Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen bei der Synthese von pharmazeutisch aktiven Substanzen ; 1- (4-Methoxyphenyl)- 2- [3-methoxyphenyl)- thio] ethanon (R', R2 = Methyl) ist ein Baustein zur Herstellung des Anti-Osteoporose- Wirkstoffs Raloxifen.

Verschiedene Methoden zur Herstellung von Acetophenonen der allgemeinen Formel 1 sind bekannt. Ausgangsverbindungen sind in den meisten Fällen die Acetophenone der allgemeinen Formel 11 in der der Substituent X für Chlor oder Brom steht und der Substiuent R'die oben an- gegebene Bedeutung hat. Diese Verbindungen werden mit einem Thiol umgesetzt - in einem Zweiphasensystem aus Essigsäureethylester und Kalilauge (WO 02/42261) - in einem Ethanol/Wasser/Essigsäureethylester-Gemisch mit Kaliumhydroxid (Tetrahedron Letters 40 (1999) 2909) -in Ethanol mit Kalilauge (US 4,133, 814) - in einem Ethanol/Wasser-Gemisch mit Kalilauge (US 4,418, 068).

Die Ausbeute für das besonders gesuchte 1- (4-Methoxyphenyl)- 2- [3-methoxyphenyl)- thio] ethanon beträgt nach diesen Methoden maximal 86 %. Es bestand daher ein Be-

dürfnis ein Verfahren bereit zu stellen, das eine höhere Ausbeute an Wertprodukt er- möglicht.

Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, indem man Acetophenone der allgemeinen For- mel II in der der Substituent X für Cl oder Br steht und der Substituent R'für C1-C6-Alkyl, SiR33, wobei der Substituent R3für einen C,-C6-Alkylrest steht, oder einen gegebenen- falls substituierten Phenyl-oder Benzylrest steht, mit einem Thiolat der allgemeinen Formel 111 in der M für ein Alkalimetall steht, in Methanol umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren dient zur Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel I, bevorzugt von 1- (4-Methoxyphenyl)- 2- [3-methoxyphenyl) thio] - ethanon.

Als eine Ausgangsverbindung dienen Chlor-oder Bromacetophenone der allgemeinen Formel II, in der der Substituent R'für C1-C6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die Phenyl-und Benzylreste unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten wie zum Beispiel Halogen oder Oxyalkyl tragen können, oder R'für Tri (C1-C6) alkylsilylgruppen wie bevorzugt Trimethylsilyl steht. Bevorzugt werden für R1 kurzkettige Alkylreste, insbesondere Methyl. Diese Verbindungen sind in an sich bekannter Weise zugänglich, beispielsweise durch Um- setzung der Acetophenone mit Sulfurylchlorid (US 5,710, 341) oder mit Brom (Chem.

Ber. 1953,86, 1556).

Die Acetophenone der allgemeinen Formel II werden mit einem Thiolat der allgemei- nen Formel III umgesetzt, in der der Substituent R2 für C1-C6-Alkyl wie Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die Phenyl-und Benzylreste unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten wie zum Beispiel Halogen oder Oxyalkyl tragen können, oder der Substituent R2für Tri (C1-C6) alkyl- silylgruppen wie bevorzugt Trimethylsilyl steht. Bevorzugt werden für R2 kurzkettige Alkylreste, insbesondere Methyl.

Das Thiolatkation M steht für Alkalimetalle wie Lithium, Natrium und Kalium.

Die Thiolate können durch Deprotonierung der entsprechenden Thiole hergestellt wer- den. Dazu werden die Thiole mit einer Base, deren Basenstärke zur Deprotonierung des Thiols ausreichend ist, umgesetzt. Dies kann in einer gesonderten Reaktion unter Isolierung des Thiolats geschehen, bevorzugt ist jedoch eine in situ-Herstellung des Thiolats und anschließende Umsetzung zu Acetophenonen der allgemeinen Formel I.

Bevorzugt für die in situ Herstellung der Thiolate sind als Basen Alkalimetallhydroxide wie Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, Hydride wie Lithiumhydrid und Natriumhyd- rid, Amide wie Lithium-, Natrium-und Kaliumamid und Alkoholate wie Natrium-und Kaliummethylat. Natriummethylat ist besonders bevorzugt.

Die Umsetzung der Chlor-oder Bromacetophenone der allgemeinen Formel II mit ei- nem Thiolat der allgemeinen Formel 111 läuft in Methanol ab. Das Methanol kann auch geringe Mengen weiterer polarer Lösungsmittel wie Wasser, jedoch bevorzugt nicht mehr als 5 Gew. % davon enthalten.

Die molaren Verhältnisse der Ausgangsverbindungen betragen im allgemeinen 0,8 bis 2,0 mol Thiolat der allgemeinen Formel 111 pro Mol der Chlor-oder Bromacetophenon der allgemeinen Formel II, bevorzugt 0,90 bis 1,05 mol pro Mol.

Die Umsetzung kann beispielsweise in einem Rührkessel vorgenommen werden. Be- vorzugt wird das Chlor-oder Bromacetophenon der allgemeinen Formel 11 in Methanol vorgelegt.

Die Menge an Methanol beträgt im Allgemeinen 100-1000 g, bezogen auf 100 g des eingesetzten Acetophenons der allgemeinen Formel II, bevorzugt 150-200 g.

Bevorzugt dosiert man dazu das Thiolat der allgemeinen Formel 111 in Methanol, wobei auf 100 g eingesetztes Thiophenol 100-1000 g Methanol, bevorzugt 150-200 g ein- gesetzt werden.

Die Reaktion kann bei Normaldruck und einer Temperatur von bevorzugt 0 bis 50°C durchgeführt werden. Das Ende der Reaktion kann beispielsweise gaschroma- tographisch festgestellt werden.

Die gesuchten Wertprodukte der allgemeinen Formel I sind in Methanol nur schlecht löslich und fallen daher bei der Umsetzung als Feststoff an. Sie können in einfacher Weise durch Filtration isoliert werden. Das in der Umsetzung gebildete und ausgefalle- <BR> <BR> ne Alkalimetallchlorid bzw. -bromid kann leicht durch Waschen mit Wasser entfernt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung von Verbindungen der all- gemeinen Formel I in hoher Ausbeute und ist darüber hinaus in verfahrenstechnisch einfacher Weise durchzuführen.

Beispiel 1 Herstellung von 1- (4-Methoxyphenyl)- 2- [3-methoxyphenyl) thio] ethanon 216 g (1, 54 mol) 3-Methoxythiophenol wurden in einer 21-Rührapparatur in 253 g (320 ml) Methanol vorgelegt. Bei einer Temperatur von maximal 35°C wurden 275 g (1,51 mol) einer 30% igen methanolischen Natriummethylatlösung zugetropft. Im Anschluss wurden weitere 127 g (160 ml) Methanol zum Ansatz gegeben.

Zu 285 g (1,54 mol) Chlormethoxyacetophenon in 494 g (624 ml) Methanol in einem 51- Rührkolben wurde die oben beschriebene 3-Methoxythiophenolat-Lösung bei maximal 35°C getropft. Der Ansatz wurde 10 Minuten bei Eigentemperatur und danach 1 h bei 0°C gerührt. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit 1,5 I Wasser salzfrei gewaschen und mit 928 mi Methanol nachgewaschen. Das farblose Produkt wurde im Vakuum bei 30°C getrocknet.

Ausbeute : 424 g (1, 47 mol) : 97,4 % mit einer Reinheit von 99,3 % (GC-Flächen-%)