zirkulierenden Tumorzellclustern

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zur Zerkleinerung von zirkulierenden

Tumorzellclustern (CTC-Cluster, CTCC) aus einem von einem Tumor betroffenen Organ oder Organteil. Die erfindungsgemäße Vorrichtung sowie das erfindungsgemäße Verfahren dienen dabei der Verminderung des Risikos der Metastasenbildung bei

Krebserkrankungen .

Wenn im Folgenden der Einfachheit und Verständlichkeit halber der Begriff „Tumor" verwendet wird, dann sind damit auch alle anderen Krebserkrankungen von Organen des menschlichen oder tierischen Körpers gemeint, auch wenn diese sich nicht als umschriebener fester (solider) Tumor ausbilden.

Es ist bekannt, dass bei Krebserkrankungen primäre Tumore Krebszellen absondern und die so abgesonderten Krebszellen in die Blutbahn gelangen und im erkrankten Körper zirkulieren. Diese Krebszellen werden im Folgenden als zirkulierende

Tumorzellen, oder auch als CTCs (circulating tumor cells) bezeichnet. Per Definition handelt es sich dabei um Zellen des Primärtumors oder aus Metastasen, die den Zellverband

verlassen haben und sich nun in der BlutZirkulation befinden. Die so über die Blutbahn im Körper zirkulierenden Tumorzellen können sich nun wiederum in anderem Gewebe festsetzen und dort zur Bildung von Sekundärtumoren, sogenannten Metastasen, führen. Diese Metastasenbildung ist ein großes Problem bei Krebserkrankungen. In den weit überwiegenden Fällen von

Krebserkrankungen mit tödlichem Verlauf ist nicht der

Primärtumor kausal für den Tod des Patienten, sondern die Metastasen .

Derzeitige Behandlungsmethoden zielen dabei darauf ab den Primärtumor zu zerstören, um auf diese Weise auch ein

Ausstreuen von zirkulierenden Tumorzellen zu unterdrücken und damit das Risiko der Metastasenbildung zu verringern. Wird der Primärtumor operativ in einem chirurgischen Eingriff entfernt, besteht bei einem solchen Eingriff aber stets das Risiko einer Verletzung des Tumorgewebes sowie der im Tumorgewebe und dem umgebenden Gewebe vorhandenen Blutgefäße mit einer

entsprechenden Freisetzung von Tumorzellen in den

Blutkreislauf und einer damit verbundenen Erhöhung des Risikos der Metastasenbildung.

Untersuchungen an menschlichen Krebspatienten legen nahe, dass bei fortgeschrittener Krebserkrankung die im Blut

zirkulierenden Tumorzellen nach wie vor in sehr geringer

Konzentration vorkommen. Die Schätzungen liegen hier bei einer Anzahl von ungefähr 2,5 x 10 ⁴ Tumorzellen, die bei einem

Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung im Blut zirkulieren, was in etwa einer zirkulierenden Tumorzelle unter 10 ⁹ Blutzellen entspricht.

Die Existenz zirkulierender Tumorzellen ist bereits seit mehreren Jahrzehnten bekannt, und die Methoden zur Isolierung und Untersuchung dieser Tumorzellen wurden zunehmend

verbessert. Dabei zeigte sich, dass zirkulierende Tumorzellen nicht nur als Einzelzellen auftreten können, sondern auch als Zellverbände mehrerer Tumorzellen. Diese mehrzelligen

Zellverbände zirkulierender Tumorzellen werden auch als zirkulierende Tumorzellcluster (CTC-Cluster, CTCC) bezeichnet. Zirkulierende Tumorzellcluster sind zwar seltener als

zirkulierende Tumoreinzelzellen, sie scheinen aber im

Vergleich zu Tumoreinzelzellen mit einer bis zu 50-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit zur Bildung von Metastasen zu führen. Die Wahrscheinlichkeit der Bildung einer Metastase scheint somit erheblich von der Zahl dieser im Blut

zirkulierenden Tumorzellcluster abzuhängen. Aceto et al .

konnten zeigen, dass zirkulierende Tumorzellcluster von oligoklonalen Tumorzellverbänden stammen und nicht auf

intravaskulare Aggregation zurückzuführen seien (N. Aceto et al . : Circulating Tumor Cell Clusters Are Oligoclonal

Precursors of Breast Cancer Metastasis; Cell 158, 1110-1122, 28.08.2014) .

