Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie

Die vorliegende Patentanmeldung nimmt die Prioritäten der Patentanmeldungen DE 10 2007037372.6 (Anmeldetag: 06.08.2007)und DE 102007028 198.8 (Anmeldetag: 16.06.2007) in Anspruch und betrifft neue Pharmazeutika, beispielsweise auf der Basis neuartig substituierter Dicarbonsäuren, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise in der Therapie von Krebs- und ZNS-Erkrankungen.

Hintergrund und Stand der Technik

Krebserkrankungen sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 395.000 neue Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate liegt bei 30-60 %. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von Tumore gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.

Es besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ -AIkVl, -OH, -0-C ₁ -C ₄ -AIkYl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z , Z , Z jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

Y ¹ , Y ² unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, für N(-R ² ), -

N(-R ² )-O-, -O-N(-R ² ) oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

n für eine natürliche Zahl von 1 bis 10 steht,

m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht,

r für null oder 1 steht,

s für null oder 1 steht,

R ¹ für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ -Alkylrest, oder einen Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Benzyl-, Aryl- oder

Heteroarylrest 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ - Alkyl, -OH, -0-C ₁ -C ₄ -Al kyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C ₁ -C ₄ -Al kyl rest steht

überraschenderweise hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass durch die Einführung eines -O- in eine C-N Bindung oder eines -N- in eine C-O-Bindung eines bekannten Moleküls eine verbesserte Wirksamkeit erhalten wird, da Verbindungen mit -C-O-N- oder -C-N-O- Gruppen (beispielsweise -C-O-N(H)-C(=O)- oder -C-N(H)-O-C(=O)- ) einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese Erkenntnis liegt allen in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen zugrunde.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neuartig substituierte lineare Dicarbonsäuren. Von den beiden enthaltenen Carbonsäuregruppen ist eine über die erfinduπgsgemäß ausgestaltete Oxy-amin- Gruppierung mit einem Aromaten verknüpft. Es kann sich dabei beispielsweise um eine Phenoxyamingruppe handeln. Der Aromat Ar kann dabei auch ein Heteroaromat sein, z.B. ein Pyridinderivat, er kann aber auch ein kondensierter Aromat sein, so z.B. ein Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat.

Der Aromat oder Heteroaromat kann weiterhin auch substituiert sein, z.B. mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl. Die Alkylenkette zwischen den beiden Carbonsäuren kann 1 bis 10 CH ₂ Gruppen enthalten. Bevorzugt enthält sie 5-7 CH ₂ Gruppen, besonders bevorzugt enthält sie 6 CH ₂ Gruppen.

Die Gruppe R ¹ kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C _r C ₄ Alkylrest stehen. Ferner kann R ¹ auch für oder einen Benzyl-, Aryl- oder

Heteroarylrest stehen. Die o.g. Bedeutungen für den Aromaten oder

Heteroaromaten Ar gelten auch für den in R ¹ gegebenenfalls enthaltenen Aromaten oder Heteroaromaten.

Bevorzugt steht R ¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppe R ² kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten

C ₁ -C ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,

Isobutyl oder ^tert -Butyl.

Y ¹ und Y ² stehen jeweils für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-Nf-R ₂ )- -O-N(-R ₂ )- -N(-R ₂ )-O- .

Bevorzugt steht Y ¹ für eine direkte Bindung und Y ² für -O-N(-H)-.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ³ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind

- A -

Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen beiden Reste für eine direkte Bindung stehen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und in denen die anderen beiden Reste für eine direkte Bindung stehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Dies gilt auch für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsformen II-XVII.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung in Form von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die nachfolgend abgebildeten:

Verwendungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geeignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden

Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lymphomen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Krebstherapeutika ist auf ihre Eignung zur Inhibierung der Histon-Deacetylase zurückzuführen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen daher in die Klasse der HDAC-Inhibitoren. Die Eignung als Krebstherapeutika ist auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg). Dabei wurden 6 Konzentrationen der Substanz zwischen 0,3μM und 100μM im Vergleich zu 5-FU gemessen. ICso-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1 , LXFA 629, LXFS615, MAXF583, OVXF1023, RXF-631) lagen im allgemeinen zwischen 4 und 40μM. Der mittlere ICvo-Wert wurde bei knapp unter 100μM bestimmt. Eine herausragend hohe Selektivität wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393). Bemerkenswert waren die geringen Selektivitätsunterschiede zwischen den verschiedenen Tumorzelllinien, was für eine sehr gute Eignung zur Therapie verschiedenster Tumorarten spricht.

Die besten Ergebnisse wurden mit folgender Substanz gefunden:

Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.

Formulierungen

Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Freie

Carbonsäuregruppen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie z.B. Mg ⁺⁺ , Ca ⁺⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Li ⁺ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium vorliegen. Aminogruppenhaltige Verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z.B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., Lp., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesium karbonat, Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.

Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylen- diamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann

diese Dosis 0,1 - 1.000 mg, bevorzugt 1 - 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 - 1.000 mg, vorzugsweise 1 - 100 mg, betragen.

Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.

Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 - 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 - 1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 - 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)

1 Drageekern enthält:

• Wirksubstanz 75,0 mg

• Calciumphosphat 93,0 mg

• Maisstärke 35,5 mg

• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg • Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg

• Magnesiumstearat 1 ,5 mg Gesamtgewicht: 230,0 mg

Herstellung:

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm- Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer

Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg

Stempel: 9 mm, gewölbt

Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.

Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)

Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:

• Wirksubstanz 100,0 mg • Milchzucker 80,0 mg

• Maisstärke 34,0 mg

• Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

• Magnesiumstearat 2,0 mg Gesamtgewicht: 220,0 mg

Herstellungverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50 ⁰ C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg

Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz)

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält: • Wirksubstanz 150,0 mg

• Milchzucker pulv. 89,0 mg

• Maisstärke 40,0 mg

• Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg

• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg

• Magnesiumstearat 1 ,0 mg Gesamtgewicht: 300,0 mg

Herstellung:

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.

Das bei 45 ⁰ C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werdenTabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg

Hartgelatine -Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)

1 Kapsel enthält:

• Wirkstoff 150,0 mg

• Maisstärke getr. ca. 180,0 mg • Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg

• Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg

Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz)

1 Zäpfchen enthält: • Wirkstoff 150,0 mg

• Polyethylenglykol 1500 550,0 mg

• Polyethylenglykol 6000 460,0 mg

• Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg Gesamtgewicht: 2000,0 mg Herstellung:

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.

Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz)

100 ml Suspension enthalten: • Wirkstoff 1 ,00 g

• Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g

• p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g

• p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g

• Rohrzucker 10,00 g • Glycerin 5,00 g

• Sorbitlösung 70%ig 20,00 g

• Aroma 0,30 g

• Wasser dest. ad 100 ml

Herstellung:

Dest. Wasser wird auf 7O ⁰ C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:

• Wirkstoff 10,0 mg

• 0,01 n Salzsäure s.q.

• Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.

Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz)

Zusammensetzung:

• Wirkstoff 50,0 mg • 0,01 n Salzsäure s.q.

• Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. Entsprechende Formulierungen sind für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsformen Ii-XVII herstellbar.

Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafamib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.

Herstellungsverfahren

Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung der C-O-N-C Gruppe bevorzugt (aber nicht ausschließlich) durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder dessen Analoga) verläuft.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von linearen Dicarbonsäuredichloriden mit einem Arylhydroxylamin (z.B. Phenylhydroxylamin) oder dessen Hydrochlorid in Anwesenheit von tert.-Butyl- dimethylsilylhydroxylamin.

Ar-NH-OH + CI-(CO)-(CH ₂ ) _n+ 2(CO)-CI + Me ₂ ( ^f" Bu)Si-NH-OH >

Ar-NH-O(CO)- (CHa) _n+2 (CO)-NH-OH

So kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel C ₆ H ₅ ONHCO-(CH ₂ ) ₆ -CO-NHOH wie folgt hergestellt werden: Tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (13,78 mmol) und 13,74 mmol Phenylhydroxylamin werden unter einer Schutzgasatmosphäre in 100 ml Pyridin gelöst, auf 0 ⁰ C gekühlt und langsam eine Lösung von Suberoylchlorid (CI-CO-(CH ₂ VCO- Cl) in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und mit Toluol koevaporiert. Nach mehrmaliger Reinigung über Flash-Chromatographie und Trocknung im

Hochvakuum erhält man die Titelverbindung als braunen Feststoff (Schmelzpunkt: 138,7 ⁰ C, ¹ H und ¹³ C NMR-, 2D-NMR-Spektren als Figuren 1 bis 4 anliegend).

Ausgehend von dieser Vorschrift kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I (sowie der weiter unten genannten alternativen Ausführungsformen) in einfacher Weise herstellen.

Phenylhydroxylaminhydrochlorid ist käuflich erhältlich, wie eine Reihe weiterer aromatischer Hydroxylamine. Derivate, die nicht käuflich erhältlich sind, werden aus den entsprechenden Chloriden durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilyl- hydroxylamin hergestellt.

