本発明は、優れたアンジオテンシンII受� �体拮抗作用を有する1-ビフェニルメチルイミ ダゾール化合物[好適には、下記化合物(13a)]� �たはその中間体の新規な製造方法を提供す� �。本発明の製造方法は、下記A法[A法(1)およ� �A法(2)]またはB法に示される。

 本発明において、R ¹ は、C ₁ -C ₄ アルキル基を示し、R ^a は、C ₁ -C ₄ アルキル基を示し、R ^b は、C ₁ -C ₆ アルキル基を示し、Xは、クロロ基、ブロモ� �、または、ヨード基を示し、Trは、トリフェ ニルメチル基を示す。

 本発明は、一つの側面において、以下の[1]� ��至[33]を提供する。
[1] 式(1)

[式中、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物を、ラ� �カル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて� �化し、
 次いで、得られた化合物をアンモニア生成� ��薬、および、式R ¹ CHO[式中、R ¹ は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物または� �R ¹ C(OR ^b ) ₃ [式中、R ¹ は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示し、R ^b は、C ₁ -C ₆ アルキル基を示す。]を有する化合物と反応� �せることによる、
 式(5)

[式中、R ¹ は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示し、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物の製造� �法。
[2] R ¹ が、1-プロピル基であり、式R ¹ CHOを有する化合物が使用される、[1]に記載さ れた製造方法。
[3] R ^a が、エチル基である[1]または[2]に記載された 製造方法。
[4] ラジカル開始試薬が、アゾビス化合物で� ��る[1]乃至[3]のいずれかに記載された製造方� ��。
[5] ラジカル開始試薬が、2,2’-アゾビス(4-メ トキシ-2,4-ジメチルバレロニトリル)である[1] 乃至[3]のいずれかに記載された製造方法。
[6] 酸化剤が、ハロゲノスクシンイミド化合� ��またはジハロゲノヒダントイン化合物であ� ��[1]乃至[5]のいずれかに記載された製造方法� ��
[7] 酸化剤が、1,3-ジブロモー5,5-ジメチルヒ� �ントインである[1]乃至[5]のいずれかに記載� �れた製造方法。
[8] アンモニア生成試薬が、アンモニウム塩� ��ある[1]乃至[7]のいずれかに記載された製造� ��法。
[9] アンモニア生成試薬が、酢酸アンモニウ� ��である[1]乃至[7]のいずれかに記載された製� ��方法。
[10] 反応が遮光条件下で行われる[1]乃至[9]の いずれかに記載された製造方法。
[11] R ¹ が、1-プロピル基であり、R ^a が、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、 アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノ スクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダ ントイン化合物であり、アンモニア生成試薬 が、アンモニウム塩であり、式R ¹ CHOを有する化合物が使用される、[1]に記載さ れた製造方法。
[12] R ¹ が、1-プロピル基であり、R ^a が、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、 2,2’-アゾビス(4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロ ニトリル)であり、酸化剤が、1,3-ジブロモー5 ,5-ジメチルヒダントインであり、アンモニア 生成試薬が、酢酸アンモニウムであり、式R ¹ CHOを有する化合物が使用され、反応が遮光条 件下で行われる、[1]に記載された製造方法。
[13] 式(1)

[式中、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物を、ラ� �カル開始試薬の存在下にて酸化剤を用いて� �化することによる、
 式(2)

[式中、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物の製造� �法。
[14] R ^a が、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、 アゾビス化合物であり、酸化剤が、ハロゲノ スクシンイミド化合物またはジハロゲノヒダ ントイン化合物である、[13]に記載された製� �方法。
[15] R ^a が、エチル基であり、ラジカル開始試薬が、 2,2’-アゾビス(4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロ ニトリル)であり、酸化剤が、1,3-ジブロモー5 ,5-ジメチルヒダントインであり、反応が遮光 条件下で行われる、[13]に記載された製造方� �。
[16] 式(9b)

[式中、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物と、
 式M(N ₃ ) _n [式中、Mは、アルカリ金属またはアルカリ土� ��金属を示し、nは、1または2を示す。]を有す る無機アジ化塩を、環状アミン塩の存在下に て芳香族炭化水素類中において反応させ、得 られた化合物を加水分解することによる、
 式(10a)

