2 mL de DMF en présence de benzylamine (0,063 ml, 0,57 mmol) et d'iodure potassium (0,096 g, 0,57 mmol). Le mélange est agité à 120°C pendant 2h puis repris par l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et concentration à sec des phases organiques, le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient CJHLCVAcOEt : 100/0 à 85/15 sur 30min). L'intermédiaire 6a est isolé sous forme de solide blanc (0,077 g) avec un rendement de 64%.

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 622

Intermédiaires 6b-h :

Les intermédiaires 6b-h sont préparés selon la méthode décrite pour l'intermédiaire 6a. Intermédiaire 6b : s +H] ⁺ , rendement,

Intermédiaire 6c-h

Intermédiaire 7 :

0,36 g (0,54 mmol) de (2R,6R)-6-((3S,10R,13S,16S,17R)-3-(benzyloxy)-16-hydroxy- 10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,l 1,12,13, 14,15, 16,17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-17-yl)-2-methylheptyl 4-methylbenzenesulfonate (préparé selon la méthode décrite par Qin, H-J et al., Tet. Let., 2006, 47(19), 3217-3219) est placé en présence de chlorhydrate de 2-(méthylsulfonyl)-éthanamine (0,26 g, 1,63 mmol), de carbonate de potassium (0,22 g, 1,63 mmol) et d'iodure de potassium (0,27 g, 1,63 mmol) dans 10 mL de DMF puis le mélange est chauffé à 120°C pendant 2h. Après concentration à sec, le résidu est repris avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et extrait avec AcOEt. Après séchage et concentration à sec des phases organiques, le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient : CFLCyMeOH : 100/0 à 90/10 en 30 min). Le composé 7 est obtenu sous forme de gomme blanche (0,18 g) avec un rendement de 54%.

(ES, m/z) : [M-H+HCOOH] ^" = 702

RMN C ¹³ , (100MHz, CDC1 ₃ , ppm) : 13,1 ; 16,9 ; 18,2 ; 19,4 ; 20,7 ; 23,5 ; 28,4 ; 29,7 ; 31,5 ; 31,8 ; 32,4 ; 33,5 ; 34,9 ; 35,7 ; 36,6 ; 36,9 ; 37,2 ; 39,1 ; 39,9 ; 41,8 ; 42,2 ; 50,2 ; 54,4 ; 54,5 ; 61,6 ; 69,9 ; 70,4 ; 72,4 ; 78,5 ; 121,3 ; 127,4 ; 127,6 (2 carbones) ; 128,4 (2 carbones) ; 138,8 ; 141,1 ; 156,4.

Diosides 1 et 2 :

Les diosides 1 et 2 sont préparés selon la méthode décrite par Deng, S. et ai, J. Org. hem., 1999, 64, 202-208.

Schéma 4 Dioside 1 : (2S,3R,4R,5R)-2-(((3R,4R,5S)-3-acetoxy-2-hydroxy-5-((triethy lsilyl)- oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-bis((triethylsilyl)oxy )tetrahydro-2H-pyran-3-yl 4- methoxybenzoate

A partir du (2S,3R,4S,5R)-2-(benzyloxy)oxane-3,4,5-triol selon la méthode décrite dans le schéma 4, le dioside 1 est obtenu sous forme huile incolore avec un rendement de 2,6%.

(ES, m/z) : [M+H ₂ 0] = 818,9

HPLC (méthode A) : Tr = 6,21 mn

RMN H ¹ , (400MHz, CDC1 ₃ , ppm): 8,037-7,985(m, 4H), 6,946-6,918(m, 4H), 5,036 (s,lH), 5,024-4,707 (m, 3H), 4,012-3,726 (m, 1 1H), 3,279-3,165 (m, 1H), 1 ,908 (s, 3H), 1 ,001-0,843 (m, 27H), 0,693-0,506 (m,18H).

Dioside 2 :

Le dioside 2 est préparé selon la méthode décrite dans le schéma 5 en procédant à la protection des intermédiaires 7a et 7b avec le groupement Cbz. Il est obtenu sous forme de solide jaune avec un rendement de 0.5%.

(ES, m/z):(M+Na) =956.6

HPLC (méthode D) : Tr = 7.10 mn

RMN H ¹ , (400MHz, CDC1 ₃ , ppm): 7.967-8.021(t,2H), 7.261-7.306(m,7H), 5.158- 5.300(s,2H), 4.675-5.014(m,6H), 3.667-4.056(m,7H), 3.373(s,3H), 3.368 (m,lH), 1.838- 1.914 (d,3H), 0.827-1.256(m,30H), 0.478-0.675(m,15H).

Schéma 5 COMPOSES SELON L'INVENTION

Exemple 1 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,10R,-13S,- 16S)-17- ((2R,6R)-7-azido-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl-2,3,4,7,8,9, 10, 11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)-5- hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro -2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 1 est synthétisé selon la méthode 1 :

Etape 1 : 0,34 g (0,358 mmol) de dioside 1 activé sous forme de 2-(2,2,2-trichloro-l- iminoéthoxy) (méthode décrite par Deng, S. et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 202-208) et 0,1 g (0,18 mmol) d'intermédiaire 4b sont placés dans 10 mL de dichlorométhane en présence de tamis 4Â (0,7 g, 0,18 mmol) et agité à température ambiante pendant 15 min. Après refroidissement à -65°C, une solution à 0,14M de triméthylsilyl trifluorométhanesulfonate (1,79 mL) dans CH ₂ CI ₂ est additionnée goutte à goutte et le mélange est agité pendant 30 min. Après addition de 0,5 mL d'Et ₃ N puis filtration sur Celite®, le milieu est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient Heptane/CH ₂ Cl ₂ : 100/0 à 50/50 en 25mn) et isolé avec un rendement de 54%. Etape 2 : 0,13 g (0,097 mmol) d'intermédiaire précédent est placé dans 4,8 mL d'acétone et 0,2 mL d'eau en présence de chlorure de palladium, bis acétonitrile (7,5 mg, 0,029 mmol). Le milieu est agité 3h à température ambiante, filtré sur Celite® puis concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient CH ₂ Cl ₂ /MeOH : 100/0 à 90/10 en 25mn). Le composé 1 est isolé sous forme de solide orange (0,021g) avec un rendement de 24%.

