TECHNOLOGISCHER HINTERGRUND DER ERFINDUNG (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamine sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese des pharmazeutischen Wirkstoffes Duloxetin bzw. (S)-N- Methyl-3- (1-naphthyloxy)-3-thienylpropylamin, welcher zu den pharmazeutisch als Antidepressivum oder Mittel zur Behandlung der Harninkontinenz eingesetzten Norepinephrine-und Serotonin-Aufnahme Inhibitoren gehört und von hohem kommerziellem Interesse ist. Die chemische Struktur eines chiralen (S)-N-Alkyl-N- methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamine ist in der Formel I dargestellt : wobei Rl eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Phenylgruppen substituierte -Cl 6-Alkylgruppe bedeutet.

STAND DER TECHNIK Zu den aus dem Stand der Technik bekannten Herstellungsverfahren von Duloxetin gehört die Umsetzung von 2-Acetylthiophen mit Dimethylamin und Formaldehyd in einer

Marmich Reaktion, wobei man 3-Dimethylamino-1-(2-thienyl)-propanon erhält, anschließende Reduktion, Umsetzung mit 1-Fluomaphthalin und Racematspaltung mit optisch aktiven Säuren oder Chromatographie an einer chiralen stationären Phase gemäß der EP 0 273 658 ; oder durch asymmetrische Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines chiralen Liganden [(2R, 2S)-(-) 4-Dimethylamino-1, 2-diphenyl-3-methyl- 2-butanol] zum optisch aktiven Alkohol und anschließende Umsetzung mit 1- Fluornaphthalin gemäß der EP 0 457 559.

Weiterhin schlägt die internationale Patentanmeldung WO 03/070720 die Überführung von 3-N-Benzyl-N-methylamino-1- (2-thienyl)-propanons in ein entsprechendes N- Alkoxyzarbonyl-N-methylamino-1-(2-thienyl)-propanon vor und dessen anschließende enantioselektive Reduktion zum Beispiel mit Hilfe eines chiralen Oxazaborolidin Katalysators vor.

Des Weiteren beschreibt T. Ohkuma et al. (Organic Letters 2000, Vol. 2 No. 12 1749- 1751) die enantioselektive Hydrierung von 3-Dimethylamino-1- (2-thienyl)-propanon mit Hilfe eines chiralen Ruthenium Katalysators in Gegenwart von Kalium tert-Butanolat.

Die Internationale Patentanmeldung WO 2004/011452 schlägt die enantioselektive Hydrierung von substituierten 3-Amino-1-(2-thienyl)-propanonen mit Hilfe chiraler Ruthenium Katalysatoren in Gegenwart von Diaminen vor.

Zur Herstellung von (S)-N-substituierten N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylaminen in industriellem Maßstab sind jedoch die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren weniger geeignet, da entweder ungenügende optische Reinheiten erhalten werden, oder aber bei der enantioselektiven Reduktion große Mengen der schwerzugänglichen, teilweise instabilen chiralen Reduktionssysteme eingesetzt werden müssen.

Eines der wesentlichen Ziele der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereit zu stellen, durch das (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamine der Formel 1 in hoher optischer und chemischer Reinheit hergestellt werden können. Damit soll z. B.

die Gefahr einer Verunreinigung des Arzneistoffes Duloxetin mit dem unerwünschten (R)- Enantiomeren minimiert werden.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren bereit zu stellen, durch das weitgehend enantiomerenreines (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)- propylamine der Formel 1 ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien in einfacher Weise dargestellt werden können.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl) -propylamine der Formel I im technischen Maßstab in guten Ausbeuten und sehr guter optischer Reinheit erhalten kann, wenn man ein entsprechendes N-Alkyl-N- methylamino-1- (2-thienyl)-propanon der Formel II einer asymmetrischen Hydrierung in Gegenwart von Rhodium und einem chiralen, zweizähnigen Phosphinliganden als Katalysatorsystem in Abwesenheit eines Diamins unterwirft.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chiralem N-Alkyl-N- methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamine, der Formel I, worin Rl eine gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenylgruppen substituierte Cl 6-Alkylgruppe bedeutet, oder einem Säureadditionssalz davon, ausgehend von prochiralem l-(N-Alkyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on der Formel II, worin Rl die angegebene Bedeutung aufweist, oder einem Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II einer asymmetrischen Hydrierung in Gegenwart eines Katalysatorsystems bestehend aus Rhodium, (2R, 4R)-4-

