Die cyclischen Nucleotide cGMP und cAMP gehören zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen. Bei der Regulation der Konzentrationen von cGMP und cAMP spielen Phosphodiesterasen (PDEs) eine wesentliche Rolle. Bisher sind 11 Phosphodiesterase-Isoenzymgruppen bekannt (PDE 1-7 : Beavo et al. Mol.

Pharmacol. 1994,399-405 ; PDE 8-10 : Soderling und Beavo Curr. Opin. Cell Biol.

2000,12,174-179 ; PDE 11 : Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000,97, 3702-3707).

Die PDE 10A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP (Fujishige J : Biol. Chem.

1999,274,18438-18445). Transkribierte PDE l0A wurde vor allem in den Putamen- und Caudate Nucleus-Regionen des Gehirns sowie in Schilddrüsen-und Hoden- gewebe identifiziert. Im Vergleich zu normalem Gewebe wird die PDE lOA-mRNA außerdem verstärkt in bestimmten Tumorgeweben, wie beispielsweise in Geweben von Brust-, Leber-, Colon-und Lungentumoren exprimiert.

Die Synthese von 4-Amino-2,5-diphenyl-7-methylthio-imidazo [5, l-f]- [l, 2,4] tria- zinen ist aus Synthesis 1989,843-847 bekannt.

Im US-A-3,941,785 werden 2-Amino-imidazo [5, l-f]- [l, 2,4] triazine als PDE-Inhi- bitoren mit spasmolytischer Wirkung zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischem Herzversagen sowie Hauterkrankungen beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Rl für (C6-Clo)-Aryl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, (C1-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy sowie gegebenenfalls durch einen Rest der Formel-S02NR5R6 substituiert ist, steht, worin R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C-C6)-Alkyl bedeuten, oder NR5R6 über ein Stickstoffatom gebundenes, gegebenenfalls gleich oder ver- schieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Halogen, (C1-C6)- Alkyl und (C,-C6)-Acyl substituiertes, 4-bis 8-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, R2 für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, R3 für Methyl oder Ethyl steht,

A für O, S oder NR7 steht, wobei R7 Wasserstoff oder gegebenenfalls durch (C,-C3)-Alkoxy substituiertes (C1-C6)-Alkylist, E für eine Bindung oder für (Cz-C3)-Alkandiyl steht, R4 für (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl,-S03H, Amino- sulfonyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, (Cl-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, 1, 3-Dioxa-propan-1, 3-diyl, (Cz-C6)-Alkylthio, (C1- C6)-Alkylsulfinyl und (Cz-C6)-Alkylsulfonyl,-NR8R9 und gegebenenfalls mit Methyl substituiertes, 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl substituiert sind, worin R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)- Acyl bedeuten, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomenren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese

Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Hydrate und/oder Solvate vorliegen.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoe- säure.

Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei- spielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1- Ephenamin oder Methyl-piperidin.

Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammen- setzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Wasser.

Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammen- setzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung : (Cl-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.

(C !-C3)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkandiylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt Methylen, Ethylen, Ethan-l, 1-diyl, Propylen, Propan-1, 2-diyl, Propan-2,2- diyl. Bevorzugt ist Methylen.

-)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(C !-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(Cl-C6)-Alkylsulfinyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfinylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfinylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, tert.-Butylsulfinyl, n-

Pentylsulfinyl und n-Hexylsulfinyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfinylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(Cl-C6)-Alkylsulfonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsul- fonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(C !-C62-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n- Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(C6-Cio)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.

5-bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen aromatischen, mono-oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5-bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise seien genannt : Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

Über ein Stickstoffatom gebundenes 4-bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen mono-oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei mindestens eines der Heteroatomen bzw. Heterogruppen ein Stickstoffatom ist. 5-bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono-oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl- Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein.

Besonders bevorzugt sind 5-bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Hetero- cyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise seien genannt : Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.

Ein gesättigter oder teilweise ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Koh- lenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten, cyclischen oder teilweise cyclischen, nicht-aromatischen, organischen Rest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, der eine bis mehrere Doppel-und/oder Dreifachbindungen enthalten kann und der abhängig vom Sättigungs-und Cycli- sierungsgrad, mit Wasserstoffatomen abgesättigt ist. Gesättigte organische Reste sind bevorzugt. Der Kohlenwasserstoffrest kann aus einem geradkettigen oder verzweig- ten Alkyl-Rest bestehen, wobei zwei geminale, vicinale oder nicht benachbarte

Wasserstoffatome des Alkyl-Rests wiederum durch einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkandiyl-Rest ersetzt sein können. Beispielsweise seien genannt : gerad- kettiges oder verzweigtes (CI-Clo)-Alkyl, (C3-Clo)-Cycloalkyl sowie insgesamt 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltendes Mono-oder Di-alkyl-cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, sowie [ (Alkyl) cycloalkyl] alkyl. Beispielsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, Vinyl, n-Propyl, i-Propyl, Allyl, Propargyl, Butyl, Pentyl, But-2-yl, n-Hept-3-yl, Cyclo- propyl, 2-Methyl-cycloprop-1-yl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4,4- Dimethyl-cyclohexan-1, 1-diyl, 4-tert.-Butyl-cyclohexyl, 2-Cyclohexyl-prop-1-yl.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, ist, soweit nicht anders spezifiziert, eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten bevorzugt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch als Tautomere vorliegen, wie im Folgenden beispielhaft für A=NH gezeigt : Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen Rl für Phenyl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden ein-bis zweifach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy oder einen Rest der Formel-SO2NR5R6 substituiert ist, steht,

wobei NWR über ein Stickstoffatom gebundenes, 5-bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist, R2 für (C-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, R3 für Methyl oder Ethyl steht, A für O oder NH steht, E für eine Bindung steht, R4 für Phenyl, das gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist, steht, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A für O oder NH steht, und R1, R2, R3, E und R4 die obengenannte Bedeutung haben, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher E für eine Bindung steht, und Rl, R2, R3, A und R4 die obengenannte Bedeutung haben, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausfiihrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 für (Cl-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht, und Rl, R3, A, E und R4 die obengenannte Bedeutung haben, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R3 für Methyl steht, und R1, R2, A, E und R4 die obengenannte Bedeutung haben,

und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R4 für Phenyl, das ein-bis dreifach durch Methoxy substituiert ist, steht, Rl, R2, R3, A und E die obengenannte Bedeutung haben, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R4 für 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht, und Rl, R2, R3, A und E die obengenannte Bedeutung haben, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Ri für 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht,

A für O oder NH steht, E für eine Bindung steht, und R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 für (Cl-C8)-Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl steht, R3 für Methyl oder Ethyl steht, R4 für 3,4,5-Trimethoxyphenyl steht, A für O oder NH steht, E für eine Bindung steht, und Rl die obengenannte Bedeutung hat, und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Bei Verfahren [A] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in welcher R', R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in welcher R4, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher Rl, R2, R3, R4, A und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Di- methoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Pyridin, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxid, oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Natrium-oder Kaliummethanolat, oder Natrium-oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumhydrid,

Triethylamin, Kalium-tert.-butylat oder DBU, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsreagenzien, bevorzugt Kaliumfluorid oder Dimethylaminopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von Kronenether, bevorzugt 15-Krone-5, 18- Krone-8 oder 12-Krone-4, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Bei Verfahren [B] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher Rl, R und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V), in welcher Ri und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und

xi für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Mesylat, Tosylat oder Halogen, besonders bevorzugt Brom oder Jod, steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia), in welcher Rl, R2, R3, R4 und E die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylester, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Kalium- tert. butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, Natriumcarbonat oder Natrium-

hydrogencarbonat, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), in welcher Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, bevorzugt Phosphor- oxychlorid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid und/oder Thionylchlorid, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlen- wasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Diethylphenylamin oder Pyridin, bevorzugt sind Pyridin, Trichlor- methan, Diethylphenylamin, Dioxan oder Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder

Kaliumcarbonat, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin, Diethylphenylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Triethylamin, Pyridin oder Diethylphenylamin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von-20 °C bis Raum- temperatur bei Normaldruck, um (vgl. z. B. Knutsen et al. J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985,621-630 ; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980,21, 2935).

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIa), in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoffoder (C-C6)-Alkyl stehen, oder NR5R6 für ein über ein Stickstoffatom gebundenes, gegebenenfalls gleich oder verschieden durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Halogen, (Cl-C6)- Alkyl und (Cz-C6)-Acyl, substituiertes 4-bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, und

R7 für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluoromethoxy, Nitro, (Cl-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy steht, setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIb), in welcher R2, R3 und R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, in zwei Stufen zunächst mit Chlorsulfonsäure und anschließend mit Verbindungen der Formel (VII), in welcher R und R6 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, um.

Die erste Stufe wird gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro-

methan, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dichlorethan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von-20°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck durchgeführt.

Die zweite Stufe wird in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogen- kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro- methan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durch- geführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) setzt man Verbindungen der all- gemeinen Formel (VI) mit Phosphorpentasulfid gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasser- stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist Pyridin, bevorzugt in einem Tem- peraturbereich von 50 °C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

(vgl. z. B. Knutsen et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1984,229-238).

Gegebenenfalls wird diese Reaktion auch mit Lawesson-Reagenz in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasser- stoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder Pyridin, bevorzugt sind Toluol oder Xylol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50 °C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, durchgeführt Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), in welcher Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit geeigneten Dehydratisierungsreagenzien (z. B. Lewis-Säuren), bevorzugt Phos- phoroxychlorid, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder Methylsulfonsäure- chlorid, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogen- kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro-

methan, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt ist 1,2-Dichlorethan, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40°C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um. (vgl. z. B. Charles et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980,1139).

Verbindungen der Formel (VIb) werden aus Verbindungen der Formel (VIII), in welcher Rl für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluoromethoxy, Nitro, (CI-C6)-Alkyl oder (CI-C6)-Alkoxy substituiert ist, steht, unter den gleichen Bedingungen wie Verbindungen der Formel (VI) hergestellt.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), oder deren Salze, z. B. Hydrochlorid-Salze, in welcher Rl und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X),

in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und Yl für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht, im Falle, dass Yl für Halogen steht, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, bevorzugt in einem Temperatur- bereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck, im Falle, dass Y'für Hydroxy steht,

in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethyl- formamid oder Methylenchlorid, in Gegenwart von üblichen Kondensationsmitteln, bevorzugt Carbodiimide wie z. B. N, N'-Diethyl-, N, N,'-Dipropyl-, N, N'-Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N- (3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Ben- zotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0- (Benzo- triazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1- (2H)-pyridyl)-1, 1, 3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0- (7-Aza- benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytns (dimethylamino)-phos- phoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt Alkalicarbonate z. B. Natrium-oder Kalium- carbonat, oder-hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z. B.

Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, besonders bevorzugt ist die Kombination von N- (3-Di- methylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxy- benztriazol (HOBt), sowie die Kombination von Benzotriazol-1-yloxy- tris (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat (BOP) und Triethylamin, be-

vorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normal- druck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) setzt man Verbindungen der all- gemeinen Formel (Villa) in welcher Rl und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer geeigneten Säure in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogen- kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Tri- chlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Di- ethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2- Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und Essigsäure oder deren Gemisch gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, besonders bevorzugt ist

Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff/Wasser, bevorzugt in einem Temperatur- bereich von Raumtemperatur bis 100 °C bei Normaldruck, um.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XI),

oder deren Salze, z. B. Hydrochlorid-oder Hydrobromid-Salze, in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung aufweist, in der ersten Stufe mit Hydrazin in inerten Lösungsmitteln, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, z. B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol, in einem Temperaturbereich von-10 °C bis 50 °C bei Normaldruck (vgl. z. B. K. M.

Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974,583), und anschließend mit Verbindungen der Formel (XII),

in welcher R und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und

R8 für (Cl-C4)-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht, in inerten Lösungsmitteln, z. B. Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid, bevorzugt sind Methanol oder Ethanol, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

Verbindungen der Formel (Villa) werden unter Verwendung von Verbindungen der Formel (XI) und Verbindungen der Formel (XII), in welcher R2 für Methyl steht, unter den gleichen Bedingungen wie Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XI) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII), R1-Y2 (XIII) in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung aufweist, und y2 für Cyano oder Methoxycarbonyl steht, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan,

1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Toluol mit Trimethylaluminium in Hexan und Ammoniumchlorid zunächst bei-20°C und anschließend bei Raumtemperatur bis 80°C bei Normaldruck (vgl. z. B. R. S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990,31,1969- 1972), oder wenn y2 für Cyano steht, mit Ammoniumbromid oder-chlorid und gasförmigem Ammoniak bei 140°C bis 150°C im Autoklaven, oder mit Lithium-bis (trimethylsilyl) amin und Chlorwasser- stoff in Diethylether (vgl. R. T. Boere, et al., J. Organomet. Chem. 1987,331,161- 167), um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Anstelle von Verbindungen der Formel (XI) können auch Verbindungen der Formel (XIV), in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung aufweist, eingesetzt werden, die nach Literatur K. M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974,583 hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XII) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XV),

in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI), in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und Xl für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether,

Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Diethylether, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Pyridin, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid, Piperidin oder Triethylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck (vgl. z. B. Charles, J. Chem. Soc., Perkin Trans. l, 1980,1139), um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XV) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII), in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und X2 für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom steht, in inerten Lösungsmitteln, hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erd- ölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Di- methylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethyl- sulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in einer Mischung mit Wasser, oder Alkali- carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder Kalium-tert.- butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl) amid, Lithium- diisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Triethylamin, Natrium-oder Kaliumhydroxid in einer Mischung mit Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid bei-10°C bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck, um.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) und (XVIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthe- tisieren.

Für die Synthesen von Zwischenstufen von Verbindungen der Formel (I) finden ge- gebenenfalls auch die in WO 99/24433 und EP-A-1 092 719 beschriebenen Synthesemethoden Verwendung.

Funktionelle Gruppen werden gegebenenfalls während der Synthesen mit geeigneten, gängigen Schutzgruppen geschützt, die anschließend wieder mit gängigen Synthese- methoden abgespalten werden (vgl. T. W. Greene, P. Wots,"Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., Wiley ; New York, 1991).

Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata bei- spielhaft erläutert werden : Schema 1 : DMAP, Pyridin, THF' Fi C H H, OH + CIOCH'RUCkfluß H'CH^CH3 ouzo HN'NHi x HCI EtOH, 80°C NH H3C, 0 1 H3 HO NU CH3 O HsC. O/ H3C'EtOH, Konz.HCI Rückfluß 0 x HCI HN) 9NH2 HN. N HN'NHZ \ x HCI O CH3 H C I/ H3C 10 0 I/+ HO CFf3 O O \/Cl I l V CI EtOH, 80°C \/ ETOH,H NEt, THF '0°C-> RT HN ly NH N N O Yo H3C. I/ j pou H3C 1, 2-Dichlorethan Rückfluß H3 HAN \ N. N/ HCJ H3C'0 jc ? H3clo Schema 2 : Verfahren [A] CH3 H r9 CH3 N N HN N POCI., Pyridin N N N pC _> RT N N/ C CH HCO NHi CO \ OH NEDioxan/HN N NEt,. D ! oxan \ KOtBu. Pyrtdin Rückfluß Verfahren jA}/HSv Verfahren [A] Verfahren [A] Nez C 3 CL3 H3C0 H N N 1 CHEZ N i N i Nazi N NON 91 N N CH, Br' Bu Schema 3 : Verfahren [B] zon N cl, ber HN'CH, 11/B CH m---IN P, s", Pyridin HN ges. NaHCO.-Lsg.. DMSO \ N I-- w RüCkfluß JC ?'ÄN 60*C N N CH3 H, NN H3CO 3 tC Verfahren Eil 9 CH3 OCH3 OCH OCH3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente in der Behandlung von Menschen und Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Sie zeichnen sich als PDE lOA-Inhibitoren aus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention der Parkinsonschen Erkrankung und von Krebs eingesetzt werden.

Außerdem wird zum ersten Mal gezeigt, dass selektive PDE lOA-Inhibitoren in Tiermodellen für die Parkinsonsche Krankheit wirken.

Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden : In vitro Enzym-Inhibitionstests : Inhibition der PDE 10A PDE1OA (WO 01/29 199, Fig. 1A) wird in Sf9 Insektenzellen (Invitrogen, Carlsbad, CA) mit Hilfe des Bac-to-Bac Baculovirus Expressionssystems von Life Tech- nologies (Gaithersburg, MD) rekombinant in voller Länge exprimiert. 48 h nach der Infektion werden die Zellen geerntet und in 20 mL (pro IL Kultur) Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, pH 7.4,50 mM NaCI, 1 mM MgCl2, 1.5 mM EDTA, 10% Glycerin plus 20 gL Protease Inhibitor Cocktail Set III [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspendiert. Die Zellen werden bei 4°C für 1 Minute mit Ultraschall behandelt und anschließend für 30 Minuten bei 4°C mit 10000 Upm zentrifugiert. Der Überstand (PDE10A Präparat) wurde gesammelt und bei-20°C aufbewahrt.

Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an PDE 10A in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdün- nungsreihen von 200 itM bis 1.6 uM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test : 4 uM bis 0.032 jiM). Jeweils 2 aL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate ; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 I1L einer Verdünnung des oben

beschriebenen PDE10A Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE10A Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung : 1 : 10000 ; Verdünnungspuffer : 50 mM Tris/HCI pH 7.5,8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat, [5', 8-3H] adenosine 3', 5'-cyclic phosphate (1 gCi/gL ; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1 : 2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5,8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005ZCi/llL verdünnt.

Durch Zugabe von 50 cl (0.025 Ci) des verdünnten Substrates wird die Enzym- reaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raum- temperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 uL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.

Die PDE 10A-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch folgende Beispiele belegt : Beispiel IC50 [nM] 16 210 43 2400 48 68 12 460 18 91 3 360 24 13 53 45

Inhibition der PDEs 1-5 und 7 Rekombinante PDE1C (GenBank/EMBL Accession Number : NM-005020), PDE2A (Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95), PDE3B (Miki et al. Genomics 1996 36, 476- 485), PDE4B (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993 13, 6558-6571), PDE5A (GenBank/EMBL Accession Number : AJ004865) und PDE7B (Hetman et al. Proc.

Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000 97, 472-476) wurden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprimiert.

Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE3B, PDE4B, und PDE7B wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen Testprotokoll bestimmt.

Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE1C, PDE2A und PDE5A wird das Protokoll wie folgt angepaßt : Bei PDE1C werden zusätzlich Calmodulin 10-7 M und CaCl2 3mM zum Reaktionsansatz gegeben. PDE2A wird im Test durch Zugabe von cGMP 1 uM stimuliert und mit einer BSA Konzentration von 0,01 % getestet. Für PDE5A wird als Substrat [8-3H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden : 6-Hydroxydopamine (6-OH-DA)-Läsion an der Ratte Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neuro- transmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinson'schen Erkrankung dar. Das Krankheitsbild der Parkinson'schen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.

Für die beschriebenen Experimente werden männliche Ratten (Harlan Winkelmann, Deutschland ; Gewicht zu Versuchsbeginn : 180-200 g) verwendet. Die Versuchs-

tiere werden unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere haben-sofern sie sich nicht in einem Experiment befanden-freien Zugang zu Wasser und Futter.

Den Tieren werden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA ; 50 mg/kg i. p.) und Desmethylimipramine HCl (Sigma ; 25 mg/kg i. p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Struk- turen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch Natriumpentobarbital (50 mg/kg i. p.) werden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert.

Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschieht durch eine unilaterale, einmalige Injektion von 8 pg 6-OH-DA HBr (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 ul einer 0.01% igen Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wurde mit 1 ul/min langsam injiziert. Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und Klippel : 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral,-2.7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neurotoxins zu erleichtern.

Nach der Operation werden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach dem Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige verbracht und erhielten Futter und Wasser ad libidum.

In der Verum-Gruppe werden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt.

Die motorischen Ausfälle nach der Läsion werden mit den folgenden Tests wie in der jeweiligen Literatur beschrieben quantifiziert :

a) Staircase Test (Koodinations-Test der Vorderpfoten) : Bameoud et al : Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995,67, 837-848. b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test) : Spooren et al. : Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000,406,403-410. c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten : Dunnet et al. : A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998,246,1-4.

MPTP-Affen-Modell Die in vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in einem Affenmodell für die Parkinsonsche Krankheit, dem sogenannten chronischen MPTP- Modell (Bezard et al. Brain Res. 1997,766,107-112.), gezeigt werden. MPTP (= 1-Methyl-4-phenyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridin) ist ein Neurotoxin, das in Menschen und Tieren die für die Parkinsonsche Krankheit typische Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra verursacht. Darüber hinaus erzeugt MPTP im Menschen und im Affen die für Parkinsonsche Krankheit typischen Motorsymptome.

Diese Symptome werden auf einer Parkinsonskala für Affen bewertet.

Für die Experimente werden Rhesusaffen (Macaca fascicularis) täglich mit MPTP (0,2mg/kg i. v.) behandelt, bis sie auf der Parkinsonskala einen Score von 8 erreicht haben. Die ersten Parkinson-Symptome treten nach 5-10 Tagen MPTP-Behandlung

auf. Aufgrund der Langzeitwirkung des Neurotoxins entwickeln sich die klinischen Symptome der Tiere weiter bis zum vollen Parkinsonismus (score>15).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen über- führt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharma- zeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den ange- gebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs- lösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhala- tion über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikations- weges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Abkürzunsen : abs. absolut Ac Acetyl acac Acetylacetonyl AIBN a, a'-Azobis (isobutyronitril) Aloc Allyloxycarbonyl aq. wässrig 9-BBN 9-Borabicyclo [3.3.1] nonan Bn Benzyl Boc tert.-Butoxycarbonyl Bom Benzyloxymethyl BOP Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium- Hexafluorophosphat Bu Butyl Bz Benzoyl CAN Cerammoniumnitrat Cbz Benzyloxycarbonyl CDI N, N'-Carbonyldiimidazol CH Cyclohexan Cp Cyclopentadienyl CSA 10-Camphersulfonsäure Dabco 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] octan DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid DBN 1, 5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-en DBU 1, 8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en DC Dünnschichtchromatographie DCC N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid DCE 1,2-Dichlorethan DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DCM Dichlormethan DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon DEAD Azodicarbonsäurediethylester d. e. Diastereomerenüberschuß dest. destilliert DHP 3,4-Dihydro-2H-pyran DIAD Azodicarbonsäurediisopropylester DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid DIC Diisopropylcarbodiimid DIEA N, N-Diisopropylethylamin DMA N, N-Dimethylacetamid DMAP 4-N, N-Dimethylaminopyridin DME 1,2-Dimethoxyethan DMF N, N-Dimethylformamid DMPU N, N'-Dimethylpropylenharnstoff DMSO Dimethylsulfoxid DNPH 2,4-Dinitrophenylhydrazin DPPA Diphenylphosphorylazid EDC N'- (3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl e. e. Enantiomerenüberschuß EE Ethylacetat (Essigsäureethylester) EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent (e) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) Et Ethyl fl. flüssig Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl Fp. Schmelzpunkt Fr. Fraktion GC Gaschromatographie ges. gesättigt HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N, N, N'N'-tetratnethyluronium- Hexafluorphosphat HBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Hexafluorphosphat HMDS 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan HMPA o. HMPT Hexamethylphosphorsäuretriamid HOBt 1-Hydroxy-1H-benzotriazol x H20 HOSu N-Hydroxysuccinimid HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie Im Imidazol-1-yl IR Infrarotspektroskopie konz. konzentriert Kp. Siedepunkt krist. kristallin/kristallisiert LAH Lithiumaluminiumhydrid LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie LDA Lithium-N, N-diisopropylamid LiHMDS Lithium-NN-bistrimethylsilylamid Lit. Literatur (stelle) Lsg. Lösung m meta mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure Me Methyl MEK Methylethylketon MEM Methoxyethoxymethyl MG Molekulargewicht MOM Methoxymethyl MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie Ms Methansulfonyl (Mesyl) MS Massenspektroskopie MTBE Methyl-tert. butylether NBS N-Bromsuccinimid NCS N-Chlorsuccinimid Nd. Niederschlag NIS N-Iodsuccinimid NMM N-Methylmorpholin NMO N-Methylmorpholin-N-oxid NMR Kernresonanzspektroskopie 0 ortho p para p. A. pro analysi PCC Pyridiniumchlorochromat PDC Pyridiniumdichromat Pfp Pentafluorphenyl Ph Phenyl Piv Pivaloyl PMB p-Methoxybenzyl PNB p-Nitrobenzyl PPA Polyphosphorsäure PPTS Pyridinium-p-toluolsulfonat Pr Propyl PS Polystyrol (-Harz) py Pyridin PyBOP Benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidino) phosphonium- Hexafluorophosphat RF Rückfluß Rf Retentionsindex (bei DC) RP reverse phase (bei HPLC) RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit (bei HPLC) SEM 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl subl. sublimiert TBAF Tetrabutylammoniumfluorid TBAI Tetrabutylammoniumiodid TBDMS tert.-Butyldimethylsilyl TBDPS tert.-Butyldiphenylsilyl TBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N, N, N'N'-tetramethyluronium- Tetrafluoroborat TEA Triethylamin techn. technisch Teoc 2- (Trimethylsilyl) ethoxycarbonyl TES Triethylsilyl Tf Trifluormethansulfonyl TFA Trifluoressigsäure TFAA Trifluoracetanhydrid TfOH Trifluormethansulfonsäure THF Tetrahydrofuran THP Tetrahydropyranyl TIPS Triisopropylsilyl titr. titriert TMEDA N, N, N'N'-Tetramethylethylendiamin TMOF Trimethylorthoformiat TMS Trimethylsilyl TPP Triphenylphosphin TPPO Triphenylphosphinoxid Trt Trityl Ts p-Toluolsulfonyl (Tosyl) TsOH p-Toluolsulfonsäure v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt vgl. vergleiche Vol. Volumen w/w Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis (einer Lösung) wäßr. wässrig Z Benzyloxycarbonyl Zers. Zersetzung

Ausgangsverbindungen Beispiel 1A 3,4-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid 21,4 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in einem Dreihalskolben mit Thermo- meter, Kühler, Tropftrichter und mechanischen Rührer unter Argonatmosphäre in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und auf 0°C gekühlt. 400 mmol Trimethylaluminium (200 ml 2 M Lösung in Hexan) werden zugetropft, und der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (ca. 1,5 h). Eine Lösung von 33,6 g (200 mmol) 3,4-Dimethoxybenzonitril in 100 ml trockenem Toluol wird zugetropft und die Reaktionsmischung 18 h bei 80 °C gerührt Nach dem Abkühlen wird die Mischung bei-10°C tropfenweise mit 60 ml Methanol versetzt und im Anschluss 90 min bei RT kräftig gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt und der Rückstand mit Methanol (5 x 200 ml) gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand mit Methanol/Diethylethergemisch und Diethylether gewaschen und der erhaltene Feststoff (Ausbeute : 28,2 g) getrocknet. Die Waschphasen werden eingeengt, in Ethanol aufgenommen und mit Aktiv-Kohle entfärbt. Die Aktiv-Kohle wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Diethylether versetzt und abgesaugt. Man erhält weitere 11,2 g Produkt.

Gesamtausbeute 92 % d. Th.

H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H).

Beispiel 2A 4-Methoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid

Darstellung analog Beispiel lA aus 27,0 g (200 mmol) Anisonitril.

Ausbeute : 23,8 g (64 % d. Th.) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 3.86 (s, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.09 (s, br. 4H).

Beispiel 3A 3-Chlor-4-methoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel 1A beschrieben durch Umsetzung von 4,01 g (20 mmol) Methyl-3-chlor-4-methoxybenzoat mit 4,81g (90 mmol) Ammonium- chlorid und 90 mmol Trimethylaluminium (45 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol.

Ausbeute : 4,36 g (91 % d. Th.) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.19 (s, bar 3H).

Beispiel 4A 4-Brombenzolcarboximidamid-Hydrobromid

Im Autoklaven werden 4-Brombenzonitril (36,4 g, 200 mmol), Ammoniumbromid (39,2 g, 400 mmol) und Ammoniak-Gas (34,0 g, 2 mol) unter Eigendruck 9 h auf 140-150 °C erhitzt. Der Autoklaveninhalt wird eingeengt und mit Ethanol ausgerührt.

Der Rückstand wird abfiltriert und erneut mit Ethanol ausgerührt. Die Extrakte werden vereinigt und auf ca. 100 ml konzentriert. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute 21,4 g (38 % d. Th.) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 7.75 (d, 2H), 7.87 (d, 2H) 9.10 (s, 3H).

Beispiel 5A 3,5-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid

Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel lA beschrieben durch Umsetzung von 29,4 g (180 mmol) 3,5-Dimethoxybenzonitril mit 19,1 g (360 mmol) Ammoniumchlorid und 360 mmol Trimethylaluminium (179 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol.

Ausbeute 23,7 g (62 % d. Th.) MS (DCI/NH3) : 181 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 3.82 (s, 6H) 6.83 (t, 1H) 7.00 (s, 2H) 9.02-9.53 (b, 3H).

Beispiel 6A Ethyl 3- (acetylamino)-2-oxobutanoat N-Acetyl-Alanin (4,92 g, 37,5 mmol), 9,10 ml Pyridin und 150 mg DMAP werden in 200 ml THF gelöst und die Lösung zum Sieden gebracht. In der Siedehitze werden 8,6 ml (10,5 g, 75 mmol) Ethyloxalylchlorid zugetropft, nach beendeter Zugabe wird für weitere 3 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reak- tionsmischung auf 600 ml Eiswasser gegeben, mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml ges. NaCI-Lösung ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird ohne Verzögerung in Ethanol gelöst weiter umgesetzt.