Ar-Cl + Me ₂ ( ^f' Bu)Si-NH-OH >Ar-NH-OH

Weitere synthetische Möglichkeiten zur Einführung der characteristischen C-O-N Gruppierung sind folgende:

4)

NH„

-OH R- -LG -ONH-BOC R O

5)

6)

7)

R= beliebiger organischer Rest, LG = Leaving group, BOC = Benzyloxycarbonyl

Der Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie kann, ausgehend von seinem Fachwissen die in diesem Dokument genannten

Verbindungen in üblicher weise herstellen, ohne selbst erfinderisch werden zu müssen.

Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie von Krebs kann mit dem weiter unten beschriebenen Proliferationsassay untersucht werden.

Alternative Ausführungsformen:

Es wurde weiterhin gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel Il

in der

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F ₁ -Cl, -C ₁ -C ₄ -AIkVl, -OH ₁ -O- C ₁ -C ₄ -AIkVl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ₇ 1 , Z ₇ 2 , Z -5-3 ₁ Z -?4 , Z -,5 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht,

für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht,

w für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht,

R ¹ für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ -Alkylrest, oder einen Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -C ₁ -C ₄ - Alkyl, -OH, -O-CrOrAlkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

R ² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C-i-CrAlkylrest steht,

X für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für -N(H)-, -N(R ² )-, -C(=O)-, -C(=O)N(R ² )-,

-N(R ² )C(=O)-, -O-C(=O)- oder -C(=O)-O- steht, worin R ² die o.g. Bedeutung hat,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Insbesondere sind sie in der Therapie des Morbus Parkinson, von Alzheimer und Demenzerkrankungen verwendbar, ferner in der Therapie von Angststörungen, Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom und bipolaren affektiven Störungen.

Der Aromat Ar kann dabei ein Phenyl- oder Anthracenylrest, aber auch ein Heteroaromat sein, z.B. ein Pyridinderivat, er kann aber auch ein kondensierter Aromat sein, so z.B. ein Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat. Dasselbe gilt für den in der Gruppe R ¹ gegebenenfalls enthaltenen Aryl- oder Heteroarylrest.

Der Aromat oder Heteroaromat kann weiterhin auch substituiert sein, z.B. mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl. Die mit u, v und w indizierten

Alkylenketten können jeweils 0 bis 4 CH ₂ Gruppen enthalten. Bevorzugt sind enthalten sie jeweils 1-2 CH ₂ Gruppen, besonders bevorzugt enthalten sie genau eine CH2 Gruppe.

Die Gruppe R ¹ kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C ₁ -C ₄ Alkylrest stehen. Bevorzugt steht R ¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. R ¹ kann aber auch für einen Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest stehen. Dabei kommen ein Phenyl- oder Anthracenylrest, aber auch ein Heteroaromaten, z.B. ein Pyridinderivat, in Frage, aber auch kondensierte Aromaten sein, so z.B. ein Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat. Der Aromat oder Heteroaromat kann weiterhin auch substituiert sein, z.B. mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl.

Die Gruppe R ² kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ^tert" Butyl. Bevorzugt steht R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen beiden Reste für eine direkte Bindung stehen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und in denen die anderen beiden Reste für eine direkte Bindung stehen.

X steht für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für -N(H)-, -N(R ² )-, -C(=O)-, -C(=O)N(R ² )-, -N(R ² )C(=O)-, -O-C(=O)- oder -C(=O)-O-, worin R ² die o.g. Bedeutung hat. Bevorzugt steht X für ein Sauerstoffatom.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Il erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Ein Beispielschema wird in den Figuren 5 und 6 offenbart. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um das Schema zu modifizieren und somit zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Il zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel Il

Es wurde darüber hinaus gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel III

in der

Z ¹ , Z ² , Z ³ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

u für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht,

R ¹ für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ -Alkylrest, oder einen Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ - Alkyl, -OH, -O-C _r C ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ -Alkylrest steht

R ³ für -SH oder - SCOCH ₃ steht

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Il aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind wie die Verbindungen der allgemeinen Fomel I insbesondere in der Krebstherapie, aber verwendbar.

Die mit u indizierte Alkylenkette kann 0 bis 4 CH ₂ Gruppen enthalten. Bevorzugt enthält sie 1-2 CH ₂ Gruppen, besonders bevorzugt enthält sie 1 CH ₂ Gruppe.

Die Gruppe R ¹ kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ Alkylrest stehen. Bevorzugt steht R ¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. R ¹ kann aber auch für einen Benzyl-, Aryl-

oder Heteroarylrest stehen. Dabei kommen ein Phenyl- oder Anthracenylrest, aber auch ein Heteroaromaten, z.B. ein Pyridinderivat, in Frage, aber auch kondensierte Aromaten sein, so z.B. ein Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat. Der Aromat oder Heteroaromat kann weiterhin auch substituiert sein, z.B. mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl.

Die Gruppe R ² kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ^terL" Butyl. Bevorzugt steht R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ³ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen beiden Reste für eine direkte Bindung stehen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und in denen die anderen beiden Reste für eine direkte Bindung stehen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Ein

Beispielschema wird in der Figur 7 offenbart. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um das Schema zu modifizieren und somit zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III zu gelangen.

Die Verbindungen sind natürlich ferner analog zu den in der US 2006/128660 genannten und beschriebenen Methoden herstellbar. Die Einführung der charakteristischen -C-N-O-C- Gruppierung erfolgt durch die in dieser Anmeldung genannten Methoden.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel

Es wurde femer gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in der

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3

Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -C-i -C ₄ -Al kyl, -OH, -O- Ci-C ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten d-C ₄ -Alkylrest steht

R ⁴ für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis III aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Insbesondere sind sie in der Therapie des Morbus Parkinson, von Alzheimer und Demenzerkrankungen verwendbar, ferner in der Therapie von Angststörungen, Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom und bipolaren affektiven Störungen.

Der Aromat Ar kann dabei ein Phenyl- oder Anthracenylrest, aber auch ein Heteroaromat sein, z.B. ein Pyridinderivat, er kann aber auch ein kondensierter Aromat sein, so z.B. ein Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat. Dasselbe gilt für den in der Gruppe R ¹ gegebenenfalls enthaltenen Aryl- oder Heteroarylrest.

Der Aromat oder Heteroaromat kann weiterhin auch substituiert sein, z.B. mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl. Bevorzugt ist Ar ein optional substituierter Phenylrest. Besonders bevorzugt ist Ar ein disubstituierter Phenylrest. Besonders

bevorzugte Substituenden von Ar sind Fluor- oder Chloratome oder auch Trifluormethylgruppen, insbesondere Fluoratome. Am meisten bevorzugt steht Ar für einen 2,6-disubstituierten Phenylrest.

Die Gruppe R ² kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ^tert' Butyl. Bevorzugt steht R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ für ein

Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² und einer der Reste Z ³ , Z ⁴ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z\ Z ² , Z ³ , Z ⁴ für eine direkte Bindung stehen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel IV

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel V

in der

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3

Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ -Alkyl, -OH, -O- C ₁ -C ₄ -AIkVl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ ' Z ⁵ , Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci -C ₄ -Al kylrest steht

n für die natürlichen Zahlen 1 ,2,3 oder 4 steht

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis IV aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Insbesondere sind sie in der Therapie des Morbus Parkinson, von Alzheimer und Demenzerkrankungen verwendbar, ferner in der Therapie von Angststörungen, Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom und bipolaren affektiven Störungen.

Der Aromat Ar kann dabei ein Phenyl- oder Anthracenylrest, aber auch ein Heteroaromat sein, z.B. ein Pyridinderivat, er kann aber auch ein kondensierter Aromat sein, so z.B. ein Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat.

Der Aromat oder Heteroaromat kann weiterhin auch substituiert sein, z.B. mit

Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl. Bevorzugt ist Ar ein optional substituierter Phenylrest.

Die Gruppe R ² kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ^tert" Butyl. Bevorzugt steht R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppen Z ¹ , Z ³ , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ³ , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² Z ³ und genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel V zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel V

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VI

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ -Alkyl, -OH, -O- C ₁ -C ₄ -AIkVl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci -C ₄ -Al kylrest steht

R ⁵ für ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten

C-ι-C ₄ -Alkylrest steht, der 1-3 OH Substituenten tragen kann oder für einen -N(R2)2 Rest steht, worin jeder R ₂ - Rest unabhängig voneinander die o.g. Bedeutung hat,

n für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis V aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I-V als Medikamente verwendbar. Insbesondere sind sie in der Therapie des Morbus Parkinson, von Alzheimer und Demenzerkrankungen verwendbar, ferner in der Therapie von Angststörungen, Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom und bipolaren affektiven Störungen.

Der Aromat Ar kann dabei ein Phenyl- oder Anthracenylrest, aber auch ein Heteroaromat sein, z.B. ein Pyridinderivat, er kann aber auch ein kondensierter

Aromat sein, so z.B. ein Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat.

Der Aromat oder Heteroaromat kann weiterhin auch substituiert sein, z.B. mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl. Bevorzugt ist Ar ein optional substituierter Indolrest.

Die Gruppe R ² kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C ₁ -C ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ^tert" Butyl. Bevorzugt steht R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für eine direkte Bindung stehen. Unabhängig davon steht Z ⁴ bevorzugt für ein Sauerstoffatom.

Der Index n kann 1-4 sein. Bevorzugt steht n für zwei.