(Dicyclohexylphosphino)-2- (diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonyl- pyrrolidin, gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittels und einer schwachen Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, einem Alkalimetallhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonat oder der freien Base 1- (N-Alkyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)- propan-3-on, unterwirft.

Unter dem Begriff''Cl 6-Alkyl'' (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, dem entsprechend werden unter dem Begriff"Cl-4Alkyl"verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl 71-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.

Unter dem Begriff"gegebenenfalls mit einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen verstanden, bei denen ein oder mehrere, vorzugsweise ein, zwei oder drei Wasserstoffatome an einem oder mehreren benachbarten oder nicht benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine Phenylgruppe ersetzt sind.

Bevorzugt ist das obige Verfahren, wobei die Rl Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Benzyl, l-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Diphenyhnethyl oder Trityl, insbesondere Methyl oder Benzyl bedeutet.

Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren zur Herstellung von chiralem N-N-Dimethyl- 3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamine oder dessen Säureadditionssalz ausgehend von prochiralem 1- (N-N-Dimethylamino)-3- (2-thienyl)-propan-3-on bzw. von chiralem N- Benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamine oder dessen Säureadditionssalz

ausgehend von prochiralem l-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on oder einem Säureaddtionssalz davon, insbesondere das jeweilige Hydrochlorid.

Bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die asymmetrische Hydrierung in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis SO°C, insbesondere von 20°C bis 40°C durchgeführt wird.

Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die asymmetrische Hydrierung unter einem Druck von mehr als 1 bar bis 200 bar, vorzugsweise unter einem Druck von 10 bar bis 150 bar, insbesondere bei 40 bis 120 bar durchgeführt wird.

Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl protische Lösungsmittel-wie z. B. Alkohole und/oder Wasser-oder aprotische polare Lösungsmittel wie z. B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Allen Lösungsmitteln kann gegebenenfalls Wasser zugesetzt sein. Als protische Lösungsmittel werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte Cl 8-Alkohole eingesetzt.

Unter dem Begriff"Cl-8-Alkohol"werden verzweigte und unverzweigte Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden und einer oder zwei Hydroxygruppen. Dem entsprechend werden unter dem Begriff''Cl 4Alkohole''verzweigte und unverzwei gte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Hydroxygruppen verstanden. Bevorzugt sind Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt : Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, sec-Butanol, tert- Butanol, n-Pentanol, iso-Pentanol, neo-Pentanol oder Hexanol. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Moleküle auch die Abkürzungen MeOH, EtOH, n-PrOH, i-PrOH, n- BuOH, i-BuOH, t-BuOH, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propanol, Butanol, Pentanol und Hexanol alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propanol n-Propanol und iso-Propanol, Butanol umfasst iso-Butanol, sec-Butanol und tert-Butanol etc.

Besonders bevorzugt werden niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol oder deren Mischungen eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als

Reaktionsmedium Methanol verwendet, wobei das Methanol oder die anderen Alkohole oder Lösungsmittel gegebenenfalls Wasser enthalten kann (können). Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt, die wenig zur Brennbarkeit neigen.

Die enantioselektive Hydrierung erfolgt in Abwesenheit eines Diamins.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt. Als Base können organische Basen oder anorganische Basen sowohl als Feststoffe als auch in Form von Lösungen eingesetzt werden, z. B. als wässrige Lösungen. Als anorganische Basen eignen sich basisch reagierende Alkalisalze oder Alkalihydroxide. Bevorzugt werden Alkalihydrogencarbonate oder Alkalicarbonate neben Alkalihydroxiden eingesetzt.