を有する化合物の製造方法。
[17] R ^a が、エチル基である[16]に記載された製造方� �。
[18] 無機アジ化塩が、アジ化ナトリウムであ る[16]または[17]に記載された製造方法。
[19] 環状アミン塩が、N-メチルピロリジン、N -メチルピペリジン、N,N-ジメチルピペラジン� ��N-メチルモルホリン、N-メチルチオモルホリ ン、N-メチルホモピペリジン、または、N,N-ジ メチルホモピペラジンの塩酸塩もしくは臭化 水素酸塩である[16]乃至[18]のいずれかに記載� ��れた製造方法。
[20] 環状アミン塩が、N-メチルピペリジン、N ,N-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリン� ��または、N-メチルチオモルホリンの塩酸塩� �しくは臭化水素酸塩である[16]乃至[18]のいず れかに記載された製造方法。
[21] 環状アミン塩が、N-メチルピペリジン塩� ��塩、N,N-ジメチルピペラジン二塩酸塩、また は、N-メチルモルホリン塩酸塩である[16]乃至 [18]のいずれかに記載された製造方法。
[22] R ^a が、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ 化ナトリウムであり、環状アミン塩が、N-メ� ��ルピロリジン、N-メチルピペリジン、N,N-ジ� ��チルピペラジン、N-メチルモルホリン、N-メ チルチオモルホリン、N-メチルホモピペリジ� ��、または、N,N-ジメチルホモピペラジンの塩 酸塩もしくは臭化水素酸塩である、[16]に記� �された製造方法。
[23] R ^a が、エチル基であり、無機アジ化塩が、アジ 化ナトリウムであり、環状アミン塩が、N-メ� ��ルピペリジン塩酸塩、N,N-ジメチルピペラジ ン二塩酸塩、または、N-メチルモルホリン塩� ��塩である、[16]に記載された製造方法。

 
[24] 式(14)

[式中、R ¹ は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示し、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物を、式Me MgX[式中、Xは、クロロ基、ブロモ基、または� ��ヨード基を示す。]を有する化合物と反応さ せることによる、
 式(9)

[式中、R ¹ は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示し、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物の製造� �法。
[25] R ¹ が、1-プロピル基であり、R ^a が、エチル基である[24]に記載された製造方� �。
[26] Xが、クロロ基である[24]または[25]に記載 された製造方法。
[27] R ¹ が、1-プロピル基であり、R ^a が、エチル基であり、Xが、クロロ基である� �[24]に記載された製造方法。
[28] [1]乃至[12]のいずれかに記載された製造� �法を反応工程の一部に含む、式(13a)

を有する化合物の製造方法。
[29] [13]乃至[15]のいずれかに記載された製造� ��法を反応工程の一部に含む、式(13a)

を有する化合物の製造方法。
[30] [16]乃至[23]のいずれかに記載された製造� ��法を反応工程の一部に含む、式(13a)

を有する化合物の製造方法。
[31] [24]乃至[27]のいずれかに記載された製造� ��法を反応工程の一部に含む、式(13a)

を有する化合物の製造方法。
[32] 式(13a)

を有する化合物を製造するための合成中間 体である、式(14a)

[式中、R ^a は、水素原子またはC ₁ -C ₄ アルキル基を示す。]を有する化合物。
[33] R ^a が、エチル基である[32]に記載された式(14a)を 有する化合物。

 
 本発明において、各置換基は、以下に示さ� ��た意味を有する。

 R ¹ における「C ₁ -C ₄ アルキル」は、1乃至4個の炭素原子を有する� ��鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例え� ��、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル 、1-ブチル、2-ブチル、または、2-メチル-2-プ ロピルであり得、好適には、1-プロピルまた� ��1-ブチルであり、最も好適には、1-プロピル である。

 R ^a における「C ₁ -C ₄ アルキル」は、1乃至4個の炭素原子を有する� ��鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例え� ��、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル 、1-ブチル、2-ブチル、または、2-メチル-2-プ ロピルであり得、好適には、メチルまたはエ チルであり、最も好適には、エチルである。

