Die Herstellung von chiralen Mercaptoaminosäuren, beispielsweise von (S)-alpha- Methylcystein, erfolgt beispielsweise analog Tetrahedron 1993,49 (24), 5359-5364 in einer Seebach-analogen Synthese durch saure Hydrolyse von 2S, 4S-Methyl-2-tert.- butyl-1, 3-thiazolidin-3-formyl-4-methyl-4-carboxylat. 2S, 4S-Methyl-2-tert.-butyl-1, 3- thiazolidin-3-formyl-4-methyl-4-carboxylat wird dabei ausgehend von (S)-Cystein- methylester und Pivaldehyd über 2S-Methyl-2-tert.-butyl-1, 3-thiazolidin-4-carboxylat, Einführung einer Formylschutzgruppe zu 2S, 4S-Methyl-2-tert.-butyl-1, 3-thiazolidin-3- formyl-4-carboxylat, Reaktion bei-78°C mit Lithiumdiisopropylamid zum korrespon- dierenden Enolat und Quenchen des Enolates mit Methyliodid hergestellt. Die Aus- beute an (S)-a-Methylcystein ausgehend von (S)-Cysteinethylester beträgt dabei le- diglich 29%. Neben der geringen Ausbeute an (S)-a-Methylcystein sind die aufwen- digen Verfahrensschritte und vor allem das Ausgangsprodukt (S) -Cystein- methylester-Hydrochlorid, einer unnatürlichen, kommerziell nicht verfügbaren und daher für technische Synthesen nicht in Betracht zu ziehende Verbindung, wesentli- che Nachteile dieser Herstellvariante.

Die Herstellung von racemischem Cystein ist beispielsweise aus Angew. Chem. 93 (1981) Nr. 8, S. 680f bekannt, wonach DL-CysteinhydrochloridH20 ausgehend von Chloracetaldehyd, Natriumhydrogensulfid, Ammoniak und Aceton über 2, 2-Dimethyl- 3-thiazolin, anschließender Umsetzung mit wasserfreier Blausäure zu 2,2- Dimethylthiazolidin-4-carbonitril und abschließender Zugabe von wässriger Salzsäu- re erhalten wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von chiralen Mercaptoaminosäuren zu finden, das die gewünschten Endverbindun- gen auf einfache und kostengünstige Weise in hoher Ausbeute und in hoher opti- scher Reinheit liefert.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe u. a. durch Auswahl spezieller Ketone als Edukte gelöst werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von chiralen Mercaptoaminosäuren der Formel in der Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, C6-C12- Aryl, C1-C6-Alkyl-C6-C12-aryl, C6-C12-Aryl-C1-C6-alkyl, C1-C18-Alkyl oder C2-C18- Alkenyl bedeuten können, wobei R2 und R3 einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können und die Reste gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch F, N02 oder CN substituiert sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) eine Oxoverbindung der Formel in der RI, R2 und R3 wie oben definiert sind und X eine Abgangsgruppe aus der Gruppe Cl, Br, Jod, Triflat, Acetat oder der Sulfonate bedeutet, in Gegenwart von Ammoniak oder Ammoniumhydroxid und einem Sulfid aus der Gruppe Ammoni- umhydrogensulfid, Erdalkalihydrogensulfide oder Alkalihydrogensulfide, gegebe- nenfalls unter Phasentransferkatalyse oder unter Zusatz eines Lösungsvermittlers mit einem Keton oder Aldehyd der Formel in der R4 und Rs gleich oder verschieden sein können und einen C1-C12-Alkylrest oder einen C6-C2o-Arylrest oder einer der beiden Reste H bedeuten können oder R4 und R5 gemeinsam einen C4-C7-Ring bilden, der gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Ci-C6-Alkyl oder C6-C20-Aryl substituiert sein kann, zu der Verbin- dung der Formel in der R1, Rz, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, die b) mit HCN zu der Verbindung der Formel in der Ri, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, reagieren, worauf c) die auskristallisierte Verbindung der Formel (V) durch selektive Hydrolyse mittels einer Mineralsäure in das korrespondierende Amid der Formel in der Ri, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, überführt wird und d) anschließen mittels einer Amidase oder einer chiralen Spaltsäure in das entspre- chende chirale Amid der Formel (VI*) überführt wird, worauf durch Umsetzung mit einer Säure die gewünschte chirale Mercaptoaminosäure der Formel (I) erhalten wird oder e) zuerst die Umsetzung des Amids mit einer Säure durchgeführt wird und anschlie- ßend die Überführung in die gewünschte chirale Mercaptoaminosäure der Formel (I) erfolgt.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden chirale Mercaptoaminosäuren der Formel (I) hergestellt.

