以下に本発明を詳細に説明する。
 本明細書において、「ハロゲン原子」とし� ��はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨ� ��素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子� ��は塩素原子が挙げられる。
 本明細書において、「炭素数1~6のアルキル� ��」としては炭素数1~6の直鎖もしくは分枝の� ��ルキル基が挙げられ、具体的には、メチル� ��、エチル基、プロピル基、1-メチルエチル� �、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が� �げられる。

 本明細書において、「炭素数1~6のアルキ� ��オキシ基」としては炭素数1~6の直鎖もしく� ��分枝のアルキル基で置換されたヒドロキシ� ��基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、� ��トキシ基、プロポキシ基、1-メチルエトキ� �基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ� �ルオキシ基等が挙げられる。

 本明細書において、「炭素数1~3のアルキル� ��」としてはメチル基、エチル基、プロピル� ��又は1-メチルエチル基が挙げられる。
 本明細書において、m及びnは好ましくは独� �して2~4の整数を表し、更に好ましくは3を表� ��。

 本明細書において、kは1又は2の整数を表� ��。

 本明細書において、R ² 及びR ³ は好ましくは同一又は異なって炭素数1~6のア ルキル基を表すか、あるいはR ² 及びR ³ が結合して、隣接する窒素原子とともにピロ リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペ リジン、ホモピペリジン、ピペラジン、又は ホモピペラジンを形成しうる。前記ピペラジ ン又はホモピペラジンの4位窒素原子は、炭� �数1~4のアルキル基で置換されていてもよい� �R ² 及びR ³ が結合して、隣接する窒素原子とともにモル ホリンを形成する場合が特に好ましい。
 本明細書において、R ⁴ は好ましくはメチル基を表す。

 以下に本発明方法に係る各工程について� ��細に説明する。

工程(a)
 上記[1]の工程(a)において、式(1)で表される� ��合物及び式(2)で表される化合物の塩として� ��、塩酸塩、臭化水素塩、マレイン酸塩、フ� ��ル酸塩、シュウ酸塩等が挙げられる。
 式(1)で表される化合物を式(2)で表される化� ��物へ変換する脱ベンジル化保護反応として� ��、(a1)水素ガス、ギ酸若しくはギ酸アンモニ ウム存在下、パラジウム炭素若しくは水酸化 パラジウム炭素触媒を用いて行なわれる水素 添加反応、又は(a2)アルキルクロロホルメー� �、又は置換アルキルクロロホルメートを用� �て行なわれる脱ベンジル化反応等が挙げら� �る。アルキルクロロホルメートまたは置換� �ルキルホルメートとしては、具体的に1-クロ ロエチルクロロホルメート、2,2,2-トリクロロ エチルクロロホルメート、2-(トリメチルシリ ル)エチルクロロホルメート、ビニルクロロ� �ルメート等が挙げられる。各々の反応条件� �ついては公知であり、例えばJ. Org. Chem., 52 , 19 (1987), Tetrahedron Lett., 28, 2331 (1987), J.� �Org. Chem., 49, 2081 (1984), Tetrahedron Lett., 27,� �3979 (1986), Tetrahedron Lett., 1567 (1977)等を参� �することができる。

工程(b)
 上記[1]の工程(b)において用いるホウ素系還� ��剤としては、具体的にはナトリウムトリア� ��トキシボロハイドライド、ナトリウムシア� ��ボロハイドライド、ボラン-ジメチルスルフ ィド複合体、2-ピコリン-ボラン複合体等が挙 げられ、好ましくはナトリウムトリアセトキ シボロハイドライド又はナトリウムシアノボ ロハイドライドが挙げられ、更に好ましくは 、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ ドが挙げられる。
 この反応は、式(2)で表される化合物が塩を� ��成している場合は式(2)で表される化合物と� ��じ当量数以下の塩基の存在下又は非存在下� ��性又は酸性条件下で実施できる。また(2)で� ��される化合物と同じ当量数より多くの塩基� ��加え、式(3)で表される化合物と撹拌後、反� ��液を酸性に調整し、ホウ素系還元剤と反応� ��せることによっても実施できる。好ましく� ��後者の方法である。ここで用いられる塩基� ��しては、具体的にはトリエチルアミン、ジ� ��ソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノ� ��リジン等の有機アミン類が挙げられる。好� ��しくはトリエチルアミンが挙げられる。通� ��、式(2)で表される化合物と式(3)で表される� ��合物の還元的アミノ化反応は、酸性条件下� ��実施され、反応条件を酸性下で行うために� ��える酸としては、酢酸等が挙げられる。
 反応温度は、15℃~40℃の範囲から、好まし� �は20℃~30℃の範囲から選択される。