Der Index m kann 1-4 sein. Bevorzugt steht m für eins.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VI erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel VI

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VII

in der

Z\ Z ² , Z ³ , Z ⁴ ,Z ⁵ , Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ -Alkylrest steht,

Y für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ₂ )- -O-N(-R ₂ )- -N(-R ₂ )-O-, worin R ² , die oben genannte Bedeutung hat,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis VI aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Insbesondere sind sie in der Therapie des Morbus Parkinson, von Alzheimer und Demenzerkrankungen verwendbar, ferner in der Therapie von Angststörungen, Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom und bipolaren affektiven Störungen.

Die Gruppe R ² kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ^{tert "} Butyl. Bevorzugt steht R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein

Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ oder in denen genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für eine direkte Bindung stehen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ und in denen genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für eine direkte Bindung stehen.

Y steht für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ² )-

-O-N(-R ² )- -N(-R ² )-O- .

Bevorzugt steht Y für eine direkte Bindung oder für für -O-N(-H)-.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VII erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu gelangen. Ein Syntheseschema ist als Figur 8 beigefügt.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel VII

wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

er

Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ⁴ für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

R ,4B für -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

für

-N(R ⁶ )-

-O-

-C(=0)-

-0-C(=0)- oder -C(=0)-0-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

n für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

Y ¹ für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ⁶ )-

-O-N(-R ⁶ )-

-N(-R ⁶ )-O-, worin R ⁶ , die oben genannte Bedeutung hat,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis VII aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Insbesondere sind sie in der Therapie der Depression, Schizophrenie und von Angststörungen, ferner bei der Therapie sexueller Dysfunktion, insbesondere bei vermindertem sexuellen Verlangen bei der Frau (sexuelle Appetenzstörung, Libidoverlust).

Da die Substanzen insbesondere als 5HTi _a und 5HT2a Serotoninrezeptor Antagonisten wirksam sind, sind sie auch in der Therapie anderer Krankheitszustände, die über diese Rezeptoren vermittelt werden, wirksam.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ , für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² oder in denen genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ für eine direkte Bindung stehen.

Y ¹ steht für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ⁶ )- -O-N(-R ⁶ )- -N(-R ⁶ )-O- .

Bevorzugt steht Y ¹ für eine direkte Bindung oder für -O-N(-H)-.

Die Gruppe R ⁴ kann für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ stehen. Bevorzugt steht sie für -CF ₃ , -C ₂ Fs oder -OCF ₃ , ganz besonders bevorzugt für -CF ₃ . Die Gruppe kann innerhalb des Phenylringes an beliebiger Stelle positioniert sein, beispielsweise in 2, 3, 4-Position (ortho-, meta-, oder para-ständig) zu Z ⁵ . Bevorzugt steht sie in 3-Position (metaständig).

Die Gruppe R ^4B kann für -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ stehen. Bevorzugt steht sie für -OH, -F oder -CF ₃ , ganz besonders bevorzugt für -OH. Die Gruppe kann innerhalb des Phenylringes an beliebiger Stelle positioniert sein, beispielsweise in 2, 3, 4-Position (ortho-, meta-, oder paraständig) zu Z ¹ . Bevorzugt steht sie in 3- oder 4- Position (meta- oder paraständig zu Z ¹ ).

Die Gruppe T steht für eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe. Alternativ kann T für eine Methylengruppe oder für ein Sauerstoffatom stehen. Bevorzugt steht T für eine Carbonylgruppe.

Der Indizes n und m stehen unabhängig voneinander für die natürlichen Zahlen 1 ,2,3 oder 4.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu gelangen.

Beispielhaft seien die folgenden Syntheserouten genannt:

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel VIII

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IX

in der

Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

D ¹ jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe CH,

CH2 , eine Carbonylgruppe oder ein Stickstoffatom steht,

D ² jeweils unabhängig voneinander für ein Kohlenstoffatom, eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom steht,

D ³ jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom steht,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4-

Alkylgruppe bedeutet,

R ⁴ für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

R ^4B für -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

L ³ für -N(R ⁶ )-

-O- -C(=0)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O- -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet,

n für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

Y ¹ für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ⁶ )- -O-N(-R ⁶ )- -N(-R ⁶ )-O-, worin R ⁶ , die oben genannte Bedeutung hat,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis VIII aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Insbesondere sind sie in der Therapie der Depression, Schizophrenie und von Angststörungen, ferner bei der Therapie sexueller Dysfunktion, insbesondere bei vermindertem sexuellen Verlangen bei der Frau (sexuelle Appetenzstörung, Libidoverlust).

Da die Substanzen insbesondere als 5HTi _a und 5HT _2a Serotoninrezeptor Antagonisten wirksam sind, sind sie auch in der Therapie anderer Krankheitszustände, die über diese Rezeptoren vermittelt werden, wirksam.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ , für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² oder in denen genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ für ein

Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ für eine direkte Bindung stehen.

Die Gruppen D ¹ stehen für eine C-H Gruppe oder ein Stickstoffatom. Die Gruppen D ² stehen für ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom. Das Kohlenstoffatom ist dabei hydriert (CH im aromatischen Ring, oder CH ₂ im nicht-aromatischen Ring) oder als Carbonylfunktion ausgebildet (im nicht-aromatischen Ring). Der durch die D ¹ und D ² Gruppen gebildete Ring kann gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein. Dem Chemiker ist bekannt, dass Ausführungsformen, bei denen mindestens eine Gruppe D ² für ein Stickstoffatom steht, nicht aromatisch sein können.

Y ¹ steht für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ⁶ )- -O-N(-R ⁶ )- -N(-R ⁶ )-O- .

Bevorzugt steht Y ¹ für eine direkte Bindung oder für -O-N(-H)-.

Die Gruppe R ⁶ kann für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C ₁ -C ₄ Alkylrest stehen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder ^{tert "} Butyl. Bevorzugt steht R ⁶ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

Die Gruppe R ⁴ kann für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ stehen. Bevorzugt steht sie für -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , ganz besonders bevorzugt für -CF ₃ . Die Gruppe kann innerhalb des Phenylringes an beliebiger stelle positioniert sein, beispielsweise in 2, 3, 4-Position (ortho-, meta-, oder para-ständig) zu Z ⁵ . Bevorzugt steht sie in 3-Position (metaständig).

Die Gruppe R ^4B kann für -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ stehen. Bevorzugt steht sie für -OH, -F oder -CF ₃ , ganz besonders bevorzugt für -OH. Die Gruppe kann innerhalb des Phenylringes an beliebiger Stelle positioniert sein, beispielsweise in 2, 3, 4-Position (ortho-, meta-, oder para-

ständig im Falle eines aromatischen Ringes) zu Z ¹ . Bevorzugt steht sie in 3- oder 4- Position (meta- oder paraständig zu Z ¹ im Falle eines aromatischen Ringes).

Die Gruppe T steht für eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe. Alternativ kann T für eine Methylengruppe, ein Stickstoffatom oder eine NH-Gruppe oder für ein Sauerstoffatom stehen. Bevorzugt steht T für eine Carbonylgruppe.

Der Indizes n und m stehen unabhängig voneinander für die natürlichen Zahlen 1,2,3 oder 4.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IX erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX zu gelangen.

Beispielhaft seien die folgenden Syntheserouten genannt:

υ

2)

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel IX

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel X

in der

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

D ¹ jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe CH, oder ein Stickstoffatom steht,

D ² für eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom steht,

für eine natürliche Zahl 1,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis IX aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel X sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel X und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungs-

gemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B- Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen

Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow "scher Krankheit etc.. Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyperplasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastasierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-ZeII Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel X können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), PPAR- gamma/alpha/delta Modulatoren, AMPK- Aktivatoren, ACC1 und ACC2 Inhibitoren, DGAT- Inhibitoren, SMT3-Rezeptor- Agonisten, 1 1 ß-HSD-lnhibitoren, FGF19-Agonisten oder -Mimetika, alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2- Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-

4) oder Amylin. Daneben sind Kombinationen mit SGLT2- Inhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Protein- tyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bis- Phosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogen- synthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa H MG-CoA- Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterol- resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder LXRalpha Antagonisten, LXRbeta Agonisten oder LXRalpha/beta Regulatoren oder Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydro- lipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors möglich.

Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.

Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z\ Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für eine direkte Bindung stehen.

Die Gruppen D ¹ stehen für eine C-H Gruppe oder ein Stickstoffatom. Die Gruppe D ² steht für eine C-H Gruppe oder ein Stickstoffatom.

Der Indizes n und m stehen unabhängig voneinander für die natürlichen Zahlen 1,2,3 oder 4.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel X erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie, beispielsweise die in der DE 10 2005 035891 genannten Synthesewege. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel X zu gelangen. Ferner finden die zu der oben genannten Formel IX genannten Synthesewege analoge Anwendung.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel X

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel Xl

in der

Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ^B ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer CrC ₄ -Alkylgruppe, oder einer C ₁ -C4- Alkoxylgruppe, einer C2-C ₄ -Alkenylgruppe einer C2-C4- Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die C1-C4- Alkylgruppe.die Ci-C ₄ -Alkoxylgruppe, die C ₂ -C ₄ - Alkenylgruppe oder die C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substitiert ist,

L für

-N(R ⁶ )- -O-

-C(=O)- -O-C(=O)- oder -C(=O)-O-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -

N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ J-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis X aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel Xl sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Xl und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Die pharmakologischen Eigenschaften, die möglichen Indikationsgebiete und die Kombinationsmöglichkeiten mit anderen Wirkstoffen entsprechen denen der allgemeinen Formel X (siehe oben).