Beispiel 7A N- (Cyclopentylcarbonyl) alanin

Alanin (16,8 g, 189 mmol) und 57,8 ml (415 mmol) Triethylamin werden in 200 ml Dichlormethan gelöst und 52,7 ml (415 mmol) Trimethylsilylchlorid zugetropft.

Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 40°C gerührt.

Daraufhin wird der Ansatz auf-10°C gekühlt und Cyclopentancarbonsäurechlorid (25,0 g, 189 mmol) tropfenweise zugegeben und für 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Kühlung mit 100 ml Wasser versetzt, 10 min gerührt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 60°C getrocknet.

Ausbeute : 25,8 g (74 % d. Th.) H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) : 8 = 1. 37 (d, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.66 (quint., 1H), 4.35 (q, 1H).

Beispiel 8A 2- [ (Cyclopentylcarbonyl) amino] butansäure Darstellung analog Beispiel 7A aus 50 g (485 mmol) 2-Aminobuttersäure.

Ausbeute : 72 g (75 % d. Th.) MS (ESI) : 200 [M+H] + ;

H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0,89 (t, 3H), 1.47-1.72 (m, 10H), 2.64 (quint., 1H), 4.10 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 12.45 (s, 1H).

Beispiel 9A Ethyl 3-[(Cyclopentylcarbonyl) amino]-2-oxobutanoat Darstellung analog Beispiel 6A aus N- (Cyclopentylcarbonyl) alanin. Das erhaltene Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 10A Ethyl 3-[(cyclopentylcarbonyl) amino]-2-oxopentanoat Darstellung analog Beispiel 6A. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 11A N- {1- [3- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamid

Beispiel 1A (5,42 g, 25 mmol) wird in 100 ml Ethanol vorgelegt. 1,34 ml Hydrazin- hydrat (1,34 g, 27,5 mmol) werden zugegeben und der Ansatz 3 h bei 45 °C gerührt.

Nach dieser Zeit wird Beispiel 6A in 50 ml Ethanol zugegeben und die Reak- tionsmischung 6 h bei 80 °C Badtemperatur, anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch (Laufmittelgradient Dichlormethan/Methanol 40 : 1 bis 20 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 2,85 g (35 % d. Th.), amorpher Feststoff.

Fp. : 218°C 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1. 35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5. 00 (quint, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.59-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.93 (s, 1H).

Beispiel 12 A 6- (1-Aminoethyl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)-1, 2,4-triazin-5 (4H)-on-Hydrochlorid

8,00 g (25,1mmol) Beispiel 11A werden in 400 ml Ethanol vorgelegt, unter Rühren portionsweise mit 400 ml konz. Salzsäure versetzt und der Ansatz 20 h am Rück- fluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die klare, gelbe Lsg. zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit ca. 100 ml Toluol versetzt und die Lösung am Rotations- verdampfer konzentriert. Dieser Vorgang wird noch 4 Mal wiederholt. Das amorphe, gelbe Produkt wird anschließend 20 h im Hochvakuum getrocknet. tH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1.51 (d, 3H), 3.87 (s, 6H), 4.51 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.52 (br. s, 3H).

Beispiel 13A N- {1-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl}- cyclopentancarboxamid

Beispiel 12A (9,00 g, 25,9 mmol) und 9,03 ml (64,7 mmol) Triethylamin werden unter Argon in 120 ml THF vorgelegt. Zu der Suspension gibt man bei 0°C tropfen- weise eine Lösung von 3,43 g (25,9 mmol) Cyclopentancarbonsäurechlorid in 10 ml THF. Die Suspension wird 30 min bei 0 °C und 1.5 h bei RT gerührt. Die Reak- tionsmischung wird mit 200 ml Wasser und mit Dichlormethan extrahiert (5 x 100 ml). Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird flash-chromatographisch [Kieselgel 60 (70-230 mesh), Laufmittel Dichlormethan/Methanol 9 : 1] gereinigt. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum erhält man 7,00 g an Produkt (71 % d. Th.).

Fp. : 218°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.33 (d, 3H), 1.41-1.84 (m, 8H), 2.55-2.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.02 (quint, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.09 (d, 2H), 13.84 (s, br 1H).

Beispiel 14A N- {1- [3- (4-Methoxyphenyl)-S-oxo-4, 5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl}- cyclopentancarboxamid

Beispiel 2A (0,93 g, 5,00 mmol) und 0,27 ml (5,50 mmol) Hydrazinhydrat werden in 25 ml Ethanol gelöst und 2.5 h bei 40°C gerührt. Nach dieser Zeit wird Beispiel 9A (Gesamtmenge) in 15 ml Ethanol zugegeben, 2 h bei 80°C Badtemperatur gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit wenig kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 440 mg (26 % d. Th.) H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.33 (d, 3H), 1.40-1.84 (m, 8H), 2.58-2.73 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.02 (quint, 1H), 7.12 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).

Beispiel 15A N- {1-[3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] propyl}- cyclopentancarboxamid Darstellung analog Beispiel 14A aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

Reinigung durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 93 : 7) 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 = 0. 91 (t, 3H), 1.51-2.10 (m, 10H), 2.67 (quint, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.77-5.94 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 13.76 (s, 1H).

Beispiel 16A N- {1-[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl}- acetamid

Darstellung analog Beispiel 11A aus 4,20 g (19,0 mmol) Beispiel 3A.

Ausbeute : 3,30 g beiger Feststoff (52 % d. Th.) Fp. : 247°C 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.33 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.01 (quint, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 13.96 (br s, 1H).

Beispiel 17A 6- (1-Aminoethyl)-3- (3-chlor-4-methoxyphenyl)-1, 2,4-triazin-5 (4H)-on-Hydrochlorid

Darstellung analog Beispiel 12A aus 3,00 g (9,30 mmol) Beispiel 16A. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 50 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.44 (br. s, 3H).

Beispiel 18A N- {1- [3- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl}-3- methylbutanamid

Beispiel 17A (700 mg, 2,50 mmol) und Triethylamin (1,04 ml, 7,48 mmol) werden in 15 ml trockenem THF vorgelegt. Bei 0°C wird 451 mg (3,74 mmol) 3-Methyl- butansäurechlorid zugetropft und das trübe Reaktionsgemisch wird für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand über Kiesel- gel (Laufmittelgradient Dichlormethan, Dichlormethan/Methanol 20 : 1) flash- chromatographisch gereinigt.

Fp. : 236°C 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 0.86 (d, 6H), 1.32 (d, 3H), 1.87-2.02 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.04 (quint, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.03-8.19 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 13.96 (s, br 1H).

Beispiel 19A N- {1-[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl}-2- methylbutanamid

Darstellung analog Beispiel 18A aus 700 mg (2,50 mmol) Beispiel 17A und 451 mg (3,74 mmol) 2-Methylbutansäurechlorid.

Fp. : 223°C H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 0,80 (t, 3H), 0,96 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.41- 1.55 (m, 1H), 2.03-2.33 (m, 2H), 2.55 (s, verdeckt, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.94-5.12 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.96-8.19 (m, 3H), 13.46 (s, br 1H).

Beispiel 20A N- {1-[3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl}-2- ethylbutanamid Darstellung analog Beispiel 18A aus 700 mg (2,50 mmol) Beispiel 17A und 504 mg (3,74 mmol) 2-Ethylbutansäurechlorid.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.80 (t, 6H), 1.22-1.51 (m, 4H), 1.33 (d, 3H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.55 (s, verdeckt, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.01-5.15 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.03-8.20 (m, 3H), 13.92 (s, br 1H).

Beispiel 21A N- {1-[3-(4-Bromphenyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamid Beispiel 4A (11,8 g) wird in 150 ml Ethanol vorgelegt. 3,50 ml Hydrazinhydrat (3,60 g, 27,5 mmol) werden zugegeben und der Ansatz 1 h gerührt. Nach dieser Zeit wird Beispiel 6A (16,8 g) in 76 ml Ethanol zugetropft und die Reaktionsmischung 3 h bei 80°C Badtemperatur, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95 : 5) gereinigt.

Ausbeute : 4,58 g (15 % d. Th.), amorpher Feststoff MS (ESI) : 337 [M+H] + ; IH-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1. 54 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 4.31-4.48 (m, 1H), 5.26- 5.41 (m, 1H), 7.43-7.57 (b, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).

Beispiel 22A N- {1-[3-(4-Methylphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamid

Darstellung analog Beispiel 21 A ausgehend von 4-Methylbenzamidin-Hydrochlorid.

MS (ESI) : 273 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.33 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.02 (quin., 1H), 7.39 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 13.74-14.05. (b, 1H).

Beispiel 23A N- {1-[3-(3, 5-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamid Darstellung analog Beispiel 21A ausgehend von Beispiel 5A.

MS (ESI) : 319 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.33 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 5.02 (m, 1H), 6.77. t, 1H, 7.21 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.95-14.10, b, 1H.

Beispiel 24A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo [5, 1-fl [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Beispiel 11A (2,60 g, 8,13 mmol) wird in 100 ml 1,2-Dichlorethan vorgelegt und die Lösung mit 0,19 ml (2,04 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 24 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt der Rückstand mit Wasser (2 x 50 ml) und Diethylether (50 ml) gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 1,90 g (77 % d. Th.) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H).

Beispiel 25A 7-Cyclopentyl-2- (4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo [5, 1-f[ [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Beispiel 14A (342 mg, 1,00 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan vorgelegt und die Lösung mit Phosphorylchlorid (0,02 ml, 0,25 mmol) versetzt. Der Ansatz wird 5 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 50 ml Eiswasser gegeben und mit Essigsäureethylester (5 x 50 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und flash-chro- matographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 40 : 1) gereinigt.

Ausbeute 180 mg (56 % d. Th.) 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.55-2.12 (m, 8H), 3.56 (quint, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.69 (s, 1H).

Beispiel 26A 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)- on 2,90 g (7,79 mmol) Beispiel 13A und 0,33 ml (3,50 mmol) Phosphorylchlorid werden in 200 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und der Ansatz für 16 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 500 ml Eiswasser ge- geben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird flash- chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 2,41 g, (87 % d. Th.)

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 66-2.21 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.72 (quint, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 12.28 (s, 1H).

Beispiel 27A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-thion Phosphorpentasulfid (666 mg, 3,00 mmol) und Beispiel 24A (300 mg, 1,00 mmol) werden unter Argon in 20 ml Pyridin gelöst und für 24 h unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen auf 50 ml Wasser gegeben und mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Flash- Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 40 : 1 bis 20 : 1) gereinigt.

Man erhält 198 mg (63 % d. Th.) Produkt.

Fp. : 217°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.52-7.72 (m, 2H), 12.73 (s, 1H).

Beispiel 28A 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)- thion

Darstellung analog Beispiel 27A aus 150 mg (0,42 mmol) Beispiel 41A.

Ausbeute : 134 mg (85 % d. Th.) Fp. : 209°C 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : â = 1.68-2.21 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 3.63 (quint, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 9.15 (s, 1H) Beispiel 29A 7-Cyclopentyl-2- [4-methoxy-3- (4-morpholinylsulfonyl) phenyl]-5-methylimi- dazo [5,1-fol [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Eine Lösung von 130 mg (0,40 mmol) Beispiel 25A in 2 ml Dichlormethan wird bei 0°C unter Argon zu 0,54 ml (8,02 mmol) Chlorsulfonsäure getropft. Die Lösung wird für 1.5 h bei RT gerührt und anschließend tropfenweise auf 20 g Eis gegeben. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert (3x 10 ml) und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Natriumsulfat). Zu dieser Lösung wird Morpholin (0,07m1,0,80 mmol) gegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 103 mg (54 % d. Th.) 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1. 65-2.23 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 3.23-3.36 (m, 4H), 3.64 (quint, 1H), 3.68-3.80 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.37 (s, 1H).

Beispiel 30A 7-Cyclopentyl-5-ethyl-2- (4-methoxyphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Darstellung analog Beispiel 26A.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.22 (t, 3H), 1.56-2.14 (m, 8H), 2.88 (q, 2H), 3.58 (quint, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.68 (s, 1H).

Beispiel 31A 5- (7-Cyclopentyl-5-ethyl-4-oxo-3, 4-dihydroimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-2-yl)-2- methoxybenzolsulfonylchlorid Beispiel 30A (1,02 g, 3,00 mmol) wird unter Argon portionsweise in 20 ml Chlorsulfonsäure eingetragen (Eisbadkühlung) und 2 h bei RT gerührt. Die klare, gelbliche Lsg. wird langsam, in kleinen Portionen in ca. 500 ml Eiswasser eingetragen und mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester/THF 2 : 1 (2 x je 200 ml) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Man erhält 1,2 g (92 % d. Th.) kristallines Produkt.

Fp. : 204°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 1. 30 (t, 3H), 1.57-2.29 (m, 8H), 3.04 (q, 2H), 3.74 (quint, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 12.64 (s, 1H).

Beispiel 32A 7-Cyclopentyl-5-ethyl-2- [4-methoxy-3- (4-morpholinylsulfonyl) phenyl] imidazo [5,1- f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on Beispiel 31A (103 mg, 0,24mmol) wird unter Argon in THF gelöst und bei RT tropfenweise mit 0,08 ml (0,94 mmol) Morpholin versetzt. Man lässt 15 h bei RT rühren, verdünnt mit 10 ml Essigsäureethylester und wäscht mit 2 N Salzsäure (ca. 10 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält 130 mg kristallines Rohprodukt.

Das Rohmaterial wird in Essigsäureethylester gelöst, über eine Fritte mit Kieselgel 60 (70-230 mesh) gegeben, das Filtrat eingeengt, der krist. Rückstand mit Di- ethylether verrieben und abgesaugt. Der farblose Feststoff wird im Hochvakuum ge- trocknet.

Ausbeute : 105 mg (91 % d. Th.)

Fp. : 204°C 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.34 (t, 3H), 1.51-2.23 (m, 8H), 3.05 (q, 2H), 3.24- 3.36 (m, 4H), 3.65 (quint, 1H), 3.69-3.80 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 7.18 (d, 1H), 8.21- 8.25 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.91 (s, 1H).

Beispiel 33A 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on 0,92 g (2,85 mmol) Beispiel 16A werden in 50 ml Dichlormethan suspendiert und mit 0,15 ml (1.57 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wird 2 Stunden unter Sieden gerührt und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel mit Dichlor- methan/Methanol 95 : 5 eluiert. Man erhält 283 mg (33 % d. Th.) leicht beigegefärbte Kristalle.

MS (DCI/NH3) : 305 [M+H] + ; IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.45 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).

Beispiel 34A 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-isobutyl-5-methylimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin- 4 (3H)-on

Darstellung analog Beispiel 26A aus 250 mg (0,69 mmol) Beispiel 18A.

Ausbeute : 190 mg (76 % d. Th.) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0,94 (d, 6H), 2.07-2.26 (m, 1H), 3.55 (s, verdeckt, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.96-8.07 (m, 3H), 11.86 (s, br 1H).