Solide orange (ES, m/z) : [M-H+HC02H] ^" = 928,37

HPLC (méthode C) : Tr = 4,02 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13, 1 ; 18, 1 ; 18,6 ; 19,8 ; 21 ,0 ; 21 ,9 ; 23,4 ; 30,6 ; 32,3 ; 32,9 (2 carbones) ; 34,7 ; 36,0 ; 37,3 ; 37,5 ; 37,7 ; 38,5 ; 41 ,0 ; 43,0 ; 43,3 ; 51 ,7 ; 56, 1 ; 56,3 ; 58,7 ; 62,1 ; 66,3 ; 66,7 ; 69,8 ; 71 ,0 ; 72, 1 ; 72,4 ; 75,3 ; 75,8 ; 81 ,2 ; 82,6 ; 103,9 ; 104,3 ; 1 14,8 (2 carbones) ; 122,3 ; 123,6 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 165,4 ; 167,1 ; 170,9.

Exemple 2 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S, 10R,13S, 16S.17R)- 17-((2R,6R)-7-amino-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl-2,3,4,7,8,9, 10, 1 1 , 12,13, 14, 15,16, 17-tetradecahydro- 1 H-cyclopenta[a]-phenanthren- 16-yl)oxy)-5- hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydro-xytetrahydr o-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 2 est synthétisé selon la méthode 2 :

Etape 1 : glycosylation du stéroïde 2i par le dioside 1 dans les conditions décrites dans l'étape 1 de la méthode 1.

Etape 2 : 0,096 g (0, 10 mmol) d'intermédiaire est placé dans 5 mL d'EtOH en présence de 200 d'une suspension de Nickel de Raney (à 50 % dans l'eau). Le mélange est agité pendant 4 jours à 50°C en tube scellé. Après concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient CH ₂ Cl ₂ /MeOH : 100/0 à 90/10 en 30 mn). Le composé 2 est isolé sous forme de solide blanc (0,053 g) avec un rendement de 35%. Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 858,52

HPLC (méthode C) : Tr = 2,24 RMN C , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,2 ; 17,4 ; 18,5 ; 19,8 ; 21,0 ; 21,9 ; 23,6 ; 30,3 ; 32,3 ; 32,9 ; 33,3 (2 carbones) ; 35,4 ; 36,6 ; 36,8 ; 37,7 ; 38,5 ; 41,0 ; 43,0 ; 43,4 ; 46,6 ; 51,7 ; 56,0 ; 56,1 ; 62,1 ; 66,1 ; 66,5 ; 69,5 ; 70,9 ; 72,3 ; 72,4 ; 75,1 ; 75,6 ; 81,0 ; 82,6 ; 103,4 ; 103,6 ; 114,8 (2 carbones) ; 122,3 ; 123,6 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 165,3 ; 167,0 ; 171,0.

Exemple 3 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10R,13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(methylamino)heptan-2- yl)-2,3,4,7,8,9,10,l l,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a]phenanthr en- 16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihy droxytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoa

L'exemple 3 est synthétisé selon la méthode 2 à partir du stéroïde 3a et du dioside 1 (rendement : 50 %).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 872,37

HPLC (méthode C) : Tr=2,24 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,2 ; 18,2 ; 18,6 ; 19,8 ; 21,0 ; 21,9 ; 23,6 ; 30,5 ; 32,3 ; 32,9 (2 carbones) ; 33,6 ; 36,0 ; 36,6 ; 37,3 (2 carbones) ; 37,7 ; 38,5 ; 41,0 ; 43,0 ; 43,3 ; 51,7 ; 56,1 ; 56,3 ; 58,9 ; 62,1 ; 66,3 ; 66,6 ; 69,7 ; 71,0 ; 72,2 ; 72,4 ; 75,2 ; 75,7 ; 81,2 ; 82,6 ; 103,8 ; 104,1 ; 114,8 (2 carbones) ; 122,3 ; 123,6 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 165,4 ; 167,0 ; 171,0. Exemple 4 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,10R, - 13S,- 16S,- 17R)- 17-((2R,6R)-7-(dimethylamino)-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy - 10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,l 1,12,13, 14,15, 16,17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a]- phenanthren-16-yl)oxy)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy )-4,5- dihydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-meth nzoate

L'exemple 4 est synthétisé selon la méthode 3 :

Etape 1 : glycosylation du stéroïde 3a par le dioside 1 dans les conditions décrites dans l'étape 1 de la méthode 1.

Etape 2 : déprotection des groupements silyles par le chlorure de palladium, bis acétonitrile dans les conditions décrites dans l'étape 2 de la méthode 1.

Etape 3 : déprotection du benzyle par le nickel de Raney dans les conditions décrites dans l'étape 2 de la méthode 2.

Le composé 4 est isolé après purification par HPLC, sous forme de solide blanc (0,059 g) avec un rendement de 35 %.

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 886,45

HPLC (méthode C) : Tr = 2,32 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,4 ; 17,8 ; 18,5 ; 20,0 ; 21,1 ; 22,0 ; 23,7 ; 30,2 ; 31,2 ; 32,4 ; 33,0 (2 carbones) ; 35,5 ; 36,5 ; 36,9 ; 37,8 ; 38,6 ; 41,2 ; 43,2 ; 43,5 ; 44,7 (2 carbones) ; 51,9 ; 56,2 (2 carbones) ; 62,3 ; 66,3 ; 66,5 ; 66,7 ; 69,8 ; 71,1 ; 72,6 ; 72,7 ; 75,3 ; 75,9 ; 81,5 ; 82,7 ; 103,4 ; 103,9 ; 114,9 (2 carbones) ; 122,4 ; 123,8 ; 133,9 (2 carbones) ; 142,5 ; 165,5 ; 167,1 ; 171,2. Exemple 5 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,5S, 10S, - 13S,- 16S, 17R)- 17-((2R,6R)-7-(dimethylamino)-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy - 10, - 13 -dimethylhexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)-5 -hydroxy- tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro-2H-pyr an-3-yl

4-methox benzoate

Ce composé (dont la double liaison a été réduite par le nickel de Raney) est obtenu en mélange avec le composé de l'exemple 4 et isolé par HPLC avec un rendement de 7%. Solide blanc

(ES, m/z) : M ⁺ = 888,43

HPLC (méthode C) : Tr = 2,38 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,9 ; 13,6 ; 17,7 ; 18,4 ; 21 , 1 ; 22,2 ; 23,6 ; 25,4 ; 30,0 ; 30, 1 ; 31 ,2 ; 32,3 ; 33,4 ; 36,3 ; 36,7 ; 36,8 (2 carbones) ; 38,3 ; 39,0 ; 41 ,4 ; 43,9 ; 44,7 (2 carbones) ; 46,4 ; 55,8 ; 56,0 ; 56,2 ; 62,5 ; 66,2 ; 66,5 ; 66,7 ; 69,8 ; 71 , 1 ; 72,0 ; 72,7 ; 75,3 ; 75,9 ; 81,5 ; 82,8 ; 103,4 ; 103,9 ; 1 14,9 (2 carbones) ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 165,5 ; 167,1 ; 171,2.