 R ^a は、好適には、C ₁ -C ₄ アルキル基である。

 R ^b における「C ₁ -C ₆ アルキル」は、1乃至6個の炭素原子を有する� ��鎖または分岐鎖状のアルキルを示し、例え� ��、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル 、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、 1-ペンチル、または、1-ヘキシルであり得、� �適には、メチルまたはエチルであり、最も� �適には、メチルである。

 Mにおける「アルカリ金属」は、好適には 、リチウム、ナトリウム、または、カリウム であり、最も好適には、ナトリウムである。 Mにおける「アルカリ土類金属」は、好適に� �、マグネシウムまたはカルシウムである。

 Xは、好適には、クロロ基またはブロモ基 であり、最も好適には、クロロ基である。

 本発明に関連する化合物は、空気中に置� ��こと、または、水もしくは有機溶媒と混合� ��ること等により、水和物または溶媒和物を� ��成し得る。これらの水和物または溶媒和物� ��、本発明に関連する化合物に包含される。

 本発明において、化合物の化学純度、ま� ��は、不純物としての化合物の含有率は、有� ��化学の分野において周知の方法にしたがっ� ��決定することができ、例えば、高速液体ク� ��マトグラフィー(以下、HPLCともいう)におけ� ��ピーク面積比率または重量%により、好適に は、HPLCにおけるピーク面積比率により決定� �ることができる。HPLCの測定条件は、適宜選� ��することができる。

 本発明において、4-(1-ヒドロキシ-1-メチ� �エチル)-2-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5- イル)ビフェニル-4-イル]メチル-1H-イミダゾー ル-5-カルボン酸は、化合物(10a)

を示し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレ� ��-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエ� �ル)-2-プロピル-1-[2’-(1H-テトラゾール-5-イル )ビフェニル-4-イル]メチル-1H-イミダゾール-5- カルボキシレートは、化合物(13a)

を示す。

 
 本発明の製造方法は、下記A法またはB法に� �たがって行うことができる。

 A法またはB法において、R ¹ 、R ^a 、R ^b 、M、X、および、Trは、上記と同意義を示す� �本発明において、式(1)を有する化合物を化� �物(1)ともいう。他の番号の化合物について� �同様である。

 A法またはB法の各工程の反応において使� �される溶媒は、反応を阻害せず出発原料を� �る程度溶解するものであれば限定はなく、� �えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群� �、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シ� �ロヘキサンのような脂肪族炭化水素類;ベン� ��ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭� ��水素類;アイソパーE(シェル社製)、アイソパ ーG(シェル社製)、アイソパーH(シェル社製)、 アイソパーL(シェル社製)、アイソパーM(シェ� ��社製)、IPクリーンLX(出光社製)、IPクリーンH X(出光社製)、IPソルベント1620(出光社製)、IP� �ルベント2028(出光社製)、マルカゾールR(丸善 社製)、マルカゾール8(丸善社製)、アイソゾ� �ル300(日石社製)、シェルゾールTG(シェル社製 )、シェルゾールTK(シェル社製)、シェルゾー� ��TM(シェル社製)のようなイソパラフィン系炭 化水素類;塩化メチレン、クロロホルム、四� �化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン� �ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化� �素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ� ��テル、メチルt-ブチルエーテル、シクロペ� �チルメチルエーテル、テトラヒドロフラン� �3-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、 ジメトキシエタン(例えば、1,2-ジメトキシエ� ��ン)、ジエチレングリコールジメチルエーテ ルのようなエーテル類;アセトン、メチルエ� �ルケトン、メチルイソブチルケトン、シク� �ヘキサノンのようなケトン類;酢酸エチル、� ��酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル� ��;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチ ロニトリル、イソブチロニトリルのようなニ トリル類;酢酸、プロピオン酸のようなカル� �ン酸類;メタノール、エタノール、1-プロパ� �ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブ� �ノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル- 2-プロパノールのようなアルコール類;ホルム アミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメ� ��ルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、� �キサメチルホスホロアミドのようなアミド� �;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシ� ��類;スルホランのようなスルホン類;水;およ� ��、これらの混合物からなる。