Die Gruppe R ^B steht bevorzugt für eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 4- Fluorbenzyl-, 2, 6-Difluor-benzyl-, 3, 4-Difluor-benzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3- Chlorbenzyl-oder 4-Chlorbenzyl-Gruppe, eine 2-Trifluormethyl-benzyl-, 3- Trifluormethyl-benzyl-oder 4-Trifluormethyl-benzyl- Gruppe, eine 3-Trifluormethoxy- benzyl-oder 4-Trifluormethoxy-benzyl-Gruppe, eine 2-Cyanobenzyl-, 3- Cyanobenzyl-oder 4-Cyanobenzyl-Gruppe, eine 2, 6-Dicyanobenzyl-, 3, 4- Dicyanobenzyl-, 3, 5-Dicyanobenzyl-, 2-Trifluormethyl-4- cyano-benzyl-, 3-Nitro-4- cyano-benzyl-, 2-Cyano-3-methoxy-benzyl-, 2-Cyano-4- methoxy-benzyl-, 2-Cyano- 5-methoxy-benzyl-, 2-Cyano-4-fluor-benzyl-, 2-Cyano-5- fluor-benzyl-, 2-Cyano-6- fluor-benzyl-, 3-Cyano-4-fluor-benzyl-, 4-Cyano-3-fluor- benzyl-, 2-Fluor-4-cyano- benzyl-, 2-Cyano-3-chlorbenzyl-, 2-Chlor-4-cyano-benzyl- oder 2-Cyano-4- brombenzyl-Gruppe, eine 2-Methoxy-benzyl-, 3-Methoxy-benzyl-, 4-Methoxy-

benzyl-, 2-Fluor-3-methoxy- benzyl-, 2-Fluor-4-methoxy-benzyl-, 2-Fluor-5-methoxy- benzyl-, 3-Fluor-4-methoxy- benzyl-, 3, 4-Dimethoxy-benzyl-, 3, 5-Dimethoxybenzyl- oder 3, 4-Dimethoxy-6-fluor- benzyl-Gruppe, eine (Benzo [1 ,3] dioxol-5-yl) methyl- Gruppe, eine [(4-Cyano-benzo [1 ,3] dioxol-5-yl) methyl-Gruppe, eine 2-(3- Cyclopropyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl-, 2- (3-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-2- oxo- ethyl-oder 2- (3-Cyclobutyloxy-phenyl)-2-oxo-ethyl-Gruppe, eine 2-Oxo-2- [2- (pyridin-3-yl)-phenyl]-ethyl- oder 2-Oxo-2- [2- (pyridin-4-yl)-phenyl]- ethyl-Gruppe, eine (3-Cyano-naphthalin-1-yl) methyl-, (1, 4-Dicyano-naphthalin-2-yl) methyl- oder (2, 4-Dimethoxy-naphthalin-1-yl) methyl-Gruppe, eine (Furan-2-yl) methyl-, (Furan- 3-yl) methyl-, (5-Brom-furan-2-yl) methyl-, (5-Methyl- furan-2-yl) methyl-, (5-Cyano- furan-2-yl) methyl- oder (5-Methoxycarbonyl-furan-2- yl) methyl-Gruppe, eine (Pyridin-2-yl) methyl-, (6-Fluor-pyridin-2-yl) methyl- oder (5-Methoxy-pyridin-2- yl) methyl-Gruppe, eine (3-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (6-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-pyridin-2- yl) methyl-, (4-Cyano-pyridin-2-yl) methyl-, (4-Cyano-pyridin-3- yl) methyl-, (3-Cyano- pyridin-4-yl) methyl-, (2-Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (2-

Cyano-pyridin-4-yl) methyl-, (5- Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (6-Cyano-pyridin-3-yl) methyl- oder (5-Cyano-6-methoxy- pyridin-2-yl) methyl-Gruppe, eine (6-Phenyl- pyridin-2-yl) methyl- oder eine ( [2, 2'] Bipyridinyl-6-yl) methyl-Gruppe, eine (Pyrimidin-2-yl) methyl-, (4-Methyl-pyrimidin-2-yl) methyl- oder (4, 6-Dimethyl- pyrimidin-2-yl) methyl-Gruppe, eine (2-Phenyl-pyrimidin-4-yl) methyl- oder (4- Phenyl-pyrimidin-2-yl) methyl-Gruppe, eine [ (1-Methyl-1 H-benzotriazol-5-yl) methylJ-Gruppe, eine (6-Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (7-Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (2-Methyl-chinolin- 4-yl) methyl-, (3-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (3-Cyano-4- methyl-chinolin-2-yl) methyl-, (4-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-chinolin-2- yl) methyl-, (8-Cyano-chinolin-2- yl) methyl-, (6-Amino-chinolin-2-yl) methyl-, (8- Amino-chinolin-2-yl) methyl-, (4- Methoxy-chinolin-2-yl) methyl-, (6-Methoxy- chinolin-2-yl) methyl-, (6,7-Dimethoxy- chinolin-2-yl) methyl- oder (8-Cyano-chinolin- 7-yl) methyl-Gruppe, eine (1-Cyano-isochinolin-3-yl) methyl-, (4-Cyano-isochinolin- 1 -yl) methyl- (4-Cyano- isochinolin-3-yl) methyl- oder [ (4- (Pyridin-2-yl)-isochinolin- 1-yl] methyl-Gruppe, eine (Chinazolin-6-yl) methyl-, (Chinazolin-7-yl) methyl-, (2- Methyl-chinazolin-4- yl) methyl-, (4, 5-Dimethyl-chinazolin-2-yl) methyl-, (4-Ethyl- chinazolin-2-yl) methyl-, (4- Cyclopropyl-chinazolin-2-yl) methyl-, (2-Phenyl- chinazolin-4-yl) methyl-, (4-Cyano- chinazolin-2-yl) methyl-, (4-Phenylamino- chinazolin-2-yl) methyl-oder (4-Benzylamino- chinazolin-2-yl) methyl-Gruppe, eine

(Chinoxalin-5-yl) methyl- (Chinoxalin-6-yl) methyl- oder (2, 3-Dimethyl-chinoxalin- 6- yl) methyl-Gruppe oder eine ( [1, 5] Naphthyridin-3-yl) methyl-Gruppe.

Die Gruppe R ^B steht besonders bevorzugt für eine 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2, 6-Difluor-benzyl-, 3, 4-Difluor-benzyl-, eine 2-Trifluormethyl- benzyl-, 3-Trifluormethyl-benzyl-oder 4-Trifluormethyl-benzyl- Gruppe, eine 3- Trifluormethoxy-benzyl-oder 4-Trifluormethoxy-benzyl-Gruppe, eine 2-Cyano- benzyl-, 3-Cyanobenzyl-oder 4-Cyanobenzyl-Gruppe, eine 2, 6-Dicyanobenzyl-, 3-,4-Dicyanobenzyl-, 3, 5-Dicyanobenzyl-, 2-Trifluormethyl-4- cyano-benzyl-, 2-Cyano-3-methoxy-benzyl-, 2-Cyano-4- methoxy-benzyl-, 2-Cyano-5-methoxy- benzyl-, 2-Cyano-4-fluor-benzyl-, 2-Cyano-5- fluor-benzyl-, 2-Cyano-6-fluor-benzyl-, 3-Cyano-4-fluor-benzyl-, 4-Cyano-3-fluor- benzyl-, 2-Fluor-4-cyano-benzyl-, 2- Cyano-3-chlorbenzyl-, 2-Chlor-4-cyano-benzyl-, eine (3-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (6-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-pyridin-2- yl) methyl-, (4-Cyaπo-pyridin-2-yl) methyl-, (4-Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (3-Cyano- pyridin-4-yl) methyl-, (2-Cyano- pyridin-3-yl) methyl-, (2-Cyano-pyridin-4-yl) methyl-, (5- Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (6-Cyano-pyridin-3-yl) methyl- oder (5-Cyano-6-methoxy- pyridin-2-yl) methyl- Gruppe, eine (6-Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (7-Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (2- Methyl-chinolin- 4-yl) methyl-, (3-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (3-Cyano-4-methyl- chinolin-2-yl) methyl-, (4-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (8-Cyano-chinolin-2- yl) methyl-, (8-Cyano-chinolin-7-yl) methyl-Gruppe, eine (1 ₇ Cyano-isochinolin-3-yl) methyl-, (4-Cyano-isochinolin-1-yl) methyl- (4- Cyano- isochinolin-3-yl) methyl-Gruppe oder eine (4-Cyano- chinazolin-2-yl) methyl- Gruppe.

Die Gruppen Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer der Reste Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen genau einer der Reste Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für eine direkte Bindung stehen. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen in denen alle Reste Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für eine direkte Bindung stehen, wenn gleichzeitig L für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- steht.

Der Linker L steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R ⁶ )-, -O-, -C(=O)-,

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O-.

Ganz besonders bevorzugt steht L für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- .