Die Beobachtung, dass in Blut aus der Armvene von

Krebspatienten Tumorzellcluster gefunden werden konnten legte zudem nahe, dass Cluster in der Lage sein könnten kapillare Gefäße zu durchqueren. Tatsächlich konnte von Au et al .

gezeigt werden, dass Cluster von zirkulierenden Tumorzellen in der Lage sind Gefäße mit kapillar-ähnlichen Abmessungen zu durchqueren, was bislang für unmöglich gehalten wurde ( Sam H.

ers of circulating tumor cells traverse capillary-sized vessels" . Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016; 201524448 DOI : 10.1073/pnas .1524448113) . Sie verwendeten hierfür eine mikrofluidische Vorrichtung mit Kanälen, die sich bis zu einer Größe von 5-10 Mikrometer verengten, was in etwa den Abmessungen der kleinsten

Blutgefäße des menschlichen Körpers entspricht. Es konnte gezeigt werden, dass bei Verwendung von Tumorzellcluster, die aus Blutproben von Krebspatienten isoliert wurden, Cluster mit einer Zellanzahl von 20 Zellen oder mehr auch die kleinsten Abmessungen der Vorrichtung durchqueren konnten, ohne in den Mikrokanälen zurückgehalten zu werden. Detailliertere

Untersuchungen zeigten, dass anfänglich als Zellhaufen

vorliegende Tumorzellcluster in engen Kanälen eine

kettenähnliche Konfiguration aneinander gereihter Zellen einnehmen können, um sich nach Durchqueren der Engstelle wieder in einen haufenähnlichen Cluster umzuordnen, der offenbar unbeschädigt zur weiteren Proliferation neigt. Die Zellen des Tumorzellclusters scheinen durch Zell-Zell- Wechselwirkungen unterschiedlicher Stärke aneinander zu haften, wobei schwächere Wechselwirkungen vorübergehend aufgegeben werden und stärkere Wechselwirkungen während des Vorliegens einer kettenähnlichen Konfiguration beibehalten werden. Die Geschwindigkeit, mit der Cluster eine Engstelle überwinden konnten hängte dabei nicht von der anfänglichen Größe des Clusters ab, sondern von der Größe der größten Zelle des Clusters, was zu dieser Vorstellung passt.

Diese Beobachtungen belegen das Potential zirkulierender

Tumorzellcluster sich im Blutkreislauf zu bewegen und zur Bildung von Metastasen zu führen. Untersuchungen wie jene von Aceto et al . belegen aber auch, dass die Wahrscheinlichkeit der Metastasenbildung reduziert werden könnte, falls es gelänge zirkulierende Tumorzellcluster zu zerstören und in zirkulierende Tumoreinzelzellen umzuwandeln. Es besteht daher das Ziel der Erfindung darin, zirkulierende Tumorzellcluster zu zerkleinern und in zirkulierende

Tumoreinzelzellen umzuwandeln, um auf diese Weise das Risiko der Metastasenbildung bei Krebserkrankungen zu verringern.

Dieses Ziel wird durch die Merkmale von Anspruch 1 erreicht. Anspruch 1 sieht eine Vorrichtung zur Zerkleinerung von zirkulierenden Tumorzellclustern (CTC-Cluster) aus einem von einem Tumor betroffenen Organ oder Organteil vor, die

erfindungsgemäß aus einer Pumpe gebildet wird, die einen druckerhöhenden Abschnitt zur Zerkleinerung der zirkulierenden Tumorzellcluster und eine am Pumpenausgang angeordnete

druckreduzierende Drossel aufweist, wobei die Pumpe

ausgangsseitig in ihrem durch Volumenstrom (Q) und Pumpdruck (p) gegebenen Auslegungspunkt dem Volumenstrom und dem

Blutdruck des venösen Abflusses (VA) des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteils entspricht.

Das erfindungsgemäße Ziel wird ferner durch die Merkmale von Anspruch 8 erreicht. Anspruch 8 sieht ein Verfahren zur

Zerkleinerung von zirkulierenden Tumorzellclustern (CTC- Cluster) aus einem von einem Tumor betroffenen Organ oder Organteil vor, bei dem erfindungsgemäß vorgeschlagen wird, dass im venösen Abfluss des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles eine Pumpe mit einem druckerhöhenden Abschnitt zur Zerkleinerung der zirkulierenden Tumorzellcluster und einer druckreduzierenden Drossel angeordnet und ausgangsseitig in ihrem durch Volumenstrom Q und Pumpdruck p gegebenen

Betriebspunkt dem Volumenstrom und dem Blutdruck des venösen Abflusses des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteils entsprechend betrieben wird.