Beispiel35A 7-sec-Butyl-2- (3-chlor-4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo [5,1-fol [1, 2,4] triazin- 4(3H)-on Darstellung analog Beispiel 26A aus 295 mg (0,81 mmol) Beispiel 19A.

Ausbeute : 240 mg (73 % d. Th.) 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.83 (t, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.61-1.93 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3. 31-3. 54 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 12.06 (s, br 1H).

Beispiel 36A 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7- (1-ethylpropyl)-5-methylimidazo [5, 1- f][1, 2,4] triazin-4 (3H)-on Darstellung analog Beispiel 26A aus 317 mg (0,84 mmol) Beispiel 20A.

Ausbeute : 240 mg (76 % d. Th.) Fp. : 228°C 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 0. 77 (t, 6H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.55 (s, verdeckt, 3H), 3.11-3.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7. 33 (d, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 11.92 (s, br 1H).

Beispiel 37A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4- (lH-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5,1- f] [l, 2,4] triazin

0,53 ml (879 mg, 5,67 mmol) Phosphorylchlorid werden unter Argon zu einer Lösung von 568 mg (1,89 mmol) Beispiel 24A in 80 ml trockenem Pyridin bei 0 ° C zugetropft und der Ansatz für 20 min gerührt. Anschließend wird bei 0 °C eine Lösung von 3,33 g (47 mmol) 1,2,4-Triazol in 80 ml trockenem Pyridin zugegeben und der Ansatz nach beendeter Zugabe bei RT für 16 h gerührt. Die dunkelrote Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit 150 ml Eiswasser versetzt, und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml). Die vereinigten orga- nischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 40 : 1). Man erhält 238 mg (36 % d. Th.) an Produkt.

MS (ESI) : 352 [M+H] + tH-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (q, 1H), 8.26 (s, 1H), 9. 36 (s, 1H).

Fp. : 220°C Beispiel 38A 7-Cyclopentyl-2- (4-methoxyphenyl)-5-methyl-4- (lH-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1- fl [1, 2,4] triazin

0,11 ml (124 mg, 1,15 mmol) Phosphorylchlorid werden zu einer Lösung von 124 mg (0,38 mmol) Beispiel 25A in 20 ml trockenem Pyridin bei 0° C zugetropft und der Ansatz für 20 min gerührt. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 674 mg (9,56 mmol) 1,2,4-Triazol in 20 ml trockenem Pyridin zugegeben und der An- satz nach beendeter Zugabe für 6 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Va- kuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Eiswasser versetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan (3 x 50 ml), trocknet die vereinigten organischen Phasen (Natrium- sulfat), und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird flash-chro- matographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1).

Ausbeute : 85 mg (59 % d. Th.) Fp. : 170°C ; MS (ESI) : 376 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.67-2.20 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 3.80 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).

Beispiel 39A Ethyl 2- [5-methyl-7-propyl-4- (IH-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-2- yl] phenylether

Darstellung analog Beispiel 37A aus 2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-pro- pylimidazo [5,1-fj [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on (4,69 g, 15,0 mmol ; Darstellung nach WO 99/24433).

Ausbeute : 4.06 g (75 % d. Th.) gelber Feststoff.

Fp. : 128-129°C ; MS (ESI) : 364 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.05 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.93 (sex., 2H), 2.40 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 4.18 (quart., 2H), 7.08 (quart., 2H), 7.47 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).

Beispiel 40A 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5,1- fl [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A aus 98 mg (0,32 mmol) Beispiel 51A. Die Reini- gung erfolgt durch Säulenchromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95 : 5).

Ausbeute : 57 mg (50 % d. Th.) Feststoff.

Fp. : 258-259°C ; MS (ESI) : 356 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 2.81 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.37 (s, 1H).

Beispiel 41A 7-Cyclopentyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(1H-1, 2, 4-triazol-1- yl) imidazo [5,1-fl [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A aus 3,96 g (11, 2 mmol) Beispiel 26A.

Ausbeute : 3,22 g (71 % d. Th.) Fp. : 194°C ; MS (DCI) : 406 [M+H] + ; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1.69-2.21 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 3.82 (quint, 1H0, 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.02 (q, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).

Beispiel 42A <BR> <BR> 7-Cyclopentyl-2- [4-methoxy-3- (4-morpholmylsulfbny !) phenyl]-5-methyl-4- (lH- 1,2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A aus 97 mg (0,20 mmol) Beispiel 29A.

MS (ESI) : 525 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.70-2.33 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 3.85 (quint, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.51- 8.57 (m, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).

Beispiel 43A 7-Cyclopentyl-5-ethyl-2- [4-methoxy-3- (4-morpholinylsulfonyl) phenyl]-4- ( 1 H-1,2,4- triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A aus 700 mg (1,44 mmol) Beispiel 35A.

Ausbeute : 772 mg (97 % d. Th.), rot-brauner Feststoff MS (ESI) : 539 [M+H] + 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : # = 1. 24 (t, 3H), 1.73-2.27 (m, 8H), 3.24-3.36 (m, 6H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.85 (quint, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.52- 8.55 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.35 (s, 1H).

Beispiel 44A 4-[7-Cyclopentyl-5-ethyl-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-2- yl] phenylmethylether

Darstellung analog Beispiel 37A aus 605 mg (1,79 mmol) Beispiel 30A.

Ausbeute : 636 mg (91 % d. Th.) MS (ESI) : 390 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.16 (t, 3H), 1.65-2.24 (m, 8H), 3.15 (q, 2H), 3.80 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).

Beispiel 45A 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-isobutyl-5-methyl-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo- [5,1-fl [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A aus 175 mg (0,50 mmol) Beispiel 34A.

Ausbeute : 54 mg (25 % d. Th.) Fp. : 193°C ; MS (ESI) : 398 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0. 99 (d, 6H), 2. 24-2.35 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).

Beispiel 46A 7-sec-Butyl-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-(1H-1,2, 4-triazol-1-yl)- imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin Darstellung analog Beispiel 37A aus 220 mg (0,63 mmol) Beispiel 35A.

Ausbeute : 118 mg (45 % d. Th.) Fp. : 227°C ; MS (ESI) : 347 [M+H] + ;

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0. 86 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.66-2.05 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.50-3.72 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 8.33-8.45 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).

Beispiel 47A 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-(1-ethylpropyl)-5-methyl-4-(1H -1,2,4-triazol-1-yl)- imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin Darstellung analog Beispiel 37A aus 229 mg (0,63 mmol) Beispiel 36A.

Ausbeute : 150 mg (53 % d. Th.) Fp. : 197°C ; MS (ESI) : 412 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.79 (t, 6H), 1.70-1.99 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 3.39-3.58 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 8.30-8.48 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).

Beispiel 48A 2- (3, 5-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-1,2,4-triazol-1-yl) imidazo [5,1-fol- [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A.

Fp. : 203-205°C ; MS (ESI) : 305 [M+H] + ; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.76 (d, 6H), 3.87 (s, 6H), 6.71 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).

Beispiel 49A 5,7-Dimethyl-2- (4-methylphenyl)-4- (lH-1,2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A.

Fp. : 190-191°C ; MS (ESI) : 305 (M) + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 2.41 (s, 3H), 2.72 (d, 6H), 7.36 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).

Beispiel 50A 2-(4-Bromphenyl)-5,7-dimethyl-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin Darstellung analog Beispiel 37A.

MS (DCI/NH3) : 370 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).

Beispiel 51A 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5,1-fol [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

11.0 g (34,1 mmol) offenkettige N-Acetylverbindung werden in 598 ml Dichlorethan suspendiert, danach gibt man 7,84 g (51,2 mmol, 1,5 eq.) Phosphorylchlorid zu und kocht 2 Stunden am Rückfluss. Nach DC-Kontrolle werden erneut 0,5 Äquivalente Phosphorylchlorid dazugegeben und weiter gekocht. Aufarbeitung erfolgt durch einrotieren des Ansatzes und Zugabe von etwas Methanol. Der ausgefallene beige Feststoff wird abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und getrocknet (4,52 g).

200 mg der Kristalle werden an 30 g Kieselgel 60 mit Methylenchlorid/Methanol (97 : 3) chromatographiert und ergeben 52 mg Produkt.

MS (DCI/NH3) : m/z = 305 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.45 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).

Beispiel 52A 5,7-Dimethyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

5 g (18,4 mmol) offenkettige N-Acetylverbindung werden in 150 ml Dichlorethan gelöst und mit 4,22 g (27,5 mmol, 1,5 eq.) Phosphorylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Aufarbeitung erfolgt durch einrotieren des Ansatzes. Der Rückstand wird an 25 g Kieselgel 60 mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) chromatographiert und nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 4 g Produkt (83 % d. Th.).

MS (ESI) : m/z = 255 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.50 (s, 1H).

Beispiel 53A 2- (3, 5-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on 6,33 g (19,9 mmol) offenkettige N-Acetylverbindung werden in 234 ml Dichlorethan gelöst und mit 4,58 g (29,8 mmol, 1,5 eq.) Phosphorylchlorid 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag mit Dichlorethan gewaschen und in Methanol, Aceton, Essigsäureethylester suspendiert und erneut isoliert. Nach Trocknen im Hochvakuum ergeben sich 5,83 g Produkt (92% d. Th.).

MS (ESI) : m/z = 301 [M+H] + ; H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : # = 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.77 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 12.35-12.52 (b, 1H).

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-fol- [1,2,4] triazin-4-amin 30 mg (0,09 mmol) Beispiel 37A werden in 2 ml Pyridin vorgelegt und mit einer Lösung von 180 mg (0,96 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin in 4 ml Pyridin versetzt.

Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt durch HPLC (Laufmittel : Acetonitril-Wasser-Gemisch) gereinigt.

Ausbeute : 20 mg (46 % d. Th.) Fp. : 226°C ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 = 2.59 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.84 (q, 1H), 8.79 (s, 1H).

Beispiel 2 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4-[(2-methyl-3-furyl) sulfanyl] imidazo [5,1- fl- [1, 2,4] triazin

180,5 mg (1,42 mmol) 2-Methyl-3-furanthiol (ca. 90 % ig) und 0,32 ml (352 mg, 1,57 mmol) 15-Krone-5 werden zu einer Suspension von 58 mg (1,45 mmol) Natrium- hydrid (60 % ig in Paraffin) in 5 ml trockenen THF zugegeben und der Ansatz 15 min gerührt. Eine Lösung von 100 mg (0,28 mmol) Beispiel 37A in 10 ml trockenem THF und 3 ml trockenem Dichlormethan wird zugegeben und die Reaktions- mischung für 27 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohmaterial durch HPLC gereinigt.

Ausbeute : 28 mg (25 % d. Th.) Fp. : 156°C ; 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (q, 1H), 7.84 (s, 1H).

Beispiel 3 N-(3, 5-Dimethoxybenzyl)-2-(3, 4-dimethoxyphenyl)-5, 7-dimethylimidæo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 1 aus Beispiel 37A (80 mg, 0,23 mmol) und 3,5-Dimethoxybenzyl- amin (396 mg, 2,32 mmol) hergestellt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chro- matographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1).

Ausbeute : 86 mg (84 % d. Th.) Fp. : 174°C ; 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 2.61 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.90 (d, 2H), 5.68 (t, 2H), 6.40 (t, 1H), 6.57-6.63 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.94-8.03 (m, 1H).

Beispiel 4 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4- [ (3-pyridinylmethyl) sulfanyl] imidazo- [5, l-fj [1, 2,4triazin

Eine Lösung von Beispiel 27A (50 mg, 0,16 mmol) in 5 ml DMSO wird zu 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Anschließend werden 80 mg (0,32 mmol) 3-Picolylbromid-Hydrobromid zugesetzt und die Reaktions- mischung wird über Nacht bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf 50 ml Dichlormethan gegossen und mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohmaterial wird durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20 : 1) gereinigt.

Fp. : 161°C ; MS (ESI) : 409 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 2.68 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.17-7.31 (m, 1H), 7.75-7.90 (m, 3H), 7.95-8.04 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).

Beispiel 5 7-Cyclopentyl-2- (4-methoxyphenyl)-5-methyl-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo- [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 1 aus 60 mg (0,16 mmol) Beispiel 38A und 308 mg (1,63 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromato- graphie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1) und Umkristallisation aus Pentan/Dichlormethan.

Ausbeute : 46 mg (59 % d. Th.) Fp. : 180°C ; 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 5 = 1.65-2.31 (m, 8H), 2.79 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.94 (s, 6H), 6.95 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 8.29 (d, 2H).

Beispiel 6 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl)- imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Beispiel 41A (400 mg 0,99 mmol) und 3,4,5-Dimethoxyanilin (373 mg, 1,97 mmol) werden in 5 ml Diglyme gelöst und der Ansatz für 16 h bei 170°C gerührt. Die dunkelbraune Lösung wird nach dem Abkühlen mit je 50 ml Wasser und Dichlor- methan versetzt und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde mit Wasser (4 x 30 ml) und 2N Salzsäure (50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), und eingeengt. Das Rohprodukt wird flash-chromatographiert (Laufmittel Dichlor- methan/Methanol 25 : 1). Das Produkt fällt als zähes Öl an, das mit Diethylether ver- rieben, erneut eingeengt, und im Hochvakuum getrocknet wird. Man erhält 197 mg (38 % d. Th.) farblose Kristalle.

Fp. : 164°C ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.66-2.92 (m, 8H), 3.64-3.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.84- 7.89 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 1H).

Beispiel 7 N- (2-Bromphenyl)-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo [5,1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 1 aus 54 mg (0,15 mmol) Beispiel 38A und 275 mg (1,57 mmol) 2-Bromanilin. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1).

Ausbeute : 28 mg (40 % d. Th.) Fp. : 187°C ; MS (EI) : 455 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 2.72 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.89-8.99 (m, 1H).

Beispiel 8 <BR> <BR> <BR> N- (2-Bromphenyl)-7-cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo [5, 1-fJ- [1, 2,4] triazin-4-amin

80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41A und 68 mg (0,39 mmol) 2-Bromanilin werden in 10 ml THF gelöst und der Ansatz für 4 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1) gereinigt. Man erhält 79 mg (79 % d. Th.) an Produkt.

Fp. : 159°C ; 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 = 1. 70-2.26 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 3.76 (quint, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H0, 7.62- 7.67 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.90-8.97 (m, 1H) Beispiel 9 <BR> <BR> 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4- [ (2-methyl-3-furyl) sulfanyl]- imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

50 mg (0,39 mmol) 2-Methyl-3-furanthiol (ca. 90 % ig) werden zu einer Suspension von 16 mg (0,39 mmol) Natriumhydrid (60 % ig in Paraffin) in 3 ml trockenen THF zugegeben und der Ansatz 15 min gerührt. Eine Lösung von 80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41 A in 7 ml trockenem THF wird zugegeben und die Reaktionsmischung für 4 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohmaterial flash-chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 74 mg (83 % d. Th.) Fp. : 139°C ; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.69-2.23 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H).