 反応溶媒としては、特に限定されないが、N -メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミ ド(DMF)、ジメチルスルホキサイド(DMSO)、ジク� ��ロメタン、テトラヒドロフラン等を用いる� ��とができ、好ましくは、N-メチルピロリド� �(NMP)、ジメチルホルムアミド(DMF)を、さらに� ��ましくは、N-メチルピロリドン(NMP)を用いる ことができる。塩基としてトリエチルアミン を用いる場合の溶媒として、特に好ましくは 、N-メチルピロリドン(NMP)を挙げることがで� �る。
 反応時間は、通常3~24時間である。
 式(4)で表される化合物はフリー体で単離し� ��もよいし、適当な酸と塩を形成させてもよ� ��。当該塩は、薬学上許容される無毒の塩で� ��れば特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩� ��臭化水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、� ��酸塩、オルトリン酸塩、酢酸塩、安息香酸� ��、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸� ��、L-乳酸塩、アスパラギン酸塩、2-ナフタレ ンスルホン酸塩、クエン酸塩、1,5-ナフタレ� �ジスルホン酸塩、琥珀酸塩、シュウ酸塩等� �挙げられる。

工程(c)
 上記[4]の工程(c)において、式(6)で表される� ��合物の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化� ��素塩等が挙げられる。
 この反応に用いる式(6)で表される化合物の� ��(5)で表される化合物に対する当量としては� ��1当量から20当量の範囲から選択され、好ま� ��くは、5当量から10当量の範囲から選択され� ��。
 この反応は、塩基の存在下又は非存在下で� ��なわれ、式(6)で表される化合物が塩を形成� ��ている場合は少なくとも式(6)で表される化� ��物と同じ当量数の塩基を添加する必要があ� ��。ここで用いられる塩基としては、具体的� ��トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル� ��ミン、2,6-ルチジン、ジメチルアミノピリジ ン等の有機アミン類が、好ましくは、トリエ チルアミンが挙げられる。
 反応温度は特に限定されず、通常15℃~40℃� �好ましくは、25℃~35℃の範囲から選択される 。

 反応溶媒としては、特に限定されないが、N -メチルピロリドン(NMP)、ジメチルホルムアミ ド(DMF)、ジメチルスルホキサイド(DMSO)等を用� ��ることができ、好ましくは、N-メチルピロ� �ドン(NMP)を用いることができる。或いは、本 反応は好ましくは、無溶媒で行うことができ る。
 反応時間は、通常3~24時間である。
 式(7)で表される化合物の塩としては、特に� ��定されないが、塩酸塩、臭化水素塩、マレ� ��ン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩等が挙げ� ��れる。

工程(d)
 上記[4]の工程(d)において、式(7)で表される� ��合物を式(1)で表される化合物へ変換する工� ��に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素� ��、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスル� ��ン酸等の強酸が挙げられ、好ましくは、塩� ��又は臭化水素酸が挙げられる。塩酸、臭化� ��素酸の濃度としては0.1M~12M、好ましくは1M~6M が挙げられる。
 この工程は、無溶媒で行なうこともできる� ��、通常は式(7)で表される化合物を適切な有� ��溶媒に溶解した後、酸を加えて反応を行な� ��。ここで用いられる有機溶媒としては、式( 7)で表される化合物が溶解する限り、特に限� ��されないが、具体的には、メタノール、ト� ��エン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン 、これらの混合溶媒等が挙げられ、好ましく は、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶 媒が挙げられる。
 反応温度は、0℃~40℃、好ましくは、20℃~30� ��の範囲から選択される。
 反応時間は、通常1~5時間である。