Hierin steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, "Propyl-, ' ^" Propyl, " ^" Butyl-, ' ^" Butyl-, oder ^tert" Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Xl erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie, beispielsweise die in der DE 10 2005 035891 oder der WO 2005/085246 genannten Synthesewege. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Xl zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel Xl

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XII

in der

unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine

Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder

10 C ₁ -C ₅ -AIkOXy substituierte (C-ι-C-ιo)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder

Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder

Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder

15 heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,

20 eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder

25 aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder

heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann, 5 eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder Ci-C ₅ -Alkoxy substituierte (Crdo)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder

10 Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein

15 kann,

eine (Ci-C ₅ )- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann, 20 mit der Maßgabe dass mindestens einer der Reste R ^s nicht gleich Wasserstoff ist,

L ^s unabhängig voneinander für

-N(R ⁶⁸ )- 25 -O-, -S-,

-CC=O)-, -C(=S)-

-O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=S)- oder -C(=S)-O-

-N(R ^6S )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ^6S )-, -N(R ^6S )-O- oder -

N(R ^6S )-O-, 30 -O-N(R ^6S )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ^6S )-O-,

-SO ₂ -O-, -0-SO ₂ -,

-CH ₂ -O-, -(CH2) _n -O-, -[(CH2) _n -O-] _m - worin

R ^6S Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

n für 1 , 2, 3 oder 4 steht,

m für 1 , 2, 3 oder 4 steht,

L für

-N(R ⁶ )- -O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O- -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis Xl aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Im Hinblick auf die Fähigkeit, das Pyruvat Kinase Isoenzym M2 (M2-PK) zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XII und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der M2-PK Aktivität beeinflusst werden können. Dazu zählen insbesondere Krebserkrankungen (u.a. Lunge, Prostata, Brust, Haut, Darm, Hirn, Nacken, Bauchspeicheldrüse, Leber, Galle, ösophagus, Eierstöcke). Weiterhin können Diabetes (Typ I und II),

Adipositas, Autoimmunerkrankungen und proliferative Erkrankungen (u.a. BPH, Psoriasis) behandelt werden.

Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel XII zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammen- setzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome,

Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreas- krebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-ZeII- Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozyto- penie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cache- xie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe. Der Linker L steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R ⁶ )-, -O-, -C(=O)-, -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O-. Ganz besonders bevorzugt steht L für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- . Hierin steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte

Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " Propyl-, ' ^" Propyl, " ^' Butyl-, ' ^" Butyl-, oder ^terf~ Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XII erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie, beispielsweise die in der WO 2008/019139 genannten Synthesewege. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XII zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel XII

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

in der

Z ¹ für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

für

-N(R ⁶ )-

-O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis XII aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Die pharmakologischen Eigenschaften, die

möglichen Indikationsgebiete und die Kombinationsmöglichkeiten mit anderen Wirkstoffen entsprechen denen der allgemeinen Formel X (siehe oben).

Die Gruppe Z ¹ steht für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.

Der Linker L steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R ⁶ )-, -O-, -C(=O)-, -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ J-O-. Ganz besonders bevorzugt steht L für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- .

Hierin steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte

Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " ^" Propyl-, ' ^' Propyl, " ^" Butyl-, ' ^' Butyl-, oder ^tert" Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- gruppe.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII erfolgt über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIII zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel XIII

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

in der

Z _V 2 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

für O, 1 , 2, 3 oder 4 steht,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci -C ₄ -Al kylgruppe bedeutet,

R ⁷ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C-i-Cβ-Alkylgruppe bedeutet,

L ¹ , L ² , L ³ unabhängig voneinander für

-N(R ⁶ )-

-O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(O)-O-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-O- worin

R ^b Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis XIII aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar.

Im Hinblick auf die antibiotischen Fähigkeiten, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, Infektionen, insbesondere schwere Infektionen zu therapieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV wirken dabei auf grampositive, gramnegative, atypische und multiresistente Keime. Die Verbindungen können daher sowohl als Monotherapeutikum, als auch zusammen mit anderen Therapeutika - insbesondere anderen Antibiotika - eingesetzt werden.

Die Gruppen Z ¹ und Z ² stehen für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom.

Die Linker L ¹ , L ² und L ³ steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt stehen L ¹ , L ² oder L ³ für -N(R ⁶ )-, -O-, -C(=O)-, -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O-.

Ganz besonders bevorzugt stehen L ¹ , L ² und L ³ für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- .

Hierin steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte

Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " ^" Propyl-, ' ^" Propyl, " ^" Butyl-, ' ^" Butyl-, oder ^terf" Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

R ² steht für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " ^' Propyl-, ' ^" Propyl, " ^" Butyl-, ' ^' Butyl-, oder ^fert' Butyl- Gruppe. Bevorzugt steht R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

R ⁷ steht für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C _r C _6- Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " ^' Propyl-, 'Propyl, " ^' Butyl-, ' ^' Butyl-, ^terf" Butyl-, " ^" Pentyl-, 'Pentyl-, ^πeo Pentyl-, "ηexyl- oder 'ηexyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ⁷ für eine sterisch anspruchsvolle Gruppe, wie beispielsweise für eine ^tert" Butylgruppe.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie erfolgen, wobei zweckmäßigerweise ausgegangen wird von natürlichen Verbindungen, die aus Pilzen der Gattung Streptomyces isoliert werden können. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel XIV

de ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XV

R 4C unabhängig voneinander für -H, -OH, -Cl, -F, -Br ₁ -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , -NO ₂ , -OCH ₃ oder einen ein- oder mehrfach halogenierten Phenylring steht,

R ^c ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer

Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer CrC ₄ -Alkylgruppe, oder einer CrC ₄ -Alkoxylgruppe, einer

C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die C-ι-C ₄ -Alkylgruppe,die C-i-

C ₄ -Alkoxylgruppe, die C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe oder die C ₂ -C ₄ -

Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten

Phenylgruppen substitiert ist,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C ₁ -C ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

R ^4F für -H, -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , - NO ₂ , oder -OCH ₃ steht,

L ¹ für

-N(R ⁶ )- -O-

-C(=0)-

-0-C(=0)- oder -C(=0)-0-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -N(R ⁶ )-O-, -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C ₁ -C ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

L ^A für eine direkte Bindung oder eine C-i-C-io-Alkylenbrücke steht, welche ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer Ci-C ₄ -Alkoxylgruppe, einer C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei auch cyclische Einheiten sowie Heteroatome enthalten sein können

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis XlV aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden

Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lymphomen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XV als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung der Histon- Deacetylase zurückzuführen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XV fallen daher in die Klasse der HDAC-Inhibitoren. Die Eignung als Krebstherapeutika ist auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die

Modulation des Zellzyklus, die Modulation der Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung. IC ₅ o-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1 ) liegen im allgemeinen zwischen 4 und 40μM. Eine hohe Selektivität besteht beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).

Der Linker L ¹ steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R ⁶ )-, -O-, -C(=O)-, -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O-. Ganz besonders bevorzugt steht L ¹ für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- .

Hierin steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, "Propyl-, ' ^'" Propyl, " ^' Butyl-, ' ^' Butyl-, oder ^ferf' Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Der Linker L ^A steht im einfachsten Fall für eine Alkylenbrücke. Diese kann verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Sie kein ferner ein- oder mehrfach substituiert sein, insbesondere mit Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder mit Halogenatomen. Der Linker L ^A kann aber auch cyclische (C ₅ -C ₇ ) Elemente enthalten, wie beispielsweise Cyclohexyl- oder Piperidyl-ringe. Ferner kann er auch Heteroatome (vorzugsweise N oder O enthalten).

R ² steht für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, "Propyl-, 'Propyl, " ^" Butyl-, ' ^' Butyl-, oder ^te *Butyl- Gruppe. Bevorzugt steht R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die Gruppe T steht für eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe. Alternativ kann T für eine Methylengruppe oder für ein Sauerstoffatom stehen. Bevorzugt steht T für eine Carbonylgruppe.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XV kann über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie erfolgen. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XV zu gelangen. Unterstützend kann er auf die in der WO 2007/085205 geschilderten Methoden zurückgreifen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel XV

de ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XVI

R ⁴¹ unabhängig voneinander für -H, -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , -NO ₂ , oder -OCH ₃ steht,

R ¹ unabhängig voneinander für ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer C _r C ₄ -Alkylgruppe, oder einer Ci-C ₄ -Alkoxylgruppe, einer C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die CrC ₄ -Alkylgruppe,die d- C ₄ -Alkoxylgruppe, die C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe oder die C ₂ -C ₄ - Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substitiert ist,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

R ²¹ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C- _I -C ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

L ¹ , L ² unabhängig voneinander für

-N(R ⁶ )- -O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -N(R ⁶ )-O-, -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C- _I -C ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

L ^A unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder eine C-I-C-IO- Alkylenbrücke steht, welche ein oder mehrfach mit einem

Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer Ci-C ₄ -Alkoxylgruppe, einer C ₂ -C ₄ - Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei auch cyclische Einheiten sowie

Heteroatome enthalten sein können

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis XV aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XVI sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lymphomen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XVI als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung diverser Kinasen zurückzuführen, wie beispielsweise AbI, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2,

MET, FGRFR3, Aurora, AxI, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR,

PKB, PKC, Raf, R0CK,Rsk1 , SGK, TrkA, TrkB, TrkC. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XVI fallen daher in die Klasse der Kinase- Inhibitoren, insbesondere der o.g. Kinasen. Die Eignung als Krebstherapeutika ist auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung. ICso-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) liegen im allgemeinen zwischen 4 und 40μM. Eine hohe Selektivität besteht beim kleinzelligen

Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).