Die Erfindung beruht dabei auf einer Zerkleinerung der

zirkulierenden Tumorzellcluster durch Scherspannungen, wie sie im druckerhöhenden Abschnitt auf das beförderte Medium, im vorliegenden Fall auf das venöse Blut, ausgeübt werden. Die Pumpe fördert das venöse Blut zwar, es ist aber

erfindungsgemäß nicht die Aufgabe der Pumpe den Volumenstrom oder den Pumpdruck am Pumpenausgang im Vergleich zum

Pumpeneingang zu verändern, sondern Scherspannungen in ihrem druckerhöhenden Abschnitt zu erzeugen. Scherspannungen stellen sich in jeder Flüssigkeit ein, die eine Änderung der

Strömungsgeschwindigkeit erfährt. Die Scherrate stellt dabei die Differenz der Strömungsgeschwindigkeiten von zwei

Flüssigkeitsschichten einer laminaren Strömung in Abhängigkeit von ihrem Abstand dar. Wenn die Flüssigkeit als ein Körper aufgefasst wird, der zwischen zwei gegeneinander verschobenen Platten angeordnet und mit ihnen durch Adhäsion verbunden ist, so wird dieser Körper bei Verschiebung der Platten eine

Verformung erfahren. Die hierfür benötigte Kraft F

beschleunigt die Masse des Körpers. Die Scherspannung, auch als Scherstress bezeichnet, ist die Kraft, die pro Fläche benötigt wird um diese Beschleunigung und damit Verformung zu erzeugen und damit einen bestimmten Volumenstrom in einer viskosen Flüssigkeit zu erreichen. Er ist abhängig von der Größe der verschobenen Fläche, dem Abstand der beiden Flächen und der dynamischen Viskosität der dazwischen befindlichen Flüssigkeit. Typische Werte für Scherspannungen im venösen Blutkreislauf liegen bei 0.1-0.25 Pa.

Erste experimentelle Untersuchungen der Erfinder haben

gezeigt, dass durch Scherspannungen im Bereich von 300-500 Pa, die in mikrofluidischen Vorrichtungen nachgebildet werden können, Tumorzellcluster, die aus Blutproben von

Krebspatienten isoliert wurden, zerstört und in

Tumoreinzelzellen umgewandelt werden konnten. Bei einem

Beobachtungszeitraum von 60 Minuten konnte dabei keine

neuerliche Aggregation der Einzelzellen zu Zellcluster

beobachtet werden. Erfindungsgemäß wird dieser Effekt

ausgenutzt, indem im druckerhöhenden Abschnitt einer Pumpe Scherspannungen im Bereich von 300-500 Pa nachgebildet werden, um Tumorzellcluster zu zerstören und in Tumoreinzelzellen umzuwandeln .

Freilich könnten auch höhere Scherspannungen im

druckerhöhenden Abschnitt der erfindungsgemäßen Pumpe zur Zerkleinerung der Tumorzellcluster erzeugt werden, allerdings können Scherspannungen auch hämolytisch wirken und somit

Blutbestandteile schädigen. Bekannt ist beispielsweise, dass der auf Erythrozyten ausgeübte Scherstress indirekt die Aggregation von Blutplättchen beeinflussen kann, die ihrerseits ebenfalls scherstressabhängig ist. Scherstress verursacht auch eine spindelförmige Verformung der

Erythrozyten .

Die Scherspannungen, die im Experiment eine Zerkleinerung von Tumorzellcluster herbeiführen konnten, scheinen jedoch

ausreichend niedrig zu sein, um die sonstigen Blutbestandteile nicht oder kaum dauerhaft zu schädigen. Dieses „therapeutische Fenster" der Scherspannungen im Bereich von 300-500 Pa soll somit vorzugsweise in der erfindungsgemäßen Vorrichtung und im erfindungsgemäßen Verfahren ausgenutzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren sieht nun vor eine solche Pumpe in der Nähe des Tumors zu platzieren. Vorzugsweise wird die Pumpe begleitend bei einer Operation zur Entfernung eines Primärtumors eingesetzt, um bei der Operation in den

Blutkreislauf freigesetzte Tumorzellcluster unmittelbar zu zerkleinern und so das häufig nach Operationen erhöht

auftretende Risiko der Metastasenbildung gezielt zu

reduzieren. Die Pumpe kann in weiterer Folge beim Abschluss der Operation zur chirurgischen Entfernung des Primärtumors wieder entfernt werden, oder über einen geeigneten Zeitraum noch im venösen Abfluss belassen werden, um sie erst später zu entfernen .

