Aus WO 00/66558 ist beispielsweise die Herstellung von racemischen 2-Methoxy-1- (4'-trifluormethylphenyl) ethanol aus p-Trifluormethylstyrol über das entsprechende Epoxid bekannt. Der Nachteil bei diesem Verfahren liegt einerseits darin, dass das Produkt in racemischer Form und andererseits in geringer Ausbeute von lediglich 55% erhalten wird. Ein weiterer Nachteil ist die schlechte Verfügbarkeit des Styrole- rivates.

Aufgabe der Erfindung war es, ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Diole und deren Derivaten zu finden, das die gewünschten Endverbin- dungen auf einfache Weise in hoher chemischer und optischer Ausbeute liefert.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch ein einfaches Eintopfverfahren aus- gehend von kostengünstigen Rohstoffen gelöst werden.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von chiralen substituierten Diolen und deren Derivaten der Formel (I) in der R H oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, Ci-Ce- Alkyl-, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gege- benenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C20-Aryl-, C5-C20- Heterocyclus-oder C1-C20-Alkylrest bedeutet, R1 einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Halo-C1- C6-Alkyl, C -C6-Alkoxy, Halo-Ci-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls sub- stituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C20-Alkyl, C5-C20-Heterocyclus- oder Cr-C20-Alkylrest bedeutet, R2 für H, Cr-C20-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkoxy, Ary- loxy, Acylamino, Phenyl oder Benzyl substituierten Cr-C20-Alkyl-, C3-C7- Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5-C20-Arylsulfonyl- oder C1-C20-Alkylsulfonylrest steht, R3 H oder eine 0-Schutzgruppe sein kann und X Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Phosphor bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) eine chirale Hydroxycarbonsäure oder ein chiraler Hydroxycarbonsäureester der Formel (II) in der R1 und R wie oben definiert sind und R4 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet in ei- nem organischen, aprotischen Lösungsmittel mit einer 0-Schutzgruppen- verbindung bei einer Temperatur von-20°C bis +90°C zu der Verbindung der Formel (III) in der R, R1 und R4 wie oben definiert sind und R3 die 0-Schutzgruppe bedeutet umgesetzt wird, worauf b) die Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel aus der Grup- pe der Ether, Alkohole oder der Kohlenwasserstoffe mit einem Reduktionsmittel aus der Gruppe der Alkalibor-oder-aluminiumhydride bei einer Temperatur von- 20°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (IV) in der R und R1 wie oben definiert sind und R3 die 0-Schutzgruppe bedeutet, re- duziert wird, bei der sodann c) gegebenenfalls entweder das Sauerstoffatom bei einer Temperatur von-20°C bis +100°C zuerst durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegenwart einer Base aktiviert und anschließend durch einen Schwefelatom, Stickstoffatom oder Phosphoratom-hältigen Rest ausgetauscht wird, sodass eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der X S, N oder P bedeutet, R, R1 und R2 wie oben de- finiert sind und R3 die 0-Schutzgruppe ist oder d) gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkylierungs-oder Arylierungsrea- gens aus der Gruppe der Alkyl-oder Arylhalogenide,-sulfate oder-sulfonate, Acylhalogenide, Silylhalogenide oder Aryldiazoniumsalze bei einer Temperatur von-20°C bis +100°C in eine Verbindung der Formel (V) in der R und R1 wie oben definiert sind, R2'C1-C20-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten C,- <BR> <BR> C2o-Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Acyl-, Silyl-, C5-C2o-Aryl-, C5-C20-Arylsulfonyl-oder C,-C20-Alkylsulfonylrest und R3 die 0-Schutzgruppe bedeuten, überführt wird und e) im Anschluss an Schritt b), c) oder d) gegebenenfalls die 0-Schutzgruppe bei ei- ner Temperatur von-20°C bis +70°C mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säu- re, oder mittels H2/Pd oder basisch entfernt wird, sodass die gewünschten End- verbindungen der Formel (I), in der R3 H bedeutet, erhalten werden.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt.

In der Formel (I) bedeuten R H oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Halo- C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acyl-amino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C20-Aryl, C5-C20-Heterocyclus- oder Cr-C20-Alkylrest und R1 einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, C,-C6-Alkyl, Haol-C1- C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acyl-amino, gegebenenfalls sub- stituiertes Phenyl oder Benzyl substituierten C5-C20-Aryl-, C5-C20-Heterocyclus-oder C1-C20-Alkylrest.

