Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acetamid-Acetalen, wie etwa Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid oder Dimethoxyessigsäure-N,N-diethylamid, durch basenkatalysierte Amidierung der entsprechenden Glyoxylsäureester- Diacetalen.

Acetamid-Acetale, wie etwa Diethoxyessigsäure-N.N-dimethylamid (DEDMA) oder Dimethoxyessigsäure-N.N-diethylamid, finden beispielsweise in der Pharmaindustrie als Zwischenverbindungen Verwendung. Zur Herstellung der entsprechenden Acetamid-Acetalen sind bereits Verfahren be¬ kannt. So ist beispielsweise in Chem. Abstr. 28: 2326.3 ein Verfahren zur Herstellung von beispielsweise Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid beschrieben, bei welchem Diethoxyessigsäureethylester mit HNMβ2 in Gegenwart von CaCb und Ethanol bei 1000C im geschlossenem System oder mit BrMgNMe2 in Benzol unter Rückfluss um¬ gesetzt werden, worauf das gewünschte Endprodukt in einer Ausbeute von lediglich etwa 50% erhalten wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demnach ein Verfahren zur Herstellung von Acetamid-Acetalen zu finden, das die gewünschten Endprodukte in im Vergleich zum Stand der Technik deutlich höheren Ausbeuten und in hoher Qualität liefert.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch eine basenkatalysierte Amidierung von Glyoxylsäureester-Diacetalen gelöst werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Acetamid-Acetalen der Formel (I) R4 (D in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und einen d-C6-Alkylrest, Phenyl oder Benzyl bedeuten können, oder gemeinsam einen C2-C6-Alkylenrest bil¬ den können und R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und H, einen Cr C6-Alkylrest oder Benzyl bedeuten oder gemeinsam einen C3-C6-Alkylenrest bilden können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Glyoxylsäureester-Diacetal der Formel

R1-0 ° yA0,R5 R2-0 ü (||) in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R5 einen CrC4-Alkylrest bedeutet mit DMF oder einem Amin der Formel (III) NHR4R5, in der R4 und R5 wie oben definiert sind in Gegenwart von 0,005 bis 3 Molprozent, bezogen auf das Amin der Formel (III), eines Alkoholates der Formel (IV) XOCrC4, in der X Na, K oder Li bedeutet, bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 1000C zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Acetamid-Acetale der Formel (I) hergestellt. In der Formel (I) bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander einen CrC6- Alkylrest, Phenyl oder Benzyl. R1 und R2 können jedoch auch gemeinsam einen C2- Cö-Alkylenrest bilden, sodass ein cyclisches Acetal vorliegt. R3 und R4 können unabhängig voneinander H, einen CrCβ-Alkylrest oder Benzyl bedeuten. R3 und R4 können jedoch auch gemeinsam einen C3-Ce-Al kylenrest bil¬ den, sodass sie mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden. Unter C1-C6-Alkylresten sind dabei lineare, verzweigte oder cyclische Alkylreste, wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl u.s.w. zu verstehen.

Die Reste können gegebenenfalls durch C1-C4-Al kylreste substituiert sein.

Bevorzugt bedeuten R1 und R2 einen d-C4-Alkylrest oder bilden gemeinsam einen C2-C4-Al kylenrest. R3 und R4 bedeuten bevorzugt CrC4-Alkyl und höchstens einer der beiden H oder bilden gemeinsam einen C4-C5-Alkylenrest. Besonders bevorzugt bedeuten R1 , R2, R3 und R4 einen C1 -C2-Al kylrest oder R1 und R2 bilden gemeinsam einen C2-Al kylenrest.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Formel (I) sind Dietho- xyessigsäure-N,N-dimethylamid (DEDMA), Dimethoxyessigsäure-N,N-diethylamid Diacetylessigsäure-N-Benzylmethylamid, u.s.w..

