Verfahren zur Herstellung von reinstem rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5- quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-one fumarat und reinstes <BR> <BR> <BR> rac-1- 4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl] piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-one fumarat Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinstem rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5- quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-one fumarat sowie rac-1- {4- [2- Hydroxy-3-(5-quinolyloxy) propyl] piperazin-1-yl}-2, 2-díphenylethan-1-one fumarat in einer Reinheit von mindestens 99,55% Der Multi Drug Resistance Modulator rac-1-{4-[2-Hydroxy-3-(5-quinolyloxy) propyl3- piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-one fumarate, dessen Herstellung und Verwendung als karzinostatisches Arzneimittel wird neben weiteren Derivaten dieser Verbindung in der EP 575890 beschrieben.

Nach dem in der EP 575890 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von reinem rac-1- <BR> <BR> <BR> <BR> {4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-one fumarate wird zunächst durch Kopplung der beiden Bausteine Epoxilin (B) (5- (2, 3-Epoxypropoxy)- quinolin) und Diphenpiperazid (C) (N- (2, 2-Diphenylacetyl) piperazin) die freie Base 5- [3- {4- (2, 2-Diphenylacetyl) piperazin-1-yl}-2-hydroxypropoxy] quinolin als Rohprodukt isoliert.

Diese Umsetzung beinhaltet zwei Teilstufen. Zuerst wird das Epoxylat mit Hydroxychinolin (A) umgesetzt. Im zweiten Schritt wird das Epoxilin (B) (5- (2, 3-Epoxypropoxy)-quinolin) durch Diphenpiperazid (C) (N- (2, 2-Diphenylacetyl) piperazin) geöffnet, es entsteht der sekundäre Alkohol (D). Diese Reaktion findet in Ethanol statt, Wasser katalysiert die Umsetzung. Die Aufarbeitung/Isolierung erfolgt dann durch Fällung aus Aceton/Wasser und Trocknung im Vakuum bei 60 °C.

Die Gesamtreaktion ergibt sich aus dem nachfolgenden Schema : OH 1, //, Hydroxyquinolin 0 (A) 4 0 SOTS 1, 53 Ethanol, 50 Epoxilin (B) 2-hydroxypropoxy] (D) VE-Wasser, 40 °C

An die Isolierung der freien Base, die noch viele Verunreinigungen enthält (Reinheit des Rohproduktes typischerweise ca. 80 %), schließt sich im nächsten Schritt ein sehr aufwendiges Reinigungsverfahren an. Nach Aktivkohlebehandlung der freien Base und der Bildung des Fumarats in Methanol wird zur Aufreinigung erneut die freie Base durch Behandlung mit verdünnter Natronlauge hergestellt. Anschließend erfolgt als letzter Schritt die wiederholte Fumarat-Bildung. Die beiden Fumarat-Bildungen sind verfahrenstechnisch identisch und unterscheiden sich nur durch die Ansatzgröße (T. Suzuki et al., J. Med.

Chem. (1997) 40,2047) (JP 2000281653). Ausgehend von dem Rohprodukt freie Base beträgt die typische Laborausbeute für diese Reinigungssequenz 45 % der Theorie.

Nachteilig an diesem Verfahren ist dabei nicht nur die geringe Ausbeute (über 50 % Verlust auf der Endstufe), sondern auch die aufwendige technische Durchführung, die viele betriebliche Kapazitäten bindet und damit erhöhte Kosten verursacht. Besonders nachteilig ist dabei die extrem schlechte Filtrierbarkeit der freien Base, die teilweise über mehrere Wochen filtergetrocknet werden muss.

Trotz des hohen verfahrenstechnischen Aufwandes können nach diesem bekannten Verfahren die extrem hohen Reinheitsanforderungen an rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5- quinolyloxy) propyl] piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-one fumarat nicht immer völlig zufriedenstellend erreicht werden.

Ferner liefert das in der EP 575 890 beschriebenen Verfahren keine vernünftigen Ergebnisse beim Scale up.

Eine Übersicht über die einzelnen Reaktionen gibt das folgende Schema : i 2, 0 N (D N freie freie Base des 1, 5 5-p- 1-yl-2-hydroxypropoxy) quinolins Fumarat des ''5-p- n- 1-yl-2-hydroxypropoxy) 3, 7 Methanol /60 0 Aktivkohle iu N tu //'H/ \ 1 5. HOOC/ ''COOri freie gereinigte Base des reines Fumarat des 5-P- piperazin- 5w4 1-yl-2-hydrc>xyp xy) quiiiotins (DM (r (in

Es wurde nun gefunden, dass mit dem erfindungsgemässen Verfahren diese bekannten Nachteile überwunden werden können. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird zunächst ebenfalls das Epoxilin (B) und Diphenpiperazid (C) durch Öffnung des Epoxids gekoppelt. Anschließend wird jedoch nicht die freie Base (D) sondern nach Zugabe von fester Fumarsäure direkt das Fumaratsalz (E) als Rohprodukt isoliert.