Unter C5-C20-Aryl sind aromatische Reste zu verstehen, wie etwa Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl u. s. w.. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl oder Naphthyl.

Unter C5-C2o-Heterocyclus sind cyclische Reste zu verstehen, die mindestens ein S-, O-oder N-Atom im Ring enthalten. Dies sind beispielsweise Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophe- nyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,2, 4-Thiadiazolyl, Isoxazo- lyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Phthalazinyl, Morpholinyl, Triazolyl, Imidazoli- dinyl, Chinoxalinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl u. s. w.

Funktionelle 0-oder N-Gruppen können dabei nötigenfalls geschützt werden.

Bevorzugt Heterocyclusreste sind dabei C5-C6-Heterocyclen mit einem Heteroatom aus der Gruppe O, S oder N.

Unter Cr-C20-Alkyl sind dabei gesättigte oder ein-oder mehrfach ungesättigte, linea- re, verzweigte oder cyclische, polycyclische, überbrückte, primäre, sekundäre oder tertiäre Hydrocarbonreste zu verstehen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Pro- penyl, Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Butenyl, Butinyl, Pentyl, Cyclopentyl, i-Pentyl, neo- Pentyl, Pentenyl, Hexyl, i-Hexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylpentyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, Octyl, Cyclooctyl, Decyl, Cyclodecyl, Dodecyl, Cyc- lododecyl, 4-Isopropyl-1-methyl-cyclohexyl, Norbornyl, Cholestan u. s. w..

Bevorzugt sind dabei lineare, verzweigte oder cyclische, gesättigte C1-C12-Alkylreste und besonders bevorzugt Cr-C8-Alkylreste.

Bevorzugt bedeutet in der Formel (I) der Rest R H oder Cr-C8-Alkyl, einen Phenyl- oder Naphthylrest und R1 d-Cs-Atkyt, einen Phenyl-oder Naphthylrest oder einen C5-C6-Heterocyclus mit einem Heteroatom aus der Gruppe 0, S oder N.

Besonders bevorzugt bedeutet R H und R1 einen Phenyl-oder Naphthylrest.

Die Reste können dabei ein-oder mehrfach durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Haol-C1-C6- Alkyl, C,-C6-Alkoxy, Halo-Cr-C6-Alkoxy, Aryloxy, Acylamino, gegebenenfalls substitu- iertes Phenyl oder Benzyl substituiert sein.

Halo-C1-C6-Alkyl-und Halo-C1-C6-Alkoxyreste sind dabei ein-oder mehrfach durch Halogen, wie etwa Fluor, Chlor Brom oder lod, bevorzugt durch Fluor, substituierte Alkyl-oder Alkoxyreste.

Bevorzugte Substituenten sind dabei Halogen, C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt sind Fluor, Chlor, Tri- fluormethyl oder Phenyl.

R2 bedeutet in der Formel (I) H, C-C2o-Alkyl-, C5-C2o-Aryl oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Ha- lo-C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten C1-C20-Alkyl-, C3-C7- Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5-C20-Arylsulfonyl- oder C1-C20-Alkylsulfonylrest Bevorzugt bedeutet R2 H, einen C1-C4-Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, C5-C6- Heterocyclus-, Silyl-, C6-C10-Arylsulfonyl- oder C1-C6-Alkylsulfonylrest, wobei die Reste gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, bevorzugt durch Fluor oder Chlor, C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halo-C1-C4-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein können.

Besonders bevorzugt bedeutet R2 H, C1-C2-Alkyl, Phenyl, Phenylsulfonyl, oder C,- C4-Alkylsulfonyl, wobei die Reste ein-oder zweifach durch Fluor, Chlor, C,-C2-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein können.

R3 steht in der Formel (I) für H oder eine 0-Schutzgruppe. Als 0-Schutzgruppe eig- nen sich alle gängigen sauer, basisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren O- Schutzgruppen, wie etwa solche vom Ketal-oder Ethertyp oder Silylschutzgruppen.