 通常、式(7)で表される化合物の製造工程に� ��ける反応混合物に酸を加えるか、又は適宜� ��機溶媒を用いて式(7)で表される化合物を抽� ��し、これに酸を加えることにより、式(7)で� ��される化合物を式(1)で表される化合物に変� ��することができる。
 酸は、適宜水又は有機溶媒に溶解して反応� ��用いることができる。例えば、塩酸又は臭� ��水素酸を用いる場合、塩酸水、臭化水素酸� ��、又はエタノールもしくはジオキサン等の� ��機溶媒に塩化水素もしくは臭化水素を溶解� ��せた溶液を用いることができる。

工程(e)
 上記[5]の工程(e)、すなわち、式(8)で表され� ��化合物を式(9)で表される化合物へ変換する� ��程は、上記工程(d)と同様に行うことができ� ��。

工程(f)
 上記[5]の工程(f)、すなわち、式(9)で表され� ��化合物を式(1)で表される化合物へ変換する� ��程は、上記工程(c)と同様に行うことができ� ��。

工程(g)
 上記[7]の工程(g)において、式(10)で表される 化合物及び式(11)で表される化合物の縮合反� �は、通常塩基の存在下で行なわれる。塩基� �しては、具体的には炭酸カリウム、炭酸ナ� �リウム等の無機塩基が挙げられる。
 反応温度は、20℃~60℃、好ましくは、20℃~30 ℃の範囲から選択される。
 反応溶媒としては、特に限定されないが、N -メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシ ド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DNF)、クロロ� ��ルム、ジクロロメタン等が挙げられる。
 反応時間は、通常2~8時間である。
 ここで、生成する式(8)で表される化合物は� ��離することもできるし、単離精製を行うこ� ��なく、次の工程に用いることもできる。

工程(h)
 上記[8]の工程(h)、すなわち、式(10)で表され る化合物と式(12)で表される化合物の縮合反� �により式(13)で表される化合物へ変換する工� ��は、上記工程(g)と同様に行うことができる� ��
 式(12)及び式(13)におけるYが水酸基の保護基� ��表す場合、当該保護基としては、特に限定� ��れず、「Protective Groups in Organic Synthesis 3r d Edition (John Wiley & Sons, Inc.;1999)」等に� ��載された水酸基の保護基を適宜用いること� ��できる。例えば、アセチル基、ホルミル基� ��のエステル系保護基、トリメチルシリル基� ��トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシ� �ル基等のシリルエーテル系保護基が挙げら� �る。

工程(i)
 上記[8]の工程(i)は、「Protective Groups in Orga nic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, In c.;1999)」等に記載された当業者に周知の脱保� ��反応を行えばよい。例えば、Yがエステル系 保護基の場合は、適宜当業者に公知のエステ ル加水分解方法を用いることができる。具体 的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 等のアルカリ金属水酸化物を用いてアルカリ 加水分解反応を行なうことができる。又は、 塩酸、硫酸等の酸を用いて酸加水分解反応を 行なうことができる。
 反応温度は、約20℃~100℃の範囲から選択さ� ��る。
 反応溶媒としては、特に限定されず、エス� ��ル加水分解反応の溶媒として当業者に汎用� ��れる有機溶媒を用いてもよいし、あるいは� ��機溶媒を用いることなくアルカリ金属水酸� ��物水溶液、塩酸又は硫酸水を加えてもよい� ��具体的には、1,4-ジオキサン-水、テトラヒ� �ロフラン-水、アルコール系溶媒-水が挙げら れる。好ましくはメタノール-水が挙げられ� �。
 反応時間は、通常1~24時間である。

 Yがシリルエーテル系保護基の場合は、適宜 当業者に公知の脱シリル化方法を用いること ができる。具体的には、トリフルオロ酢酸、 塩酸、フッ化テトラブチルアンモニウム (TBA F)、フッ化水素酸 (HF)、フッ化セシウム (CsF) を用いて簡便に収率よく、脱シリル化反応を 行なうことができる。
 ここで、生成する式(14)で表される化合物は 単離することもできるし、単離精製を行うこ となく、次の工程に用いることもできる。