Gegenstand der Anmeldung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von reinstem rac-1-{4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yf}-2, 2-diphenylethan-1-one fumarat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man zunächst a) ein Epoxytosylat der Struktur I b) 5-Hydroxychinolin (II)

(11) und Cäsiumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel und bei geeigneter Temperatur zum 5-(2,3-Epoxypropoxy)-quinolin der Formel III

(III) reagieren lässt, und anschliessend das 5-(2,3-Epoxypropoxy)-quinolin der Formel III c) mit N- (2,2-Diphenylacetyl)piperazin der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel und bei geeigneter Temperatur unter anschliessender Zugabe fester Fumarsäure zum rohen rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl]- piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat der Formel V

umsetzt und anschliessend d) das so gebildete rohe rac-1-{4-[2-Hydroxy-3-(5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-ylF2, 2- diphenylethan-1-on fumarat (V) isoliert und in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Methylenchlorid gelöst wird, mit Aktivkohle behandelt wird und anschliessend über einen Druckfilter mit Kieselgel als Säulenmaterial filtriert wird, und das so gewonnene reine rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat (V) aus einem geeigneten Alkohol kristallisiert wird.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 35 bis 60°C.

Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Ketone, wie Aceton, Methyl-isobutylketon etc., Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc., Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon etc.

Im Vergleich zu den bekannten Verfahren weist das über das erfindungsgemässe Verfahren isolierte rohe rac-1-{4-[2-Hydroxy-3-(5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2- diphenylethan-1-on der Verfahrenstufe c) bereits eine dramatisch gesteigerte Reinheit von 90-96 % auf.

Der in Verfahrensstufe d) enthaltene Reinigungsschritt wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch aus MeOH/MeCl2 im Verhältnis 3 : 7, v : v durchgeführt.

Als Aktivkohle kommt vorzugsweise Norit SX Plus zur Anwendung.

Vorzugsweise beträgt die Kieselgel-Menge die 3fache Menge bezogen auf das Ausgangsmaterial.

Vorzugsweise beträgt die Temperatur bei der Kristallisation in Verfahrensstufe (d) 0 °C.

Die typische Laborausbeute für den Aufreinigungsschritt (d) beträgt 84 % der Theorie.

Herstellungsbeispiel Herstellung von rac-1- 4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyll-piperazin-1-yl}-2, 2- diphenylethan-l-on fumarat A) Unter Stickstoff werden 44,2 g 5-Hydroxy-chinolin und 151, 9 g Cäsiumcarbonat mit 560 mi Aceton bei Raumtemperatur zusammen geben und für 30 Minuten bei 60 °C Badtemperatur gerührt.

Bei 50 °C Innentemperatur werden 73,0 g 5- (2, 3-Epoxypropoxy)-quinolin, gelöst in 153,3 g Dichlormethan, zugeben. Es wird zwei Stunden bei 50 °C nachgerührt. Der Ansatz wird bei 50 °C filtriert. Der Filterrückstand (anorganische Salze) wird mit 560 ml auf 50 °C angewärmtem Aceton nachgewaschen. Anschliessend werden 85, 4 g N- (2, 2-Diphenyl- acetyl) piperazin zugeben und bei einer Badtemperatur von 40 °C im Vakuum auf 374 g Endgewicht eingeengt. Es werden anschliessend 374 g VE-Wasser zugeben und 2 Stunden bei 40 °C gerührt. Danach werden 255 g Aceton und 201 g VE-Wasser zugeben.

Der Ansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und es werden 89,1 g Fumarsäure in fester Form dazugege-ben. Es wird 60 Minuten bei 60 °C Badtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden bei 0 °C gerührt. Danach wird der Feststoff abgesaugt und mit 150 ml eiskaltem Methanol nachgewaschen. Der Filterrückstand wird bei 60 °C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute : 65-85 % der Theorie B) 56,0 g des so hergestellte rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}- 2, 2-diphenylethan-1-on fumarats wurden unter Stickstoff und bei Raumtemperatur mit 5,6 g Aktivkohle, Norit SX plus, 672 mi Methanol und 1008 ml Dichlormethan versetzt.