Bevorzugte 0-Schutzgruppen sind dabei Tetrahydropyranyl, Dimethylmethoxy- methyl, Dimethylethoxymethyl, Methylethoxymethyl, Benzylether, Allylether, Tri- methylsilyl, tert. Butyl-dimethylsilyl u. s. w..

X bedeutet in der Formel (I) ein Heteroatom aus der Gruppe O, S, N oder P. Bevor- zugt steht X für O, N oder S, besonders bevorzugt für O.

Das N-und das S-Atom können dabei gegebenenfalls durch Cr-C6-Alkyl substituiert sein.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Formel (I) sind (S)- oder (R)-2-Methoxy-1- (4'-trifluormethylphenyl) ethanol, (S) -oder (R)-2-Methoxy-1- phenylethanol, (S) -oder (R)-2-Methoxy-1- (2-Tetrahydropyranyloxy)-1- (4'-trifluor- methylphenyl) ethan, (S)-oder (R)-2- (2-Tetra-hydropyranyloxy)-2- (4'-trifluormethyl- phenyl) ethanol, (S) -oder (R)-2-Methylthio-1-phenylethanol, (S) -oder (R) -2- Methylthio-1- (4'-trifluormethylphenyl) ethanol, S) -oder (R)-2- (N, N-dimethylamino)-1- phenylethanol u. s. w..

Als Ausgangsverbindung zur Herstellung der gewünschten Endverbindungen der Formel (I) wird erfindungsgemäß eine chirale Hydroxycarbonsäure oder ein chiraler Hydroxycarbonsäureester der Formel (II) in der R und R1 wie in der Formel (I) defi- niert sind und R4 H oder C,-C6-Alkyl bedeutet.

Die chiralen Hydroxycarbonsäuren und-ester können dabei in ihrer (S) -oder (R)- Form eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) sind käuflich erwerbbar. Sie können jedoch auch durch Umsetzung von einem Aldehyd oder Keton der Formel (Vl) in der R und R1 wie oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Ketone oder der aromatischen Kohlenwasserstoffe bei einer Tem- peratur von-10 bis +50°C in Gegenwart eines Cyanidgruppendonors und einer (S)- oder (R)-Hydroxynitrillyase (HNL) zu der Verbindung der Formel (VII) in der R und R1 wie oben definiert sind, und a) anschließender enzym-katalysierter Hydrolyse oder durch Hydrolyse mit HCI bei Temperaturen von 10-100°C zu den entsprechenden chiralen Hydroxycarbonsäu- ren oder b) mit einem Cr-C6-Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie etwa HCI oder H2S04 u. s. w. bei 40°C bis zur Rückflusstemperatur, gegebenenfalls unter Druck, zu dem entsprechenden chiralen Hydroxycarbonsäureester ohne Verlust an optischer Reinheit hergestellt werden.

Die Hydroxycarbonsäure bzw. der Ester der Formel (II) muss dabei nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, sondern kann ohne Isolierung und Aufreinigung als Lösung in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Gesamtverfah- ren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Aldehyd oder Keton der Forme ! (Vt) in der R und R1 wie oben definiert sind, in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Ketone oder der aromatischen Kohlenwasserstoffe bei einer Tem- peratur von-10 bis +50°C in Gegenwart eines Cyanidgruppendonors und einer (S)- oder (R)-Hydroxynitrillyase zu der Verbindung der (VII) in der R und R1 wie oben definiert sind, umgesetzt wird, die anschließend durch enzym-katalysierte Hydrolyse oder durch Hydrolyse mit HCI bei Temperaturen von 10-100°C in die entsprechende chirale Hydroxycarbonsäure der Formel (II) oder durch Umsetzung mit einem C1-C6-Alkohol in Gegenwart einer Säure bei 40°C bis zur Rückflusstemperatur, gegebenenfalls unter Druck, in den entsprechenden chira- len Hydroxycarbonsäureester der Formel (II) überführt wird, worauf die Schritte a) bis e) zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden.

Die Aldehyde und Ketone der Formel (Vl) werden dabei durch enzymatische Addition einer Cyanidgruppe in das entsprechende (S) -oder (R) -Cyanhydrin überführt.

Die enzymatische Addition kann dabei analog dem Stand der Technik, beispielswei- se analog EP 0 951 561, EP 0 927 766, EP 0 632 130, EP 0547 655, EP 0 326 063 u. s. w., erfolgen.