 A法またはB法の各工程の反応において、� �応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により� �なり、適宜選択される。また、反応時間は� �溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により� �なり、適宜選択される。

 A法またはB法の各工程の反応において、� �応終了後、各工程の目的化合物は、周知の� �法にしたがって反応混合物から単離するこ� �ができる。目的化合物は、例えば、(i)必要� �応じて触媒等の不溶物を濾去し、(ii)反応混� ��物に水および水と混和しない溶媒(例えば、 酢酸エチル等)を加えて目的化合物を抽出し� �(iii)必要に応じて有機層を水洗して乾燥剤(� �えば、無水硫酸マグネシウム等)を用いて乾� ��させ、(iv)溶媒を留去する、ことによって得 られる。また、目的化合物は、(v)反応混合物 に目的化合物を溶解しない溶媒(例えば、水� �)を加え、必要に応じて反応混合物のpHを調� �して析出した結晶を濾取する、ことによっ� �も得られる。得られた目的化合物は、必要� �応じて周知の方法(例えば、再結晶、再沈澱� ��または、シリカゲルカラムクロマトグラフ� ��ー等)によりさらに精製することができる。 また、得られた目的化合物は、精製すること なく次の反応に使用することもできる。

 A法またはB法の各工程の反応において、出� �原料のR ^a が水素原子であることにより反応が阻害され 得る場合には、必要に応じて周知の方法にし たがい、カルボキシ基の保護および脱保護を 行ってもよい(例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts , Protective Groups in Organic Synthesis. Third Editi on, 1999, John Wiley & Sons, Inc.)。

 
(A法)
 A法[A法(1)およびA法(2)]は、化合物(13)の製造� ��法を示す。
(A-1工程)
 A-1工程は、公知の化合物(1)をラジカル開始� ��薬および酸の存在下にて、酸化剤を用いて� ��化することにより、化合物(2)を製造する工� ��である。A-1工程において、化合物(1)の代わ� ��に、その光学異性体またはラセミ体を使用� ��ることができる。

 使用されるラジカル開始試薬は、ラジカ� ��反応を開始し得るものであれば限定はなく� ��例えば、2,2’-アゾビスイソブチロニトリル 、2,2’-アゾビス-2-メチルブチロニトリル、2, 2’-アゾビス-2,4-ジメチルバレロニトリル、2, 2’-アゾビス(4-メトキシ-2,4-ジメチルバレロ� �トリル)、1,1’-アゾビス-1-シクロヘキサンカ ルボニトリル、ジメチル-2,2’-アゾビスイソ� ��チレート、4,4’-アゾビス-4-シアノバレリッ クアシッド、1,1’-アゾビス(1-アセトキシ-1-� �ェニルエタン)のようなアゾビス化合物;ジベ ンゾイルパーオキシド、ジ(3-メチルベンゾイ ル)パーオキシド、ベンゾイル(3-メチルベン� �イル)パーオキシド、ジラウロイルパーオキ� ��ド、ジイソブチルパーオキシド、t-ブチル� �ーオキシ-2-エチルヘキサノエート、1,1,3,3-テ トラメチルブチルパーオキシ-2-エチルヘキサ ノエート、t-ブチルパーオキシピバレート、t -ブチルパーオキシネオデカネートのような� �機過酸化物;または、トリエチルボラン、ト� ��ブチルボランのようなトリアルキルボラン� ��合物であり得、好適には、アゾビス化合物� ��あり、より好適には、2,2’-アゾビスイソブ チロニトリルまたは2,2’-アゾビス(4-メトキ� �-2,4-ジメチルバレロニトリル)であり、最も� �適には、2,2’-アゾビス(4-メトキシ-2,4-ジメ� �ルバレロニトリル)である。

 ラジカル開始試薬の化合物(1)に対する相� ��的な量は、通常触媒量であり、好適には、0 .001乃至50モル%であり、より好適には、0.005乃 至10モル%であり、最も好適には、0.01乃至1モ� ��%である。

 使用される酸は、例えば、蟻酸、酢酸、� ��ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イ� ��吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、ペ� ��タフルオロプロピオン酸のような有機酸;メ タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-ト� ��エンスルホン酸、カンファースルホン酸、� ��リフルオロメタンスルホン酸のような有機� ��ルホン酸;または、塩化水素、塩酸、臭化水 素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のよ うな無機酸であり得、好適には、有機酸であ り、最も好適には、酢酸である。