In der Formel (I) können Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sein und Wasser- stoff, C6-C12-Aryl, C1-C6-Alkyl-C6-C12-aryl, C6-C12-Aryl-C1-C6-alkyl, C1-C8-Alkyl oder C2-C18-Alkenyl bedeuten.

Unter CI-C, 8-Alkyl sind dabei gerade, verzweigte oder cyclische Alkylreste zu verste- hen, wie etwa Methyl, Ethyl, i-Propyl, n-Propyl, Cyclopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl, Cyclooctyl, n-Dodecyl, u. s. w..

Bevorzugt sind C1-C12-Alkylreste, besonders bevorzugt Ca-C4-Alkylreste.

Unter C2-C18-Alkenylreste sind gerade, verzweigte oder cyclische Alkenylreste zu verstehen, die eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen, wie etwa Ethylen, Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl, 2-Pentenyl, 2-Methyl-1-butenyl, Propandienyl, Cyc- lopentenyl, Cyclohexenyl u. s. w..

Bevorzugt sind C2-C12-Alkenylreste, besonders bevorzugt C2-C6-Alkenylreste.

Beispiele für C6-C12-Arylreste sind Phenyl, Naphthyl, Indenyl u. s. w.

Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl, besonders bevorzugt ist der Phenyl- rest.

C1-C6-Alkyl-C6-C12-arylreste sind beispielsweise p-Tolyl, o-Xylyl, 4-Ethylphenyl, 4- tert-Butylphenyl u. s. w. Bevorzugt sind dabei C1-C4-Alkyl-C6-arylreste, besonders be- vorzugt C1-C2-Alkyl-Phenylreste.

Geeignete C6-C12-Aryl-C1-C6-alkylreste sind beispielsweise Phenylpropyl, Benzyl, Phenylethyl u. s. w.

Bevorzugt sind dabei C6-Aryl-C1-C4-alkylreste, besonders bevorzugt Phenyl-Ci-C2- alykireste.

R2 und R3 können aber auch gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der sodann bevorzugt 3 bis 12 C-Atome und besonders bevorzugt 4 bis 10 C- Atome enthält.

Die Reste Ri, R2 und Rs können des weiteren gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch F, N02 oder CN substituiert sein.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Formel (I) sind alpha- Methylcystein, Penicillamine, Cystein oder beta-Mercaptophenylalanin.

Im ersten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Oxoverbindung der Formel (II) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel (ici) umgesetzt.

In der Formel (II) sind die Reste R1, R2 und R3 wie oben definiert und X bedeutet eine Abgangsgruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Triflat, Acetat oder ein Sulfonat, wie etwa Mesylat, Tosylat oder Phenylsulfonat. Bevorzugt bedeutet X Chlor, Brom oder Jod und besonders bevorzugt Chlor.

Beispiele für geeignete Oxoverbindungen der Formel (II) sind Chloracetaldehyd, Chloraceton, alpha-Chlorisobutyraldehyd, 2-Chlorpropanal, 2-Chlor-n-butanal, 2- Brom-n-butanal oder Phenacylbromid.