Das entsprechende (R)-und (S)-Cyanhydrin der Formel (VII) wird sodann, bei- spielsweise nach Extraktion oder nach Abfiltrieren des Enzyms und Abdestillieren des Lösungsmittels, ohne weitere Reinigung analog dem Stand der Technik, bei- spielsweise wie in Angew. Chem. 1994,106, S 1615 oder in Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 9, pp1249-1252,1990 beschrieben, mit Salzsäure hydrolysiert. Die Hyd- rolyse kann jedoch auch enzymatisch, wie etwa in J. org. Chem. 2002,67, pp 6542- 6545 oder in J. Am. Chem. Soc. 2002,124, pp 9024-9025 beschrieben, erfolgen.

Die so erhaltenen rohen (R)-und (S)-a-Hydroxycarbonsäuren oder-carbonsäure- ester der Formel (II), die in etwa die gleiche optische Reinheit wie die korrespondie- renden (R)-und (S)-Cyanhydrine aufweisen, können erfindungsgemäß ohne Isolie- rung und Aufreinigung in die nächste Stufe, Schritt a) als Lösung eingesetzt werden.

In Schritt a) wird die Verbindung der Formel (II) mit einer geeigneten O- Schutzgruppenverbindung zu der Verbindung der Formel (III) umgesetzt.

Als 0-Schutzgruppe eignen sich alle gängigen, sauer, basisch oder hydrogenolytisch abspaltbaren 0-Schutzgruppen. Bevorzugt sind solche vom Ketal-oder Ethertyp oder Silylschutzgruppen, wie etwa Tetrahydropyranyl, Dimethylmethoxymethyl, Di- methylethoxymethyl, Methylethoxymethyl, Benzylether, Allylether, Trimethylsilyl, tert.

Butyl-dimethylsilyl u. s. w..

Als bevorzugte Schutzgruppenverbindungen werden demnach 3,4-Dihydro-2H- pyran, Ethylvinyether, Isopropenylethylether, Isopropenylmethylether, Trimethylsilyl- chlorid, tert. Butyl-dimethylsilylchlorid u. s. w. eingesetzt.

Die Schutzgruppenverbindung wir dabei in einer Menge von 1.0 bis 2 Äquivalenten, bevorzugt von 1.05 bis 1.5 Äquivalenten eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt dabei in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel. Be- vorzugt werden solche aus der Gruppe der Ether, wie etwa Methyl-tert. butyl-Ether (MTBE), Tetrahydrofuran (THF), u. s. w. oder aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol u. s. w..

Die Reaktionstemperatur liegt bei-20°C bis +90°C, bevorzugt bei-10 bis +30°C und besonders bevorzugt bei 0 bis 20°C.

Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird dem Reaktionsgemisch ein geeigneter Katalysator zugegeben. Geeignete Katalysatoren sind dabei wasserfreie Mineralsäu- ren, bevorzugt Schwefelsäure, oder Sulfonsäuren, wie etwa p-Toluolsulfonsäure (pTSA). Der Katalysator wird in einer Menge von etwa 0.001 bis 0.05 Äquivalenten, bevorzugt von 0.01 bis 0.03 Äquivalenten zugesetzt.

Im Falle von Silylschutzgruppen wird hingegen eine geeignete Base, wie etwa Triethylamin, in einer Menge von mindestens 1 Moläquivalent bis zu 3 Moläquivalen- ten zugesetzt.

Die Verbindung der Formel (III) muss nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt wer- den, sondern das Reaktionsgemisch wird direkt in der nächsten Stufe, Schritt b), ein- gesetzt.

In Schritt b) wird die Verbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether, Alkohole oder der Kohlenwasserstoffe mit einem Redukti- onsmittel aus der Gruppe Alkalibor-oder-aluminiumhydride bei einer Temperatur von-20°C bis +100°C zu der Verbindung der Formel (IV) reduziert.

Als organische Lösungsmittel eignen sich hier aliphatische oder cyclische Ether, wie etwa Tetrahydrofuran (THF), MTBE, u. s. w. oder Kohlenwasserstoffe, wie etwa Tolu- ol, Heptan, u. s. w. und im Falle von Alkaliborhydriden Alkohole, wie etwa Isopropanol, Polyethylenglkole, u. s. w..