Die Linker L ¹ und L ² stehen unabhängig voneinander für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L ¹ und L ² für -N(R ⁶ )-, - O-, -C(=O)-,

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O-.

Ganz besonders bevorzugt steht L ¹ oder L ² für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)-

N(R ⁶ )-O- .

Hierin steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte

Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, "Propyl-, ' ^" Propyl, " ^" Butyl-, ' ^" Butyl-, oder ^tert' Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die Linker L ^A stehen unabhängig voneinander im einfachsten Fall für eine Alkylenbrücke. Diese kann verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Sie kein ferner ein- oder mehrfach substituiert sein, insbesondere mit Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder mit Halogenatomen. Der Linker L ^A kann aber auch cyclische (C ₅ -C ₇ ) Elemente enthalten, wie beispielsweise Cyclohexyl-, Pyridinyl- oder Piperidyl-ringe. Femer kann er auch Heteroatome (vorzugsweise N oder O enthalten).

R ² und R ² ' stehen unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " ^" Propyl-, 'Propyl, " ^" Butyl-, ' ^" Butyl-, oder ^tert" Butyl-Gruppe. Bevorzugt steht R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die Gruppe T steht für eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe. Alternativ kann T für eine Methylengruppe oder für ein Sauerstoffatom stehen. Bevorzugt steht T für eine Carbonylgruppe.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XVI kann über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie erfolgen. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XVI zu gelangen. Unterstützend kann er auf die in der WO 2006/052936 geschilderten Methoden zurückgreifen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel XVI

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XVII

in der

Z unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ⁴ unabhängig voneinander für -H, -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , -NO ₂ , oder -OCH ₃ steht,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

die gleichen positiven Eigenschaften wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I bis XVI aufweisen. Die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XVII sind wie die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente verwendbar. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden

Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lymphomen.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XVII als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung der DNA-Topoisomerase zurückzuführen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XVII fallen daher in die Klasse der Enzym-Inhibitoren, insbesondere der o.g. Isomerasen und wirken insbesondere anti-neoplastisch.

R ² steht für ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, " ^' Propyl-, ^; Propyl, " ^" Butyl-, ' ^" Butyl-, oder ^fert' Butyl- Gruppe. Bevorzugt steht R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die Gruppe T steht für eine Carbonylgruppe oder eine Thiocarbonylgruppe. Alternativ kann T für eine Methylengruppe oder für ein Sauerstoffatom stehen. Bevorzugt steht T für eine Carbonylgruppe.

Die Gruppen Z stehen für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom. Bevorzugt sind solche Verbindungen bei denen mindestens ein Z für ein Sauerstoffatom steht. Ganz bevorzugt sind solche Verbindungen bei denen genau ein Z für ein Sauerstoffatom steht.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XVII kann über Routinemethoden der präparativen organischen Chemie erfolgen. Der präparativ arbeitende organische Chemiker kennt die üblichen Methoden um davon ausgehend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XVII zu gelangen.

Formulierungen und Dosierungen entsprechen denen der allgemeinen Formel I.

Besonders bevorzugte alternative Ausführungsformen der Formel XVII

DDP-IV Assay:

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen (insbesondere der Verbindungen der allgemeinen Formeln X und Xl) zur Hemmung von DPP-IV kann wie folgt untersucht werden:

Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wird nach der Beschreibung von Reiher et al. in "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wird von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.

Der DPP-IV Assay wird wie folgt durchgeführt : 50 μl Substratlösung (Amido-4- trifluormethylcoumarin, AFC), Endkonzentration 100 μM, werden in schwarze

Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) werden zupipettiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0. 14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen werden in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wird. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt, die Iπkubationsdauer beträgt typischerweise 60 Minuten. Danach wird die Fluoreszenz gemessen (beispielsweise in einem Victor 1420 Multilabel Counter), wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm liegt.

Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) werden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) werden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC ₅₀ Werte, werden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 8-12 Meßpunkten bestehen.

Proliferationsassay

Kultivierte humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, z.B. DU 145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, z.B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer

Dichte von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-Loch Multititerplatten in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte mit Kristallviolett gefärbt werden, während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol, sowie im Bereich 0,01-30 μMol) zugesetzt werden, ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zellproliferation kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt werden.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Histondeacetylase- Inhibitoren kann beispielsweise durch die in-vitro Assays, wie sie in der

WO 2007/045844 (AstraZeneca) beschrieben werden, festgestellt werden. Auch die in der WO 2007/045962 (Orchid Research Laboratories Ltd.) genannten Methoden sind zur Feststellung der Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als HDAC-Inhibitoren geeignet.

Gegenstände der Anmeldung:

Verbindung der allgemeinen Formel

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -Ci-C ₄ -Alkyl, -OH, -O-Ci-C ₄ -Alkyl. -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, Y ¹ , Y ² unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, für N(-R ² ), - N(-R ² )-O-, -O-N(-R ² ) oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, n für eine natürliche Zahl von 1 bis 10 steht, m für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, r für null oder 1 steht, s für null oder 1 steht,

R ¹ für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C ₁ -C ₄ -Al kylrest, oder einen Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -C ₁ -C ₄ - Alkyl, -OH, -O-C-ι-C ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten CrC ₄ -Alkylrest steht.

Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder

Heteroarylrest für einen Phenyl- oder Anthracenylrest oder für einen Heteroaromaten steht

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest für ein Pyridinderivat, Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-,

Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat steht.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest ein bis dreifach mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl substituiert ist.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenkette zwischen den beiden Carbonsäuren 5 bis 7 CH ₂ Gruppen enthält.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R ¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Y ¹ für eine direkte Bindung und Y ² für -O-N(-H)- steht.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoff- steht.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und dass die anderen beiden Reste für eine direkte

Bindung stehen.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und dass die anderen beiden Reste für eine direkte Bindung stehen.

11 . Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Gegenstand 1 , nämlich die auf den Seiten 4-6 dargestellten, besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I.

12. Verbindung der allgemeinen Formel Il

in der

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1 -3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ -Alkyl, -OH, -O- C _r C ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, u für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht, v für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht, w für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht, R ¹ für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ -Alkylrest, oder einen Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei der Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ - Alkyl, -OH, -0-C ₁ -C ₄ -Al kyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ -Alkylrest steht,

X für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder für -N(H)-, -N(R ² )-, -C(=O)-, -C(=O)N(R ² )-, -N(R ² )C(=O)-, -O-C(=O)- oder -C(=O)-O- steht, worin R ² die o.g. Bedeutung hat.

13. Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Gegenstand 12, dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest für ein Phenyl- oder Anthracenylrest oder für einen Heteroaromaten steht. 14. Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Gegenstand 12, dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest für ein Pyridinderivat, Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat steht. 15. Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Gegenstand 12, dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl substituiert ist.

16. Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Gegenstand 12, dadurch gekennzeichnet, dass die mit u, v und w indizierten Alkylenketten jeweils 1-2 CH ₂ Gruppen enthalten.

17. Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Gegenstand 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R ¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

18. Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Gegenstand 12, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein

Sauerstoffatom steht.

19. Verbindungen der allgemeinen Formel Il gemäß Gegenstand 12, nämlich die auf den Seiten 20-22 dargestellten, besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel II.

20. Verbindungen der allgemeinen Formel III

in d

Z ¹ , Z ² , Z ³ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

u für eine ganze Zahl von 0 bis vier steht,

R ¹ für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci -C ₄ -Al kylrest, oder einen Benzyl-, Aryl- oder

Heteroarylrest steht, wobei der Benzyl-, Aryl- oder Heteroarylrest 1-3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -Ci-C ₄ - Alkyl, -OH ₁ -O-C _r C ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

R ² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C- _\ -C ₄ -Al kylrest steht

R ³ für -SH oder - SCOCH ₃ steht.

21. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Gegenstand 20, dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest für einen Phenyl- oder Anthracenylrest oder für einen

Heteroaromaten steht.

22. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Gegenstand 20, dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest für ein Pyridiπderivat, Anthracen-, Indolizin-, Indol-, Isoindol-, Cumaron-, Thionaphthen-, Chinolin-, Isochinolin- oder Chroman-Derivat steht.

23. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Gegenstand 20, dadurch gekennzeichnet, dass Ar oder der gegebenenfalls in R ¹ enthaltene Aryl- oder Heteroarylrest ein bis dreifach mit Fluor-, Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethyl substituiert ist.

24. Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 20, dadurch gekennzeichnet, dass u für 1 oder 2, bevorzugt für 1 steht.

25. Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III, gemäß Gegenstand 20, dadurch gekennzeichnet, dass R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff steht.

26. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Gegenstand 20, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht.

27. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Gegenstand 20, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und dass die anderen beiden Reste für eine direkte

Bindung stehen.

28. Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäß Gegenstand 20, nämlich die auf der Seite 25 dargestellten, besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel IiI.

29. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

in der

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3

Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -CrC ₄ -Alkyl, -OH, -O- CrC ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C-4-Alkylrest steht

R ⁴ für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht

30. Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Gegenstand 28, dadurch gekennzeichnet, dass R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.