Die entstehende Suspension wird bei einer Badtemperatur von 75°C auf Rückflußtemperatur erwärmen und 30 min am Rückfluß gehalten. Bei einer Innentemperatur von 40°C geht rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1- yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat in Lösung. Anschliessend wird der Ansatz heiß über 300% Kieselgel filtriert und das Kieselgel mit 560 ml einer Mischung aus 168 ml Methanol und 392 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur RT nachgewaschen. Die Lösung wird bei

einer Badtemperatur von 40°C und einem Anfangsvakuum von 400 mbar auf ein Endvolumen von 517 ml eingeengt. Das Endvakuum beträgt 350 mbar. Das abdestillierte Volumen entspricht etwa der Volumendifferenz (ca. 1, 7 1). Es werden 404 ml Methanol zugegeben, so daß ein Endvolumen von 921 ml erreicht wird. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, wobei das Produkt ausfällt. Die entstehende Suspension wird 2 Stunden bei 0°C gerührt und anschliessend über ein Papierfilter filtriert. Der Filterrückstand wird mit 56,0 mi eiskaltem Methanol gewaschen. Der Filterrückstand wird bei 60 °C und im Vakuum bei 100 mbar 10 Stunden getrocknet.

Ausbeute (unkorr. ) : 47,29 g (84, 45 % v. E.) Reinheit : 99,65 % (HPLC, 100 % Methode) Vergleich des literaturbekannten mit dem erfindungsgemässen Reinigungs- verfahren Literaturbekanntes Erfindungsgemässes Reinigungsverfahren Reinigungsverfahren Gesamtausbeute der 28 % der Theorie 43 % der Theorie, Synthese über alle Stufen Reinheit (HPLC, 100 % 98,54 %, mehrere VU über 99,55-99, 89 %, keine Methode) 0, 1 % VU über 0, 1 % Technischer Aufwand Hoch, mehrere Deutlich reduzierter Zwischenisolierungen sind Zeitbedarf im Betrieb erforderlich, ferner extrem durch einfachere schlechte Fiftrierbarkeit technische Durchführbarkeit.

VU= Verunreinigung Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Gesamtausbeute an rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat (V) um mehr als 50 % gesteigert werden kann.

Aus den Ergebnissen ist auch ersichtlich, dass mit dem erfindungsgemässen Verfahren die erforderlichen extrem hohen Reinheiten erreicht werden können, wobei der technische Aufwand gleichzeitig stark reduziert werden konnte. Ferner ist zu bemerken, dass die Verunreinigungen (VU) 1-4, die während der Umsetzung gebildet werden, vollständig vermieden werden können.

Ein Vergleich von Chargen die nach dem bekannten Verfahren, als auch nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt worden sind, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Verunreinigung (VU) Bekanntes Erfindungs- Verfahren gemässes Verfahren VU HOOC~COOMe HOOCH VU Ho 0 Ho 1-ro OU N zu OH N VU r" 0 0 VU ruz o r N N VU nicht bekannt 1 % 0, 01 VU6 1 % *) 0 N NV COOH 1, 5 HOOCH Reinheit 99, 84 n. d. = nicht detektierbar, da unter Detektionslimit *) abhängig von der Reinheit der Kaufware (Edukte) : Falls im Edukt mit < 0,2 % enthalten. Weitere Verunreinigungen, die während der Synthese gebildet werden und ebenfalls durch das erfindungsgemässe Verfahren effektiv entfernt werden :

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5- quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat in einer Reinheit von mehr als 98,54 %.

Weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5- quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat in einer Reinheit von mindestens 98,55 %, besonders in einer Reinheit von mindestens 99,55 %, insbesondere in einer Reinheit von mindestens 99, 65% sowie in einer Reinheit von mindestens 99,84 %.

Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von rac-1-{4- [2-Hydroxy-3-(5-quinolyloxy)propyl]-piperazin-1-yl}-2,2-diph enylethan-1-on fumarat in verfahrenstechnischer Grösse. So kann mit diesem Verfahren rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5- quinolyloxy) propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat erstmals in Mengen von mehr als 1000 g in der beschriebenen Reinheit hergestellt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5-quinolyloxy)- propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat, das als Verunreinigung weniger als 0, 1%, vorzugsweise weniger als 0,01 % an mindestens einer der Einzelverunreinigung (VU 1-VU 11) umfasst.

Mit herkömmlichen Aufreinigungsverfahren, wie Chromatographie, Hochdruckflüssigkeits- chromatographie (HPLC), lonenaustauscher, etc., lässt sich rac-1- {4- [2-Hydroxy-3- (5- quinolyloxy)-propyl]-piperazin-1-yl}-2, 2-diphenylethan-1-on fumarat nicht in der erfindungsgemässen Reinheit herstellen.