Beispiel 10 <BR> <BR> 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (4-methoxyphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, 1-fJ- [1, 2,4] triazin-4-amin

Beispiel 37A (117 mg, 0,33 mol) und 4-Methoxyanilin (62 mg, 0,50 mmol) werden in 10 ml Diglyme über Nacht bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit 50 ml Wasser versetzt, und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wird in 20 ml Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der erhaltene dunkle Rückstand wird in Ether suspendiert und abgesaugt. Man erhält einen farblosen Feststoff, der im Hochvakuum getrocknet wird.

Ausbeute : 82 mg (61 % d. Th.) Fp. : 151°C ; 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.82-7.10 (m, 4H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.85-7.99 (m, 2H).

Beispiel 11 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-N- [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl]-5- methylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Beispiel 41A (82 mg, 0,20 mmol) und 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) ethylamin (73 mg, 0,40 mmol) werden in 10 ml Dioxan für 18 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt flash- chromatographisch (Laufmittelgradient Cyclohexan-Cyclohexan/Essigsäureethyl- ester 2 : 1) gereinigt. Ausbeute : 76 mg (73 % d. Th.) MS (ESI) : 518 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 0. 79-0.93 (m, 2H), 1.62-2.25 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.71 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.39 (t, 1H), 6.72-6.89 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).

Beispiel 12 <BR> <BR> 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4- [ (3-pyridinylmethyl) sulfanyl]- imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 4 aus 55 mg (0,15 mmol) Beispiel 28A und 75 mg (0,30 mmol) 3-Picolylbromid-Hydrobromid. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromato- graphie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 40 : 1).

Ausbeute : 55 mg (80 % d. Th.) Fp. : 143°C ; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.69-2.23 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 3.73 (quint, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).

Beispiel 13 N- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo [5,1-fl- [1, 2,4] triazin-4-amin

65 mg (0,18 mmol) Beispiel 37A und 162 mg (0,92 mmol) 3-Chloranisidin werden analog Beispiel 14 umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 48 h. Das Rohmaterial wird durch HPLC (Laufmittel Acetonitril-Wasser-Gemisch) gereinigt. Neben dem ge- wünschten Produkt (30 mg, 37 % d. Th.) werden noch 17 % Beispiel 37A zurückgewonnen.

Fp. : 195°C ; MS (ESI) : 440 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 2.71 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.17-7.32 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.85- 7.97 (m, 2H), 8.14 (d, 1H).

Beispiel 14 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-N- (4-methoxy-3,5-dimethylphenyl)-5,7-dimethylimidazo- [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

67 mg (0,19 mmol) Beispiel 37A und 144 mg (0,95 mmol) 4-Methoxy-3,5- dimethylanilin werden in 10 ml Pyridin über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und mit 1 N Salzsäure (3 x 50 ml), ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 x 50 ml), und Wasser (50 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lö- sungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromato- graphie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100 : 1).

Ausbeute : 32 mg (38 % d. Th.), daneben werden 25 % Beispiel 37A wiedergewonnen.

Fp. : 173°C ; MS (ESI) : 434 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 2.35 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H).

Beispiel 15 <BR> <BR> 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-N- (4-methoxy-3, 5-dimethylphenyl)-5- methylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 14 werden 80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41A und 149 mg (0,99 mmol) 4-Methoxy-3,5-dimethylanilin umgesetzt. Nach flash-chromatographischer Reinigung (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1) werden 15 % Beispiel 41A zurückgewonnen und 57 mg (59 % d. Th.) an Produkt erhalten.

Fp. : 180°C ; MS (ESI) : 488 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.67-2.26 (m, 8H), 2.35 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.86-7.97 (m, 2H).

Beispiel 16 N- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5- methylimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Beispiel 41A (78 mg, 0,19 mmol) wird in 15 ml DMSO vorgelegt, 3-Chlor-p- anisidin (168 mg, 0,96 mmol) und Kaliumfluorid (23 mg, 0,38 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf 100 ml Dichlormethan gegossen und mit ges. Natriumchlorid-Lsg. gewaschen (3 x 50 ml). Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch HPLC gereinigt.

Man erhält 27 mg (28 % d. Th.) eines Feststoffes.

Fp. : 107°C ; MS (ESI) : 494 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 6 = 1.69-2.25 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.86- 7.95 (m, 2H), 8.15 (d, 1H).

Beispiel 17 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-N- (3,4,5-trimethoxybenzyl)- imidazo [5, l-fez [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 11 aus 81 mg (0,20 mmol) Beispiel 41A und 197 mg (0,40 mmol) 3,4,5-Trimethoxybenzylamin. Das Rohprodukt wird flash-chro- matographisch (Laufmittelgradient Dichlormethan-Dichlormethan/Methanol 30 : 1) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird in wenig Diethylether/Pentan-Gemisch sus- pendiert und abgesaugt.

Ausbeute : 75 mg (68 % d. Th.) Fp. : 188°C ; MS (ESI) : 534 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1.59-2.12 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (quint, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 2H), 7.98 (t, 1H).

Beispiel 18 N- [7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo [5, l-fj [1, 2,4] triazin-4- yl]-N- (2, 4-dimethoxyphenyl) amin

81 mg (0,20 mmol) Beispiel 41A und 37 mg (0,24 mmol) 2,4-Dimethoxyanilin werden für 16 h in 5 ml THF bei 100 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird eingeengt und flash-chromatographisch (Laufmittelgradient Cyclohexan-Cyclohexan/Essig- säureethylester 1 : 1), anschließend durch HPLC gereinigt.

Ausbeute : 29 mg (30 % d. Th.) Fp. : 244°C ; MS (ESI) : 490 [M+H] + ; 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : # = 1. 55-2.24 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 3.81-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 6.58-6.67 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.82-8.06 (m, 3H), 8.64 (d, 1H).

Beispiel 19 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy)- imidazo [5, l-fj [1, 2,4] triazin

Die Synthese erfolgt analog Beispiel 22 aus 80 mg (0,20 mmol) Beispiel 41A und 73 mg (0,39 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol.

Ausbeute : 47 mg (46 % d. Th.) Fp. : 144°C ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 6 = 1.65-2.30 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 3.77 (quint, 1H), 3.87 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.64-7.81 (m, 2H).

Beispiel 20 <BR> <BR> 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-N- (4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo- [5, l-f) [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Synthese erfolgt analog Beispiel 10 aus 150 mg (0,37 mmol) Beispiel 41 A und 68 mg (0,55 mmol) 4-Methoxyanilin.

Ausbeute : 78 mg (46 % d. Th.) farbloser Feststoff Fp. : 185°C ; MS (ESI) : 460 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : # = 1. 69-2.25 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 3.74 (quint, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.88-7.07 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.83-7.94 (m, 2H).

Beispiel 21 7-Cyclopentyl-N, 2-bis (3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin- 4-amin

Eine Lösung von 100 mg (0,25 mmol) Beispiel 41A und 57 mg (0,37 mmol) 4- Aminoveratrol in 10 ml Dioxan wird für 30 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand flash- chromatographisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 30 : 1) vorgereinigt. Präpara- tive DC ergibt 23 mg (19 % d. Th.) Produkt Fp. : 102°C ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.67-2.29 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H).

Beispiel 22 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin

Eine Lösung von 208 mg (1,85 mmol) Kalium tert.-Butylat, 682 mg (3,70 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol und 650 mg (1,85 mmol) Beispiel 37A in 120 ml Pyridin werden für 16 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungs- mittel entfernt und der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht mit 2 N Salzsäure (3 x 50 ml) und ges. Natriumchlorid-Lsg. (50 ml), trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt zunächst flash-chromatographisch (Laufmittelgradient Dichlormethan-Dichlormethan/Metha- nol 20 : 1), anschließend durch HPLC, und trocknet in Hochvakuum.

Ausbeute : 525 mg (61 % d. Th.) Fp. : 184°C ; MS (DCI) : 467 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2. 61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 9H), 6.84 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H).

Beispiel 23 <BR> <BR> 7-Cyclopentyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-N- (3-methoxyphenyl)-5-methylimidazo- [5,1-fJ [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus 150 mg (0,37 mmol) Beispiel 41 A und 68 mg (0,55 mmol) 3-Methoxyanilin.

Ausbeute : 140 mg (82 % d. Th.) Fp. : 126°C ; MS (ESI) : 460 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.67-2.31 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.39 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H).

Beispiel 24 7-Cyclopentyl-2- [4-methoxy-3- (4-morpholinylsulfonyl) phenyl]-5-methyl-N- (3,4,5- trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Synthese erfolgt analog Beispiel 14 aus 68 mg (0,13 mmol) Beispiel 42A und 119 mg (0,65mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin. Die Reinigung erfolgt flash-chromato- graphisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 80 : 1).

Ausbeute : 66 mg (80 % d. Th.) Fp. : 203°C ; 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : # = 1. 67-2.29 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.04-7.09 (m, 4H), 8.44- 8.53 (m, 1H), 8.78 (d, 1H).

Beispiel 25 7-Cyclopentyl-5-ethyl-2- [4-methoxy-3- (4-morpholinylsulfonyl) phenyl]-4- (3,4,5- trimethoxyphenoxy) imidazo [5, l-f] [1, 2,4] triazin

18 mg (0,16 mmol) Kalium tert.-Butylat und 58 mg (0,32 mmol) 3,4,5-Tri- methoxyphenol werden in 2 ml THF gelöst und die Mischung für 15 min gerührt.

Dann wird eine Lösung von 85 mg (0,16 mmol) Beispiel 43A zugegeben und der Ansatz unter Rühren für 20 h am Rückfluss erhitzt. Die dunkelbraune Reaktions- mischung wird nach dem Abkühlen in 20 ml Eiswasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigsäureethylester (20 ml), trocknet die org. Phase (Natriumsulfat), und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird flash-chromato- graphisch (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 25 : 1) gereinigt. Das erhaltene Material wird in Diethylether suspendiert, abgesaugt, und im Hochvakuum ge- trocknet.

Ausbeute : 45 mg (43 % d. Th.) farbl. Feststoff.

Fp. : 119°C ; MS (ESI) : 654 [M+H] + ;

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.09 (t, 3H), 1.63-2.26 (m, 8H), 2.93-3.09 (m, 4H), 3.38 (q, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.82 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.41 (d, 1H).

Beispiel 26 N- [7-Cyclopentyl-5-ethyl-2- (4-methoxyphenyl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) amin Darstellung analog Beispiel 14 aus Beispiel 44A (81 mg, 0,21 mmol) und 3,4,5-Tri- methoxyanilin (388 mg, 2,12 mmol). Die Reinigung erfolgt flash-chromatographisch (Laufinittelgradient 30-50 % Essigsäureethylester in Cyclohexan) Ausbeute : 60 mg (57 % d. Th.) Fp. : 160°C ; MS (ESI) : 504 [M+H] + IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 = 1.28 (t, 3H), 1.61-2.16 (m, 8H), 3.11 (q, 2H), 3.67 (quint, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.05 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.64 (s, 1H).

Beispiel 27 2- (3, 5-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1-f]- [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 48A (50 mg, 0,14 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (52 mg, 0,28 mmol).

Ausbeute : 15 mg (22 % d. Th.) Fp. : 220°C ; MS (ESI) : 467 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 = 2.62 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.27 (d, 2H).

Beispiel 28 2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, 1-f]- [1,2,4 triazin

Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 50A (50 mg, 0,14 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (50 mg, 0,29 mmol).

Ausbeute : 12 mg (17 % d. Th.) Fp. : 199°C ; MS (ESI) : 485 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 = 2.62 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.85 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.08 (d, 2H).

Beispiel 29 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo- [5, 1-fl [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 40A (36 mg, 0,10 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (37 mg, 0,20 mmol).

Ausbeute : 20 mg (42 % d. Th.) Fp. : 213°C ; MS (ESI) : 471 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 = 2.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 8.06 (d, 1H).

Beispiel 30 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-isobutyl-5-methyl-4- (3,4,5-trimethoxy- phenoxy) imidazo [5, 1-fl [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 45A (52 mg, 0,13 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (48 mg, 0,26 mmol).

Ausbeute : 24 mg (36 % d. Th.) Fp. : 160°C ; MS (ESI) : 513 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 0,97 (d, 6H), 2.17-2.35 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.90- 8.06 (m, 2H).

Beispiel 31 7-sec-Butyl-2- (3-chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4- (3,4,5-trimethoxy- phenoxy) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 46A (105 mg, 0,26 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (97 mg, 0,26 mmol).

Ausbeute : 15 mg (11 % d. Th.) Fp. : 156°C ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.83 (t, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.67-2.01 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H).

Beispiel 32 <BR> <BR> 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-7-(1-ethylpropyl)-5-methyl-4-(3, 4,5-trimethoxy- phenoxy) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 22 aus Beispiel 47A (136 mg, 0,33 mmol) und 3,4,5- Trimethoxyphenol (122 mg, 0,66 mmol).

Ausbeute : 43 mg (24 % d. Th.) Fp. : 166°C ; MS (ESI) : 527 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.77 (t, 6H), 1.71-1.94 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.27-3.47 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.88 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H).

Beispiel 33 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-N- (3,4-dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo- [5, 1- f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Eine Lösung von 40 mg (0,11 mmol) von Beispiel 33A und 100 mg (0,65 mmol) 3,4- Dimethoxyanilin in 2 ml Dioxan wird 20 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird eingeengt, in Essigsäureethylester gelöst, 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Essigsäure- ethylester bis 2 : 1 gereinigt. Man erhält Kristalle, die mit einer Mischung aus Diethylether/Heptan abgesaugt werden.

Ausbeute : 29,5 mg (59,65 % d. Th.).

Fp. : 220-222 °C ; MS (ESI) : 440 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.57 (s, 3H) 2.68 (s, 3H) 3.81 (d, 6H), 3.91 (s, 3H) 7.02 (d, 1H) 7.18-7.29 (m, 2H) 7.57 (d, 1H) 8.08-8.20 (m, 2H) 8.83 (s, 1H).

Beispiel 34 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo- [5,1-p [1, 2,4] triazin-4-amin

Ein Gemisch von 30 mg (0,08 mmol) der Verbindung von Beispiel 33A mit 100 mg (0,55 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin wird in der Schmelze 16 Stunden bei 120°C Badtemperatur gerührt. Es wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Essigsäureethylester bis 2 : 1 erhält man nach dem Absaugen mit Ether/Heptan 28,6 mg (43,31 % d. Th.) nahezu farblose Kristalle.

Fp. : 194-195°C ; MS (ESI) : 470 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.59 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) 3.86 (s, 6H) 3.92 (s, 3H), 7.26 (d, 3H), 8.12-8.22 (m, 2H) 8.72 (s, 1H).

Beispiel 35 2- (4-Bromphenyl)-N- [2- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl)ethyl]-5,7-dimethylimidazo- [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Eine Lösung von 50 mg (0,14 mmol) Beispiel 50A und 50 mg (0,26 mmol) 4- Ethoxy-3-methoxyphenethylamin in 3 ml Dioxan wird über Nacht bei Raumtem- peratur gerührt. Es wird eingeengt, in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser ge- waschen, getrocknet und eingeengt. Der kristalline Eindampfrückstand wird mit Diethylether/Heptan abgesaugt. Man erhält 45,9 mg farblose Kristalle.