Geeignete Reduktionsmittel sind Alkalibor-oder-aluminiumhydride, wie etwa Na-, K- oder Li-Borhydride oder Na-, K-oder Li-Aluminiumhydride. Bevorzugt werden Alumi- niumhydride, besonders bevorzugt Li-Aluminiumhydrid eingesetzt.

Das Reduktionsmittel wird dabei in einer Menge von 0.5 bis 4 Äquivalenten, bevor- zugt von 0.6 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt als Suspension in dem zur Umsetzung eingesetzten Lösungsmittel, zugesetzt.

Die Reaktionstemperatur liegt für Schritt b) bei-20°C bis +100°C, bevorzugt bei - 20°C bis +25°C und besonders bevorzugt bei-10°C bis +10°C.

Gegebenenfalls kann Schritt b) auch unter Druck durchgeführt werden.

Nach erfolgter Umsetzung-der Reaktionsfortschritt kann beispielsweise über Dünn- schichtchromatographie verfolgt werden-wird bevorzugt durch Zugabe von Wasser und verdünnter Natronlauge oder durch saure Extraktion mit Zitronensäure ein gut filtrierbares Salz des Reduktionsmittels hergestellt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt, gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls, bei- spielsweise azeotrop, getrocknet.

Die Verbindung der Formel (IV), in der R und R1 wie oben definiert sind und R3 die 0-Schutzgruppe ist, kann gegebenenfalls bereits dem gewünschten Endprodukt der Formel (I), in der R und R1 wie oben definiert sind, R2 gleich H ist und R3 die O- Schutzgruppe ist, entsprechen.

Im Anschluss an Schritt b) kann gegebenenfalls noch die 0-Schutzgruppe entfernt werden (Schritt e)), sodass die gewünschten Endverbindungen der Formel (I), in der R3 H bedeutet, R und R1 wie oben definiert sind und R2 gleich H ist, erhalten wer- den.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt in Abhängigkeit von der Art der Schutz- gruppe gemäß dem Stand der Technik, beispielsweise mit einem Alkohol, wie etwa Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Säure, mit H2/Pd oder basisch mit einer geeigneten Base in einem Alkohol.

Als Säuren eignen sich bevorzugt Mineralsäuren, wie etwa Schwefelsäure, Sulfon- säuren und für die Abspaltung der Silylgruppen Trifluoressigsäure oder ein Fluorid- donor, wie etwa Tetrabutylammoniumfluorid u. s. w.

Der Alkohol wird dabei in einer Menge von 2 Bis 10 Äquivalenten, bevorzugt von 2.5 bis 4 Äquivalenten und die Säure in einer Menge von 0.005 bis 0.5, bevorzugt von 0.001 bis 0. 1 eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur liegt wiederum bei-20°C bis +70°C, bevorzugt bei 0 bis 30°C. Die Abspaltung mit H2/Pd erfolgt in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der Alkoho- le, Ether, Carbonsäuren oder Kohlenwasserstoffe bei einer Temperatur von 20 bis 100°C, wobei H2 in bis zu 5 bar Überdruck verwendet wird.

Die basische Abspaltung erfolgt mittels einer geeigneten Base, wie etwa einem Alka- licarbonat, beispielsweise mit K2CO3, in einem Alkohol, wie etwa Methanol. Die Re- aktionstemperatur liegt dabei bei 20 bis 50°C.

Die so erhaltene Verbindung der Formel (IV) kann aber auch entweder gemäß Schritt c) oder gemäß Schritt d) weiterverarbeitet werden.

Gemäß Schritt c) wird bei der Verbindung der Formel (IV) gegebenenfalls das Sauer- stoffatom durch zuerst durch Umsetzung mit einer Sulfonsäureverbindung in Gegen- wart einer Base aktiviert und anschließend durch einen Schwefelatom-, Stickstoff- atom-oder Phosphoratom-hältigen Rest ausgetauscht, sodass eine Verbindung der Formel (I) in der X S, N oder P bedeutet, R, R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 die 0-Schutzgruppe ist, erhalten wird.

Als Sulfonsäureverbindung eignen sich beispielsweise Tosylchlorid oder-anhydrid, Methansulfonsäurechlorid oder-anhydrid, Trifluormethansulfonsäurechlorid oder - anhydrid u. s. w. Die Sulfonsäureverbindung wird dabei in einer Menge von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten zugesetzt.