Exemple 6 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, -10R, -13S,16S, 17R)-3-hydroxy- 17-((2R,6R)-7-(isopropylamino)-6-methylheptan-2-yl)- 10, 13-dimethyl-2,3,4,7,8,9, 10,l 1 , 12,13, 14,15, 16,17-tetradecahydro-lH-cyclo- penta[a]phenanthren-16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)- 4,5-dihydroxy- tetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 6 est synthétisé selon la méthode 3 à partir du stéroïde 3c et du dioside 1 (rendement = 7 %).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 900,42

HPLC (méthode C) : Tr = 2,37 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,4 ; 17,8 ; 18,6 ; 19,3 ; 19,4 ; 20,0 ; 21 , 1 ; 22,1 ; 23,8 ; 30,4 ; 32,4 ; 33,0 (3 carbones) ; 35,7 ; 36,6 ; 37,0 ; 37,8 ; 38,6 ; 41 ,2 ; 43,2 ; 51 ,9 ; 52,2 ; 52,5 ; 52,8 ; 56,2 (2 carbones) ; 62,3 ; 66,3 ; 66,6 ; 69,6 ; 71 ,0 ; 72,5 ; 72,6 ; 75,2 ; 75,7 ; 81 ,3 ; 82,8 ; 103,5 ; 103,7 ; 1 14,9 (2 carbones) ; 122,4 ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 142,5 ; 165,5 ; 167,1 ; 171,2.

Exemple 7 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, -10R,13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 17-((2R,6R)-7-((2-methoxyethyl)amino)-6-methylheptan-2-yl)- 10, 13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10, l 1 ,12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihy droxytetrahydro-2H- pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 7 est synthétisé selon la méthode 3 à partir du stéroïde 3d et du dioside 1 (rendement = 6%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 916,44

HPLC (méthode C) : Tr=2,34 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,4 ; 17,7 ; 18,6 ; 20,0 ; 21,1 ; 22,1 ; 23,7 ; 30,4 ; 32,4 (2 carbones) ; 33,0 (2 carbones) ; 35,8 ; 36,7 ; 36,9 ; 37,8 ; 38,6 ; 41,2 ; 43,2 ; 43,5 ; 48,6 ; 51,9 ; 55,2 ; 56,2 (2 carbones) ; 59,5 ; 62,3 ; 66,4 ; 66,6 ; 68,4 ; 69,6 ; 71,1 ; 72,5 ; 72,6 ; 75,3 ; 75,7 ; 81,3 ; 82,8 ; 103,6 ; 103,7 ; 114,9 (2 carbones); 122,4 ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 142,5 ; 165,5 ; 167,1 ; 171,1.

Exemple 8 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S,-5S, 1 OS, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 17-((2R,6R)-7-((2-methoxy-ethyl)amino)-6- methylheptan-2-yl)- 10, 13-dimethylhexadecahydro- 1 H-cyclo-penta[a]phenanthren- 16- yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro -2H-pyran-3-yl

4-methoxybenzoate

Ce composé (dont la double liaison a été réduite par le nickel de Raney) est obtenu en mélange avec le composé de l'exemple 7et isolé par HPLC avec un rendement de 2%). Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 918,50

HPLC (méthode C) : Tr = 2,38 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,9 ; 13,6 ; 17,7 ; 18,5 ; 21,1 ; 22,3 ; 23,7 ; 30,0 ; 30,4 ; 32,3 ; 32,4 ; 33,4 ; 35,7 ; 36,7 (4 carbones) ; 38,3 ; 39,0 ; 41 ,4 ; 43,8 ; 46,4 ; 48,6 ; 55,1 ; 56,0 (2 carbones); 56,2 ; 59,5 ; 62,5 ; 66,3 ; 66,6 ; 68,4 ; 69,6 ; 71,1 ; 72,0 ; 72,5 ; 75,3 ; 75,8 ; 81,3 ; 82,8 ; 103,5 ; 103,7 ; 114,9 (2 carbones) ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 165,5 ; 167,1 ; 171,0.

Exemple 9 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,10R,-13S,- 16S,-17R)- 17-((2R,6R)-7-(ethyl(2-methoxyethyl)amino)-6-methylheptan-2- yl)-3-hydroxy- 10,13- dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13, 14,15, 16,17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-16-yl)oxy)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy )-4,5-dihydroxy tetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 9 est synthétisé selon la méthode 3 à partir du stéroïde 3d et du dioside 1 (rendement = 17%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 944,61

HPLC (méthode C) : Tr=2,40 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 1 1,9 ; 13,2 ; 18,8 ; 19,0 ; 19,9 ; 21,1 ; 21 ,9 ; 23,5 ; 30,5 ; 32,3 ; 32,7 ; 32,9 (2 carbones) ; 37,4 (2 carbones) ; 37,4 ; 37,6 ; 37,7 ; 38,5 ; 41,0 ; 43,0 ; 43,3 ; 50,1 ; 51,7 ; 54,6 ; 56,1 ; 56,3 ; 59,1 ; 62,0 ; 62,9 ; 66,4 ; 66,7 ; 69,8 ; 71,0 ; 72,0 ; 72,1 ; 72,4 ; 75,2 ; 75,8 ; 81,3 ; 82,7 ; 103,9 ; 104,4 ; 114,8 (2 carbones) ; 122,4 ; 123,6 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 165,3 ; 167,0 ; 170,9.

Exemple 10 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,10R,13S,-1 6S,17R)- 17-((2R,6R)-7-(ethylamino)-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl-2,3,4,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)-5- hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro -2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 10 est synthétisé selon la méthode 3 à partir du stéroïde 3b et du dioside 1 (rendement = 6%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 886,38

HPLC (méthode C) : Tr = 2,34 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 1 1,7 ; 13,4 ; 17,7 ; 18,6 ; 20,0 ; 21,1 ; 22,1 ; 23,7 ; 30,4 ; 32,4 ; 32,8 ; 33,0 (2 carbones) ; 35,6 ; 36,6 ; 36,9 ; 37,8 ; 38,6 ; 41,2 ; 43,2 (2 carbones) ; 44,9 ; 51,9 ; 54,9 ; 56,2 (2 carbones) ; 62,3 ; 66,3 ; 66,6 ; 69,6 ; 71,0 ; 72,5 ; 72,6 ; 75,3 ; 75,7 ; 81,3 ; 82,8 ; 103,5 ; 103,7 ; 114,9 (2 carbones) ; 122,4 ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 142,5 ; 165,5 ; 167,1 ; 171,2.