Als Ausgangsprodukt zur Herstellung der Acetamid-Acetale der Formel (I) dienen Glyoxylsäureester-Diacetale der Formel (II) in der R1 und R2 wie oben definiert sind und R5 einen C1-C4-AI kylrest bedeutet. Bevorzugt bedeuten alle Reste R1 , R2 und R5 einen CrC4-Alkylrest, besonders bevorzugt einen C-ι-C2-Alkylrest. Geeignete Edukte sind beispielsweise Diethoxyethylacetat, Dimethoxymethylacetat, u. s.w..

Glyoxylsäureester-Diacetale sind zum Teil käuflich erwerbbar oder können auf einfa¬ che Weise gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden.

Eine mögliche Variante geht zum Beispiel von Glyoxylsäure, dessen Hydrat oder von Glyoxylsäuremethylesterhemiacetal aus. Dabei wird die entsprechende Glyoxylsäureverbindung in einem Alkohol bzw. Alko¬ holgemisch der zu den gewünschten Resten R1 , R2 und R5 führt, gelöst und unter sauren Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines sauren Ionenaustau¬ schers oder unter Zugabe einer Säure, wie etwa HCl, p-Toluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, u.s.w.., bei Rückfluss¬ temperatur unter Wasserabspaltung und gegebenenfalls Methanolabspaltung in die gewünschte Verbindung der Formel (II) überführt.

Die gewünschten Edukte der Formel (II) können aber auch durch Umesterung des leicht zugänglichen Dimethoxymethylacetats, wiederum unter sauren Bedingungen, in dem korrespondierenden Alkohol oder Alkoholgemisch unter Methanolabspaltung erhalten werden.

Das entsprechende Edukt der Formel (II) wird sodann nach Isolierung mittels Destil¬ lation ohne weitere Aufarbeitung mit einem Amin der Formel (III) NHR4R5, in der R4 und R5 wie oben definiert sind umgesetzt. Als Amine kommen dabei somit Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, wie etwa Methylamin, Ethylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Benzylamin, Pyrrolidin, Piperidin u.s.w. in Frage. Bevorzugt werden primäre oder sekundäre Amine der Formel (III) in der einer der Reste R3 und R4 oder beide einen CrC4-Alkylrest bedeuten eingesetzt. Besonders bevorzugt sind sekundäre Amine der Formel (IM), in der R3 und R4 einen C1-C2- Alkylrest bedeuten. Das Amin der Formel (III) wird dabei in einer Menge von 0,9 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1 ,5 mol und besonders bevorzugt von 1 bis 1 ,2 mol pro Verbindung der Formel (II) eingesetzt.

Anstelle des Amins der Formel (III), insbesondere anstelle von Dimethylamin, kann jedoch auch DMF in den oben angeführten Mengen verwendet werden.

Die Amidierung findet erfindungsgemäß in Gegenwart eines Alkoholates der Formel (IV) XOCrC4, in der X Na, K oder Li bedeutet, statt. Bevorzugt werden Alkoholate mit X Na oder K, besonders bevorzugt Na, wobei diese bevorzugt als Methylate oder Ethylate eingesetzt werden. Es können jedoch auch Gemische von Alkoholaten verwendet werden.

Wird zur Amidierung DMF eingesetzt so wird als Alkoholat ein Li-Alkoholat zugesetzt.

Die Menge an Alkoholat liegt erfindungsgemäß bei 0,005 bis 3 Molprozent, bezogen auf das Amin der Formel (III). Bevorzugt wird die Alkoholatverbindung in einer Menge von 0,01 bis 1 Molprozent und besonders bevorzugt von 0,02 bis 0,1 Molprozent, bezogen auf das Amin der Formel (III) eingesetzt. Das Alkoholat der Formel (IV) wird dabei vorzugsweise in Form einer alkoholischen Lösung zugegeben.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Amin der Formel (III) in eine Lösung der Verbindung der Formel (II) und des Alkoholates der Formel (IV) oder umgekehrt zudosiert. Die Reaktionstemperatur liegt dabei in Abhängigkeit der eingesetzten Reaktionspro¬ dukte bei O0C bis 1000C, bevorzugt bei O0C bis 800C. Nach der Zugabe des Amins wird sodann gegebenenfalls noch einige Zeit bei der entsprechenden Reaktionstemperatur gerührt. Anschließend wird das gewünschte Endprodukt in Abhängigkeit von dessen Aggre¬ gatzustandes entweder mittels Destillation oder Kristallisation aus dem Reaktions¬ gemisch isoliert.