Als Säurefänger wird zudem eine Base in der Menge von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten, bevorzugt von 1.0 bis 1.3 Äquivalenten zugegeben. Als Base kommen org. Stick- stoffbasen, wie etwa Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1, 4-Diazabicyclo- [2, 2,2]- octan u. s. w. in Frage.

Anschließend erfolgt die Umsetzung mit 1 bis 2 Äquivalenten einer entsprechenden S-, N-oder P-haltigen Verbindung aus der Gruppe der sekundären Amine, der Phosphinderivate, Thiole, wie etwa Alkalialkylthiolate, Thiophenolate, u. s. w., oder der Sulfide oder einem entsprechenden Salz.

Die Verbindungen enthalten dabei das Strukturelement X-R2, wobei X N, S oder P bedeutet und R2 wie oben definiert ist. Das N-und das S-Atom können dabei gege- benenfalls durch Cr-C6-Alkyl substituiert sein.

Die Reaktionstemperatur liegt wiederum bei-20 bis +100°C, bevorzugt bei 0 bis 20°C.

Im Anschluss an Schritt c) kann gegebenenfalls noch wie oben beschrieben die O- Schutzgruppe entfernt werden, sodass die gewünschten Endverbindungen der For- mel (I), in der R3 H bedeutet, X für S, N oder P steht und R, R1 und R2 wie oben de- finiert sind, erhalten werden.

Gemäß Schritt d) wird die Verbindung der Formel (IV) gegebenenfalls durch Umset- zung mit einem Alkylierungs-oder Arylierungsreagens aus der Gruppe der Alkyl-o- der Arylhalogenide,-sulfate oder sulfonate, Acylhalogenide, Silylhalogenide oder A- ryldiazoniumsalze in eine Verbindung der Formel (V) in der R und R1 wie oben definiert sind, R2'C1-C20-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen ge- gebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, Cr-C6-Alkyl, Halo-C,-C6-Alkyl, C,- C6-Alkoxy, Halo-Ci-C6-Alkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten Cl-C20- <BR> <BR> <BR> Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5-C20-Arylsulfonyl-oder C-C20- Alkylsulfonylrest und R3 die 0-Schutzgruppe bedeuten, überführt.

Als Alkylierungs-oder Arylierungsreagens werden Verbindungen aus der Gruppe der Alkyl-oder Arylhalogenide,-sulfate oder sulfonate, Acylhalogenide, Silylhalogenide oder Aryldiazoniumsalze eingesetzt. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise Dialkylsulfate, wie etwa Dimethylsulfat, Benzoldiazoniumsalze, wie etwa Benzoldiazoniumchlorid, Trimethylsilylchlorid, tert. Butyl-dimethylsilylchlorid u. s. w.

Das Alkylierungs-bzw. Arylierungsreagens wird dabei in einer Menge von 1.0 bis 4.0 Äuqivalenten, bevorzugt von 1.4 bis 2.5 Äqivalenten zugesetzt.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von 1.0 bis 4.0 Äquvivalenten, bevorzugt von 1.4 bis 2.5 Äqivalenten einer nicht nukleophilen Base, wie etwa Natriumhydrid u. s. w. oder wässrige NaOH unter Phasentransferkatalyse.

Die Reaktionstemperatur liegt bei-20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis 80°C Als Lösungsmittel eignen sich wiederum aliphatische oder cyclische Ether, wie etwa Tetrahydrofuran (THF), MTBE, u. s. w. oder Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluol, Heptan, u. s. w..

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Zugabe von Wasser und Phasentrennung.

Die Verbindung der Formel (V) muss nicht isoliert werden, sondern die organische Phase kann direkt gegebenenfalls nach Waschen mit Wasser und azeotropen Trocknen in die nächste Stufe eingesetzt werden.

Im Anschluss an Schritt d) kann gegebenenfalls noch wie oben beschrieben die O- Schutzgruppe entfernt werden, sodass die gewünschten Endverbindungen der For- mel (I), in der R3 H bedeutet, R, R1 wie oben definiert ist und R2 gleich R2'ist, erhal- ten werden.