Exemple 11 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,5S,10S, - 13S,- 16S, 17R)- 17-((2R,6R)-7-(ethylamino)-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy- 10,13- dimethylhexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)-5-hydroxytetrahydro- 2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

Ce composé (dont la double liaison a été réduite par le nickel de Raney) est obtenu en mélange avec le composé de l'exemple 10 et isolé par HPLC avec un rendement de

2%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 888,48

HPLC (méthode C) : Tr = 2,38mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 1 1 ,7 ; 12,9 ; 13,6 ; 17,7 ; 18,5 ; 21 ,2 ; 22,2 ; 23,7 ; 30, 1 ; 30,4 ; 32,3 ; 32,8 ; 33,4 ; 35,7 ; 36,6 ; 36,7 ; 36,8 ; 36,9 ; 38,3 ; 39,0 ; 41 ,4 ; 43,8 ; 44,9 ; 46,4 ; 54,9 ; 56,0 (2carbones) ; 56,2 ; 62,4 ; 66,4 ; 66,6 ; 69,6 ; 71 ,1 ; 72,0 ; 72,5 ; 75,3 ; 75,7 ; 81 ,3 ; 82,8 ; 103,5 ; 103,7 ; 1 14,9 (2 carbones) ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 165,5 ; 167,1 ; 171,2.

Exemple 12 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S,- 1 OR, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-morpho- linoheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10, l l ,12, 13,14, 15,16, 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihy droxytetrahydro-2H- pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 12 est synthétisé selon la méthode 3 à partir du stéroïde 2g et du dioside 1 (rendement = 3%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 928,46

HPLC (méthode C) : Tr = 2,34 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,4 ; 18,6 (2 carbones) ; 20,0 ; 21,1 ; 22,1 ; 23,8 ; 30,4 ; 30,8 ; 32,4 ; 33,0 ; 36,5 ; 37,0 ; 37,1 ; 37,8 ; 38,6 ; 41,2 ; 43,2 (2 carbones) ; 51,9 ; 55,0 (2 carbones); 56,2 ; 56,3 ; 62,4 ; 66,6 ; 66,8 ; 67,1 (3 carbones) ; 69,6 ; 71 ,2 ; 72,4 ; 72,6 ; 75,4 ; 76,0 ; 81,6 ; 82,8 ; 103,9 ; 104,0 ; 114,9 (2 carbones) ; 122,5 ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 142,5 ; 165,5 ; 167,1 ; 171,1.

Exemple 13 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S,5S,-10S,13S,16S,17R)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-17-((2R, 6R)-6-methyl-7- morpholinoheptan-2-yl)hexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy) tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro-2H-pyr an-3-yl

4-methoxybenzoate

Ce composé (dont la double liaison a été réduite par le nickel de Raney) est obtenu en mélange avec le composé de l'exemple 12 et isolé par HPLC avec un rendement de

1 %).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 930,48

HPLC (méthode C) : Tr = 2,38 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,9 ; 13,6 ; 18,4 ; 18,5 ; 21 , 1 ; 22,3 ; 23,8 ; 30, 1 ; 30,3 ; 30,7 ; 32,3 ; 33,4 ; 36,3 ; 36,7 (2 carbones) ; 36,8 ; 37,0 ; 38,3 ; 39,0 ; 41 ,4 ; 43,8 ; 46,4 ; 54,9 (2 carbones) ; 56,0 (2 carbones) ; 56,2 ; 62,5 ; 66,7 ; 66,8 ; 67,0 (2 carbones) ; 67,1 ; 69,9 ; 71,2 ; 72,0 ; 72,5 ; 75,4 ; 76,0 ; 81,6 ; 82,8 ; 103,8 ; 104,0 ; 1 14,9 (2 carbones) ; 123,8 ; 133,2 (2 carbones) ; 165,5 ; 167,1 ; 171 ,1.

Exemple 14 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2R,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S, 1 OR, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-((2- (methylsulfonyl)ethyl)amino)heptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9, 10, l 1 ,12, 13, 14, 15, 16, 17- tetradecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4- yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 14 est synthétisé selon la méthode 3 à partir du stéroïde 3e et du dioside 1 (rendement = 58 %).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 964,45

HPLC (méthode C) : Tr = 2,32 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,4 ; 18,0 ; 18,5 ; 20,0 ; 21 , 1 ; 22,1 ; 23,7 ; 30,2 ; 32,4 ; 33,0 (2 carbones) ; 33,3 ; 35,4 ; 36,4 ; 36,9 ; 37,8 ; 38,6 ; 41 ,2 ; 41 ,7 ; 42,3 ; 43,2 ; 43,6 ; 51 ,9 ; 52,3 ; 56,0 ; 56,2 ; 56,3 ; 62,4 ; 66,6 ; 66,7 ; 69,8 ; 71 ,1 ; 72,6 (2 carbones) ; 75,4 ; 75,9 ; 81,6 ; 82,8 ; 103,4 ; 103,9 ; 1 15,0 (2 carbones) ; 122,4 ; 123,7 ; 133,3 (2 carbones) ; 142,5 ; 165,6 ; 167,2 ; 171 ,5.

Exemple 15 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2R,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S,5S, 1 OS, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-((2- (methylsulfonyl)ethyl)amino)heptan-2-yl)hexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]

phenanthren-16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-d ihydroxytetrahydro-2H- pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

Ce composé (dont la double liaison a été réduite par le nickel de Raney) est obtenu en mélange avec le composé de l'exemple 14 et isolé par HPLC avec un rendement de

3%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 966,45

HPLC (méthode C) : Tr = 2,37mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,9 ; 13,6 ; 18, 1 ; 18,5 ; 21 , 1 ; 22,3 ; 23,7 ; 30, 1 ;

30.3 ; 32,3 ; 33,3 ; 33,4 ; 35,8 ; 36,6 ; 36,7 ; 36,8 ; 37,0 ; 38,3 ; 39,0 ; 41 ,4 ; 41 ,7 ; 43,4 ; 43,8 ; 46,4 ; 52,8 ; 55,9 ; 56,0 ; 56,2 ; 56,3 ; 62,5 ; 66,6 ; 66,7 ; 69,8 ; 71 , 1 ; 72,0 ; 72,6 ;

75.4 ; 75,9 ; 81 ,4 ; 82,8 ; 103,6 ; 103,9 ; 1 14,9 (2 carbones) ; 123,7 ; 133,4 (2 carbones) ; 165,5 ; 167,2 ; 171,4.