Ganz besonders bevorzugt werden Na2CO3, K2C03, LiOH, NaOH, KOH oder NaHCO3 verwendet.

Als organische Basen eignen sich tertiäre Amine, insbesondere tertiäre Alkylamine, tertiäre Alkyl-Arylamine oder Pyridine oder die im Überschuss vorhandene, freien Base 1- (N- Alkyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)-propan-3-on. Bevorzugt werden Trialkylamine mit verzweigten oder unverzweigten Cl 6-Alkylresten eingesetzt. Als ganz besonders bevorzugt haben sich beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin bewährt.

Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Gegenwart von basischen Polymeren mit z. B. tertiären Aminofunktionen durchgeführt werden.

Bevorzugt sind solche Verfahren, wobei man l- (N-Alkyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)- propan-3-on oder dessen Säureadditionssalzes zum Rhodiumkatalysator bei der asymmetrischen Hydrierung in einem Mol-Verhältnis von 500 : 1 bis 100000 : 1, vorzugsweise von 750 : 1 bis 20000 : 1 einsetzt.

Bei einem Mol-Verhältnis Katalysator zu Substrat von etwa 1 : 2000 erhält man durch das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend von l- (N-Alkyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)-

propan-3-on Hydrochlorid (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamine bereits in einer optischen Reinheit von > 94 % ee.

Durch die Verringerung der Katalysatormenge und Verwendung des kommerziell günstigen 1- (N-Alkyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)-propan-3-on Hydrochlorids als Edukt können die Kosten der Herstellung von (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)- propylamine und damit von Duloxetin durch das neue Verfahren deutlich gesenkt werden.

Das als Ausgangsprodukt einzusetzende 1- (N-Alkyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)- propan-3-on erhält man durch Umsetzung von 2-Acetylthiophen mit einem entsprechenden N-Alkyl-N-methylamin und Formaldehyd in einer Mannich Reaktion.

Zusätzlich konnte durch das neue Verfahren die Raum-Zeitausbeute gegenüber dem Stand der Technik verbessert werden. Letzteres ist gerade unter Kosten-und Sicherheitsgesichtspunkten für die Herstellung von (S)-N-Alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2- thienyl) -propylaminen der in industriellem Maßstab besonders vorteilhaft.

Als Katalysator wird erfindungsgemäß [Rh (COD) Cl2] 2, wobei COD für eine Cycloocta- dienylgruppe steht, und (2R, 4R)-4- (Dicyclohexylphosphino)-2- (diphenylphosphino- methyl) -N-methyl-aminocarbonylpyrrolidin (RR-MCCPM) als chiraler, zweizähniger Phosphinligand (PP*) eingesetzt.

Die Herstellung dieses Katalysators ist aus dem Stand der Technik bekannt [EP 0 251 164, EP 0 336 123]. Der Katalysator kann auch polymergebunden vorliegen, z. B. indem der chirale Ligand (2R, 4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N- methyl-aminocarbonyl) pyrrolidin z. B. über die Phenylgruppen an ein Polymer gebunden ist. Dabei schließt die Verwendung solcher polymergebundener Liganden den gleichzeitigen Einsatz von nicht-polymergebundenem Liganden nicht zwingend aus.

Solche polymergebunden Katalysatoren sind insbesondere für eine einfache Reinigung des Produktes von Vorteil.

Der Katalysator wird entweder als vorgefertigte, sauerstofffreie Lösung von [Rh (COD) Cri212 und Ligand eingesetzt oder in situ aus [Rh (COD) C12] 2 und Ligand in Gegenwart von 1- (N-Allcyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)-propan-3-on sauerstofffrei unter Schutzgasatmosphäre oder Wasserstoffatmosphäre hergestellt.