Da der Eintritt allfällig freigesetzter Tumorzellcluster in den Blutkreislauf des Patienten über den venösen Abfluss des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles erfolgt, wird die Pumpe erfindungsgemäß im venösen Abfluss des betroffenen Organs oder Organteiles platziert. Es handelt sich dabei somit um den Niederdruckbereich des Blutkreislaufs. In bekannter Weise sind die Druckverhältnisse im Blutkreislauf sehr

unterschiedlich. Das Herz funktioniert dabei in erster Linie als Presspumpe und weniger als Saugpumpe, wobei es in jeder Auswurfphase beim herzgesunden Erwachsenen durchschnittlich etwa 70 Milliliter Blut aus der linken Herzkammer in die Aorta presst. Diese Blutmenge übt Druck auf die Blutsäule in der Aorta beziehungsweise in den von ihr abgehenden Arterien aus. Damit wird das Blut weiter durch das Gefäßsystem über den arteriellen Schenkel des Kapillarsystems in die Venolen und von dort über die Venen in Richtung des rechten Herzvorhofes "geschoben". Die Venen führen das Blut von allen Organen und entfernten Körperstellen zurück zum Herzen. Je größer der Venendurchmesser in Richtung Herzen wird, desto geringer ist der dort herrschende Druck. Bei einem gesunden, liegenden Probanden beträgt der Druck im kapillaren Venenteil etwa 20 mmHg, sinkt in der Leistengegend auf etwa 8-12 mmHg ab, beträgt im Bauchraum (intraabdominal) noch etwa 3-5 mm Hg und im rechten Herzvorhof nur noch 2 mmHg.

Grundsätzlich wird im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens angestrebt die erfindungsgemäße Vorrichtung möglichst nahe des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles zu platzieren. Freilich muss die entsprechende Vene für die entsprechende Platzierung der Pumpe hinsichtlich Größe und Zugänglichkeit geeignet sein, zudem können auch physiologische Gegebenheiten oder medizinische Gründe für einen bestimmten Ort der

Platzierung der erfindungsgemäßen Pumpe im venösen Abfluss eines Organs oder Organteiles sprechen. Als besonders geeignet erscheinen dabei die Leberpfortader (V. portae hepatis) , die Nierenvene (V. renalis) , die untere Hohlvene (V. cava

inferior) und die obere Hohlvene (V. cava superior) . Bei der oberen Hohlvene erscheint insbesondere eine Platzierung der erfindungsgemäßen Pumpe im Bereich des Venenwinkels (Angulus venosus) als besonders vorteilhaft, da im Venenwinkel die großen LymphsammeiStämme münden und somit auch die

Wahrscheinlichkeit lymphogener Metastasierung verringert werden kann. Es ist aber auch denkbar mehrere Vorrichtungen gemäß der Erfindung an unterschiedlichen Stellen im venösen Abfluss eines vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles zu platzieren .

Da im Gegensatz zu den Arterien der Blutdruck in den Venen sehr niedrig ist, besitzen die Venen eine wesentlich dünnere Wand als Arterien, zudem fließt das Blut in den Venen durch den niedrigen Blutdruck nur sehr langsam. Daher wird

erfindungsgemäß eine Pumpe vorgeschlagen, die in ihrem durch Volumenstrom und Pumpdruck gegebenen Auslegungspunkt dem

Volumenstrom und dem Blutdruck des venösen Abflusses des vom Tumor betroffenen Organs entspricht. Bekanntlich verfügt jede Pumpe über einen Auslegungspunkt, der in der Regel über den geforderten Volumenstrom und dem gewünschten Pumpdruck

definiert ist. Anhand des so vorgegebenen Auslegungspunktes und dem zu fördernden Medium -im gegenständlichen Fall Blut - können in weiterer Folge Pumpenvariablen wie beispielsweise der Durchmesser und die Länge der Pumpe, die Auslegung des Rotors und die Drehzahl der Pumpe festgelegt werden und für die betreffende Pumpe die Pumpenkennlinie, die den Verlauf des Volumenstroms in Abhängigkeit vom Förderdruck abseits des Auslegungspunktes angibt, ermittelt werden.

Im praktischen Einsatz wird die Pumpe schließlich an einem vorgegebenen Betriebspunkt betrieben, der in der Regel dem Auslegungspunkt entspricht. Erfindungsgemäß wird die Pumpe so betrieben, dass sie ausgangsseitig in ihrem durch Volumenstrom Q und Pumpdruck p gegebenen Betriebspunkt dem Volumenstrom und dem Blutdruck des venösen Abflusses des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteils entspricht. Nach Einführung der

erfindungsgemäßen Pumpe in den venösen Abfluss des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles wird das Blut am

Pumpeneingang abgenommen und am Pumpenausgang wieder

ausgeworfen, aber ohne den Volumenstrom oder den Pumpdruck am Pumpenausgang im Vergleich zum Pumpeneingang nennenswert zu verändern, sondern um Scherkräfte in ihrem druckerhöhenden Abschnitt zu erzeugen, die zwar die zirkulierenden

Tumorzellcluster zerstören, die sonstigen Blutbestandteile aber nicht beschädigen.