Fp. : 188-190 °C ; MS (ESI) : 496 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.31 (t, 3H) 2.51 (s, 6H), 2.93 (b, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (b, 2H), 3.94 (quart., 2H), 6.72-6.89 (m, 3H), 7.57-7.72 (m, 3H), 8.21 (d, 2H).

Beispiel 36 N- (4-{[2-(2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl]- sulfanyl} phenyl) acetamid

In eine Suspension von 26 mg (0,66 mmol) 40 % Natriumhydrid in 5 ml THF werden unter Argon 123 mg (0,66 mmol) 4-Acetamidothiophenol in 5 ml THF ge- tropft. Nach 5 Minuten wird in diese Suspension eine Lösung von 200 mg (0,55 mmol) Beispiel 39A in 5 ml THF getropft. Die gelbe Suspension wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser versetzt und 2 mal mit Essig- säureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Diethylether/Heptan kristallisiert. Man erhält 243,2 mg Kristalle.

Fp. : 226-228 °C ; MS (ESI) : 462 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.00 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 1.82-1.96 (sex., 2H), 2.14 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 4.03 (quart., 2H), 6.88 (quart., 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (m, 5H).

Beispiel 37 2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-N-phenyl-7-propylimidazo [5, l-f) [l, 2,4] triazin-4-amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

MS (ESI) : 388 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = *1. 03 (m, 6H), **1. 41 (t, 3H), 1.78-1.97 (m, 2H), *2.68 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), 2.92-3.09 (quart., 2H), *3.88 (quart., 2H), **4.16 (quart., 2H), 6.85-7.13 (m, 4H), 7. 38 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 9.67 (s, 1H).

Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 1 : 1 Beispiel 38 N- [2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (2- fluorbenzyl) amin

Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, Reaktionszeit 40 min.

MS (ESI) : 420 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 0.97 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.77-1.96 (sex., 2H), 2.52 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 4.06-4.18 (quart., 2H), 4.93 (d, 2H), 5.74 (t, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.29-7.50 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H).

Beispiel 39 <BR> <BR> N- (3-Bromphenyl)-2- (2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, Reak- tionszeit 2 Tage.

Fp. : 96°C ; MS (DCI) : 466 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = *0.95 (m, 6H), **1. 41 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), *2.62 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), 2.93-3.09 (m, 2H), *3.93 (quart., 2H), **4.18 (quart., 2H), 6.87-7.12 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.60-7.79 (m, 1H), 8.13-8.30 (m, 1H), 9.68 (s, 1H), Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 2.2 : 1 Beispiel 40 N-Benzyl-2-(2-ethoxyphenyl)-N, 5-dimethyl-7-propylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4- amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

MS (ESI) : 416 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.01 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.80-1.98 (sex., 2H), 2.58 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 4.07-4.18 (quart., 2H), 4.96 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 6H, 7.79 (dd, 1H).

Beispiel 41 2- (2-Ethoxyphenyl)-N- [2- (2-fluorphenyl) ethyl]-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-fl- [1, 2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

MS (ESI) : 434 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 0.98 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.78-1.96 (sex., 2H), 2.51 (s, 3H), 2.96-3.13 (m, 4H), 3.89-3.98 (quart., 2H), 4.07-4.17 (quart., 2H), 5.42 (t, 1H), 6.98-7.12 (m, 4H), 7.21 (d, 2H, 7.48 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H).

Beispiel 42 N- [2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (3- fluorphenyl) amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

MS (ESI) : 406 [M+H] + ; IH-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = *1. 05 (m, 6H), **1. 42 (t, 3H), 1.78-1.96 (m, 2H), *2.65 (s, 3H), **2. 78 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 2H), *3.93 (quart., 2H), **4.18 (quart., 2H), 6.71-6.96 (m, 3H), 7.00-7.18 (m, 2H), 7.31-7.78 (m, 2H), 8.07-8.17 (m, 1H), 9.67 (s, 1H).

Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 1.5 : 1 Beispiel 43 3- { [2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5, l-fez [1, 2,4] triazin-4-yl]- amino} phenol

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

MS (ESI) : 404 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 0.93 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.68-1.86 (sex., 2H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 4.03-4.13 (quart., 2H), 6.56 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).

Beispiel 44 2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

Fp. : 112-114°C ; MS (ESI) : 478 [M+H] + ; tH-NMR (400 MHz, CDCl3): # = *1. 03 (m, 6H), **1. 48 (t, 3H), 1.88 (m, 2H), *2.67 (s, 3H), **2.80 (s, 3H), *2.95 (t, 2H), **3.07 (t, 2H), 3.83 (d, 9H), *3.94 (quart., 2H), **4.11 (quart., 2H), 6.28 (s, 1H), 6.90-7.18 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), *7.86 (m, 1H), **8.20 (m, 1H), 9.88 (s, 1H).

Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 2 : 1 Beispiel 45 2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-N- [ (5-methyl-2-furyl) methyl]-7-propylimidazo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

MS (ESI) : 406 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 0.99 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.81-1.93 (sex., 2H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 4.12 (quart., 2H), 4.80 (d, 2H), 5.58 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H).

Beispiel 46 N- (2, 4-Dimethoxybenzyl)-2- (2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

Fp. : 98-99°C ; MS (ESI) : 462 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 0.99 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.75-1.93 (sex., 2H), 2.60 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.13 (quart., 2H), 4.79 (d, 2H), 6.13 (t, 1H), 6.40-6.51 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H).

Beispiel 47 N- (2, 3-Dimethoxybenzyl)-2- (2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5, 1-f]- [1,2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen MS (ESI) : 462 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 8 = 1.00 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.81-1.91 (sex., 2H), 2.52 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (quart., 2H), 4.88 (d, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96-7.05 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H).

Beispiel 48 N- [2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, l-fj [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (3, 4,5- trimethoxyphenyl) amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen, Reaktionszeit 3 Tage bei 100°C.

Fp. : 219-220°C ; MS (ESI) : 484 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.60 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.81 (s, 1H).

Beispiel 49 N- [2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (3- methoxyphenyl) amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

MS (ESI) : 418 [M+H] + ; 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 3 = *1. 02 (m, 6H), **1. 41 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), *2.68 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), *2.95 (t, 2H), **3.07 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), *3.93 (quart., 2H), **4.14 (quart., 2H), 6.58-6.71 (m, 2H), 6.88-7.12 (m, 3H), 7.20-7.42 (m, 2H), 7.78- 8.18 (m, 1H), 9.71 (s, lI-).

Tautomerengemisch A* und B** Verhältnis 1.5 : 1 Beispiel 50 N- [2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5,1-fr [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (3, 4,5- trimethoxybenzyl) amin

Synthese analog Beispiel 33 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

Fp. : 182-184°C ; MS (ESI) : 498 [M+H] + ; tH-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.84 (d, 9H), 4.88 (d, 2H), 5.70 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).

Beispiel 51 2- (4-Bromphenyl)-N- (3, 4-dimethoxybenzyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

Fp. : 119-122°C ; MS (ESI) : 468 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 4.77 (d, 2H), 6.88-7.01 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.10-8.23 (m, 3H).

Beispiel 52 N- (1, 3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-2- (4-bromphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, 1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 35 aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.

Fp. : 188-190°C ; MS (ESI) : 457 [M+H] + ; 'H-NMR (200 MHz DMSO-d6) : 5 = 2. 53 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.83-6.96 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.68 (d, 2H) 8.08-8.21 (m, 3H).

Beispiel 53 N- [5, 7-Dimethyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (3, 4,5- trimethoxyphenyl) amin

Darstellung analog Beispiel 34 aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen.

Fp. : 212-214°C ; MS (ESI) : 420 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2. 38 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 3.85 (s, 6H), 7.28 (d, 4H), 8.13 (d, 2H), 8.69 (s, 1H).

Beispiel 54 2- (3, 5-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, 1-f]- [1,2,4] triazin-4-amin

Darstellung analog Beispiel 34 aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen, Reaktionszeit 24 h.

Fp. : 176-179°C ; MS (ESI) : 466 [M+H] + ; 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), 8 = 2.61 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) 3.78 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 6.65 (t, 1H), 7.22 (s, 2H) 7.39 (d, 2H) 8.79 (s, 1H).

Beispiel 54A <BR> <BR> 4-Nitrobenzolcarboximidamid-Hydrochlorid

Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel lA beschrieben durch Umsetzung von 15,0 g (101 mmol) 4-Nitrobenzonitril mit 16,3 (304 mmol) Ammoniumchlorid und 304 mmol Trimethylaluminium (150 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol.

Ausbeute : 17,6 g (86 % d. Th.) MS (DCI, Ammoniak) : m/z = 166,1 [M-Cl-] + Beispiel 55A 2,4-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel 1A beschrieben durch Umsetzung von 16,3 g (100 mmol) 2,4-Dimethoxybenzonitril mit 10,7 (200 mmol) Ammoniumchlorid und 200 mmol Trimethylaluminium (100 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol.

Ausbeute : 6,8 g (31 % d. Th.) MS (DCI, Ammoniak) : m/z = 181 [M-Cl-] + Beispiel 56A 4-(Benzyloxy)benzolcarboximidamid Hydrochlorid

Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel lA beschrieben durch Umsetzung von 9,40 g (44,9 mmol) 4- (Benzyloxy) benzonitril mit 4,81 (89,9 mmol) Ammoniumchlorid und 89,9 mmol Trimethylaluminium (45 ml 2 M Lösung in Hexan) in Toluol.

Ausbeute : 83,3 g (70 % d. Th.) MS (DCI, Ammoniak) : m/z = 227.2 [M-Cl-] + Beispiel 57A N- {1-[3-(4-Nitrophenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamid Darstellung analog Beispiel 11A aus 24,5 g (122 mmol) 4-Nitrobenzol-carboximid- amid-Hydrochlorid.

Ausbeute : 14,8 g (40 % d. Th.) 'H-NMR (400 MHz, CD30D) : 5 = 1.49 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).

Beispiel 58A N- {1-[3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamid

Darstellung analog Beispiel 11A aus 12,8 g (68,8 mmol) 4-Methoxybenzol- carboximidamid Hydrochlorid.

Ausbeute : 5,03 g (24 % d. Th.) LC/MS (Methode 1) : Rt = 2.04 min MS (ES+) : m/z = 289 [M+H] + Beispiel 59A 6- (1-Aminoethyl)-3- (4-nitrophenyl)-1, 2,4-triazin-5 (4H)-on Darstellung analog Beispiel 12A aus 1,62 g (5,63 mmol) Beispiel 58A. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20/1 bis 5/1, mit Zusatz von wässriger Ammoniumhydroxidlösung).

Ausbeute : 745 mg (54 % d. Th.) 1H-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 1.62 (d, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.60 (q, 1H), 7.03 (d, lH), 8.11 (d, 1H).

Beispiel 60A N- {1- [3- (2, 4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-yl] ethyl} acetamid

Darstellung analog Beispiel HA aus 1,90 g (8,77 mmol) 2,4-Dimethoxybenzol- carboximidamid-Hydrochlorid.

Ausbeute : 910 mg (32 % d. Th.) 'H-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 1.46 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 8.10 (d, 1H).

Beispiel 61A N-(1-[3-[4-(Benzyloxy)phenyl[-5-oxo-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-6-yl} ethyl) acetamid Darstellung analog Beispiel 11 A aus 8,26 g (31,4 mmol) 4- (Benzyloxy) benzol- carboximidamid Hydrochlorid.

Ausbeute : 2,26 g (20 % d. Th.) 'H-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 1.47 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.14-5.22 (m, 3H, s bei 5.20), 7.18 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).

Beispiel 62A 6- (1-Aminoethyl)-3- (4-methylphenyl)-1, 2,4-triazin-5 (4H)-on

Darstellung analog Beispiel 12A aus 20,9 g (76,8 mmol) von Beispiel 22A.

Reinigung durch Flash-Chromatographie (Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20/1 bis 5/1, mit Zusatz von wässriger Ammoniumhydroxidlösung).

Ausbeute : 13,5 g (75 % d. Th.) 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.50 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.43 (q, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).

Beispiel 63A 7-Isopropyl-5-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on 500 mg (2,17 mmol) von Beispiel 62A werden mit 330 mg (3,26 mmol) Tri- ethylamin in DMF gelöst. Nach dem Zutropfen von 250 mg (2,39 mmol) 2- Methylpropansäurechlorid wird der Ansatz ca. 18 h bei RT gerührt. Eventuell ist die Zugabe einer weiteren Portion Säurechlorid zum Erreichen des vollständigen Umsatzes nötig. Dann wird das Lösemittel im Vakuum vollständig abgezogen, der Rückstand in Dichlorethan suspendiert und mit 766 mg (4,99 mmol) Phosphor-

oxychlorid versetzt. Es wird ca. 2 h bei 90°C am Rückfluß gerührt. Im Anschluß wird der Ansatz im Eisbad mit wenig gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, dann eingeengt und flash chromatographiert mit Eluent Dichlor- methan/Methanol 100/1, 50/1.

Ausbeute : 256 mg (55 % d. Th.) 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.44 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.74 (s, br 1H).

Beispiel 64A 7-sec-Butyl-S-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [5,1-fJ [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on Darstellung analog Beispiel 63A aus 500 mg (2,17 mmol) von Beispiel 62A, 288 mg (2,39 mmol) 2-Methylbutansäurechlorid und den entsprechenden Mengen der rest- lichen Reagenzien.

Ausbeute : 650 mg (quant.) 'H-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 0.88 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.71-1.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).

Beispiel 65A 7- (1-Ethylpropyl)-5-methyl-2- (4-methylphenyl) imidazo [5,1-fJ [1, 2,4] triazin-4 (3H)- on

Darstellung analog Beispiel 63A aus 500 mg (2,17 mmol) von Beispiel 62A, 322 mg (2,39 mmol) 2-Ethylbutansäurechlorid und den entsprechenden Mengen der rest- lichen Reagenzien.

Ausbeute : 230 mg (49 % d. Th.) IH-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 0.91 (t, 6H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).

Beispiel 66A 5,7-Dimethyl-2- (4-nitrophenyl) imidazo [5, 1-fJ [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on Analog Beispiel 33A werden 3,60 g (11,9 mmol) von Beispiel 57A und 5,46 g (35,6 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt.

Ausbeute : 3,4 g (quant.) H-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 2.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 8.19 (d, 2H), 8.40 (d, 1H).

Beispiel 67A 2- (4-Methoxyphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Analog Beispiel 33A werden 5,03 g (17,5 mmol) von Beispiel 58A und 8,03 g (52,4 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt.

Ausbeute : 4,39 g (93 % d. Th.) 'H-NMR (400 MHz, CD30D+DMSO-d6) : 5 = 2.55 (s, 3H), 2.60 (s, verdeckt, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).