Die Hydrierung wird in der Regel sauerstofffrei, zweckmäßigerweise-unter Inertgas, durchgeführt, bevorzugt unter Wasserstoffatmosphäre. Für die Reaktion ist es jedoch nicht zwingend, dass der Wasserstoff für die Hydrierung aus dem Atmosphärengas über der Reaktionsmischung entnommen werden kann. Der Wasserstoff kann auch in situ in Lösung aus geeigneten Wasserstoffquellen erzeugt werden. Zu solchen Wasserstoffquellen zählen z. B. Ammoniumformiat, Ameisensäure und andere Formiate, Hydrazine in Gegenwart von Metallionen wie Fe2+/Fe3+ und andere aus dem Stand der Technik bekannte Wasserstoffquellen.

Die Reaktionszeit für die asymmetrische Hydrierung beträgt in der Regel bis zu ihrer Beendigung zwischen 2 und 48 Stunden, bevorzugt liegt sie zwischen 4 und 36 Stunden, besonders bevorzugt beträgt sie etwa 18 bis 24 Stunden.

Die Aufarbeitung der Reaktion kann in üblicher Weise erfolgen, zum Beispiel, indem man den Katalysator gegebenenfalls deaktiviert und abtrennt, das Lösungsrnittel entfernt aus dem Rückstand reines Endprodukt durch Kristallisation, Destillation, 7Extraktion oder Chromatographie isoliert.

Vorzugsweise werden zur Aufarbeitung und Isolierung der Produktes folgende Schritte durchgeführt : (i) Verteilung der bei der asymmetrischen Hydrierung erhaltenen Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, (ii) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf einen Wert von 0,51 bis 2, (iii) Abtrennen der wässrigen Phase, (iv) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (i) bis (iii) (v) Einstellen des pH-Wertes der wässrigen Phase auf 5, 5 bis 10

(vi) Verteilung der Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel, (vii) gegebenenfalls Wiederholung der Schritte (v) bis (vi) (vii) Abtrennen der gebildeten organischen Phase und Konzentrierung.

Insbesondere wird zur Aufarbeitung und Isolierung des Produktes nach der enantioselektiven Hydrierung die erhaltene Reaktionsmischung eingeengt und der erhaltene Feststoff zwischen Wasser und einem organischem Lösungsmittel, insbesondere Toluol oder Dichlormethan verteilt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf einen Wert von 0 bis 2, vorzugsweise 0,05 bis 1, 8, insbesondere von 0,1 bis 1,6 eingestellt, anschließend die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird vorzugsweise nochmals mit Wasser versetzt, angesäuert, und erneut abgetrennt. Die vereinigten Wasserphasen werden auf einen pH von 5,5 bis 10, vorzugsweise 6,0 bis 9,5 insbesondere 6,4 bis 9 eingestellt, mit Lösungsmittel versetzt und extrahiert. Das N-Alkyl-N-methyl-3- hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin wird nach Entfernung des Lösungsmittels als Feststoff mit hoher chemischer und optischer Reinheit erhalten.

Die Enantiomerenreinheit lässt sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter steigern.

Eine Steigerung des Enantiomerenüberschusses auf > 99% ist für das Produkt durch Umkristallisation aus einem unpolaren Lösungsmittel wie n-Pentan, n-Heptan oder Cyclohexan, insbesondere n-Heptan möglich. Das gleiche gilt für ein ensprechendes Säureadditionssalz, wie zum Beispiel das Oxalat oder Mandelat. Jedoch wird in diesem Fall aus einem polaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, beziehungsweise einer Mischung aus Isopropanol und Toluol, umkristallisiert.

Das erhaltene Produkt wird in an sich bekannter Weise entweder durch (a) Umsetzung mit 1-Fluomaphthalin und anschließender Abspaltung der Alkylgruppe Rl oder durch (b) Abspaltung der Alkylgruppe Rl und anschließender Umsetzung mit 1-Fluomaphthalin in Duloxetin überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung diemen und als nicht limitierend anzusehen sind.