Exemple 16 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S, 10R,13S, 16S,17R)- 17-((2R,6R)-7-(benzylamino)-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl-

2,3,4,7,8,9,10, 1 1 ,12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-16- yl)oxy)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxy tetrahydro-2H-pyran-3- yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 16 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 6a et du dioside 1 (rendement = 38%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 948,48

HPLC (méthode C) : Tr=2,72 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,2 ; 18,4 ; 18,7 ; 19,8 ; 21,0 ; 21,9 ; 23,4 ; 30,5 ; 32,3 ; 32,9 (2 carbones) ; 33,5 ; 36,7 ; 37,2 ; 37,3 ; 37,7 ; 38,5 ; 41,0 ; 43,0 ; 43,3 ; 51,7 ; 54,2 ; 55,9 ; 56,1 ; 56,3 ; 61,9 ; 66,3 ; 66,6 ; 69,7 ; 71,0 ; 72,1 ; 72,4 ; 75,2 ; 75,7 ; 81,2 ; 82,6 ; 103,8 ; 104,1 ; 114,8 (2 carbones) ; 122,3 ; 123,6 (2 carbones) ; 128,8 ; 129,7 (2 carbones) ; 130,0 (2 carbones) ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 165,3 ; 167,0 ; 171,0.

Exemple 17 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,10R, 13S,- 16S, 17R)- 17-((2R,6R)-7-(benzyl(methyl)amino)-6-methylheptan-2-yl)-3-h ydroxy- 10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,l 1,12,13, 14,15, 16,17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-16-yl)oxy)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy )-4,5-dihydroxy tetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 17 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 6b et du dioside 1 (rendement = 36%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 962,42

HPLC (méthode C) : Tr = 2,52 mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,4 ; 18,1 ; 18,6 ; 20,0 ; 21 ,2 ; 22,1 ; 23,5 ; 30,4 ; 31 ,2 ; 32,4 ; 33,0 (2 carbones) ; 36,0 ; 36,7 ; 37,0 ; 37,8 ; 38,7 ; 41 ,2 ; 42,2 ; 43,2 ; 43,5 ; 51 ,9 ; 56,2 (2 carbones) ; 62,3 (2 carbones) ; 64,2 ; 66,5 ; 66,7 ; 69,8 ; 71 ,1 ; 72,6 (2 carbones) ; 75,3 ; 75,8 ; 81,4 ; 82,8 ; 103,6 ; 103,9 ; 1 14,9 (2 carbones); 122,4 ; 123,8 ; 130,3 (2 carbones) ; 130,6 ; 132,1 (2 carbones) ; 133,3 (2 carbones) ; 138,6 ; 142,5 ; 165,5 ; 167,1 ; 171,2.

Exemple 18 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2R,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10R, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(4-((methylamino) methyl)-lH-l ,2,3-triazol-l-yl)heptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,l 1 , 12,13, 14, 15, 16, 17- tetradecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4- yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 18 est synthétisé selon la méthode 4 : 0,12 g (0,13 mmol) de composé 1 est placé dans une solution de 3,5 mL de méthanol, 1 mL de THF et 0,5 mL d'eau. 0,05 g, (0,24 mmol) de (R)-5-((S)-l,2-dihydroxyéthyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydrof uran-3- olate de sodium puis 0,06g (0,24 mmol) de sulfate de cuivre pentahydrate et 0,05 mL (0,59 mmol) de N-méthylprop-2-yn-l -aminé sont additionné. Le mélange est passé au bain à ultrasons pendant 7 min.

Après concentration à sec, le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient CH ₂ Cl ₂ /MeOH/NH ₄ OH : 100/0/0 à 80/20 en 20 mn). Le composé 18 est isolé sous forme de solide orange (0.077 g) avec un rendement de 59%.

Solide orange

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 953,45

HPLC (méthode C) : Tr = 2,46 mn

RMN C ¹³ , (100 MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,2 ; 17,8 ; 18,6 ; 19,9 ; 21,1 ; 21,9 ; 23,3 ; 30,5 ; 32,3 ; 32,9 (2 carbones) ; 35,1 ; 35,6 ; 35,7 ; 37,1 ; 37,3 ; 37,7 ; 38,5 ; 41,0 ; 43,0 ; 43,3 ; 46,2 ; 51,7 ; 56,1 ; 56,2 ; 57,1 ; 62,2 ; 66,4 ; 66,7 ; 69,8 ; 71,0 ; 72,2 ; 72,4 ; 75,2 ; 75,8 ; 81,2 ; 82,5 ; 103,9 ; 104,0 ; 114,8 (2 carbones) ; 122,3 ; 123,6 ; 125,2 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 145,1 ; 165,3 ; 167,1 ; 170,9. Exemple 19 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-2-(((3S,10R,13S,16S,17R)-17- ((2R, 6R)-7-acetamido-6-methylheptan-2-yl)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl-2,3,4,7,8,9, 10, 11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)-3- acetoxy-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxy tetrahydro-2H-pyran- 3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 19 est synthétisé selon la méthode 5 :

Etape 1 : glycosylation du stéroïde 4b par le dioside 1 dans les conditions décrites dans l'étape 1 de la méthode 1.

Etape 2 : l'azoture de l'intermédiaire obtenu à l'étape précédente (0,095 g, 0,071 mmol) est placé dans une solution de 5 mL de THF et 1 ,5 mL d'eau. La triphénylphosphine est ajoutée (0,056 g, 0,21 mmol) puis le mélange est agité pendant 40h à température ambiante. Après fïltration sur Celite®, le milieu est concentré à sec et le résidu obtenu est purifié sur silice flash (gradient CH ₂ Cl ₂ /MeOH : 100/0 à 90/10 en 20 mn).

Etape 3 : 0,074 g (0,056 mmol) d'intermédiaire obtenu à l'étape précédente est placé en présence de 9, 10 de pyridine (0, 1 13 mmol) dans 2 mL de dichlorométhane à 0°C sous argon. 0,01 1 mL (0, 1 19 mmol) d'anhydride acétique est additionné puis le mélange est agité 1 nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau, puis les phases organiques sont concentrées à sec après séchage. Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour l'étape suivante.

Etape 4 : désilylation de l'intermédiaire obtenu à l'étape précédente dans les conditions décrites dans l'étape 2 de la méthode 1.

Le composé 19 est isolé sous forme de solide brun (0,027 g) avec un rendement de 41%.

