ESSWEIN ANGELIKA (DE)
BAUSS FRIEDER (DE)
| DE2541981A1 | 1977-03-24 | |||
| FR2245372A1 | 1975-04-25 | |||
| EP0332068A2 | 1989-09-13 |
| 1. | Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Formel I in der n eine ganze Zahl zwischen 7 und 16 und R Wasserstoff oder C_C Al l bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze neben üblichen Träger und Hilfsstoffen. |
| 2. | Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Knochenstoff echselstörungen. |
| 3. | Neue Verbindungen der Formel I' in der A 2> n' eine ganze Zahl zwischen 7 und 16 und R Wasserstoff oder C1C Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß n' nicht die Zahl 11 darstellen darf, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. |
| 4. | Verbindungen der Formel I' , gemäß Anspruch 3 ausgewählt aus der Gruppe Azacyclononon2,2diphosphonsäure Azacyclodecan2,2diphosphonsäure Azacycloundecan2,2diphosphonsäure Azacyclododecan2 ,2diphosphonsäure Azacyclotetradecan2,2diphosphonsäure Azacyclopentadecan2,2diphosphonsäure Azacyclohexadecan2 ,2diphosphonsäure Azacycloheptadecan2,2diphosphonsäure Azacyclooctadecan2 ,2diphosphonsäure sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze. |
| 5. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' in der n' eine ganze Zahl zwischen 7 und 16 ist R Wasserstoff oder Cj_C4Alkyl bedeuten mit der Maßgabe, daß n' nicht die Zahl 11 darstellen darf, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lactam der Formel II in der n die angegebene Bedeutung hat, mit einem Gemisch aus phosphoriger Säure oder Phosphon säure und einem Phosphorhalogenid oder Phosphorylchlorid oder direkt mit einem Phosphorhalogenid in Gegenwart von Wasser zur Reaktion bringt, und anschließend gewunschtenfalls die erhaltenen Ver¬ bindungen in deren Ester oder pharmakologisch unbedenk¬ liche Salze überführt. |
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die Azacyclo- diphosphonsäurederivate enthalten, neue Azacyclodiphosphon- säurederivate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der DT-OS 2611768 und in der DT-OS 2610678 werden Azacyclo- alkandiphosphonsäuren als Bestandteile von photographischen Farbentwicklermischungen und Pigmentaufschlämmungen als gute Calciumkomplexbildner beschrieben. Namentlich aufgeführt sind die Azacycloheptan(2,2)diphosphonsäure, Azacylopentan(2,2)di- phosphonsäure und die Azacyclotridecan(2,2)diphosphonsäure und deren Salze.
In der DT-OS 2541981/DT-OS 2343196 sind Verfahren zur Herstel¬ lung dieser Azacycloalkandiphosphonsäuren genannt.
Es wurde nun gefunden, daß Azacycloalkandiposphonsäure-Derivate auch eine ausgezeichnete Wirkung auf den Calciu stoffwechsel zeigen und damit zur breiten Behandlung von Calciumstoff- wechselstörungen geeignet sind. Sie lassen sich vor allem sehr gut dort einsetzen, wo der Knochenauf- und abbau gestört ist, d.h. sie sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Skelettsystems wie z.B. Osteoporose, Morbus Paget, Morbus Bechterew u.a..
Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendung in der Therapie der Urolithiasies und zur Verhinderung heterotoper Ossifikationen. Durch ihre Beeinflussung des Calciumstoffwechsels bilden sie weiterhin eine Grundlage für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen Arthrose.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Arznei¬ mittel, die Diohosphonate der allgemeinen Formel I sowie deren
pharmakologisch unbedenkliche Salze
(CH 2 ) n (I),
in der
R = Wasserstoff oder C 1 -C -Alk l i
und
n = 7-16
bedeuten, enthalten und deren Verwendung zur Behandlung von Knochenstoff echselstörungen.
Der Rest R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder den Methyl-, Ethyl- oder Isobutylrest.
n ist vorzugsweise 8, 9, 10, 11, 12.
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel I !
ERSATZBLATT
in der
R Wasserstoff oder C-*_-C4-Alkyl und
n* = 7-16
bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
wobei n' nicht gleich 11 sein darf.