Beispiel 68A 7-Isopropyl-2- (4-methoxyphenyl)-5-methylimidazo [5,1-fol [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on Darstellung analog Beispiel 63A aus 300 mg (1,22 mmol) von Beispiel 59A, 195 mg (1,83 mmol) 2-Methylpropansäurechlorid und den entsprechenden Mengen der restlichen Reagenzien.

Ausbeute : 85 mg (23 % d. Th.) 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 1.52 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.14 (d, 2H).

Beispiel 69A 2- (2, 4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethylimidazo [5, 1-fez [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Analog Beispiel 33A werden 1,20 g (3,77 mmol) Beispiel 60A und 1,73 g (11,3 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt.

Ausbeute : 412 mg (37 % d. Th.) 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 2.67 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.67-6.74 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).

Beispiel 70A 2- [4- (Benzyloxy) phenyl]-5,7-dimethylimidazo [5,1-fol [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on Analog Beispiel 33A werden 2,19 g (6,02 mmol) Beispiel 61A und 1,85 g (12,0 mmol) Phosphoroxychlorid umgesetzt.

Ausbeute : 2,1 g (quant.) 'H-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 2.66 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).

Beispiel 71A 7-Isopropyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, l-fj [ 1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 247 mg (0,875 mmol) Beispiel 63A.

Ausbeute : 168 mg (58 %) 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.51 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 8.23-8.27 (m, 3H), 9.36 (s, 1H).

Beispiel 72A 7-sec-Butyl-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1f] [1, 2,4] triazin Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 865 mg (2,92 mmol) Beispiel 64A.

Ausbeute : 216 mg (21 %)

'H-NMR (300 MHz, CDCl3: # = 0. 93 (t, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.78-2.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.58-3.71 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.21-8,27 (m, 3H), 9,36 (s, 1H).

Beispiel 73A 7-(1-Ethylpropyl)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5,1-fl [1, 2,4] triazin Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 634 mg (2,04 mmol) Beispiel 65A.

Ausbeute : 413 mg (56 %) 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 5 = 0.86 (t, 6H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 9,39 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).

Beispiel 74A 5,7-Dimethyl-2- (4-nitrophenyl)-4- (lH-1,2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 1,57 g (5,50 mmol) Beispiel 66A.

Ausbeute : 1, 06 g (54 %) 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 2.85 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 8.41-8.46 (m, 3H), 8.70-8.75 (d, 2H), 9.79 (s, 1H).

Beispiel 75A 2-(4-Methoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-yl) imidazo [5,1-fez [1, 2,4] triazin Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 1,5 g (5,55 mmol) Beispiel 67A.

Ausbeute : 520 mg (29 %) 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 = 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.03 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (d, 2H), 9.37 (s, 1H).

Beispiel 76A 7-Isopropyl-2- (4-methoxyphenyl)-5-methyl-4- (lH-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 70 mg (0,23 mmol) Beispiel 68A.

Ausbeute : 80 mg (quant.) MS (ESI) : m/z = 350 [M+H] + Beispiel 77A 2- (2, 4-Dimethoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 410 mg (1,37 mmol) Beispiel 69A.

Ausbeute : 290 mg (61 %) MS (ESI) : m/z = 352 [M+H] + Beispiel 78A 2- [4- (Benzyloxy) phenyl]-5,7-dimethyl-4- (lH-1,2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, l-fj [1, 2,4] triazin

Darstellung analog Beispiel 37A ausgehend von 2,25 g (6,50 mmol) Beispiel 70A.

Ausbeute : 1, 39 g (54 %) 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 2.80 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.31-7.50 (m, 5H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 9.36 (s, 1H).

Beispiel 79A 2- [4- (Benzyloxy) phenyl]-5,7-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin 280 mg (2,45 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 450 mg (2,45 mmol) 3,4,5-Trimeth- oxyphenol werden in 30 ml THF eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Nach Zugabe von 650 mg (1,64 mmol) von Beispiel 78A wird das Gemisch 2 h am Rückfluß gerührt. Dann wird vom Lösemittel eingeengt, in Dichlormethan/lN Natronlauge extrahiert, die organische Phase getrocknet, einrotiert und flash chromatographiert mit Dichlormethan/Methanol 100/1.

Ausbeute : 822 mg (98 % d. Th.) tH-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 2.72 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29-7.46 (m, SH), 8.10 (d, 2H).

Beispiel 80A Ethyl 3- (acetylamino)-2-oxopentanoat

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 6A durch Umsetzung von 4,35 g (30 mmol) Ethyl N-acetyl-2-aminobutanoat mit 8,19 g (60 mmol) Ethyloxalylchlorid und 7,12 g (90 mmol) Pyridin in Tetrahydrofuran. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt.

Beispiel 81A N- {1- [3- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-1, 2,4-triazin-6- yl] propyl} acetamid Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel HA durch Umsetzung von 4,0 g (18,5mmol) Beispiel 1A, 1,11 g (22,2 mmol) Hydrazinhydrat und 5,57g (27,7 mmol) Beispiel 80A.

Ausbeute : 1,10 g (10 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 2,48 min.

MS : m/z = 355 [M+Na] + Beispiel 82A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methylimidazo [S, 1-fJ [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Darstellung analog Beispiel 26A durch Umsetzung von 1,10 g (3,3 mmol) Beispiel 81A und 1,52 g (9,9 mmol) Phosphorylchlorid in 1,2-Dichlorethan.

Ausbeute : 187 mg (18 % d. Th.) LC-MS (LCMS8 min-centr) : Rt =1, 93 min.

MS : m/z = 315 [M+H] + Beispiel 83A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-7-isopropyl-5-methylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 63A durch Umsetzung von 1,11 g (4 mmol) Beispiel 12A mit 639 mg (6 mmol) Isobuttersäurechlorid.

Ausbeute : 1,03 g (75 % d. Th.) LC-MS (ESUI+) : Rut-3, 61 min.

MS : m/z = 329 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.31 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.49 (quint, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 11.69 (bs, 1H).

Beispiel 84A 7-sec-Butyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methylimidazo [5, l-fj [1, 2,4] triazin-4 (3H)-on

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 63A durch Umsetzung von 600mg (2,17 mmol) Beispiel 12A mit 524 mg (4,34 mmol) 2-Methylbuttersäurechlorid.

Ausbeute : 384 mg (51 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 3, 50 min.

MS : m/z = 343 [M+H] + H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 0.92 (t, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.43 (sext, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 9.6 (bs, 1H).

Beispiel 85A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-7- ( 1-ethylpropyl)-5-methylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin- 4(3H)-on Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 63A durch Umsetzung von 600 mg (2,17 mmol) Beispiel 12A mit 585 mg (4,34 mmol) 2-Ethylbuttersäurechlorid.

Ausbeute : 432 mg (56 % d. Th.)

LC-MS (ESI+) : Rt = 3,70 min.

MS : m/z = 357 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 0. 86 (t, 6H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 9.55 (bs, 1H).

Beispiel 86A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methyl-4- (lH-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5,1- f][1, 2,4 triazin Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37A aus 186 mg (0,59 mmol) Beispiel 82A.

Ausbeute : 189 mg (87 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Ru= 3, 92 min.

MS : m/z = 366 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.19 (t, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).

Beispiel 87A 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-7-isopropyl-5-methyl-4- (1 H-1,2,4-triazol-1- yl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37A aus 128 mg Beispiel 83A.

Ausbeute : 135 mg (91 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 4,40 min.

MS : m/z = 380 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.50 (d, 6H), 2.88 (s, 3H), 3.79 (sept, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.26 (s, IH), 9.33 (s, 1H).

Beispiel88A 7-sec-Butyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(1H-1,2,4-tri azol-1- yl) imidazo [5,1-fol [1, 2,4] triazin Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37A aus 360 mg (1,05 mmol) Beispiel 84A.

Ausbeute : 262 mg (63 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 4, 70 min.

MS : m/z = 394 [M+H] + H-NMR (500 MHz, CDC13) : 8 = 0.95 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.62 (sext, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).

Beispiel 89A 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-7-(1-ethylpropyl)-5-methyl-4-(1H-1,2 ,4-triazol-1- yl) imidazo [5,1-fl [1, 2,4] triazin Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 37A aus 415 mg (1,16 mmol) Beispiel 85A.

Ausbeute : 428 mg (90 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Ru = 4, 80 min.

MS : m/z = 408 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 = 0.88 (t, 6H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).

Beispiel 55 N- [2- (3-Chlorphenyl) ethyl]-2- (2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f]- [1, 2,4] triazin-4-amin

In einem parallelsynthetischen Lauf werden 18,7 mg (0,12 mmol) 2- (3-Chlor- phenyl) ethylamin in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit 1,2-Dichlorethan- Lösungen von Beispiel 39A und Triethylamin versetzt. Die zugefügt Menge beträgt 29,1 mg (0,08 mmol ; Lösung : 0,08 mol/l) Beispiel 39A und 8,10 mg (0,08 mmol ; Lösung : 0,08 mol/l) Triethylamin.

Der Ansatz wird 16 h bei RT gerührt, dann werden 100 mg Scavenger N- Methylisatosäure-Anhydrid Polystyrol zugegeben und weitere 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf eine Kieselgelkartusche (500 mg Kieselgel, Füllvolumen 3 ml) gegeben und das Produkt mit Dichlormethan/Methanol 100/1 eluiert. Die Substanz wird in einer Vakuumzentrifuge vom Lösemittel befreit.

Ausbeute : 13,4 mg (37 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Retentionszeit = 3, 63 min., m/z = 449 [M] + Beispiel 56 2-(2-Ethoxyphenyl)-N-[2-(3-methoxyphenyl) ethyl]-5-methyl-7-propylimidazo[5,1- f]- [l, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 55 werden 18,3 mg (0,12 mmol) 2- (3-Methoxyphenyl) ethylamin mit 29,4 mg (0,08 mmol) Beispiel 39A und 8,20 mg (0,08 mmol) Triethylamin umgesetzt.

Ausbeute : 3,00 mg (5 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Retentionszeit = 3, 39 min., m/z = 445 [M] + Beispiel 57 N-Benzyl-2- (4-bromphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

In einem parallelsynthetischen Lauf wurden 3,91 mg (0,04 mmol) Benzylamin in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit Dimethylformamid-Lösungen von Beispiel 50A und Triethylamin versetzt. Die zugefügt Menge betrug 9,00 mg (0,02 mmol ; Lösung : 0,03 mol/l Beispiel 50A und 2,46 mg (0,02 mmol ; Lösung : 0,12 mol/1) Triethylamin.

Der Ansatz wurde 24 h bei RT gerührt, dann weitere 8 h bei 80°C. Das Reaktionsgemisch wurde über eine präparative HPLC-Anlage aufgetrennt.

Ausbeute : 5,00 mg (34 % d. Th.) MS (DCI/NH3) : m/z = 408 [M] + Beispiel 58 <BR> <BR> 2-(4-Bromphenyl)-N-(4-chlorbenzyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, 1-f] [1,2,4]triazin-4- amin

Analog Beispiel 57 werden 5,24 mg (0,04 mmol) 4-Chlorbenzylamin mit 9,26 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,53 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.

Ausbeute : 3,10 mg (28 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Retentionszeit = 3,93 min., m/z = 441 [M] + Beispiel 59 N- [2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl]-N- (4-methoxy- benzyl) amin

Analog Beispiel 57 werden 7,13 mg (0,05 mmol) 4-Methoxybenzylamin mit 9,63 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2.63 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.

Ausbeute : 11,5 mg (quant.) LC-MS (ESI+) : Retentionszeit = 3,55 min., m/z = 437 [M] + Beispiel 60 2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethyl-N- (2-pyridinylmethyl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin- 4-amin

Analog Beispiel 57 werden 5,30 mg (0,05 mmol) 2-Pyridinylmethanamin mit 9,26 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,53 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.

Ausbeute : 5,90 mg (57,7 % d. Th., Reinheit : 100 %) LC-MS (ESI+) : Retentionszeit = 2,81 min., m/z = 408 [M] + Beispiel 61 2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethyl-N- (3-pyridinylmethyl) imidazo [5,1-fl [1, 2,4] triazin- 4-amin

Analog Beispiel 57 werden 5,41 mg (0,05 mmol) 3-Pyridinylmethylamin mit 9,26 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,53 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.

Ausbeute : 16,3 mg (quant.) LC-MS (ESI : Retentionszeit = 2,40 min., m/z = 408 [M] + Beispiel 62 2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethyl-N- (4-pyridinylmethyl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4triazin- 4-amin

Analog Beispiel 57 werden 5,73 mg (0,05 mmol) 4-Pyridinylmethylamin mit 10, 0 mg (0,03 mmol) Beispiel 50A und 2,73 mg (0,03 mmol) Triethylamin umgesetzt.

Ausbeute : 3,7 mg (34 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Retentionszeit = 2,32 min., m/z = 408 [M] + Beispiel 63 4- [ ( 1 H-Benzimidazol-2-ylmethyl) sulfanyl]-2- (4-bromphenyl)-5, 7-dimethylimidazo- [5,1-fez [1, 2,4] triazin In einem parallelsynthetischen Lauf werden 5,75 mg (0,04 mmol) 1H-Benzimidazol- 2-ylmethylthiol in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit Dimethylformamid- Lösungen von 8,51 mg (0,02 mmol ; Lösung : 0,03 mol/l)( Beispiel 50A und 2,63 mg (0,03 mmol ; Lösung : 0,12 mol/1) Triethylamin versetzt. Anschließend wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über eine 500 mg Kieselgelkartusche aufgereinigt und mit Essigsäureethylester nachgespült ; anschließend in einer Vakuumzentrifuge eingeengt.

Ausbeute : 6,4 mg (57 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Retentionszeit = 2,99 min., m/z = 464 [M] + Beispiel 64 2- (3-Chlor-4-methoxyphenyl)-N- (4-methoxybenzyl)-5, 7-dimethylimidazo [5,1-fol- [1, 2,4] triazin-4-amin

In einem parallelsynthetischen Lauf werden 6,86 mg (0,05 mmol) 4-Meth- oxybenzylamin in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und mit Dimethylformamid- Lösungen von 8,89 mg (0,03 mmol ; Lösung : 0,05 mol/1) Beispiel 33A und 2,53 mg (0,03 mmol ; Lösung : 0,13 mol/1) Triethylamin versetzt.

Der Ansatz wird 24 h bei RT gerührt, dann weitere 4 h bei 60°C. Das Reaktionsgemisch wird über eine präparative HPLC-Anlage aufgetrennt.

Ausbeute : 1.2 mg (11 % d. Th.) LC-MS (ESI) : Retentionszeit = 3,57 min., m/z = 423 [M] + Beispiel 65 N-[4-({[2-(4-Brompohenyl)-5,7-dimethylimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-yl] amino}- methyl) phenyl] acetamid

2- (4-Bromphenyl)-5, 7-dimethyl-4- ( 1 H-1, 2,4-triazol-1-yl) imidazo [5, l-fj [1, 2,4]-tria- zin (3,7 mg, 10 umol) wird in Dioxan (100 al) mit 4-Acetylaminobenzylamin (3,3 mg, 20 µmol) sowie Triethylamin (4 Ill) versetzt. Man erhitzt 12 h unter schütteln auf 80 °C, filtriert und wäscht mit DMSO (2 x 100 µl). Die vereinigten Filtrate werden durch präparative LC-MS chromatographisch gereinigt.