Die 0-Schutzgruppe kann aber auch bereits vor Schritt d) entfernt werden, sodass die gebildete OH-Gruppe gegebenenfalls gleichzeitig mit dem Alkylierungs-oder Ary- lierungsreagens reagiert, wodurch Verbindungen der Formel (VIII) erhalten werden, in der R und R1 wie oben definiert sind und R2'und R3'gleich sind C1-C20-Alkyl-, C5-C20-Aryl oder einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halo- gen, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyi, C1-C6-Alkoxy, Hato-d-Ce-Atkoxy, Aryloxy, Phenyl oder Benzyl substituierten C1-C20-Alkyl-, C3-C7-Heterocyclus-, Silyl-, C5-C20-Aryl-, C5- C2o-Arylsulfonyl-oder C -C20-Alkylsulfonylrest bedeuten.

Die Umsetzung erfolgt wie oben beschrieben, wobei jedoch die doppelte Menge an Base und Alkylierungs-oder Arylierungsreagens zugegeben werden.

Die Isolierung und Aufarbeitung des jeweiligen gewünschten Endproduktes kann durch in Abhängigkeit vom Aggregatzustand durch übliche Methoden, wie etwa Des- tillation, Extraktion, Kristallisation u. s. w. erfolgen.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die gewünschten Endprodukte der Formel (I) im Vergleich zum Stand der Technik in hohen chemischen Ausbeuten von bis zu über 65%, berechnet vom Aldehyd der Formel (Vl) bzw. von bis zu über 80%, berechnet von der Hydroxycarbonsäure bzw. -ester der Formel (II) und hohen opti- schen Reinheiten bis zu 99.9% erhalten. Vorteilhaft dabei ist, dass bei dem erfin- dungsgemäßen Verfahren kein bis höchstens ein Zwischenprodukt isoliert werden muss und dass es sich um ein Eintopfverfahren handelt, das zudem von kostengüns- tigen Edukten ausgeht. Ein weiterer Vorteil ist, dass sich die optische Reinheit der Hydroxycarbonsäure oder des Carbonsäureesters der Formel (II) während der Um- setzung bis zum gewünschten Endprodukt nicht verringert.

Beispiel 1 : (S)-2-Hydroxy-2- (4'-trifluormethylphenyl) acetonitril 38.3g 4'-Trifluormethylbenzaldehyd wurden in 55m1 Diisopropylether gelöst und auf 5°C gekühlt. S-Hydroxynitrillyase (2000 IU/g Aldehyd) wurde mit 54m Citratpuffer (pH 5.5, 0. 01 M) vereint und zum Aldehyd gegeben. Unter starkem Rühren wurden 17, 2m1 HCN (2 Äquivalente) während einer Stunde chargiert. Nach 3h Reaktionszeit bei 5°C wurden 120m1 Diisopropylether zugegeben, 5 Minuten gerührt und Phasen getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde noch zweimal mit je 80m1 Diisopropylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und a) am Rotavapor zur Trockene eingedampft oder b) in Lösung weiter umgesetzt.

Umsatz 99% ; Ausbeute a) 95% (S)-2-Hydroxy-2- (4'-trifluormethylphenyl) acetonitril Optische Reinheit : 96% ee Beispiel 2 : (S)-2-Hydroxy-2- (4'-trifluormethylphenyl) essigsäure Zu einer Lösung von 5g (S)-2-Hydroxy-2- (4'-trifluormethylphenyl) acetonitril in 30m1 Diispropylether wurde 1ml HCI conc gegeben, auf 70°C erwärmt und 3h bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wurde mit 100m1 Wasser versetzt, Phasen ge- trennt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI Lösung geschüt- telt. Umsatz : 95%. Das Lösungsmittel wurde auf MTBE getauscht, das Produkt wur- de nicht isoliert, sondern in Lösung weiter umgesetzt.