In der Formel (III) bedeuten R4 und R5 unabhängig voneinander einen Ci-Cis- Alkylrest, bevorzugt einen C1-C6-Alkylrest, oder einen C6-C12-Arylrest, bevorzugt ei- nen Phenylrest, oder einer der beiden Reste H.

R4 und R5 können aber auch gemeinsam einen C4-C7-Ring, bevorzugt einen C5-C6- Ring, bilden, der ein-oder mehrfach durch Ci-Ce-A) ky), bevorzugt durch C1-C4-Alkyl, oder C6-C2o-Aryl, bevorzugt durch Phenyl, substituiert sein kann.

Bevorzugt sind cyclische Ketone.

Beispiele für geeignete Ketone der Formel (III) sind Cyclohexanon, Cyclopentanon, 2-Methylcyclohexanon, Diphenylketon, Aceton, Diethylketon.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Ammoniak oder Ammoniumhydroxid und einem Sulfid.

Als Sulfide kommen dabei Ammoniumhydrogensulfid, Erdalkalihydrogensulfide oder Alkalihydrogensulfide in Frage. Bevorzugt werden Natrium-oder Kaliumhydrogensul- fid eingesetzt.

Das Ammoniak bzw. das Ammoniumhydroxid kann als solches oder als Lösung ein- gebracht werden.

Pro Mol Oxoverbindung der Formel (II) werden bevorzugt 1 bis 5 Mol an Keton bzw.

Aldehyd, besonders bevorzugt 2 bis 3,5 Mol an Keton oder Aldehyd zugesetzt.

Die Sulfidverbindung wird in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro mol Oxoverbindung, bevorzugt von 1,1 bis 2 Mol pro mol Oxoverbindung eingesetzt.

Die Menge an zugegebenem Ammoniak bzw. Ammoniumhydroxid liegt bei 1 bis 5 mol, bevorzugt bei 1,5 bis 3,5 mol pro mol Oxoverbindung..

Die Umsetzung kann dabei, falls das Keton bzw. der Aldehyd der Formel (III) als Lö- sungsmittel dient, ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden, oder aber in Anwesenheit eines Lösungsmittels aus der Gruppe Wasser, Ci-C4-Alkohole oder der aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls halo- geniert sein können, oder in Gemische davon erfolgen.

Bevorzugt wird die Reaktion in einem Gemisch aus Keton/Aldehyd der Formel (III) und Wasser durchgeführt.

Die Reihenfolge der Zugabe kann prinzipiell frei gewählt werden, bevorzugt wird je- doch das Keton bzw. der Aldehyd und die Sulfidverbindung vorgelegt und anschlie- ßend, Ammoniak bzw. Ammoniumhydroxid und die Oxoverbindung zugegeben.

Die Reaktionstemperatur dabei liegt bei-10°C bis +30°C, bevorzugt bei-5°C bis +15°C.

Nach erfolgter Zugabe aller Reaktanten wird das Reaktionsgemisch noch für 5 bis 300 Minuten, bevorzugt für 10 bis 120 Minuten und besonders bevorzugt für 20 bis 60 Minuten bei 0 bis 70°C gerührt.

Die Umsetzung kann jedoch auch unter Phasentransferkatalyse oder unter Zusatz eines Lösungsvermittlers erfolgen. Als Phasentransferkatalysatoren kommen dabei Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammonium- hydrogensulfat, Tetrabutylammoniumnitrat, Tetrabutylammoniumtetraphenylborat, Benzyltributylammoniumchlorid, Tributylmethylammoniumbromid, Triethylmethylam- moniumchlorid, Aliquat 336 (3-Methyltrioctylammoniumchlorid), Aliquat HTA-1, Ado- gen 464 (Methyltrialkyl (C8-C10) ammoniumchlorid), Natriumtetraphenylborat, Ammo- niumtetraphenylborat u. s. w. in Frage.

Der Katalysator wird dabei in einer Menge von 1 bis 15 mol%, bevorzugt von 3 bis 8mol%, bezogen auf Oxoverbindung der Formel (11) zugesetzt.