Der Rest R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder der Methyl-, Ethyl- oder Isobutylrest.
I n' ist vorzugsweise 8, 9, 10 oder 12.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Dies geschieht vorzugsweise durch Umsetzung eines Lacta s der allgemeinen Formel II
in der n die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Gemisch aus phosphoriger Säure oder Phosphorsäure und einem Phosphor¬ halogenid oder Phosphorylhalogenid, oder auch indem man das Phosphorhalogenid allein in Gegenwart von Wasser zur Reaktion bringt und anschließend zur freien Diphosphonsäure hydroli- siert, oder gewünschtenfalls die isolierten Verbindungen der allgemeinen Formel I in deren Ester bzw. pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Die bei dem Herstellungsverfahren eingesetzten Lactame der allgemeinen Formel II werden mit 1-5, vorzugsweise 2-3 mol phosphoriger Säure oder Phosphorsäure und 1-5, vorzugsweise 2-3 mol Phosphorylhalogenid, Phosphortrihalogenid oder Phosphor- pentahalogenid versetzt und bei 80-100 β C, vorzugsweise lOO'C, unter Inertgasatmosphäre, vorzugsweise Stickstoffatmosphäre, zur Reaktion gebracht. Bei den Phosphor- oder Phosphorylhalogeniden handelt es sich vorzugsweise um die Chloride bzw. Bromide. Man kann die Reaktion auch in Gegenwart
von Verdünnungsmitteln, wie Halogenkohlenwasserstoffen, insbesondere Chlorbenzol, Tetrachlorethan oder auch Dioxan gegenbenenfalls unter Zusatz von Wasser, durchführen. Die anschließende Hydrolyse erfolgt durch Erhitzen mit Wasser, zweckmäßiger jedoch mit halbkonzentrierter Chlor- oder Bromwasserstoffsäure.
Die freie Diphosphonsäuren der allgemeinen Formel I können durch Erhitzen mit Orthoameisensäurealkylestern in die ent¬ sprechenden Tetraalkylester überführt werden. Die Verseifung zu Diestern geschieht in der Regel dadurch, daß man den Tetra¬ alkylester mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton bei Zimmer¬ temperatur behandelt.
Hierbei entsteht das symmetrische Diester/Dinatriumsalz, das gegebenenfalls durch einen sauren Ionenaustauscher in die Diester/Disäure umgewandelt werden kann. Die Verseifung der Ester zu freien Diphosphonsäuren geschieht in der Regel durch Kochen mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure. Man kann jedoch auch eine Spaltung mit Trimethylsilylhalogenid, vorzugsweise dem Bro id oder Jodid vornehmen.
Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Mono- bzw. Dialkali- oder Ammoniumsalze verwendet, die man in üblicher Weise z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen wie z.B. Natrium- oder Kaliu hydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wässrigem Ammoniak oder Aminen wie z.B. Trimethyl- oder Triethylamin hergestellt werden.
Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Methanol oder Wasser/Aceton gereinigt.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc.. Als Injektions¬ medium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.
Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ξthanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und
deren nichttoxische Salze) , hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure) , Gelatine, Agar-Agar, Calciu phosphat, Magnesium- stearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewunschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Appli¬ kationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 10-200 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Diphosphonsäuren, sowie deren Natriumsalze, Methyl-, bzw. Ethylester:
Azacyclopentadecan-2,2-diphosphonsäure
Azacyclopentadecan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz)
Azacyclooctadecan-2,2-diphosphonsäure
Azacyclooctadecan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz)
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrens¬ varianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Ver¬ bindungen fallen in der Regel als hochschmelzende Festprodukte an (Mono- oder Dinatriumsalz) , deren Struktur durch ^-H-, 31 p- und gegenbenenfalls durch 13 C-NMR-Spektroskopie gesichert wurde. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C,H,N,P,S, Na- Analyse sowie durch Dünnschichtelektrophorese (Cellulose, Oxalat-Puffer von pH = 4.0) bestimmt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Lactame der all¬ gemeinen Formel II werden nach bekannten Verfahren hergestellt
z.B. in dem man die cyclischen Ketone mit Hydroxylamin-O- Sulfonsäure umsetzt.