工程(j)
 上記[8]の工程(j)において、式(14)で表される 化合物は、通常メタンスルホニルクロリドに よりメタンスルホニル化し、式(15)で表され� �化合物とすることができる。
 メタンスルホニル化反応は通常、塩基の存� ��下に行なわれる。塩基としては、トリエチ� ��アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ� ��ジン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは� ��トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル� ��ミンが挙げられる。
 また、副反応抑制剤としてトリメチルアミ� ��塩酸塩を用いてもよく、或いは反応促進剤� ��してジメチルアミノピリジンを用いること� ��できる。
 反応温度は、約0℃~20℃の範囲から選択され る。
 反応溶媒としては、特に限定されないが、N -メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシ ド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロ� ��メタン、クロロホルム、テトラヒドロフラ� ��等が挙げられる。
 反応時間は、通常10分~60分である。

工程(k)
 原料として用いられる式(16)で表される化合 物は公知であり、市販品を用いてもよく、或 いは当業者に周知の方法に準じて製造しても よい。
 上記[10]の工程(k)において、式(17)で表され� �ベンジルアミン誘導体としては、ベンジル� �ミン、4-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメ� �キシベンジルアミン、4-ニトロベンジルアミ ン等が挙げられ、好ましくはベンジルアミン が挙げられる。
 反応は、塩基の存在下又は非存在下に行う� ��とができる。塩基としては、トリエチルア� ��ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチ� ��アミノピリジン等の有機塩基が挙げられる� ��
 溶媒としては、メタノール等のアルコール� ��溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系� ��媒、ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げら� �る。
 反応温度は、約20℃から溶媒の沸点までの� �度から選択される。
 反応時間は、通常0.5~12時間である。
 式(4)で表される化合物の公知の製造方法は� ��プリン環6位のアミノ基を保護しない方法で あり、式(16)で表される化合物にアンモニア� �高圧下反応させることにより得られる2-クロ ロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)- 9H-プリ ン-6-アミンを原料に用いていた。しかしなが ら、本発明方法に係る6位アミノ基をベンジ� �基等の保護基で保護する方法では、式(18)で� ��される中間体を常圧で製造することができ� ��高圧反応を要しないという利点がある。

工程(l)
 上記[10]の工程(l)において、塩基としては、 ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、 水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素 化アルカリ金属類等が挙げられる。
 溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエ� ��テル系溶媒、ジメチルホルムアミド等が挙� ��られる。又は、化合物(19)を溶媒として用い てもよい。
 反応温度は、約20℃から溶媒の沸点までの� �度から選択される。
 反応時間は、通常0.5~12時間である。

工程(m)
 工程(m)において、溶媒としては、ジクロロ� ��タン、クロロホルム、テトラヒドロフラン� ��が挙げられる。
 通常、式(20)で表される化合物を溶媒に溶解 し、臭素を添加することにより反応は進行す るが、テトラヒドロピラン環の脱離等の副反 応を抑えるために酢酸ナトリウム、リン酸ナ トリウム等の添加剤を、さらに好ましくは酢 酸ナトリウムの水溶液を加えることが好まし い。
 反応温度は、約10℃~30℃の範囲から選択さ� �る。
 反応時間は、通常1~6時間である。

工程(n)
 上記[10]の工程(n)において、塩基としては、 ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属類、 水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素 化アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
 溶媒としては、メタノール、テトラヒドロ� ��ラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルム� ��ミド(DMF)、水、これらの混合溶媒等が挙げ� �れる。
 反応温度は、約20℃から溶媒の沸点までの� �度から選択される。
 反応時間は、通常1~12時間である。

工程(o)
 上記[10]の工程(o)において、酸としては、塩 酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、 トリフルオロ酢酸等を、好ましくは、トリフ ルオロ酢酸を用いることができる。
 溶媒としては、メタノール等のアルコール� ��溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系� ��媒等が挙げられる。
 反応温度は、約10℃~30℃の範囲から選択さ� �る。
 反応時間は、通常1~24時間である。

 以下に実施例を挙げて、本発明について具� ��的に説明するが、本発明はこれに限定され� ��ものではない。
 以下に示す実施例において、試薬および溶� ��は市販品を用いた。また、特に言及しない� ��り有機溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し� ��。 ¹ H NMRのケミカルシフトはテトラメチルシラン を内部標準として報告した。式中、Meはメチ� ��基を意味する。TFAはトリフリオロ酢酸を意� ��する。