Da die erfindungsgemäße Pumpe in den venösen Abfluss eines Organs oder Organteiles intrakorporal zu platzieren ist, werden entsprechend kleine Abmessungen erforderlich, wobei entsprechende Pumpen als Mikropumpen bezeichnet werden.

Bauliche Ausführungen solcher Mikropumpen sind an sich für den Bereich der Herzunterstützungssysteme bekannt, bei denen implantierte Pumpen die Herztätigkeit unterstützen oder sogar ersetzen sollen. Zumeist handelt es sich dabei um

Linksherzunterstützungssysteme (engl. Left Ventricle Assist Devices, LVAD) , bei denen eine Pumpe Blut aus der linken

Herzkammer (dem linken Ventrikel) in die Aorta pumpt. Der Auslegungs- und folglich der Betriebspunkt der hier

geforderten Pumpen unterscheidet sich aber grundsätzlich von jenem der erfindungsgemäß vorgesehenen Pumpe, da sie bei bekannten Herzunterstützungssystemen im Hochdruckbereich des Blutkreislaufs angeordnet werden und für einen höheren

Volumenstrom und einen höheren Pumdruck ausgelegt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beträgt der Volumenstrom Q der Pumpe vorzugsweise 0.1-1.5 Liter/Minute und der

Pumpdruck p 4-20 hPa. Diese Strömungsverhältnisse treten im venösen Abfluss der meisten Organe des Menschen auf, so beträgt etwa der Volumenstrom in der Leberpfortader eines erwachsenen Menschen etwa 0.8 1/min bei einem Blutdruck von etwa 4-8 hPa, im venösen Abfluss der Leber etwa 1.3 1/min und im venösen Abfluss der Niere etwa 0.5 1/min. Im venösen

Blutkreislauf kann der Volumenstrom aber auch deutlich

abweichende Werte aufweisen, so beträgt der Volumenstrom in der oberen Hohlvene etwa 2 1/min, in der unteren Hohlvene etwa 3 1/min und im Lungenkreislauf bis zu 51 /min. Der genaue Wert des Auslegungspunktes der erfindungsgemäßen Pumpe hängt somit vom Volumenstrom und dem Druck am Ort der Platzierung der Pumpe im venösen Abfluss des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles ab, wie noch näher ausgeführt werden wird.

Da Volumenstrom und Blutdruck aber nicht nur innerhalb des venösen Blutkreislaufes desselben Menschen, sondern auch von Mensch zu Mensch je nach Alter, Gewicht oder körperlicher Verfassung stark variieren, ist es denkbar den genauen Wert des Auslegungspunktes der erfindungsgemäßen Pumpe an einen bestimmten Patienten individuell anzupassen. Neuere

diagnostische Verfahren ermöglichen die lokale Bestimmung von Gefäßdurchmesser, Blutdruck und Volumenstrom an beliebigen Stellen des venösen Blutkreislaufes, sodass punktgenau lokale Strömungsbedingungen ermittelt werden können. Es ist somit denkbar diese Messwerte für die Bestimmung des

Auslegungspunktes der erfindungsgemäßen Pumpe heranzuziehen und die Pumpe in weiterer Folge anhand der bekannten

Scherspannungen, die im druckerhöhenden Abschnitt der Pumpe zur Zerkleinerung der Tumorzellcluster sichergestellt werden müssen, zu entwerfen.

Vorzugsweise wird die Pumpe dabei als Mikroaxialpumpe

ausgeführt, wobei der druckerhöhende Abschnitt durch eine entlang einer Schraubenwelle der Mikroaxialpumpe angeordnete Abfolge von druckerhöhenden Schaufeln gebildet wird. Anhand des vorgegebenen Auslegungspunktes können Pumpenvariablen der Mikroaxialpumpe wie beispielsweise der Durchmesser und die Länge der Pumpe, die Anzahl der Schaufeln, die Schaufelhöhe, die Winkelstellung der Schaufeln und die Drehzahl der Pumpe festgelegt werden.

Da die Venenwand im venösen Abfluss eines Organs oder

Organteiles mitunter sehr dünn sein kann und im Zuge des Einsatzes der erfindungsgemäßen Pumpe freilich nicht

beschädigt werden soll, ist erfindungsgemäß am Ausgang der Pumpe eine druckreduzierende Drossel angeordnet. Diese

Maßnahme ermöglicht es den Pumpdruck p zur Erhöhung der

Scherspannungen innerhalb der Pumpe gezielt einzustellen, aber dennoch moderate und auf den venösen Abfluss abgestimmte

Druckverhältnisse am Pumpausgang sicher zu stellen. Die

Drossel kann etwa als ein radial von der Schraubenwelle der Mikroaxialpumpe abstehender Strömungswiderstand ausgeführt sein. Mögliche Ausführungsformen der Drossel sind dabei eine radial von der Schraubenwelle der Mikroaxialpumpe abstehende Scheibe, gelochte Scheibe oder auch ein radial von der

Schraubenwelle der Mikroaxialpumpe abstehendes Gitter.