Die für die Beispiele benötigen Edukte wurden, sofern Sie nicht kommerziell erhältlich waren, in Analogie zur folgenden Litera¬ turstelle synthetisiert: Synthesis 1979 537-538.
Beispiel 1
Azacyclononan-2,2-diphosphonsäure
2-Azacyclononanon (700 mg, 5 mmol) und Phosphorigsäure (800 mg, 10 mmol) werden unter Stickstoff 1 Stunde bei 100"C erhitzt. Dann wird Phosphortrichlorid (1 ml, 11 mmol) zugetropft. Nach weiteren 12 Stunden bei 100"C wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt, und 1 Stunde auf 100"C erwärmt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum einge¬ engt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 800 mg (56 % d.Th.); Smp. 210-211'C.
Beispiel 2
Azacyclononan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz.
Azacyclononan-2,2-diphosphonsäure (200 mg, 0.7 mmol) wird in Wasser 20 ml aufgenommen und mit 1 N NaOH auf pH 5 eingestellt. Die Lösung wird ge riergetrocknet.
DC (Cellulose; Essigsäureethylester, Eisessig, Wasser 3:1:1): f: 0.24
Beispiel 3
Azacvclodecan-2,2-diphosphonsäure
2-Azacyclodecanon (460 mg, 3 mmol) und Phosphorigsäure (500 mg, 6 mmol) werden unter Stickstoff in 20 ml Chlorbenzol gelöst und 1 Stunde bei 100 β C gerührt. Unter Rühren wird Phosphortri¬ chlorid (0.6 ml, 6.6 mmol) zugetropft. Nach weiteren 10 Stunden
bei 100°C wird abgekühlt und d 1as Chlorbenzol sorgfältig ab¬ dekantiert. Der Rückstand wird mit 30 ml 6 N Salzsäure versetzt und 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser/Aceton zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute 410 mg (45 % d.Th.), S p. 286-288'C
Beispiel 4
Azacvclodecan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz)
Azacyclodecan-2,2-diphosphonsäure (200 mg, 0.66 mmol) wird analog Beispiel 2 behandelt.
DC (Cellulose; Essigsäureethylester/Eisessig/Wasser 3:1:1): R : 0.42
Beispiel 5
Azaσvcloundecan-2.2-diphosphonsäure
2-Azacycloundecanon (3.4 g, 20 mmol) und Phosphorigsäure (3.2 g, 40 mmol) werden unter Stickstoff bei 80 ' C gerührt bis eine homogene Schmelze entstanden ist. Dann wird langsam Phos- phorylchlorid (3.82 ml, 41 mmol) zugetropft und 7 Stunden auf 100"C erhitzt. Der entstandene Schaum wird bei Raumtemperatur mit 100 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 100"C erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristalli- siert.
Ausbeute: 4.75 g (76 % d.Th.), Smp. 220-222 β C c 1 0 H 2 3 NO 6 p 2 : ber. : C 38.01 H 7.35 N 4.44 P 19.65 (315.243) gef.: 38.08 7.33 4.46 19.90
Beispiel 6
Azacvcloundecan-2,2-diphosphonsäure
2-Azacycloundecanon (1.7 g, 10 mmol) und Phosphorigsäure (1.6 g, 20 mmol) werden unter Stickstoff in 30 ml Chlorbenzol
Z gelöst und 1 Stunde auf 140 * C erhitzt. Die Umsetzung mit Phos- phortrichlorid und die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2.
Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1.6 g (51 % d.Th.), Smp. 220-222'C.
Beispiel 7
Azacycloundecan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz.
Azacycloundecan-2,2-diphosphonsäure (200 mg, 0.64 mmol) wird analog Beispiel 2 behandelt.
DC (Cellulose; Essigsäureethylester, Eisessig, Wasser 3:1:1): Rf: 0.46
Beispiel 8
Azacvclododecan-2,2-diphosphonsäure
2-Azacyclododecanon (2.2 g, 12 mmol) und Phosphorigsäure (2.0 g 24 mmol) werden unter Stickstoff bei 100*C erhitzt bis eine homogene Schmelze entstanden ist. Die Umsetzung mit Phos- phorylchlorid (2.25 ml, 24 mmol) und die Aufarbeitung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Ausbeute: 2.3 g (64 % d.Th.), Smp. 188-191'C.