Als Lösungsvermittler eignen sich beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Di- methylformamid, Dioxan, Pyridin, N-Methylpyrrolidon u. s. w.

Die Reaktionstemperatur liegt wiederum bei-10°C bis +30°C, bevorzugt bei-5°C bis +15°C.

Die so erhaltene Thiazolinverbindung der Formel (IV) wird sodann aus dem Reakti- onsgemisch isoliert, beispielsweise durch fraktionierte Destillation der organischen Phase.

Anschließend erfolgt in Schritt b) die Umsetzung der Thiazolinverbindung der Formel (IV) mit HCN.

HCN kann dabei als solches, gasförmig oder flüssig oder als Lösung in Wasser oder organischen Lösungsmitteln oder intermediär hergestellt aus NaCN und Säure ein- gesetzt werden.

Die Menge an eingesetztem HCN beträgt 1 bis 5 mol, bevorzugt 1,5 bis 3,5 mot pro mol Thiazolinverbindung.

Die Umsetzung erfolgt dabei in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, CI-C4- Alkohol, Ester, Ether oder der aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, die gegebenenfalls halogeniert sein können oder in einem Gemisch davon.

Bevorzugt wird Schritt b) in C1-C¢Alkohol, einem aliphatischen Kohlenwasserstoff oder in einem Wasser/Alkohol-Gemisch durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur liegt bei 0 bis 40°C, bevorzugt bei 5 bis 30°C.

Durch das in Schritt a) ausgewählte Keton bzw. Aldehyd wird in Schritt b) eine Nitril- verbindung der Formel (V) erhalten, die nach erfolgter HCN Zugabe aus der Reakti- onslösung auskristallisiert.

Das auskristallisierte Nitril der Formel (V) wird sodann gegebenenfalls abfiltriert, ge- waschen und getrocknet und in Schritt c) durch selektive Hydrolyse in das korres- pondierende Amid der Formel (Vt) überführt.

Schritt b) und c) können auch als"One Pot'-Reaktion durchgeführt werden, wobei das Nitril nicht isoliert wird, sondern direkt hydrolysiert wird.

Die selektive Hydrolyse erfolgt mittels einer Mineralsäure, wie etwa HCI, H2SO4, H3P04.

Bevorzugt wird HCI und besonders bevorzugt konzentrierte HCI verwendet.

Das Nitril wird dabei in der Mineralsäure suspendiert und für bis zu 15 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 80°C, bevorzugt von 35 bis 60°C gerührt.

Das so erhaltene Amid liegt als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid vor und wird in Schritt d) mittels einer Amidase oder mittels einer chiralen Spaltsäure in das entspre- chende chirale Amid überführt.

Als Amidase eignen sich beispielsweise L-Amidase hergestellt aus Mycobacterium neoaurum ATCC 25795, Mycobacterium smeginatis ATCC 19420 oder Mycoplana dimorpha IFO 13291.

Geeignete chirale Spaltsäuren sind beispielsweise die D-und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoyl-weinsäure, Di-1, 4-toluoyl-weinsäure, Mandelsäure, p- Brommandelsäure, p-Chlormandelsäure, p-Methylmandelsäure, 10-Campher- sulfonsäure, 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, 3-Bromcampher-10-sulfonsäure, Äpfelsäure, 2-Pyrrolidone-5-carbonsäure, 2,3, 4, 6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L- gulonsäure, 2- (Phenylcarbamoyloxy) propionsäure, 2-Phenoxypropionsäure, Asparginsäure, N-Benzoylasparginsäure, 2- (4-Hydroxyphenoxy) propionsäure, (4- Chlorophenyl)-2-isopropylessigsäure, 2- (2, 4-Dichlorophenoxy) propionsäure, 2- Hydroxy-4-phenylbuttersäure, 2- (4-Chloro-2-methylphenoxy) propionsäure, N-Benzoyl <BR> <BR> <BR> -glutaminsäure, N- (p-Nitrobenzoyl)-glutaminsäure, N- (p-Chforobenzoyl)-glutamin- säure, 3-Phenylmilchsäure oder Di-1, 4-anisoyl-weinsäure.