Gegebenenfalls kann das Endprodukt der Formel (I) noch, wie oben beschrieben, umgeestert werden.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise eine quantitative Amidierung der Glyoxylsäureester-Acetale in sehr einfacher Weise, lösungsmittelfrei und bei Normaldruck erzielt, wobei die Bildung von Nebenprodukten vermieden wird. Beispiel 1 : Herstellung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetal

600g (5mol) Glyoxylsäuremethylester-hemiacetal wurden zu 800g (17,4mol) Ethanol und 25g eines lonentauschers Dowex 50 W X 8 zugegeben und auf Rückflusstempe¬ ratur erhitzt. Während des Abdestillierens von Methanol und Wasser wurde das Vo¬ lumen von 1 ,5I durch Zugabe von frischem Ethanol konstantgehalten. Nachdem 95% der theoretischen Wassermenge abdestilliert waren, wurde das Pro¬ dukt bei etwa 1090C und einem Druck von 50 mbar destilliert, worauf das so erhalte¬ ne Glyoxylsäureethylester-diethylacetal direkt in die nachfolgende Stufe eingesetzt wurde

Beispiel 2: Amidierung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetal

Zu einer Lösung von 293g (1 ,66 mol) Glyoxylsäureethylester-diethylacetal (roh, aus Beispiel 1 ) und 3g (0,017 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) wurden innerhalb einer Stunde bei 5O0C 77g (1 ,7 mol) Dimethylamin zudosiert. Nach einer Stunde Rühren bei 500C zeigte ein IPC 82% an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid. Nach einer weiteren Stunde waren es 94% an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid und nach zwei weiteren Stunden Rühren bei 5O0C und einer weiteren Zugabe von 5g an Dimethylamin 98% Diethoxyessigsäure-N.N-dimethylamid. Anschließend wurde bei einem Druck von 20 mbar und einer Temperatur von 14O0C destilliert, worauf 95%d.Th, bezogen auf eingesetztem Glyoxylsäureethylester- diethylacetal, an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid erhalten wurden.

Beispiel 3: Amidierung von Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal

Zu einer Lösung von 268g (2,0 mol) Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal und 3,6g (0,02 mol) Natriummethylat (30% in Methanol) wurden bei 0°C 92g (2,04 mol) Dimethylamin zudosiert. Nach vollständiger Zugabe zeigte ein IPC 97% an Dimetho- xyessigsäure-N,N-dimethylamid und nach weiterer Zugabe von 5g Dimethylamin 100% an Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid. Nach anschließender Destillation bei 20 mbar und 12O0C wurden 95%d.Th., bezogen auf eingesetztem Glyoxylsäureethylester-diethylacetal, an Dimethoxyessigsäure-N,N- dimethylamid erhalten.

Beispiel 4: Umesterung von Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid

Zu einer Lösung von 37g (0,25mol) Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid und 230g (5mol) Ethanol wurden 2,4g p-Toluolsulfonsäure (5mol%) zugegeben und an¬ schließend auf Rückflusstemperatur unter Abdestillieren von Methanol erhitzt. Das Volumen wurde durch Zugabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach IPC-Kontrolle und anschließender Destillation bei 20 mbar und 1120C wurden 80%d.Th. an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid erhalten.