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 900,43

HPLC (méthode C) : Tr = 3,25 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,1 ; 18,1 ; 18,6 ; 19,8 ; 21 ,0 ; 21 ,9 ; 22,6 ; 23,5 ; 30,5 ; 32,2 ; 32,8 (2 carbones); 34,4 ; 36,4 ; 37,5 ; 37,6 (2 carbones) ; 38,4 ; 41 ,0 ; 43,0 ; 43,2 ; 46,7 ; 51 ,7 ; 56,0 ; 56,2 ; 62,0 ; 66,3 ; 66,7 ; 69,8 ; 71 ,0 ; 72,1 ; 72,4 ; 75,2 ; 75,8 ; 81 ,2 ; 82,6 ; 103,8 ; 104,3 ; 1 14,7 (2 carbones) ; 122,6 ; 123,5 ; 133,1 (2 carbones) ; 142,2 ; 165,2 ; 167,0 ; 170,9 ; 173,0.

Exemple 20 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10R,13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(methylsulfonamido) heptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9, 10,l 1 , 12,13, 14,15, 16,17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihy droxytetrahydro-2H- pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 20 est synthétisé selon la méthode 5 à partir du stéroïde 4b et du dioside 1, en utilisant à l'étape 3 le chlorure de méthylsulfonyle au lieu de l'anhydride acétique (rendement = 20%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M-H] = 934,31

HPLC (méthode C) : Tr = 3 ,42 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,2 ; 18,1 ; 18,7 ; 19,8 ; 21 ,0 ; 21 ,9 ; 23,3 ; 30,6 ;

32,3 ; 32,9 (2 carbones) ; 34,8 ; 35,9 ; 37,3 ; 37,7 (2 carbones) ; 38,5 ; 39,7 ; 41 ,0 ; 43,0 ;

43,3 ; 50, 1 ; 51 ,7 ; 56,1 ; 56,3 ; 62,1 ; 66,4 ; 66,7 ; 69,9 ; 71 ,1 ; 72,2 ; 72,5 ; 75,3 ; 75,9 ;

81 ,2 ; 82,5 ; 103,5 ; 104,4 ; 1 14,8 (2 carbones) ; 122,4 ; 123,6 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 165,3 ; 167,1 ; 171, 1.

Exemple 21 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10R, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(3-methylureido)heptan- 2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,l l , 12,13, 14, 15,16, 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahy dro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 21 est synthétisé selon la méthode 5 à partir du stéroïde 4b et du dioside 1 en utilisant à l'étape 3 le N-méthyl-lH-imidazole-l -carboxamide au lieu de l'anhydride acétique (rendement = 10%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 915,42

HPLC (méthode C) : Tr = 3,23 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,4 ; 18,3 ; 18,8 ; 20,0 ; 21 ,2 ; 22,1 ; 23,6 ; 27,3 ;

30.7 ; 32,4 ; 33, 1 (2 carbones) ; 35,3 ; 36,6 ; 37,6 ; 37,7 ; 37,9 ; 38,7 ; 41 ,2 ; 43,2 ; 43,5 ; 47,5 ; 51 ,9 ; 56,3 ; 56,5 ; 62,3 ; 66,6 ; 66,9 ; 70,1 ; 71 ,2 ; 72,4 ; 72,6 ; 75,5 ; 76,0 ; 81 ,4 ;

82.8 ; 104,1 ; 104,5 ; 1 14,9 (2 carbones) ; 122,5 ; 123,8 ; 133,4 (2 carbones) ; 142,5 ; 162,0 ; 165,6 ; 167,3 ; 171 ,2.

Exemple 22 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2R,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10R, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(((2-(methylsulfonyl) ethyl)carbamoyl)oxy)heptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,l l , 12,13, 14, 15,16, 17-tetradecahydro- lH-cyclopenta[a]phenanthren-16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4- yl)oxy)-4,5- dihydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

L'exemple 22 est synthétisé selon la méthode 3 à partir du stéroïde 7 et du dioside 1 (rendement = 39%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 1008,47

HPLC (méthode C) : Tr = 3,40mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13,1 ; 17,3 ; 18,7 ; 19,8 ; 21 ,0 ; 21 ,9 ; 23,4 ; 30,5 ; 32,3 ; 32,9 (2 carbones) ; 34,1 ; 35,2 ; 36,0 ; 37,4 ; 37,5 ; 37,7 ; 38,5 ; 41 ,0 ; 41 ,4 ; 43,0 ; 43,3 ; 51 ,7 ; 54,8 ; 56,1 ; 56,3 ; 62,2 ; 66,4 ; 66,7 ; 69,8 ; 70,9 ; 71 , 1 ; 72,2 ; 72,4 ; 75,3 ; 75,8 ; 81 ,2 ; 82,5 ; 103,8 ; 104,3 ; 1 14,8 (2 carbones) ; 122,3 ; 123,6 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 159,0 ; 165,3 ; 167,1 ; 171 ,0.

Exemple 23 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2R,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 5S, 1 OS, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(((2- (methylsulfonyl)ethyl)carbamoyl)oxy)heptan-2-yl)hexadecahydr o- 1 H-cyclopenta[a] phenanthren-16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihy droxytetrahydro-2H- pyran-3-yl 4-methoxybenzoate

Ce composé (dont la double liaison a été réduite par le nickel de Raney) est obtenu en mélange avec le composé de l'exemple 22 et isolé par HPLC avec un rendement de 3%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 1010,44

HPLC (méthode C): Tr=3,49mn

RMN C ¹³ , (125MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,9 ; 13,5 ; 17,4 ; 18,8 ; 21 ,2 ; 22,3 ; 23,5 ; 30, 1 ; 30,7 ; 32,3 ; 33,4 ; 34,2 ; 35,3 ; 36,2 ; 36,7 ; 36,8 ; 37,5 ; 37,6 ; 38,3 ; 39,0 ; 41 ,4 ; 41 ,6 ; 43,8 ; 46,4 ; 55,0 ; 56,0 ; 56,2 (2 carbones) ; 62,5 ; 66,6 ; 66,8 ; 70,0 ; 71 ,0 ; 71 ,2 ; 72,3 ; 72,4 ; 75,4 ; 76,0 ; 81,4 ; 82,7 ; 104,0 ; 104,4 ; 1 15,0 (2 carbones) ; 123,7 ; 133,3 (2 carbones) ; 157,5 ; 165,5 ; 167,2 ; 171 ,2.