Bevorzugt werden D-bzw. L-Weinsäure oder D-bzw. L-Di-1, 4-toluoyl-weinsäure eingesetzt.

Abschließend wird das chirale Amid mittels einer Säure, wie etwa HCI oder Essigsäu- re oder einem HCI/Essigsäure-Gemisch in die gewünschte chirale Mercaptoamino- säure überführt.

Bevorzugt wird HCI und besonders bevorzugt konzentrierte HCI verwendet.

Die Reaktion wird dabei bevorzugt unter Stickstoffinertisierung bei Rückflusstempera- tur durchgeführt.

Es kann jedoch auch (Schritt e) das Amid zuerst mit der Säure zu der entsprechen- den (R, S)-Mercaptoaminosäure reagiert werden, die dann durch eine der oben ange- führten Amidasen oder Spaltsäuren in die korrespondierende chirale Mercaptoami- nosäure überführt wird.

Die Isolierung der gewünschten Endverbindung erfolgt in Abhängigkeit von der End- verbindung beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation u. s. w..

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die gewünschten chiralen Mercap- toaminosäuren in einfacher, kostengünstiger Weise in hohen Ausbeuten und in hoher optischer Reinheit erhalten.

Beispiel 1 : Herstellung von Spiro-2, 2'-cyclohexyl-4-methylthiazolin (Schritt a) In einen 500 ml Reaktionskolben wurden 58 g (1034,6 mmol) Natriumhydrogensulfid Hydrat in 206 mi (1987,6 mmol) Cyclohexanon suspendiert und anschließend mit 60 ml Wasser verdünnt. Bei einer Temperatur von 0 bis 5°C wurden sodann langsam mit einer Pumpe 60 g (648,44 mmol) Chloraceton und 134 ml (1789,0 mmol) 25% ige Ammoniumhydroxidlösung gleichzeitig zugetropft. Die so erhaltene Lösung wurde noch 30 Minuten bei 5 bis 8°C gerührt.

Von der zweiphasigen Lösung wurde die organische Phase abgetrennt aus der so- dann durch Destillation über eine Vigreuxkolonne das Thiazolin isoliert wurde.

Ausbeute an Thiazolin der Formel (IV) : 59,24g (53,96%) Beispiel 2 : Schritt a) unter Phasentransferkatalyse Spiro-2, 2'-cyclohexyl-4-methylthiazolin wurde analog Beispiel 1, jedoch unter Pha- sentransferkatalyse hergestellt.

Bei Verwendung von Triethylmethylammoniumchlorid als Phasentransferkatalysator wurden 33,59 g (70,34%) an Thiazolin der Formel (IV) erhalten.

Beispiel 3 : Schritt a) unter Verwendung von Lösungsmittelvermittlern 96,6 g (1241 mmol) Natriumhydrogensulfid Hydrat wurden in 342 ml (3300 mmol) Cyclohexanon suspendiert und anschließend durch Zugabe von 223 ml 25% ige Ammoniumhydroxidlösung aufgelöst. In dieses Zweiphasengemisch wurden 8,83 g Acetonitril zugegeben und sodann langsam unter Kühlung 100 g (1081 mmol) Chlor- aceton innerhalb von 2 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 20 °C zugetropft.

Die Reaktionsmischung wurde noch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.

Von der zweiphasigen Lösung wurde die wässrige Phase abgetrennt. Aus der orga- nischen Phase wurde durch Rektifikation das Thiazolin der Formel (IV) isoliert.