Die Erfindung wird in weiterer Folge anhand von

Ausführungsbeispielen mithilfe der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Hierbei zeigen die

Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Ausführungsform einer Anordnung zur Anwendung der erfindungsgemäßen

Vorrichtung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens,

Fig. 2 eine Darstellung einer Ausführungsform einer

erfindungsgemäßen Mikroaxialpumpe mit Drossel,

Fig. 3 eine vergrößerte Darstellung einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Mikroaxialpumpe mit Drossel gemäß der Fig. 2,

Fig. 4A eine mikroskopische Aufnahme eines Tumorzellclusters ,

Fig. 4B eine mikroskopische Aufnahme des in Tumoreinzelzellen umgewandelten Tumorzellclusters der Fig. 4A nach Passieren einer mikrofluidischen Vorrichtung bei Scherraten wie sie auch bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung auftreten,

Fig. 5 eine Darstellung zum grundsätzlichen Funktionsprinzip der erfindungsgemäßen Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Verfahrens ,

Fig. 6 eine Darstellung zur Erläuterung der Platzierung der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens am Beispiel des Verdauungssystems, und die

Fig. 7 eine weitere Darstellung zur Erläuterung der

Platzierung der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens im Blutkreislauf.

Zunächst wird auf die Fig. 1 Bezug genommen, die eine

schematische Darstellung einer Ausführungsform einer möglichen Anordnung zur Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt. Auf der rechten Seite der Fig. 1 ist der flexible Venenkatheter 1 zu sehen, an dessen freiem Ende die erfindungsgemäße Pumpe 2 angeordnet ist. Die Pumpe 2 ist im gezeigten Ausführungsbeispiel als Mikroaxialpumpe ausgeführt. Die als Mikroaxialpumpe

ausgeführte Pumpe 2 ist in der Fig. 1 mit einem Kreis markiert und in der Fig. 2 vergrößert dargestellt. Der Luer-Lock- Anschluss 3 für den Venenkatheter befindet sich außerhalb des Patienten. Am Luer-Lock-Anschluss 3 wird die

Verbindungsleitung 4 zur Steuer- und Überwachungseinheit 5 angeschlossen. Über den Venenkatheter 1 und die

Verbindungsleitung 4 wird eine elektrische Verbindung 7 zwischen der Steuer- und Überwachungseinheit 5 und der Pumpe 2 gelegt (siehe auch Fig. 2) . Über die Steuer- und

Überwachungseinheit 5 lassen sich auf diese Weise

Betriebsparameter wie die Drehzahl der Schraubenwelle 6 der als Mikroaxialpumpe ausgeführten Pumpe 2 steuern. Es wäre aber auch denkbar lokale Venendruckmessungen über den Venenkatheter durchzuführen und die Messwerte über die Steuer- und

Überwachungseinheit 5 darzustellen. Optional kann ein

Zuspritzsystem 8 für die Zufuhr von Medikamenten wie etwa Chemotherapeutika oder Blutverdünnern, oder auch für die

Zufuhr von Glukoselösungen und dergleichen vorgesehen sein. Anhand der Fig. 3 wird eine mögliche Ausführungsform einer als Mikroaxialpumpe ausgeführten Pumpe 2 erläutert. Gemäß der gezeigten Ausführungsform ist ein äußeres Mantelrohr 9 vorgesehen, das am vorgesehenen Ort der Platzierung der

Mikroaxialpumpe stationär innerhalb der Venenwand 10

angeordnet wird. Ein inneres Mantelrohr 11 ist an der

Schraubenwelle 6 und/oder den Schaufeln 12 der Mikroaxialpumpe befestigt und dreht sich mit der Schraubenwelle 6 mit. Die Schraubenwelle 6 wird über einen (in der Fig. 3 nicht

dargestellten) Antrieb in Rotation versetzt, der über die elektrische Verbindung 7 mit Strom versorgt wird. Der Eingang der Pumpe 2 befindet sich in Bezug auf die Fig. 3 auf der rechten Seite, wobei die Fließrichtung des venösen Blutes mit einem Pfeil angezeigt ist. Der Ausgang der Pumpe 2 befindet sich in Bezug auf die Fig. 3 auf der linken Seite.