Beispiel 9
Azacyclododecan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz_
Azacyclododecan-2,2-diphosphonsäure (200 mg, 0.61 mmol) wird analog Beispiel 2 behandelt.
DC (Cellulose; Essigsäureethylester, Eisessig, Wasser 2:1:1): R f : 0.63
Beispiel 10
Azacvclotetradecan-2.2-diphosphonsäure
2-Azacyclotetradecanon (1.1 g, 5 mmol) und Phosphorigsäure (0.8 g, 10 mmol) werden in 10 ml Chlorbenzol unter Stickstoff l Stunde auf 80*C erhitzt. Unter Rühren wird Phosphorylchlorid (1 ml, 11 mmol) zugetropft. Nach 10 Stunden bei 100*C wird ab¬ dekantiert, der Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, sorgfältig mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.1 g (62 % d.Th.), Smp. 218-220 β C.
Beispiel 11
Azacyclotetradecan-2.2-diphosphonsäure
2-Azacycloetetradecanon (2.1 g, 10 mmol) und Phosphorigsäure (0.8 g, 10 mmol) werden analog zu Beispiel 5 mit Phosphoryl¬ chlorid (1 ml, 11 mmol) umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolg wie in Beispiel 6.
Ausbeute: 2.78 g (78 % d.Th.), Smp. 218-220 β C.
Beispiel 12
Azacvclotetradecan-2.2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz )
Azacyclotetradecan-2,2-diphosphonsäure (200 mg, 0.56 mmol) wird analog Beispiel 2 behandelt.
DC: (Cellulose; Essigsäureethylester, Eisessig, Wasser 2:1:1): Rf: 0.62 Beispiel 13
Azacvclohexadecan-2.2-diphosphonsäure
2-Azacyclohexadecanon (2 g, 8.4 mmol) und Phosphorigsäure (1.4 g, 16.8 mmol) werden analog Beispiel 3 umgesetzt und aufge¬ arbeitet. Der beim Erhitzen mit Wasser entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, in Methanol suspen¬ diert und erneut abgesaugt.
Ausbeute: 2.4 g (74 % d.Th.), Smp. 215-217°C.
A
Beispiel 14
Azacyclohexadecan-2.2-diphosphonsäure
2-Azacyclohexadecanon (900 mg, 3.8 mmol) und Phosphorigsäure (600 mg, 7.6 mmol) werden analog zu Beispiel 4 umgesetzt. Der beim Abkühlen entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, in Methanol suspendiert und erneut abge¬ saugt.
Ausbeute: 880 mg (60 % d.Th.), Smp. 215-217'C
Beispiel 15
Azacyclohexadecan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz)
Azacyclohexadecan-2,2-diphosphonsäure (200 mg, 0.52 mmol) wird analog zu Beispiel 2 behandelt.
DC (Cellulose; Essigsäureethylester, Eisessig, Wasser 3:1:1): R f : 0.65
Beispiel 16
Azacvcloheptadecan-2,2-diphosphonsäure
2-Azacycloheptadecanon (5 g, 20 mmol) und Phosphorigsäure (3.2 g, 40 mmol) werden unter Stickstoff in 10 ml Chlorbenzol gelöst. Bei 5'C wird Phosphortrichlorid (5.2 ml, 60 mmol) während 1 Stunde langsam zugetropft. Dann wird unter Kühlung 1.6 ml Wasser zugetropft und langsam auf 90-100'C erhitzt. Nach 10 Stunden wird abgekühlt und 250 ml Wasser zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit viel Wasser nach¬ gewaschen, in Methanol suspendiert und erneut abgesaugt.
Ausbeute: 5.4 g (68 % d.Th.), Smp. 210-212 β C.
Beispiel 17
Azacycloheptadecan-2,2-diphosphonsäure (Mononatriumsalz )
Azacycloheptadecan-2,2-diphosphonsäure (200 mg, 0.50 mmol) wird analog zu Beispiel 2 behandelt.
DC (Cellulose; Essigsäureethylester, Eisessig, Wasser 3:1:1): Rf: 0.67
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