BEISPIELE Beispiel 1 Herstellung von N-Benzyl-N-methylamin-Hydrochlorid 545 g (4,5 mol) N-Benzyl-methylamin werden in 1600 ml Toluol aufgenommen und unter Rühren 536 g (4,7 mol) 32% ige Salzsäure vorsichtig zugesetzt, wobei sich die Mischung auf etwa 80°C erwärmt. Anschließend wird am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt.

Nach etwa 4 Stunden sind zirka 300 ml Wasser abgeschieden, woraufhin Kristalle ausfallen. Es werden nochmals 200 ml Toluol zugesetzt und weiterhin unter Rückfluss Wasser abgeschieden. Nach vollständiger Abtrennung des Wassers wird die erhaltene Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Es werden 500 ml Aceton zugesetzt, auf etwa 10°C abgekühlt und die Kristalle abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Die so erhaltenen feuchten, Kristalle werden getrocknet, Ausbeute 695,6 g (98,0% d. Th.) Beispiel 2 Herstellung von l-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propan-3-on-Hydroch lorid 464,2 g (3,7 mol) 2-Acetylthiophen werden in 283 ml Ethanol aufgenommen, unter RüLhren 110,3 g (3,7 mol) Paraformaldehyd zugesetzt, und mit 116 ml Ethanol gespült. 579,9 g (3,7 mol) N-Benzyl-N-methylamin-Hydrochlorid zugesetzt, die entstandene Suspension wird zum Rückfluss erhitzt. Nach etwa 45 Minuten fallen Kristalle aus. Nach weiteren 15 Minuten wird die Suspension mit 200 ml Ethanol verdünnt und auf etwa 10°C abgekühlt.

Die Kristalle werden abgetrennt und mit kaltem Ethanol in Portionen gewaschen. Die feuchten, reinweißen Kristalle werden getrocknet, Ausbeute : 814,4 g (74, 8% d. Th. ), Reinheit : 95% (HPLC).

Beispiel 3 (S)-N-Benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin 296 g (0,95 mol) 1- (N-Benzyl-N-methylamino)-3- (2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid (95% ig) werden in 6,1 Liter Methanol unter Stickstoff suspendiert, 72 mg Bis- (1, 5- cyclooctadien) -dirhodium (I) -dichlorid, 153 mg (2R, 4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2-<BR> (diphenylphosphino-methyl) -N-methyl-aminocarbonyl) pyrrolidin (als toluolische Lösung) und 610 mg Natriumhydrogencarbonat werden hinzugefügt. Die erhaltene Suspension wird bei 40°C und 50 bar Wasserstoffdruck für etwa 20 Stunden hydriert. Prozesskontrolle via HPLC zeigt > 99% ige Umsetzung, 0,2% Edukt.

Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der erhaltene Feststoff zwischen 1,5 L Wasser und 1,5 L eines organischen Lösungsmittels (Toluol oder Dichlormethan) verteilt. Mit 32% iger Salzsäure wird ein pH-Wert von etwa 0,1 (pH-Elektrode) eingestellt und für 10 Minuten kräftig gerührt, anschließend die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird nochmals mit 0,9 L Wasser versetzt, auf pH 0,1 gebracht, gerührt und die Wasserphase wiederum abgetrennt. Die vereinigten Wasserphasen werden nun mit 45% iger Natronlauge auf einen pH von genau 6,4 eingestellt, woraufhin sich das N- Benzyl-N-methyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin als klare organische Phase abscheidet und abgetrennt wird. Die verbleibende Wasserphase wird nochmals mit 0,9 L Lösungsmittel extrahiei't und die vereinigten organischen Phasen bei 50°C und 5 mbar eingeengt. Das Produkt ist ein farbloses Öl, chemische Reinheit 98,5% (HPLC, 0,2% Edukt, 0,3% N-Benzyl-N-methylamin, 0,2% 2-Acetylthiophen), Enantiomerenreinheit 98% (NMR, Vergleich mit Racemat).