Da die Venenwand 10 im venösen Abfluss eines Organs oder

Organteiles mitunter sehr dünn sein kann und im Zuge des

Einsatzes der erfindungsgemäßen Pumpe 2 freilich nicht

beschädigt werden soll, ist am Ausgang der Pumpe 2 eine druckreduzierende Drossel 13 angeordnet. Diese Maßnahme ermöglicht es auch den Pumpdruck p zur Erhöhung der

Scherkräfte innerhalb der Mikroaxialpumpe 2 gezielt zu

erhöhen, aber dennoch moderate und auf den venösen Abfluss VA abgestimmte Druckverhältnisse am Pumpausgang sicher zu

stellen. Die Drossel 13 kann als ein radial von der

Schraubenwelle 6 der Pumpe 2 abstehender Strömungswiderstand ausgeführt sein, etwa wie im Ausführungsbeispiel der Fig. 3 als eine radial von der Schraubenwelle 6 der Pumpe 2

abstehende Scheibe. Diese Scheibe kann auch gelocht sein, oder auch als ein radial von der Schraubenwelle 6 der Pumpe 2 abstehendes Gitter und dergleichen ausgeführt sein.

Die erfindungsgemäße Pumpe 2 entspricht in ihrem durch

Volumenstrom Q und Pumpdruck p gegebenen Auslegungspunkt dem Volumenstrom und dem Blutdruck des venösen Abflusses VA des vom Tumor betroffenen Organs (siehe auch Fig. 6 und 7) . Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beträgt der Volumenstrom Q der Pumpe 2 vorzugsweise 0.1-1.5 Liter/Minute und der

Pumpdruck p 4-20 hPa. Der genaue Wert des Auslegungspunktes hängt vom Volumenstrom und dem Druck am Ort der Platzierung der Pumpe 2 im venösen Abfluss VA des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles ab. Die Drossel 13 wird bei der Wahl des Auslegungspunktes der Pumpe 2 freilich berücksichtigt, sodass sich die genannten Werte für den Volumenstrom Q der Pumpe 2 von 0.1-1.5 Liter/Minute und den Pumpdruck p von 4-20 hPa auf die Verhältnisse in Strömungsrichtung gesehen nach der Drossel 13 beziehen.

Das grundlegende Funktionsprinzip der erfindungsgemäßen

Vorrichtung und des erfindungsgemäßen Verfahrens wird anhand der Fig. 4 und 5 erläutert. Die Fig. 4 zeigt experimentelle Ergebnisse zur Zerkleinerung von zirkulierenden

Tumorzellcluster CTCC durch Scherspannungen, wobei die Fig. 4A eine mikroskopische Aufnahme eines aus Blutproben von

Krebspatienten isolierten Tumorzellclusters CTCC vor Passieren einer mikrofluidischen Vorrichtung bei Scherraten, wie sie durch die erfindungsgemäße Vorrichtung nachgebildet werden, und die Fig. 4B eine mikroskopische Aufnahme des in

Tumoreinzelzellen CTC umgewandelten Tumorzellclusters CTCC der Fig. 4A nach Passieren dieser mikrofluidischen Vorrichtung. Der Vergleich der Fig. 4A mit der Fig. 4B zeigt, dass

Tumorzellcluster CTCC zerstört und in Tumoreinzelzellen CTC umgewandelt werden konnten. Dabei wird angemerkt, dass sich die in der Fig. 4B berührenden Tumoreinzelzellen CTC

unabhängig voneinander bewegen, sobald die Kulturschale bewegt wird, also nicht aneinander haften. Bei einem

Beobachtungszeitraum von 60 Minuten konnte dabei keine

neuerliche Aggregation der Tumoreinzelzellen CTC zu

Tumorzellcluster CTCC beobachtet werden. Andererseits sind die Scherspannungen, die im Experiment eine Zerkleinerung von Tumorzellcluster CTCC herbeiführen konnten, auch niedrig genug um die sonstigen Blutbestandteile nicht zu schädigen. Dieses therapeutische Fenster wird durch die erfindungsgemäße

Vorrichtung und das erfindungsgemäße Verfahren ausgenutzt.

Eine modellhafte Illustration dieses Vorganges ist in der Fig. 5 dargestellt. Auf der linken Seite der Fig. 5 wird der

Vorgang gezeigt, bei dem etwa im Zuge der operativen

Entfernung eines Primärtumors Tumorgewebe sowie der im

Tumorgewebe und dem umgebenden Gewebe vorhandenen Blutgefäße verletzt werden, was mit einer entsprechenden Freisetzung von zirkulierenden Tumorzellen CTC in den Blutkreislauf und einer damit verbundenen Erhöhung des Risikos der Metastasenbildung verbunden sein kann. Die zirkulierenden Tumorzellen CTC können dabei auch als zirkulierende Tumorzellcluster CTCC freigesetzt werden und sich in dieser Konfiguration durch den