 使用される酸化剤は、ヒドロキシ基のオ� ��ソ基への酸化反応に使用されるものであれ� ��限定はなく、例えば、N-クロロスクシンイ� �ド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスク� ��ンイミドのようなハロゲノスクシンイミド� ��合物;1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン 、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン[化� �物(16)]のようなジハロゲノヒダントイン化合 物;臭素;亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリ� ��ムのような亜塩素酸塩;亜臭素酸ナトリウム 、亜臭素酸カリウムのような亜臭素酸塩;次� �塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムの� �うな次亜塩素酸塩;次亜臭素酸ナトリウム、� ��亜臭素酸カリウムのような次亜臭素酸塩;過 マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのよう なマンガン化合物;または、過ヨウ素酸ナト� �ウム、過ヨウ素酸のような過ヨウ素酸化合� �であり得、好適には、ハロゲノスクシンイ� �ド化合物またはジハロゲノヒダントイン化� �物であり、より好適には、N-ブロモスクシン イミドまたは1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダン トインであり、最も好適には、1,3-ジブロモ-5 ,5-ジメチルヒダントインである。

 使用される溶媒は、好適には、芳香族炭� ��水素類、エーテル類、エステル類、または� ��有機酸であり、より好適には、エステル類� ��たは有機酸であり、さらに好適には、有機� ��であり、最も好適には、酢酸である。

 反応温度は、好適には、0乃至100℃であり 、より好適には、20乃至80℃である。

 反応時間は、好適には、30分間乃至12時間 であり、より好適には、1乃至6時間である。

 A-1工程およびA-2工程は、遮光条件下で、� ��たは、遮光されない条件下で行うことがで� ��、好適には、遮光条件下で行うことができ� ��。「遮光」は、反応溶液に全く光が当たら� ��い状態を示す「完全な遮光」、および、反� ��溶液にほとんど光が当たらない状態を示す� ��実質的な遮光」を含み、好適には、実質的� ��遮光である。

 好適には、A-1工程で得られた化合物(2)を単� ��することなく、引き続きA-2工程が行われる� ��
(A-2工程)
 A-2工程は、化合物(2)をアンモニア生成試薬� ��および、化合物(3)または化合物(4)と反応さ� ��ることにより、化合物(5)を製造する工程で� ��る。

 使用されるアンモニア生成試薬は、例え� ��、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモ� ��ウム、イソ酪酸アンモニウム、ピバル酸ア� ��モニウム、炭酸アンモニウムのようなアン� ��ニウム塩;または、アンモニア水であり、好 適には、アンモニウム塩であり、最も好適に は、酢酸アンモニウムである。

 使用される化合物(3)は、好適には、ホル� ��アルデヒド、アセトアルデヒド、プロパナ� ��ル、1-ブタナールまたは1-ペンタナールであ り、最も好適には、1-ブタナールである。使� ��される化合物(4)は、好適には、オルトギ酸� ��チル、オルトギ酸エチルのようなギ酸オル� ��エステル;オルト酢酸メチル、オルト酢酸エ チルのような酢酸オルトエステル;オルトプ� �ピオン酸メチル、オルトプロピオン酸エチ� �のようなプロピオン酸オルトエステル;オル� ��ブタン酸メチル、オルトブタン酸エチルの� ��うなブタン酸オルトエステル;または、オル トペンタン酸メチルのようなペンタン酸オル トエステルであり、より好適には、ブタン酸 オルトエステルであり、最も好適には、オル トブタン酸メチルである。A-2工程において、 好適には、化合物(3)が使用される。

 使用される溶媒は、好適には、エーテル� ��、ニトリル類、または、アルコール類であ� ��、より好適には、エーテル類であり、さら� ��好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサ� ��、または、1,2-ジメトキシエタンであり、最 も好適には、テトラヒドロフランまたは1,2-� �メトキシエタンである。