Beispiel 3 : (S)-2- (2-Tetrahydropyranyloxy)-2- (4'-trifluormethylphenyl) essigsäure Zu einer Lösung von (S)-2-Hydroxy-2- (4'-trifluormethylphenyl) essigsäure in MTBE wurden 0.02 Äquivalente pTSA gegeben und auf 15°C gekühlt. 1.1 Äquivalente 3,4- Dihydro-2H-pyran wurden langsam zugegeben und die Temperatur dabei auf 15°C gehalten. Nach vollendeter Zugabe wird noch 3h bei Raumtemperatur gerührt. Reak- tionskontrolle erfolgte über Dünnschichtchromatographie. Umsatz : 95%. Die Reakti- onsmischung wurde direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 4 : (S)-2- (2-Tetrahydropyranyloxy)-2- (4'-trifluormethylphenyl) ethanol Eine Lösung von (S)-2- (2-Tetrahydropyranyloxy)-2- (4'-trifluormethylphenyl) essig- säure in MTBE wurde zwischen-10 und 0° zu einer Suspension von 1.2 Äquivalen- ten Lithiumaluminiumhydrid in MTBE getropft. Der Reaktionsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach erfolgter Umsetzung wurde durch se- quenzielle Zugabe von Wasser, 15% iger NaOH und wiederum Wasser gequencht und ein gut filtrierbares Salz erzeugt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls azeotrop getrocknet. Umsatz : 95%.

Beis piel 5 : (S)-2-Methoxy-1-(2-Tetrahyd ropyranyloxy)-1-(4'-trifluormethylphenyl)- ethan a) (S)-2- (2-Tetrahydropyranyloxy)-2- (4'-trifluormethylphenyl) ethanol gelöst in MTBE wurde zusammen mit 50% iger NaOH, 2 Äquivalenten an Dimethylsulfat und 3% Adogene 464 kräftig gerührt. Der Umsatz wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach erfolgter Reaktion wurde noch eine Stunde auf 70°C erwärmt um rest- liches Dimethylsulfat zu vernichten. Anschließend wurde Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet. Umsatz 95%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern gleich weiter um- gesetzt. b) Eine azeotrop getrocknete Lösung von (S)-2- (2-Tetrahydropyranyloxy)-2- (4'-trifluor- methylphenyl) ethanol in MTBE wurde auf 10°C gekühlt und mit 2 Äquivalenten Natri- umhydrid versetzt. Im Anschluss daran wurden 2 Äquivalente Dimethylsulfat langsam zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie verfolgt.

Nach vollständiger Umsetzung wurde Wasser zugegeben und 1h lang auf 80°C er- hitzt um restliches Dimethylsulfat zu zerstören. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet und aufkonzent- riert. Umsatz : 98%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter umge- setzt. c) Eine azeotrop getrocknete Lösung von (S)-2- (2-Tetrahydropyranyloxy)-2- (4'-trifluor- methylphenyl) ethanol und Triethylamin in MTBE wurde auf 10°C gekühlt und mit 1.2 Äquivalenten Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Anschließend wurden 1.5 Äquivalen- te Natriummethylat langsam zugegeben. Nach vollständigem Umsatz wurde Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewa- schen, azeotrop getrocknet und aufkonzentriert. Umsatz : 97%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 6 : (S)-2-Methylthio-1- (2-Tetrahydropyranyloxy)-1- (4'-trifluormethylphenyl)- ethan Eine azeotrop getrocknete Lösung von (S)-2- (2-Tetrahydropyranyloxy)-2- (4'-trifluor- methylphenyl) ethanol und Triethylamin in MTBE wurde auf 10°C gekühlt und mit 1.2 Äquivalenten Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Anschließend wurden 1.5 Äquivalen- te Natriummethanthiolat langsam zugegeben. Nachdem die Reaktion vervollständigt war wurde mit reichlich Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Umsatz : 99%. Das Produkt wurde nicht isoliert, sondern direkt weiter umgesetzt.

Beispiel 7 : (S)-2-Methoxy-1- (4'-trifluormethylphenyl) ethanol Eine Lösung von (S)-2-Methoxy-1- (2-Tetrahydropyranyloxy)-1- (4'-trifluormethyl- phenyl) ethan in MTBE wurde mit 3 Äquivalenten Methanol und 0.01 Äquivalent an pTSA versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird über Dünnschichtchromatographie verfolgt. Methanol und MTBE werden gegen Toluol getauscht und die erhaltene Lösung mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser ge- waschen. Das Produkt wurde als Lösung in Toluol erhalten. Die Quantifizierung er- folgte über'H-NMR. Umsatz : 95%. Die Gesamtausbeute belief sich (berechnet vom Aldehyd) auf 65%. Optische Reinheit : 96% ee.