Blutkreislauf bewegen. Erfindungsgemäß ist jedoch eine als Mikroaxialpumpe ausgeführte Pumpe 2 im venösen Abfluss VA des vom Tumor betroffenen Organs angeordnet (siehe auch Fig. 6 und 7), deren rotierende Schaufeln 12 Scherspannungen auf die im Blut enthaltenen Inhaltsstoffe ausüben, die zwar die sonstigen Blutbestandteile nicht schädigen, auf die zirkulierenden

Tumorzellcluster CTCC jedoch eine zersetzende Wirkung ausüben. Nach dem Passieren der Pumpe 2 finden sich somit keine

zirkulierenden Tumorzellcluster CTCC mehr in der Blutbahn, sondern lediglich zirkulierende Tumoreinzelzellen CTC mit bedeutend geringerem Risiko der Metastasenbildung.

Wie bereits erwähnt wurde, wird im Rahmen des

erfindungsgemäßen Verfahrens grundsätzlich angestrebt die erfindungsgemäße Vorrichtung möglichst nahe des vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles zu platzieren. Freilich muss die entsprechende Vene für die entsprechende Platzierung der Pumpe 2 hinsichtlich Größe und Zugänglichkeit geeignet sein, zudem können auch physiologische Gegebenheiten oder medizinische Gründe für einen bestimmten Ort der Platzierung der erfindungsgemäßen Pumpe 2 im venösen Abfluss VA eines Organs oder Organteiles sprechen, wie anhand der Fig. 6 und Fig. 7 erläutert werden soll. Als besonders geeignet erscheint dabei etwa die Leberpfortader (V. portae hepatis) , wie in dem mit Pfeil angezeigten Bereich der Fig. 6 gezeigt wird. Die Leberpfortader sammelt das venöse Blut aus den unpaaren

Bauchorganen wie dem Magen, dem Dünndarm über die obere

Mesenterialvene (V. mesenterica superior) , dem Dickdarm und Teilen des Mastdarms über die untere Mesenterialvene (V.

mesenterica inferior) , der Bauchspeicheldrüse und der Milz über die Milzvene (V. splenica) und führt es der Leber zu. Sofern die physiologischen Voraussetzungen hierfür bestehen kann die erfindungsgemäße Pumpe 2 in einer oder mehreren der genannten venösen Abflüsse VA angeordnet werden, die

Platzierung in der Leberpfortader vermindert jedoch zuverlässig die hämatogene Metastasierung aufgrund von

zirkulierenden Tumorzellclustern CTCC in der Leber.

Des Weiteren erscheinen die Nierenvene (V. renalis) , die untere Hohlvene (V. cava inferior) und die obere Hohlvene (V. cava superior) als besonders geeignet für die Platzierung der erfindungsgemäßen Pumpe 2, wie in den mit Pfeilen angezeigten Bereichen der Fig. 7 gezeigt wird. Bei der oberen Hohlvene erscheint insbesondere eine Platzierung der erfindungsgemäßen Pumpe 2 im Bereich des Venenwinkels (Angulus venosus) als besonders vorteilhaft. Als Venenwinkel werden beim Menschen die beiden Stellen (rechte/linke Körperhälfte) im

Blutgefäßsystem bezeichnet, wo sich jeweils die Drosselvene (Vena j ugularis interna) mit der Schlüsselbeinvene (Vena subclavia) zur Vena brachiocephalica vereinigt. Hier münden auch die großen LymphsammeiStämme . Der linke Venenwinkel ist insofern der bedeutsamere, da hier (neben anderen) der

Lymphsammeistamm Ductus thoracicus einmündet, der Lymphe aus der gesamten unteren Körperhälfte transportiert. In den rechten Venenwinkel mündet dagegen nur ein kleineres

Lymphgefäß, das Lymphe aus dem rechten Arm, der rechten

Thoraxseite und der rechten Halsseite (Ductus lymphaticus dexter) führt, ein. Im weiteren Verlauf vereinigen sich rechte und linke Vena brachiocephalica zur oberen Hohlvene, die in den rechten Herzvorhof mündet (siehe Fig. 7) . Da im

Venenwinkel die großen LymphsammeiStämme münden, kann somit bei einer Platzierung der erfindungsgemäßen Pumpe 2 im Bereich des Venenwinkels der oberen Hohlvene auch die

Wahrscheinlichkeit lymphogener Metastasierung verringert werden. Es ist aber auch denkbar mehrere Vorrichtungen gemäß der Erfindung an unterschiedlichen Stellen im venösen Abfluss VA eines vom Tumor betroffenen Organs oder Organteiles zu platzieren, um in deren Zusammenwirken den bestmöglichen

Effekt zur Verringerung der Metastasenbildung zu erzielen.