Ausbeute an Spiro-2, 2'-cyclohexyl-4-methylthiazolin : 131,2 g (71,7 % der Theorie) Beispiel 4 : Herstellung von Spiro-2, 2'-cyclohexyl-5-dimethylthiazolin (Schritt a) Zu einer Suspension aus 90,3 g (1160 mmol) Natriumhydrogensulfid Hydrat in 320 ml (3088 mmol) Cyclohexanon und 209 ml 25% wässrige Ammoniak-Lösung wurden 109 g (1023 mmol) alpha-Chlorisobutyraldehyd innerhalb 1 h bei 0 °C bis 5 °C zuge- tropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt. Die wässrige Phase wurde ab- getrennt. Nach Entfernen des Cyclohexanons wurde das Thiazolin durch Rektifikati- on isoliert.

Ausbeute an Spiro-2, 2'-cyclohexyl-5-dimethylthiazolin : 108,8 g (58,9 % der Theorie).

Beispiel 5 : Herstellung von Spiro-2, 2'-cyclohexanyl4-methyl-3-thiazolidin-4- nitril (Schritt b) 25,01 g (147,7 mmol) an Spiro-2, 2'-cyclohexyl-4-methylthiazolin wurden in 25 ml Me- thanol gelöst und innerhalb von 10 min 15 mi (383 mmol) Blausäure unter Kühlung bei einer Temperatur von unter 10 °C zudosiert. Nach 30 min Rührzeit wurde das Einsetzen der Kristallisation beobachtet. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtempera- tur wurden 25 ml Wasser zugetropft. Die Suspension wurde noch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Methanol/\Nasser 1 : 1 gewaschen. Das weiße, kristalline Produkt wurde bei 40 °C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute an Spiro-2, 2'-cyclohexanyl-4-methyl-3-thiazolidin-4-nitril : 25,05 g (90,0 % der Theorie) Beispiel 6 : Herstellung von 2, 2-Dimethyl4-aza-1-thia-spiro [4. 5]decan-3- carbonitril (Schritt b) 2, 2-Dimethyl-4-aza-1-thia-spiro [4.5] decan-3-carbonitril wurde analog Beispiel 5 her- gestellt.

Ausbeute an 2, 2-Dimethyl-4-aza-1-thia-spiro [4.5] decan-3-carbonitril : 114,47 g (99,8 % der Theorie).

Beispiel 7 : Herstellung von (RsS)-3-Methyl4-aza-1-thia-spirol45] decan-3- carboxamid (Schritt c) 5 g (25,47 mmol) Spiro-2, 2'-cyclohexanyl-4-methyl-3-thiazolidin-4-nitril wurden in 63 ml konz. Salzsäure suspendiert und 2 Stunden lang bei 45°C gerührt. Danach wurde die Suspension mit weißem Niederschlag auf ca. 5°C gekühlt und nach kurzer Steh- zeit filtriert. Der Niederschlag wurde 3x mit kaltem Wasser und 3x mit kaltem Metha- nol gewaschen. Anschließend wurde bei 35°C im Vakuum über Nacht getrocknet.

Ausbeute an (R, S)-3-Methyl-4-aza-1-thia-spiro [4.5] decan-3-carboxamid Hydrochlorid : 5,0 g (78,2 % der Theorie) Das Hydrochlorid wurde in 25 ml Wasser suspendiert und mit 25 % iger Ammonium- hydroxidlösung pH 8,6 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Danach wurde das Produkt bei 50°C im Vakuum ge- trocknet.

Ausbeute an (R, S)-3-Methyl-4-aza-1-thia-spiro [4.5] decan-3-carboxamid : 4,0 g (73,9 % der Theorie) Beispiel 8 : Herstellung von (R, S)-3-Methyl-4-aza-l-thia-spiro [4. 5] decan-3- carboxamid mit einem One Pot Verfahren. (Schritt b+c) 3,0 g (17,7 mmol) Spiro-2, 2'-cyclohexyl-4-methylthiazolin wurden in 7 ml n-Heptan gelöst und mit 1,8 ml (44,3 mmol) Blausäure versetzt. Nach ca. 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde durch Abkühlen mit Eiswasser das entstandene Spiro-2,2'- cyclohexanyl-4-methyl-3-thiazolidin-4-nitril auskristallisiert Anschließend wurden 30 mi konzentrierte Salzsäure zugesetzt und die Suspension mit weißem Niederschlag 7 Stunden lang bei 45 bis 50 °C gerührt.