 反応温度は、好適には、0乃至100℃であり 、より好適には、20乃至80℃である。

 反応時間は、好適には、30分間乃至48時間 であり、より好適には、1乃至6時間である。

 化合物(5)は、酸と組み合わせることによ� ��塩として取得することもできる。化合物(5)� ��塩を形成する酸は、アミンと塩を形成し得� ��ものであれば限定はなく、例えば、A-5工程� ��おいて示された酸であり得、好適には、有� ��酸または無機酸であり、より好適には、酢� ��、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、� ��たは、硫酸であり、さらに好適には、塩酸� ��たは臭化水素酸であり、最も好適には、塩� ��である。

 化合物(5)の塩は、塩基で処理して酸を除� ��することにより化合物(5)へ変換することが� ��きる。使用される塩基は、例えば、A-4工程� ��おいて示されたアルカリ金属炭酸塩、アル� ��リ金属水酸化物、または、アルカリ土類金� ��水酸化物であり得、好適には、アルカリ金� ��水酸化物であり、最も好適には、水酸化ナ� ��リウムまたは水酸化カリウムである。

 
(A-3工程)
 A-3工程は、化合物(5)を化合物(6)と反応させ� ��ことにより、化合物(7)を製造する工程であ� ��。

 使用される化合物(6)は、好適には、メチ� ��マグネシウムクロリドまたはメチルマグネ� ��ウムブロミドであり、最も好適には、メチ� ��マグネシウムクロリドである。

 使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭� ��水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、� ��たは、これらの混合物であり、より好適に� ��、トルエン、シクロペンチルメチルエーテ� ��、テトラヒドロフラン、または、これらの� ��合物であり、最も好適には、トルエンおよ� ��テトラヒドロフランの混合物である。

 反応温度は、好適には、-40乃至100℃であ� ��、より好適には、-20乃至20℃である。

 反応時間は、好適には、30分間乃至12時間で あり、より好適には、1乃至6時間である。
(A-4工程)
 A-4工程は、化合物(7)を塩基の存在下にて化� ��物(8)と反応させることにより、化合物(9)を� ��造する工程である。

 使用される塩基は、窒素原子のアルキル� ��反応に使用され得るものであれば限定はな� ��、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム� ��炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアル� ��リ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアル カリ金属炭酸水素塩;水酸化リチウム、水酸� �ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル� �リ金属水酸化物;水酸化カルシウム、水酸化� ��リウムのようなアルカリ土類金属水酸化物; 水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化 カリウムのようなアルカリ金属水素化物;リ� �ウムアミド、ナトリウムアミド、カリウム� �ミドのようなアルカリ金属アミド;リチウム� ��トキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリ� ��ムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド� �カリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金 属アルコキシド;リチウムジイソプロピルア� �ドのようなリチウムアルキルアミド;リチウ� ��ビストリメチルシリルアミド、ナトリウム� ��ストリメチルシリルアミドのようなリチウ� ��シリルアミド;または、トリエチルアミン、 トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチ� �アミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモル� ��リン、N-エチルモルホリン、ピリジン、ピ� �リン、4-ジメチルアミノピリジン、4-ピロリ� ��ノピリジン、2,6-ジ(tert-ブチル)-4-メチルピ� �ジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N- ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]� ��ナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オク タン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ -7-エン(DBU)のような有機アミンであり得、好� ��には、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属� ��素化物、アルカリ金属アルコキシド、また� ��、リチウムシリルアミドであり、より好適� ��は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金� ��アルコキシドであり、さらに好適には、炭� ��ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメ� ��キシド、または、ナトリウムエトキシドで� ��り、最も好適には、ナトリウムメトキシド� ��たはナトリウムエトキシドである。

 使用される溶媒は、好適には、芳香族炭� ��水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類� ��または、これらの混合物であり、より好適� ��は、トルエン、アセトン、ジメチルホルム� ��ミド、ジメチルアセトアミド、または、こ� ��らの混合物であり、最も好適には、トルエ� ��およびジメチルホルムアミドの混合物であ� ��。

 反応温度は、好適には、-20乃至100℃であ� ��、より好適には、0乃至80℃である。

 反応時間は、好適には、30分間乃至12時間で あり、より好適には、1乃至6時間である。
(A-5工程)
 A-5工程は、化合物(9)を環状アミン塩の存在� ��にて無機アジ化塩と反応させる工程である� ��

 使用される環状アミン塩は、環状アミン� ��よび酸より形成される塩を示す。

 環状アミン塩を形成する環状アミンは、� ��内に1個以上の窒素原子を含有し、かつ酸素 原子および硫黄原子からなる群より選択され る1個以上の原子を含有してもよい飽和複素� �基を示し、例えば、アジリジン、N-メチルア ジリジン、アゼチジン、N-メチルアゼチジン� ��ピロリジン、N-メチルピロリジン、ピペリ� �ン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジ� ��、ピペラジン、N,N-ジメチルピペラジン、N,N -ジエチルピペラジン、モルホリン、N-メチル モルホリン、N-エチルモルホリン、チオモル� ��リン、N-メチルチオモルホリン、N-エチルチ オモルホリン、ホモピペリジン、N-メチルホ� ��ピペリジン、ホモピペラジン、または、N,N- ジメチルホモピペラジンであり得、好適には 、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン� �N,N-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホリ� �、N-メチルチオモルホリン、N-メチルホモピ� ��リジン、または、N,N-ジメチルホモピペラジ ンであり、より好適には、N-メチルピペリジ� ��、N,N-ジメチルピペラジン、N-メチルモルホ� ��ン、または、N-メチルチオモルホリンであ� �、最も好適には、N-メチルピペリジン、N,N-� �メチルピペラジン、または、N-メチルモルホ リンである。また、別の観点からは、環状ア ミンは、好適には、N-メチルピロリジン、N-� �チルピペリジン、N,N-ジメチルピペラジン、N -メチルチオモルホリン、N-メチルホモピペリ ジン、または、N,N-ジメチルホモピペラジン� �あり、さらに好適には、N-メチルピペリジン 、N,N-ジメチルピペラジン、または、N-メチル チオモルホリンであり、最も好適には、N-メ� ��ルピペリジンまたはN,N-ジメチルピペラジン である。

 環状アミン塩を形成する酸は、アミンと� ��を形成し得るものであれば限定はなく、例� ��ば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル� ��ロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸、シ� ��ウ酸のような有機酸;メタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、� ��ンファースルホン酸、トリフルオロメタン� ��ルホン酸のような有機スルホン酸;または、 塩化水素、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、 リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、炭酸、硫化水 素、アジ化水素のような無機酸であり得、好 適には、有機酸または無機酸であり、より好 適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、または、アジ化水素であり 、さらに好適には、塩酸、臭化水素酸、また は、硫酸であり、さらにより好適には、塩酸 または臭化水素酸であり、最も好適には、塩 酸である。

 環状アミン塩は、好適には、N-メチルピ� �リジン、N-メチルピペリジン、N,N-ジメチル� �ペラジン、N-メチルモルホリン、N-メチルチ� ��モルホリン、N-メチルホモピペリジン、ま� �は、N,N-ジメチルホモピペラジンの塩酸塩も� ��くは臭化水素酸塩であり、より好適には、N -メチルピペリジン、N,N-ジメチルピペラジン� ��N-メチルモルホリン、または、N-メチルチオ モルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩で あり、さらに好適には、N-メチルピペリジン� ��N,N-ジメチルピペラジン、または、N-メチル� ��ルホリンの塩酸塩もしくは臭化水素酸塩で� ��り、さらにより好適には、N-メチルピペリ� �ン塩酸塩、N,N-ジメチルピペラジン二塩酸塩� ��または、N-メチルモルホリン塩酸塩であり� �最も好適には、N-メチルピペリジン塩酸塩ま たはN,N-ジメチルピペラジン二塩酸塩である� �本発明において、塩酸塩は、一塩酸塩およ� �二塩酸塩を包含し、臭化水素酸塩は、一臭� �水素酸塩および二臭化水素酸塩を包含する� �A-5工程において、市販の環状アミン塩を使� �することができ、反応溶液中で環状アミン� �よび酸から環状アミン塩を形成させること� �できる。