LC-MS (LCMS8 min-centr) = 488 [M+H] + Rt = 4,11 min Die weiteren in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Edukten in analoger Weise dargestellt und charakterisiert.

Tabelle 1 Beispiel-Nr. Struktur Rt (min) MS (m/z) [M+H]+ 66 Br 5, 18 497 , CH3 C NON Nez CH3 Ha N H3C. 0 67 Br 4, 01 488 HO N Je in N />-CH zu H, nô H NSO 2 68 H3CsNoCH3 3, 98 431 NH CH3 Non ton CH3 CH, Beispiel-Nr. Struktur Rt (min) MS (m/z) [M+Hl+ 69 H3C N CH3 4, 48 455 N H N H /N N N N y v O Ho 70 H3C N CH3 422 N, N N zu Hic HgC' Hic N H N ou cls, O H3 0-1 A j' H, C 72 H3C NCH3 4, 27 455 N y Ho., N N 0 H3C-j , nez Nu O 73 5, 75 490 O- N4 CI/N Han -/-cl3 Hic N F F F FF Beispiel-Nr. Struktur Rt (min) MS (m/z) [M+H] + 74 HsC N 4, 3 415 AIN 3 H n \ I N iN H3C N H3c 0 CH3 75HsC N 5, 6 416 N CH 3 H N ion 0 N N \J) CH3 CH3 \ CH 3 76 CH 3 5, 59 374 HO Han N H3C I/-CH 3 r N CH 3 CH, 77 HsC N 5, 02 358 H C3 3N$N9CH3 3 tN 3 N ion HIC 3) CH, Beispiel-Nr. Struktur Rt (min) MS (m/z) [M+111+ H CNNYCH3 3, 88 489 ZON , N H2N CH3 0=S=0 OH HzN \ \ CHs O=S=O 79, OHH, C4424 f \r-N ion N ION non N 1/q 80 b 3, 81 474 ci HO HAN N N\ 1/'Z CH H 3C N \ H2N| 81 CH3 5, 35 436 °Y HsC. I/ Ho O N non 3 CH3 Beispiel-Nr. Struktur Rt (min) MS (m/z) [M+H]+ 82F5J8460 '+' fuzz HsC. I/ 0 HN£r CH3 N non H C 0 y 3 cl3 / /% "' Han 3 N non Oyez 84 H31 5, 47 420 I Cl3 ut- chai3 H C, : 0 N N'N H C 3 rH3 85 4, 6 404 H3 HIN CH 3 N N vue H3C xN- I CH 3 Beispiel-Nr. Struktur Rt (min) MS (m/z) [M+H] + 86 F F 5, 52 458 If 0 C O/ HN CH3 An, N N-'N H C 0 r Beispiel 87 5,7-Dimethyl-2- (4-methylphenyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin

110 mg (0,98 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 180 mg (0,98 mmol) 3,4,5- Trimethoxyphenol werden in 30 ml THF eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 mg (0,65 mmol) von Beispiel 49A wird das Gemisch 2 h am Rückfluß gerührt. Dann wird vom Lösemittel eingeengt, in Dichlor- methan/lN Natronlauge extrahiert, die organische Phase getrocknet, einrotiert und flash chromatographiert mit Dichlormethan/Methanol 100/1.

Ausbeute : 264 mg (96 % d. Th.) MS (ESI) : m/z= 421 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 6 = 2.39 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.06 (d, 2H).

Beispiel 88 7-Isopropyl-5-methyl-2- (4-methylphenyl)-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1- f] [1, 2,4] triazin

Analog Beispiel 87 werden 84 mg (0,25 mmol) Beispiel 71A, 42,4 mg (0,38 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 69,6 mg (0,38 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.

Ausbeute : 86 mg (76 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 449 [M+H] + 'H-NMR (400 MHz, CD30D) : 8 = 1.46 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).

Beispiel 89 7-Isopropyl-5-methyl-2- (4-methylphenyl)-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 88 werden 750 mg (2,25 mmol) Beispiel 71A, 619 mg (3,37 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 466 mg (3,37 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das Produkt wird mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 1/1 flash-chromatographiert.

Ausbeute : 693 mg (69 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 448 [M+H] + H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1. 47 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.24 (d, verdeckt, 2H), 8.25 (d, 2H).

Beispiel 90 7-sec-Butyl-5-methyl-2- (4-methylphenyl)-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1- fl [1, 2,4] triazin Analog Beispiel 87 werden 100 mg (0,29 mmol) Beispiel 72A, 48,4 mg (0,43 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 79,5 mg (0,43 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.

Ausbeute : 55 mg (41 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 463 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 = 0.92 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.73-2.12 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.47-3.65 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8. 04 (d, 2H).

Beispiel 91 7-sec-Butyl-5-methyl-2- (4-methylphenyl)-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 88 werden 216 mg (0,62 mmol) Beispiel 72A, 171 mg (0,93 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 129 mg (0,93 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.

Ausbeute : 274 mg (95 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 462 [M+H] + IH-NMR (200 MHz, CDCl3) : 5 = 0.92 (t, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.72-2.09 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.48-3.63 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.25 (d, verdeckt, 2H), 8.24 (d, 2H).

Beispiel 92 7- (1-Ethylpropyl)-5-methyl-2- (4-methylphenyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin

Analog Beispiel 87 werden 200 mg (0,55 mmol) Beispiel 73A, 93,1 mg (0,83 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 153 mg (0,83 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.

Ausbeute : 213 mg (81 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 477 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 0.83 (t, 6H), 1.81-2.06 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.76 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).

Beispiel 93 7- (1-Ethylpropyl)-5-methyl-2- (4-methylphenyl)-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 88 werden 209 mg (0,58 mmol) Beispiel 73A, 159 mg (0,87 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 120 mg (0,87 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Die Verbindung wird durch HPLC-Trennung gereinigt.

Ausbeute : 151 mg (55 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 476 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 0.83 (t, 6H), 1.79-2.06 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (s, 2H), 8.18 (d, 2H).

Beispiel 94 5,7-Dimethyl-2- (4-nitrophenyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1-f] [1, 2,4]- triazin

Analog Beispiel 87 werden 75 mg (0,22 mmol) Beispiel 74A, 38 mg (0,33 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 62 mg (0,33 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.

Ausbeute : 76 mg (75 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 452 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.33 (d, 2H).

Beispiel 95 5,7-Dimethyl-2- (4-nitrophenyl)-N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1- f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 88 werden 75 mg (0,22 mmol) Beispiel 74A, 61 mg (0,34 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 46 mg (0,34 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt.

Ausbeute : 52 mg (52% d. Th.) MS (ESI) : m/z = 451 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 2.74 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.07 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).

Beispiel 96 2- (4-Methoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1- f] [1, 2,4] triazin Analog Beispiel 87 werden 260 mg (0,81 mmol) Beispiel 75A, 140 mg (1,21 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 220 mg (1,21 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.

Ausbeute : 294 mg (83% d. Th.) MS (ESI) : m/z = 437 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 8 = 2. 68 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 8.07 (d, 2H).

Beispiel 97 2- (4-Methoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 88 werden 260 mg (0,81 mmol) Beispiel 75A, 220 mg (1,21 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 170 mg (1,21 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das Produkt wird nach Ausrühren mit Diethylether erhalten.

Ausbeute : 158 mg (45 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 436 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CD30D) : 6 = 2.65 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.91 (s, 6H), 6.99 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 8.26 (d, 2H).

Beispiel 98 7-Isopropyl-2- (4-methoxyphenyl)-5-methyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo- [5,1-f] [1, 2,4] triazin

Analog Beispiel 87 werden 146 mg (0,42 mmol) Beispiel 76A, 70 mg (0,63 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 115 mg (0,63 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.

Ausbeute : 91 mg (47 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 465 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : # = 1. 48 (d, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.61 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).

Beispiel 99 7-Isopropyl-2- (4-methoxyphenyl)-5-methyl-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, 1-fl [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 88 werden 70 mg (0,20 mmol) Beispiel 76A, 55 mg (0,30 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 42 mg (0,30 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das Produkt wird nach Ausrühren mit Methanol erhalten.

Ausbeute : 48 mg (52 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 464 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.46 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.62-3.79 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.96 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (s, 2H) ; 8.30 (d, 2H).

Beispiel 100 2- (2, 4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, 1-fl [1, 2,4] triazin Analog Beispiel 87 werden 125 mg (0,36 mmol) Beispiel 77A, 60 mg (0,53 mmol) Kalium-tert.-Butylat und 98 mg (0,53 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol umgesetzt.

Ausbeute : 150 mg (90 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 467 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, CD30D) : 8 = 2.93 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.06-4.11 (s, 9H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.87 (d, 1H).

Beispiel 101 2- (2-Ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1-fl [1, 2,4] triazin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 22 aus 500 mg (1.38 mmol) Beispiel 39A und 3,4,5-Dimethoxyphenol.

Ausbeute : 565 mg (85 % d. Th.) Fp. : 153°C MS (ESI+) : m/z = 479 [M+H] + IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.95 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 4.0 (q, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 2H) Beispiel 102 N- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-2- (2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propylimidazo[5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1 aus 500 mg (1.38 mmol) Beispiel 39A und3,4,-Dimethoxyanilin.

Ausbeute : 120 mg (19 % d. Th.) MS (ESI+) : m/z = 448 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0.93 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3-7.6 (m, 4H), 8.62 (s, 1H) Beispiel 103 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5,7-dimethyl-N-(3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Analog Beispiel 88 werden 140 mg (0,40 mmol) Beispiel 77A, 110 mg (0,60 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 83 mg (0,60 mmol) Kaliumcarbonat umgesetzt. Das Produkt wird per HPLC-Trennung gereinigt.

Ausbeute : 48 mg (26 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 466 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = ca. 2.52 (s, verdeckt, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.29 (s, 2H) ; 7.57 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), Beispiel 104 4- [5, 7-Dimethyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-2- yl] phenol

730 mg (1,42 mmol) von Beispiel 79A werden in einer Hydrierbirne unter Argonatmosphäre in 250 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 200 mg Palladium 10 % ig auf Kohle wird das Reaktionsgemisch in einer Parr-Apparatur 96 h bei 3 bar Wasserstoff-Druck bei Raumtemperatur geschüttelt. Im Anschluß wird über einen Seitz-Filter vom Hydrierkatalysator abgetrennt, die Lösung eingeengt und flash-chromatographiert mit Dichlormethan/Methanol 50/1.

Ausbeute : 297 mg (49 % d. Th.) MS (ESI) : m/z = 423 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 2.61 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.78-6.87 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 10.4 (s br, 1H).

Beispiel 105 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methyl-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1- f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 80 mg (0,22 mmol) Beispiel 86A.

Ausbeute : 66 mg (63 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 3,55 min.

MS : m/z = 480 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.29 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.76 (bs, 1H).

Beispiel 106 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-ethyl-7-methyl-4- (3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 87 aus 80 mg (0.22 mmol) Beispiel 86A.

Ausbeute : 69 mg (66 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 4,28 min.

MS : m/z = 481 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.34 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H).

Beispiel 107 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-7-isopropyl-5-methyl-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 60 mg (0.16 mmol) Beispiel 87A.

Ausbeute : 62 mg (79 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 4,20 min.

MS : m/z = 494 [M+H] + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1. 49 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.72 (quint, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (bs, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H).

Beispiel 108 7-sec-Butyl-2- (3, 4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-N- (3, 4,5-trimethoxyphenyl) imidazo [5,1-q [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 50 mg (0.13 mmol) Beispiel 88A.

Ausbeute : 41 mg (64 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 4,28 min.

MS : m/z = 508 [M+H] + H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 0.93 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.89 (3H), 3.92 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H).

Beispiel 109 7-sec-Butyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-4-(3, 4,5-trimethoxyphenoxy) imidazo [5,1-f] [1, 2,4] triazin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 87 aus 50 mg (0.13 mmol) Beispiel 88A.

Ausbeute : 51 mg (79 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : R, = 5,01 min.

MS : m/z = 509 [M+H] + tH-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 0. 94 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).

Beispiel 110 <BR> 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-7-(1-ethylpropyl)-5-methyl-N-(3,4,5-trime thoxyphenyl)- imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-amin

Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 88 aus 60 mg (0.15 mmol) Beispiel 89A.

Ausbeute : 48 mg (62 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt= 4,39 min.

MS : m/z = 522 [M+H] + 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 0.87 (t, 6H), 1.78-2.10 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H).

Beispiel 111 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-7- (1-ethylpropyl)-5-methyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenoxy)- imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 87 aus 60 mg (0.15 mmol) Beispiel 89A.

Ausbeute : 54 mg (70 % d. Th.) LC-MS (ESI+) : Rt = 5,10 min.

MS : m/z = 523 [M+H] + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 0. 88 (t, 6H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.62 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.70 d, 1H), 7.78 (dd, 1H).

Methode : ESI+ : Methode : MHZ 2T Version-Nr. : 3 Gerätetyp Micromass TOF-MUX-Interface 4fach-Parallel- MS : Einspritzung Ionisierung : ESI positiv Gerätetyp Waters600 HPLC : UV-Detektor : 210nm Ofentemp. : 24°C Säule : Symmetry C 18 50 mm x 2, 1 mm 3,5 um Lieferfirma : Waters Gradient : Zeit (min) A (Vol%) B (Vol%) Fluss (mUmin) 0,00 10 90 0,75 0,50 10 90 0,75 4,00 90 10 0,50 5,50 90 10 0,75 5,60 10 90 1,25 6,50 10 90 0,75 A : CH3CN + 0,1 % Ameisensäure B : H20 + 0, 1 % Ameisensäure

Methode 1 : Lösung A : Acetonitril Lösung B : 0,23g 30% HC1/1 Wasser Säulenofen 70°C ; Säule Symmetry C18 2,1 x 150 mm Gradient : Zeit [min] % A % B Fluß [ml/min] 0 2 98 0,9 2,5 95 5 1,2 5 95 5 1,2 Methode : LCMS8min centr Methode : LCMS8min_centr Gerätetyp MS : TOF MS (LCT micromass) Ionisierung : ESI positiv Gerätetyp HPLC : Waters Alliance 2690 HPLC Pumpe UF-Detektor : 210 nm Ofentemperatur : 40°C Säule : YMC ODS-AQ 50 mm x 2,0 mm, 3 mm Gradient : Zeit (min) A (Vol%) B (Vol%) Fluss (ml/min) 0,00 100 0 0,80 0,30 100 0 0,80 4,20 30 70 0,80 4,80 10 90 0,80 6,30 10 90 0,80 6,31 100 0 0,80 8,30 100 0 0,80 A : H20 (+0, 1 % HC02H) B : CH3CN (+0,1 % HC02H)