Beispiel 5: Umesterung von Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid

Zu einer Lösung von 50g (0,34mol) Dimethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid und 322g (7mol) Ethanol wurden 3g Methansulfonsäure (10mol%) zugegeben und an¬ schließend auf Rückflusstemperatur unter Abdestillieren von Methanol erhitzt. Das Volumen wurde durch Zugabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach IPC-Kontrolle und anschließender Destillation bei 20 mbar und 112°C wurden 80%d.Th. an Diethoxyessigsäure-N,N-dimethylamid erhalten.

Beispiel 6: Herstellung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetal

536g (5mol) Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal wurden zu 700g (15,2mol) E- thanol und 4g konz. Schwefelsäure (1 ,0 mol%) zugegeben und auf Rückflusstempe¬ ratur erhitzt unter Abdestillieren von Methanol erhitzt. Das Volumen wurde durch Zu¬ gabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach GC-Kontrolle und anschließender Neutralisation der Schwefelsäure mit 63g (20%ig) Natriumethylat wurde Glyoxylsäureethylester-diethylacetal bei 1090C und 50 mbar destilliert. Es wurden 90%d.Th, bezogen auf das eingesetzte Glyoxylsäuremethylester- dimethylacetal, an Glyoxylsäureethylester-diethylacetal erhalten.

Beispiel 7: Amidierung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetal

Zu einer Lösung von 158g (2,0 mol) Glyoxylsäureethylester-diethylacetal, erhalten aus Beispiel 6, und 0,7g (0,02 mol) Natriumethylat (96%) wurden bei 45°C 55g (1 ,2 mol) Dimethylamin zudosiert. Nach einiger Zeit wurde zur Beschleunigung der Reak- tion1 ,6g Natriummethylat zugegeben. Eine weitere Zugabe von 20g Dimethylamin steigerte die Umsetzung auf über 99% (im GC) Nach anschließender Destillation bei 20 mbar und 1120C wurden 95% d.Th, bezogen auf eingesetztes Glyoxylsäureethylester-diethylacetal, an DEDMA erhalten

Beispiel 8: Herstellung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetal

Nachdem 800g (6,1 mol) Glyoxylsäure (50%ig in Wasser) durch Strippen von 156g Wasser bei 7O0C und 50mbar zu einer 70%igen Lösung aufkonzentriert wurden, wurden 800g (17,4mol) Ethanol und 6g konz. Schwefelsäure (1 ,0 mol%) zugegeben und auf Rückflusstemperatur unter Abdestillieren von Wasser erhitzt. Das Volumen wurde durch Zugabe von frischem Ethanol konstant gehalten. Nach IPC-Kontrolle und anschließender Destillation bei 50 mbar und 1090C wurden 90% d.Th., bezogen auf die eingesetzte Glyoxylsäure, an Glyoxylsäureethylester- diethylacetal erhalten Beispiel 9: Amidierung von Glyoxylsäureethylester-diethylacetal

100 g (0,62 mol) Glyoxylsäureethylester-diethylacetal wurden in 300ml DMF in Ge¬ genwart von 10g LiOMe (10%ig in MeOH) bei 800C 10 Stunden lang unter Abdestil- lieren von Ameisensäureethylester erhitzt. Nach beendetem Umsatz (GC-Kontrolle) wurde bei 20mbar und 112°C destilliert und es wurden 80% d.Th., bezogen auf eingesetztes Glyoxylsäureethylester- diethylacetal, an DEDMA erhalten.

Beispiel 10: Amidierung von Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal

268g (2 mol) Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal wurden vorgelegt und an¬ schließend 3,6g Natriummethylat (30%ig in MeOH) zugegeben. Danach wurde bei 75°C 2,5mol Diethylamin flüssig zudosiert. Nach Umsatzkontrolle mittels GC wurde bei 100% Fl% an Dimethoxy- diethylacetamid (DMDEA) das Produkt über eine Vigreuxkolonne bei etwa 10 mbar und 1020C destilliert. Es wurden 90% d.Th., bezogen auf Glyoxylsäuremethylester-dimethylacetal, an DMDEA erhalten.