 環状アミン塩の化合物(9)に対する相対的� ��量(モル比)は、好適には、1乃至5であり、よ り好適には、2乃至4であり、さらに好適には� ��2.5乃至3.5である。

 使用される無機アジ化塩は、好適には、� ��ジ化ナトリウムである。

 使用される溶媒は、好適には、芳香族炭� ��水素類、エーテル類、ケトン類、アミド類� ��または、これらの混合物であり、より好適� ��は、芳香族炭化水素類であり、さらに好適� ��は、トルエンまたはキシレンであり、最も� ��適には、トルエンである。また、別の観点� ��らは、使用される溶媒は、好適には、トル� ��ン、キシレン、シクロペンチルメチルエー� ��ル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホ� ��ムアミド、または、これらの混合物である� ��

 反応温度は、好適には、0乃至200℃であり 、より好適には、80乃至150℃である。

 反応時間は、好適には、1時間乃至72時間� ��あり、より好適には、3乃至48時間である。

 A-5工程の反応終了後、過剰の無機アジ化� ��は、酸性条件下にて亜硝酸塩(好適には、亜 硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウム)によ� �分解することができる。

 A-5工程における化合物(9)のR ^a が、水素原子である場合には、A-6工程は行わ れない。A-5工程における化合物(9)のR ^a が、C ₁ -C ₄ アルキル基である場合には、引き続いてA-6工 程が行われ、好適には、A-5工程で得られた化 合物を単離することなく、引き続いてA-6工程 が行われる。
(A-6工程)
 A-6工程は、A-5工程で得られた化合物を塩基� ��条件下にて加水分解することにより、化合� ��(10)を製造する工程である。

 使用される塩基は、エステル基の加水分� ��に使用され得るものであれば限定はなく、� ��えば、A-4工程において示されたアルカリ金� ��炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、または、� ��ルカリ土類金属水酸化物であり、好適には� ��アルカリ金属水酸化物であり、最も好適に� ��、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム� ��ある。

 使用される溶媒は、好適には、芳香族炭� ��水素類、アルコール類、または、これらの� ��合物であり、より好適には、トルエン、キ� ��レン、メタノール、エタノール、2-プロパ� �ール、または、これらの混合物であり、最� �好適には、トルエンおよび2-プロパノールの 混合物である。A-5工程およびA-6工程において 、好適には、共通の溶媒が使用される。A-6工 程においては、加水分解に必要な水が使用さ れる。

 反応温度は、好適には、0乃至200℃であり 、より好適には、0乃至40℃である。

 反応時間は、好適には、1時間乃至72時間� ��あり、より好適には、1乃至10時間である。

 反応終了後、反応混合物に塩酸等を加える� ��とにより反応混合物のpHを酸性に調整して� �析出した結晶を濾取することにより、化合� �(10)を得ることができる。調整された反応混� ��物のpHは、好適には、1乃至5であり、より好 適には、2乃至4である。
(A-7工程)
 A-7工程は、化合物(10)をトリフェニルメチル クロリドと反応させ、次いで得られた化合物 を化合物(11)と反応させることにより、化合� �(12)を製造する工程である。

 A-7工程は、公知の方法またはそれに準じた� ��法にしたがって行うことができる[例えば、 特公平7-121918号公報(対応する米国特許第561659 9号公報)の実施例79(a)および78(a)]。
(A-8工程)
 A-8工程は、化合物(12)のトリフェニルメチル 基を酸の存在下にて除去することにより、化 合物(13)を製造する工程である。

 A-8工程は、公知の方法またはそれに準じ� ��方法にしたがって行うことができる[例えば 、特公平7-121918号公報(対応する米国特許第561 6599号公報)の実施例78(b)]。

 
(B法)
 B法は、A法において使用される化合物(9)を� �造する方法である。
(B-1工程)
 B-1工程は、化合物(5)を塩基の存在下にて化� ��物(8)と反応させることにより、化合物(14)を 製造する工程である。

 B-1工程は、A-4工程と同様の方法にしたがっ� ��行うことができる。
(B-2工程)
 B-2工程は、化合物(14)を化合物(6)と反応させ ることにより、化合物(9)を製造する工程であ る。

 B-2工程は、A-3工程と同様の方法にしたが� ��て行うことができる。