Exemple 24 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-2-(((3S,10R,13S, 16S,17R)- 17-((2R,6R)-7-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-methylheptan-2- yl)-3-hydroxy- 10, 13- dimethyl-2,3,4,7,8,9, 10, 1 1 ,12, 13, 14,15, 16, 17-tetradecahydro-lH-cyclopenta[a] phenanthren-16-yl)oxy)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy )-4,5-dihydro xytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-methoxybenzoate.

L'exemple 24 est synthétisé selon la méthode 5 à partir du stéroïde 4b et du dioside 1 en utilisant à l'étape 3, BOC ₂ 0 dans le THF au lieu de l'anhydride acétique (rendement = 14%).

Solide blanc.

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 958

HPLC (méthode C) : Tr = 4,06 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 13, 1 ; 18, 1 ; 18,7 ; 19,8 ; 21 ,0 ; 21 ,9 ; 23,5 ; 28,9 (3 carbones) ; 30,6 ; 32,3 ; 32,9 (2 carbones) ; 34,8 ; 36,5 ; 37,6 ; 37,7 ; 38,5 ; 41,0 ; 43,0 ; 43,3 ; 47,6 ; 51 ,7 ; 56,1 ; 56,3 ; 62,0 ; 66,4 ; 66,7 ; 69,9 ; 71 ,0 ; 72, 1 ; 72,5 ; 75,3 ; 75,9 ; 79,8 ; 81,2 ; 82,6 ; 103,9 ; 104,4 ; 114,8 (2 carbones) ; 122,4 ; 123,6 ; 133,2 (2 carbones) ; 142,3 ; 158,6 ; 165,4 ; 167,1 ; 171 ,0.

Exemple 25 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S, 1 OS, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 17-((2R,6R)-7-((2-hydroxyethyl)amino)-6- methylheptan-2-yl)- 10, 13-dimethylhexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16- yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro -2H-pyran-3-yl 4- methoxybenzoate.

L'exemple 25 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 3f et du dioside 1 (rendement = 37%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ =904

HPLC (méthode C) : Tr = 2,41 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,7 ; 13,3 ; 18,3 ; 18,6 ; 21 ,0 ; 22,0 ; 23,3 ; 29,7 ; 30,2 ; 31 ,9 ; 33,0 ; 33,7 ; 36,3 ; 36,4 ; 36,6 ; 37,1 (2 carbones) ; 38,0 ; 38,7 ; 41 ,0 ; 43,4 ; 46,0 ; 52,2 ; 55,6 ; 55,8 ; 56,0 ; 56,8 ; 60,9 ; 61 ,9 ; 66, 1 ; 66,4 ; 69,5 ; 70,7 ; 71 ,7 ; 72,0 ; 75,0 ; 75,5 ; 81 ,0 ; 82,5 ; 103,6 ; 104,0 ; 1 14,6 (2 carbones) ; 123,3 ; 133,0 (2 carbones) ; 165,1 ; 166,9 ; 170,8.

Exemple 26 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10S, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-((2-morpholino ethyl)amino)heptan-2-yl)hexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16- yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro -2H-pyran-3-yl 4- methoxybenzoate

L'exemple 26 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 3g et du dioside 1 en utilisant à l'étape 2 du palladium sur charbon dans un mélange CH ₂ Cl ₂ /MeOH sous hydrogène (rendement = 34%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M-H] ⁺ = 973

HPLC (méthode C) : Tr = 2,30mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,7 ; 13,4 ; 18,4 ; 18,6 ; 21,0 ; 22,1 ; 23,5 ; 29,9 ; 30,4 ; 32,0 ; 33,2 ; 33,9 ; 36,5 ; 36,6 ; 36,9 ; 37,3 (2 carbones) ; 38,2 ; 38,9 ; 41,3 ; 43,6 ; 46,3 ; 46,6 ; 54,8 (2 carbones) ; 55,9 ; 56,0 (2 carbones) ; 57,1 ; 58,2 ; 62,0 ; 66,3 ; 66,6 ; 67,9 (2 carbones) ; 69,8 ; 71,0 ; 71,9 ; 72,2 ; 75,2 ; 75,7 ; 81,2 ; 82,7 ; 103,8 ; 104,2 ; 114,8 (2 carbones) ; 123,6 ; 133,2 ( 2 carbones) ; 165,3; 167,0 ; 170,9.

Exemple 27 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S, 1 OS, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(pipera zin- 1 -yl)heptan-2-yl)hexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy) tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro-2H-pyr an-3-yl 4-methoxyben zoate

L'exemple 27 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 6e et du dioside 1 en utilisant à l'étape 2 du palladium sur charbon dans le MeOH sous hydrogène

(rendement = 5%).

Solide blanc.

(ES, m/z) : [M-H] ^~ = 929

HPLC (méthode C) : Tr = 2,13 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,9 ; 13,6 ; 18,0 (2 carbones) ; 21,1 ; 22,3 ; 24,1 ; 30,0 ; 30,4 ; 31,8 ; 32,3 ; 33,3 ; 36,6 ; 36,7 (2 carbones); 36,9 ; 37,2 ; 38,3 ; 39,0 ; 41,5 ; 43,8 ; 45,2 (2 carbones) ; 46,4 ; 51,9 (2 carbones) ; 56,0 (2 carbones) ; 56,3 ; 62,7 ; 66,5 ; 66,7 ; 66,8 ; 69,9 ; 71,1 ; 72,0 ; 72,4 ; 75,3 ; 75,9 ; 81,5 ; 82,8 ; 103,8 ; 103,9 ; 114,9 (2 carbones) ; 123,8 ; 133,3 (2 carbones) ; 165,5 ; 167,2 ; 170,9.

Exemple 28 : Formiate de (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2- (((3S, 1 OS, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-(methyl(2- (methylamino)ethyl)amino)heptan-2-yl)hexadecahydro-lH-cyclop enta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahy dro-2H-pyran-3-yl 4- methoxybenzoate.

L'exemple 28 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 6f et du dioside 1 en utilisant à l'étape 2 du palladium sur charbon dans un mélange CELCk/MeOH sous hydrogène (rendement = 2%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 931

HPLC (méthode C) : Tr = 2,02 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,9 ; 13,6 ; 18,3 ; 18,8 ; 21,2 ; 22,2 ; 24,1 ; 30,0 ; 30,2 ; 32,3 ; 32,6 ; 33,3 ; 34,2 ; 36,0 ; 36,3 ; 36,7 ; 36,8 ; 36,9 ; 38,3 ; 39,0 ; 41,5 ; 42,1 ; 43,9 ; 46,4 ; 47,9 ; 55,0 ; 56,0 ( 2 carbones) ; 56,3 ; 63,0 ; 66,7 (2 carbones) ; 67,3 ; 69,9 ; 71,2 ; 72,0 ; 72,5 ; 75,4 ; 76,0 ; 81,7 ; 83,0 ; 103,6 ; 104,0 ; 114,9 (2 carbones) ; 123,7 ; 133,4 ( 2 carbones) ; 165,5 ; 167,2 ; 171,3. Exemple 29 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10S, 13S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 10, 13-dimethyl- 17-((2R,6R)-6-methyl-7-((2,2,2-trifluoro ethyl)amino)heptan-2-yl)hexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16- yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro -2H-pyran-3-yl 4- methoxybenzoate

L'exemple 29 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 3h et du dioside 1 en utilisant une étape 3 de déprotection avec du palladium sur charbon dans le MeOH sous hydrogène (rendement = 26%).