Danach wurde unter Kühlung durch Zugabe von ca. 45 ml 25 % ige Natronlauge auf pH 8,5 gestellt und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde mit Wasser gewa- schen und bei 40 °C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute an (R, S)-3-Methyl-4-aza-1-thia-spiro [4.5] decan-3-carboxamid : 2,2 g (58,3 % der Theorie) Beispiel 9 : Herstellung von 2, 2-Dimethyl4-aza-1-thia-spiro [4.5] decan-3- carboxamid (Schritt c) Eine Suspension aus 10 g (32,2 mmoi) 2, 2-Dimethyl-4-aza-1-thiaspiro [4.5] decarb-3- carbonitril in 100 ml konz. Salzsäure wurde 10 h bei 58 °C bis 60 °C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde die Salzsäure entfernt und der Rückstand wurde mit 80 mi Wasser und 35 mi Toluol versetzt. Die wässrige Phase wurde mit 25% wässriger Ammoniaklösung auf pH 9 gestellt. Das Produkt fiel aus. Der weiße Feststoff wurde in 150 ml heißem Wasser und 43 ml Methanol gelöst. Nach Kristall- sation wurden 5,27 g (48,6%) Amid erhalten.

Beispiel 10 : Herstellung von chiralem 3-Methyl4-aza-1-thia-spirol4. 5] decan-3- carboxamid (Schritt d) 21,1 g (140 mmol) D- (-)-Weinsäure wurden in 180 mi Methanol gelöst und anschlie- ßend mit 20 g (93,3 mmol) (R, S)-3-Methyl-4-aza-1-thia-spiro [4.5] decan-3-carboxamid versetzt. Nach 15 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension ab- filtriert und der Niederschlag mit Methanol gewaschen. Nach Trocknen bei 50 °C un- ter Vakuum wurden 15,53 g (91, 4% bezogen auf das gewünschte Enantiomer) des Diastereomerensalzes mit einer chiralen Reinheit 96,5 % erhalten.

13,35 g des Diastereomerensalzes wurden in 133,5 mi dest. Wasser suspendiert und der pH-Wert von ca. 3 durch Zugabe von 6,5 mL 25% Ammoniumhydroxidlösung, auf 8,35 gestellt. Dabei erwärmte sich das Reaktionsgemisch um ca. 5 °C. Nachdem bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde der Niederschlag filtriert und dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen. Das freie Amid wurde über Nacht bei 45 °C im Vakuum ge- trocknet. Es wurden 7,02 g (89,4% bezogen auf das Diastereomerensalz) Amid iso- liert.

Beispiel 11 : Herstellung von chiralem alpha-Methylcystein 3,5 g (R)-3-Methyl-4-aza-1-thia-spiro [4,5] decan-3-carboxamid wurden in 35 ml konz.

Salzsäure suspendiert und langsam unter Stickstoffinertisierung erwärmt. Anfangs schäumt die Suspension stark. Daher wurde zunächst 20 min bei 58 °C, anschlie- ßend 45 min bei 70 bi 80 °C und zuletzt auf Rückfluss erwärmt. Nach ca. 7 h wurde die Reaktionslösung mit 12 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Phase wurde vollstän- dig einrotiert und der Rückstand wurde mit Toluol getrocknet. Anschließend wurden 30 mL 2-Butanol zugesetzt und bei 56 °C digeriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 2-Butanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde auf eine 25% Lösung aufkon- zentriert. Unter Eiskühlung wurden langsam 150 ml MtBE eingetropft. Der Nieder- schlag wurde abfiltriert und bei 56 °C getrocknet. Es wurden 2,0 g (60%) alpha- Methylcystein Hydrochlorid erhalten.