31 . Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Gegenstand 28, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z ¹ , Z ² für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.

32. Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Gegenstand 28, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für einen disubstituierten Phenylrest, insbesondere einen 2,6-disubstituierten Phenylrest steht.

33. Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Gegenstand 28, nämlich die auf den Seiten 28-29 dargestellten, besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel IV.

34. Verbindungen der allgemeinen Formel V

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1-3

Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -Ci-C ₄ -Alkyl, -OH, -O-

Ci-C ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ ' Z ⁵ , Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C4-Alkylrest steht

n für die natürlichen Zahlen 1 ,2,3 oder 4 steht.

35. Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Gegenstand 34, dadurch gekennzeichnet, dass Ar ein optional substituierter Phenylrest ist.

36. Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Gegenstand 34, dadurch gekennzeichnet, dass R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

37. Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Gegenstand 34, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ und genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste für eine direkte Bindung stehen.

38. Verbindung der allgemeinen Formel V gemäß Gegenstand 34, nämlich die auf der Seite 32 dargestellten, besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel V.

39. Verbindungen der allgemeinen Formel VI

Ar für einen Benzyl, Aryl- oder Heteroarylrest steht, der 1 -3 Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe -F, -Cl, -C-ι~C ₄ -Alkyl, -OH, -O- CrC ₄ -Alkyl, -CF ₃ , -NH ₂ ,

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ -Alkylrest steht

R ⁵ für ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten

C ₁ -C ₄ -Al kylrest steht, der 1-3 OH Substituenten tragen kann oder für einen -N(Ra^ Rest steht, worin jeder R2- Rest unabhängig voneinander die o.g. Bedeutung hat,

n für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht.

40. Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß Gegenstand 39, dadurch gekennzeichnet, dass Ar ein optional substituierter Indolrest ist.

41. Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß Gegenstand 39, dadurch gekennzeichnet, dass R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

42. Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß Gegenstand 39, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ für eine direkte Bindung stehen.

43. Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß Gegenstand 39, dadurch gekennzeichnet, dass n für zwei und m für eins steht.

44. Verbindung der allgemeinen Formel VI gemäß Gegenstand 39, nämlich die auf den Seiten 35-36 dargestellten, besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel VI.

45. Verbindungen der allgemeinen Formel VII

Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ ,Z ⁵ , Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten Ci-C ₄ -Alkylrest steht,

Y für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-Hi-R ₂ )-

-0-NK-R ₂ )-

-NK-R ₂ J-O-, worin R ² , die oben genannte Bedeutung hat,

steht.

46. Verbindung der allgemeinen Formel VII gemäß Gegenstand 45, dadurch gekennzeichnet, dass R ² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.

47. Verbindung der allgemeinen Formel VII gemäß Gegenstand 45, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ oder genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für eine direkte Bindung stehen.

48. Verbindung der allgemeinen Formel VII gemäß Gegenstand 45, dadurch gekennzeichnet, dass genau einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ und genau einer der Reste Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht und die anderen Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für eine direkte Bindung stehen.

49. Verbindung der allgemeinen Formel VII gemäß Gegenstand 45, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine direkte Bindung oder für für -O-N(-H)- steht.

50. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

in der

Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ⁴ für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

R 4B für -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

L ³ für

-N(R ⁶ )-

-O-

-C(=0)-

-0-C(=0)- oder -C(=0)-0-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

n für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

Y ¹ für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ⁶ )- -O-N(-R ⁶ )- -N(-R ⁶ )-O-, worin R ⁶ , die oben genannte Bedeutung hat.

51 . Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, gemäß Gegenstand 50 worin mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ , für ein Sauerstoffatom steht.

52. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII ₁ gemäß Gegenstand 50 worin Y ¹ für eine direkte Bindung oder für -O-N(-H)- steht.

53. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, gemäß Gegenstand 50 worin R ⁴ für -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ steht.

54. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, gemäß Gegenstand 50 worin R ^4B für -OH steht.

55. Verbindungen der allgemeinen Formel VIIl, gemäß Gegenstand 50 worin T für eine Carbonylgruppe steht.

56. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, gemäß Gegenstand 50, nämlich die auf den Seiten 44-46 genannten besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII.

57. Verbindungen der allgemeinen Formel IX

in der

Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

D ¹ jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe CH,

CH ₂ , eine Carbonylgruppe oder ein Stickstoffatom steht,

D ² jeweils unabhängig voneinander für ein Kohlenstoffatom, eine Gruppe CH oder ein Stickstoff atom steht,

D ³ jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom steht,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C ₄ -

Alkylgruppe bedeutet,

R ⁴ für -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

R ^4B für -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ , -NO ₂ oder -OCH ₃ steht,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

L ³ für -N(R ⁶ )-

-O- -C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O- -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

n für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

Y ¹ für eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, oder für eine Gruppe

-N(-R ⁶ )- -O-N(-R ⁶ )- -N(-R ⁶ )-O-, worin R ⁶ , die oben genannte Bedeutung hat.

58. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, gemäß Gegenstand 57 worin mindestens einer der Die Gruppen Z ¹ , Z ² , Z ⁴ , Z ⁵ für ein Sauerstoffatom steht.

59. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, gemäß Gegenstand 57 worin mindestens eine Gruppe D ¹ und/oder eine Gruppe D ² für ein Stickstoffatom steht.

60. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, gemäß Gegenstand 57 worin Y ¹ für eine direkte Bindung oder für -O-N(-H)- steht.

61. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, gemäß Gegenstand 57 worin R ⁴ für -CF ₃ , -C ₂ F ₅ oder -OCF ₃ steht.

62. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, gemäß Gegenstand 57 worin R ^4B für -OH steht.

62. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, gemäß Gegenstand 57 worin T für eine Carbonylgruppe steht.

63. Verbindungen der allgemeinen Formel IX, gemäß Gegenstand 57, nämlich die auf den Seiten 52-53 dargestellten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel IX.

64. Verbindungen der allgemeinen Formel X

in der

Z ₇ 1 , Z -72 , Z -73 , Z ₇ 4 , Z -?5 , Z -76 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

D ¹ jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe CH, oder ein Stickstoffatom steht,

D ² für eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom steht,

für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht,

m für eine natürliche Zahl 1 ,2,3 oder 4 steht.

65. Verbindungen der allgemeinen Formel X, gemäß Gegenstand 64, worin mindestens einer der Reste Z ¹ , Z ² , Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht.

66. Verbindungen der allgemeinen Formel X, gemäß Gegenstand 64, worin mindestens eine Gruppe D ¹ für ein Stickstoffatom steht und/oder worin mindestens eine Gruppe D ² für ein Stickstoffatom steht.

67. Verbindungen der allgemeinen Formel X, gemäß Gegenstand 64, nämlich die auf der Seite 59 dargestellten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel X.

68. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl

in der

Z ³ Z ⁴ Z ⁵ Z ⁶ jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ^E ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer CrC ₄ -Alkylgruppe, oder einer C ₁ -C ₄ - Alkoxylgruppe, einer C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ - Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die C ₁ -C ₄ - Alkylgruppe.die CrC ₄ -Alkoxylgruppe, die C ₂ -C ₄ - Alkenylgruppe oder die C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substitiert ist,

L für

-N(R ⁶ )- -O-

-C(=O)- -O-C(=O)- oder -C(=O)-O-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -

N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

CrC ₄ -Alkylgruppe bedeutet.

69. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, gemäß Gegenstand 68, worin R ^B für eine 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2, 6-Difluor-benzyl-, 3, 4-Difluor-benzyl-, eine 2-Trifluormethyl-benzyl-, 3-Trifluormethyl-benzyl- oder 4-Trifluormethyl-benzyl- Gruppe, eine 3-Trifluormethoxy-benzyl-oder 4-

Trifluormethoxy-benzyl-Gruppe, eine 2-Cyanobenzyl-, 3-Cyanobenzyl-oder 4- Cyanobenzyl-Gruppe, eine 2, 6-Dicyanobenzyl-, 3-,4-Dicyanobenzyl-, 3, 5- Dicyanobenzyl-, 2-Trifluormethyl-4- cyano-benzyl-, 2-Cyano-3-methoxy- benzyl-, 2-Cyano-4- methoxy-benzyl-, 2-Cyano-5-methoxy-benzyl-, 2-Cyano- 4-fluor-benzyl-, 2-Cyano-5- fluor-benzyl-, 2-Cyano-6-fluor-benzyl-, 3-Cyano-

4-fluor-benzyl-, 4-Cyano-3-fluor- benzyl-, 2-Fluor-4-cyano-benzyl-, 2-Cyano- 3-chlorbenzyl-, 2-Chlor-4-cyano-benzyl-, eine (3-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (6-Cyanopyridin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-pyridin-2- yl) methyl-, (4-Cyano- pyridin-2-yl) methyl-, (4-Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (3-Cyano- pyridin-4-yl) methyl-, (2-Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (2-Cyano-pyridin-4-yl) methyl-, (5-

Cyano-pyridin-3-yl) methyl-, (6-Cyano-pyridin-3-yl) methyl- oder (5-Cyano-6- methoxy- pyridin-2-yl) methyl-Gruppe, eine (6-Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (7- Fluor-chinolin-2-yl) methyl-, (2-Methyl-chinolin- 4-yl) methyl-, (3-Cyano- chinolin-2-yl) methyl-, (3-Cyano-4-methyl-chinolin-2-yl) methyl-, (4-Cyano- chinolin-2-yl) methyl-, (5-Cyano-chinolin-2-yl) methyl-, (8-Cyano-chinolin-2- yl) methyl-, (8-Cyano-chinolin-7-yl) methyl-Gruppe, eine (1-Cyano- isochinolin-3-yl) methyl-, (4-Cyano-isochinolin-1-yl) methyl- (4-Cyano-

isochinolin-3-yl) methyl-Gruppe oder eine (4-Cyano- chinazolin-2-yl) methyl- Gruppe steht.

70. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, gemäß Gegenstand 68, worin mindestens einer der Reste Z ³ , Z ⁴ , Z ⁵ , Z ⁶ für ein Sauerstoffatom steht.

71. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, gemäß Gegenstand 68, worin L für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- steht.

72. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl, gemäß Gegenstand 68, nämlich die auf der Seite 65 abgebildeten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel Xl.

73. Verbindungen der allgemeinen Formel XII

in der

R ^ε unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine

Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder

C-i-C _δ -Alkoxy substituierte (C-ι-C-ιo)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder

Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder

Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder

aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein 5 kann,

eine gegebenenfalls 1 -3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C-i-Cs-Alkoxy substituierte (CrCio)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder

10 Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder

Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die

15 gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,

eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C-i-C _δ -Alkoxy substituierte (C-ι-C-ιo)-Alkylthiogruppe, die

20 ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder

Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann,

25 die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,

eine (Ci-C ₅ )- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder

30 verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,

mit der Maßgabe dass mindestens einer der Reste R ^s nicht gleich Wasserstoff ist,

L ^s unabhängig voneinander für

-N(R ^6S )- -O-, -S-,

-C(=O)-, -C(=S)- -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=S)- oder -C(=S)-O-

-N(R ^6S )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ^6S )-, -N(R ^6S )-O- oder - N(R ^6S )-O-,

-O-N(R ^6S )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ^6S )-O-, -SO ₂ -O-, -0-SO ₂ -, -CH ₂ -O-, -(CH2) _n -O-, -[(CH2) _n -O-] _m - worin

R ^6S Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

CrC ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

n für 1 , 2, 3 oder 4 steht,

m für 1 , 2, 3 oder 4 steht,

L für

-N(R ⁶ )- -O-

-C(=0)- -0-C(=0)- oder -C(=0)-0-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte

Ci-C ₄ -Alkylgruppe bedeutet.

74. Verbindungen der allgemeinen Formel XII, gemäß Gegenstand 73, worin L für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- steht und/oder worin L ^s für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-O- steht.

75. Verbindungen der allgemeinen Formel XII, gemäß Gegenstand 73, nämlich die auf den Seiten 70-71 abgebildeten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel XII.

76. Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

in der

Z ¹ für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

für

-N(R ⁶ )-

-O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder un verzweigte Ci -C ₄ -Al kylgruppe bedeutet.

77. Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, gemäß Gegenstand 76, worin L für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- steht.

78. Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, gemäß Gegenstand 76, nämlich die auf der Seite 74 abgebildeten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel XIII.

79. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

in der

z "72 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

für O ₁ 1 , 2, 3 oder 4 steht,

Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₄ -Alkylgruppe bedeutet,

R ⁷ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₆ -Alkylgruppe bedeutet,

L ¹ L ² L ³ unabhängig voneinander für

-N(R ⁶ )-

-O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-

-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder

-N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₄ -Alkylgruppe bedeutet.

80. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, gemäß Gegenstand 79, worin mindestens eine Gruppe L ¹ , L ² oder L ³ für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- steht.

81. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, gemäß Gegenstand 79, worin R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.

82. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, gemäß Gegenstand 79, worin R ⁷ für eine ^ferf" Butylgruppe steht. 83. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, gemäß Gegenstand 79, nämlich die auf der Seite 78 abgebildeten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel XIV.

84. Verbindungen der allgemeinen Formel XV

in der

R 4C unabhängig voneinander für -H, -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , -NO ₂ , -OCH ₃ oder einen ein- oder mehrfach halogenierten Phenylring steht,

R ^c ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und

welches ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer CrC ₄ -Alkylgruppe, oder einer Ci-C ₄ -Alkoxylgruppe, einer C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die C-ι-C ₄ -Alkylgruppe,die Cr C ₄ -Alkoxylgruppe, die C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe oder die C ₂ -C ₄ - Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substitiert ist,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₄ -

Alkylgruppe bedeutet,

R ^4F für -H, -OH ₁ -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , - NO ₂ , oder -OCH ₃ steht,

L ¹ für -N(R ⁶ )-

-O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=0)-0-

-N(R ⁶ )-C(=0)- oder -C(=0)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -N(R ⁶ )-O-, -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder un verzweigte CrC ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

L ^A für eine direkte Bindung oder eine Ci-Cio-Alkylenbrücke steht, welche ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer CrC ₄ -Alkoxylgruppe, einer C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei auch cyclische Einheiten sowie Heteroatome enthalten sein können.

85. Verbindungen der allgemeinen Formel XV, gemäß Gegenstand 84, worin L ¹ für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁵ )-O- steht.

86. Verbindungen der allgemeinen Formel XV, gemäß Gegenstand 84, worin R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.

87. Verbindungen der allgemeinen Formel XV, gemäß Gegenstand 84, worin T für eine Carbonylgruppe steht.

88. Verbindungen der allgemeinen Formel XV, gemäß Gegenstand 84, nämlich die auf den Seiten 84-86 abgebildeten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel XV. 89. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI

in der

R 41 unabhängig voneinander für -H, -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , -NO ₂ , oder -OCH ₃ steht,

R ¹ unabhängig voneinander für ein aliphatisches oder aromatisches 5-7

Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7

Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer

Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer C-ι-C ₄ -Alkylgruppe, oder einer C-ι-C ₄ -Alkoxylgruppe, einer

C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann,

die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die Ci-C ₄ -Alkylgruppe,die Cr C ₄ -Alkoxylgruppe, die C ₂ -C ₄ -Alkenylgruppe oder die C ₂ -C ₄ - Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substitiert ist,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

R ² ' Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

L ¹ , L ² unabhängig voneinander für

-N(R ⁶ )-

-O-

-C(=O)-

-O-C(=O)- oder -C(=O)-O- -N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-, -N(R ⁶ )-O- oder -N(R ⁶ )-O-,

-O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- worin

R ⁶ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht,

L ^A unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder eine C ₁ -C ₁ 0- Alkylenbrücke steht, welche ein oder mehrfach mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe oder einer CrC ₄ -Alkoxylgruppe, einer C ₂ -C ₄ - Alkenylgruppe einer C ₂ -C ₄ -Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei auch cyclische Einheiten sowie Heteroatome enthalten sein können.

90. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, gemäß Gegenstand 89, worin L ¹ oder L ² für -O-N(R ⁶ )-C(=O)- oder -C(=O)- N(R ⁶ )-O- steht.

91. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, gemäß Gegenstand 89, worin R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.

92. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, gemäß Gegenstand 89, worin T für eine Carbonylgruppe steht.

93. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, gemäß Gegenstand 89, nämlich die auf den Seiten 91-93 abgebildeten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel XVI.

94. Verbindungen der allgemeinen Formel XVII

in der

Z unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht,

R ⁴ unabhängig voneinander für -H, -OH, -Cl, -F, -Br, -CF ₃ , -C ₂ F ₅ , -OCF ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -N-SO ₂ CH ₃ , -NO ₂ , oder -OCH ₃ steht,

R ² Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C- _I -C ₄ - Alkylgruppe bedeutet,

T für -CH ₂ -, -(C=O)-, -(C=S)- oder -O- steht.

95. Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, gemäß Gegenstand 95, worin R ² für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht. 96. Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, gemäß Gegenstand 95, worin T für eine Carbonylgruppe steht.

97. Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, gemäß Gegenstand 95, worin genau ein Z für ein Sauerstoffatom steht.

98. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, gemäß Gegenstand 89, nämlich die auf der Seite 96 abgebildeten bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel XVIL

99. Verwendung mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln I- XVII zur Herstellung eines Arzneimittels.

100. Verwendung mindestens einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln I- XVII zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von

Krebserkrankungen, insbesondere von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-ZeII Lymphomen,

Demenz, von Morbus Parkinson, von Alzheimer, von Anfallsleiden, von Angststörungen, Epilepsie, Lennox-Gastaut-Syndrom oder bipolaren affektiven Störungen,

Depression, Schizophrenie und von Angststörungen, ferner bei der Therapie sexueller Dysfunktion, insbesondere bei vermindertem sexuellen Verlangen bei der Frau (sexuelle Appetenzstörung, Libidoverlust),

Diabetes mellitus Typ1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese,

Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose,

entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis

Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow 'scher Krankheit

Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese

Diabetes (Typ I und II), Adipositas, Autoimmunerkrankungen und proliferative Erkrankungen (u.a. BPH, Psoriasis),

Infektionen, insbesondere schwere Infektionen mit grampositiven, gramnegativen, atypischen und multiresistenten Keimen.