Solide blanc

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 942

HPLC (méthode C) : Tr = 3,06 mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,7 ; 13,4 ; 18,3 ; 18,6 ; 21 ,0 ; 22, 1 ; 23,5 ; 29,9 ; 30,6 ; 32, 1 ; 33,2 ; 34,4 ; 36,5 ; 36,6 ; 36,7 ; 37,4 ( 2 carbones) ; 38,2 ; 38,9 ; 41 ,3 ; 43,6 ; 46,2 ; 51,4 ; 55,9 ( 2 carbones) ; 56, 1 ; 57,3 ; 62,2 ; 66,3 ; 66,6 ; 69,8 ; 71 ,0 ; 71 ,9 ; 72,1 ; 75,2 ; 75,8 ; 81 ,2 ; 82,6 ; 103,9 ; 104,3 ; 1 14,8 (2 carbones) ; 123,6 ; 125,1 ; 133,2 ( 2 carbones) ; 165,4 ; 167,1 ; 171,0.

Exemple 30 : (2S,3R,4S,5R)-2-(((2S,3R,4S,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-2-(((3S, 10S, 13 S, 16S, 17R)-3-hydroxy- 17-((2R,6R)-7-((2-methoxyethyl)amino)-6-methylheptan-2- yl)- 10, 13-dimethylhexadecahydro- 1 H-cyclopenta[a]phenanthren- 16-yl)oxy)tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)oxy)-4,5-dihydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl 4-(methylamino)benzoate.

L'exemple 30 est synthétisé selon la méthode 1 à partir du stéroïde 3i et du dioside 2 en utilisant une étape 3 de déprotection avec du palladium sur charbon dans le MeOH sous hydrogène (rendement = 9%).

Solide beige

(ES, m/z) : [M+H] ⁺ = 917

HPLC (méthode C) : Tr = 2,44mn

RMN C ¹³ , (100MHz, CD ₃ OD, ppm) : 12,7 ; 13,4 ; 18,3 ; 18,6 ; 21 ,0 ; 22, 1 ; 23,5 ; 29,9 ; 30,6 ; 32, 1 ; 33,2 ; 34,4 ; 36,5 ; 36,6 ; 36,7 ; 37,4 ( 2 carbones) ; 38,2 ; 38,9 ; 41 ,3 ; 43,6 ; 46,2 ; 51 ,4 ; 55,9 ( 2 carbones) ; 56, 1 ; 57,3 ; 62,2 ; 66,3 ; 66,6 ; 69,8 ; 71 ,0 ; 71 ,9 ; 72,1 ; 75,2 ; 75,8 ; 81 ,2 ; 82,6 ; 103,9 ; 104,3 ; 1 14,8 (2 carbones) ; 123,6 ; 125,1 ; 133,2 ( 2 carbones) ; 165,4 ; 167,1 ; 171,0. EVALUATION PHARMACOLOGIOUE

Culture cellulaire. Les cellules A549 (carcinome de poumon non à petites cellules - ATCC CCL-185) et HCT 1 16 (carcinoma colorectal - ATCC CCL-247) ont été cultivées en milieu Minimum Essential Médium Eagle (MEM) avec 5% de sérum de veau foetal (S VF). Les cellules Namalwa (Lymphome de Burkitt - ATCC CRL-1432) ont été cultivées en milieu Dulbecco's modified Eagle Médium (DMEM) avec 10% de S VF et du milieu RPMI-1640 avec 10% de S VF respectivement. Tous les milieux contenaient un mélange de fungizone (1.25 μg/mL) et de pénicilline-streptomycine (100 U / 100 μg/mL). Les cellules ont été entretenues dans les conditions standards de culture et maintenues à 37°C, 5% C0 ₂ et 95% d'humidité. Activité antiproliférative sur un panel de 3 lignées tumorales. Les activités antiprolifératives des composés de l'invention ont été mesurées à l'aide d'un kit « ATPlite prolifération assay » (Perkin Elmer, Villebon sur Yvette, France) sur 2 lignées cellulaires. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques 96 puits (10 ³ cellules/puits pour A549, 1 ,5.10 ³ cellules/puits pour HCT1 16 et 3.10 ⁴ cellules/puits pour Namalwa) à une concentration permettant aux cellules d'être dans la phase exponentielle de croissance tout au long des 72h de traitement. Les cellules adhérentes (A549 et HCT1 16) sont ensemencées la veille du traitement pour permettre leur adhésion. Les cellules sont traitées par des doses croissantes de composé (1 1 d'une solution 10X à 1% DMSO - 6 puits/ condition). Pour éliminer les problèmes éventuels d'adhérence au plastique, les pointes de pipette ont été changées entre deux dilutions successives. Les cellules ont été incubées à 37°C, 5% C0 ₂ pendant 72h. La viabilité cellulaire a ensuite été mesurée par dosage de ΑΤΡ relargué par les cellules vivantes. Pour chaque dose de composé, le pourcentage de cellules vivantes par rapport au contrôle solvant a été calculé. Les valeurs d'ICso (concentration effectrice à 50%) ont été déterminées en utilisant l'algorithme du logiciel GraphPad (GraphPad Software Inc., CA, USA) correspondant à une analyse dose-réponse sigmoïdale (modèle de régression non linéaire, avec pente de Hill variable).

Composé A-549 (IC ₅₀ , M) HCT116 (IC ₅₀ , M) Namalwa (IC ₅₀ , M)

OSW-1 7.78E-10* 1.78E-10 3.07E-10

1 3.21E-10 6.23E-10 9.59E-10

12 2.22E-10 5.30E-10 6.29E-10

23 6.45E-10 8.94E-10 8.13E-10

24 6.90E-1 1 1.1 1E-10 2.01E-10

29 1.90E-10 3.38E-10 4.89E-10

* Mimaki Y. et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7(5), 633-636.