Beispiel 4 Herstellung von 1- (N, N-Dimethylamino)-3- (2-thienyl)-propan-3-on Hydrochlorid 252,4 g (2,0 mol) 2-Acetylthiophen werden in 160 ml Isopropanol gelöst und unter Rühren 60,1 g (2,0 mol) Paraformaldehyd zugesetzt, anschließend werden 163,1 g (2,0 mol) Dimethylamin-Hydrochlorid eingetragen und mit weiteren 100 ml Isopropanol nachgespült. Die entstandene, dicke Suspension wird für etwa 3 Stunden zum Rückfluss

erhitzt. Die Suspension wird mit weiteren 400 ml Isopropanol verdünnt und auf etwa 15°C abgekühlt, abgesaugt und mit 400 ml Isopropanol in Portionen gewaschen, anschließend wird über Nacht bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet, Ausbeute 265,6 g (60,4% d. Th. ), Reinheit >98% nach NMR Beispiel 5 N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin 70 g (0,32 mol) 1- (N, N-Dimethylamino)-3- (2-thienyl)-propan-3-on-Hydrochlorid werden in 630 ml Methanol und 70 ml Wasser unter Stickstoff suspendiert, 16,5 mg Bis- (1, 5- cyclooctadien) -dirhodium (I)-dichlorid, 34,9 mg (2R, 4R)-4-Dicyclohexylphosphino)-2-<BR> (diphenylphosphino-methyl) -N-methyl-aminocarbonyl) pyrrolidin und 140 mg Natrium- hydrogencarbonat hinzugefügt und die Suspension bei 30°C und 100 bar Wasserstoffdruck für etwa 20 Stunden hydriert.

Danach wird die Reaktionsmischung eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen 350 ml Wasser und 250 ml organischem Lösungsmittel (Toluol oder Dichlormethan) verteilt.

Mit 32% iger Salzsäure wird ein pH-Wert von 1,6 eingestellt und für 10 Minuten gerührt, anschließend wird die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird nochmals mit 250 ml Wasser versetzt, gerührt und die Wasserphase wiederum abgetrennt. Die vereinigten Wasserphasen werden mit 400 ml organischem Lösungsmittel und 45'% iger Natronlauge auf pH 9,0 eingestellt, gerührt, und anschließend die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird nochmals mit 200 ml Lösungsmittel nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen bei 60°C und 5 mbar eingeengt. Die Ausbeute des Rohproduktes beträgt 50,0 g (85% d. Th. ), chemische Reinheit >98% (NMR).

Das Rohprodukt wird aus 150 ml n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren 50 ml n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar über Nacht getrocknet. Es werden erhalten 46,8 g (79% d. Th. ) an S-N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin als weißer Feststoff, Reinheit > 98% (NMR), Enantiomerenreinheit 94% (HPLC), Schmelzpunkt 76-78°C.

Beispiel 6

Erste Umkristallisation von S-N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin 2,5 g S-N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin, ee = 97% (HPLC) werden aus 7,5 mL n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren 10 mL n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar getrocknet. Es werden 2,3 g (92%) Produkt erhalten, Enantiomerenreinheit 99,6% (HPLC).

Beispiel 7 Zweite Umkristallisation von S-N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin 2,1 g S-N, N-Dimethyl-3-hydroxy-3- (2-thienyl)-propylamin, ee = 99,6% (HPLC) werden aus 6,3 mL n-Heptan umkristallisiert, mit weiteren 10 mL n-Heptan gewaschen und bei 40°C und 5 mbar getrocknet. Es werden 1,9 g (91% d. Th) Produkt erhalten, Enantiomerenreinheit 100% (HPLC).