ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DES NEUROKININES

La présente invention a pour objet de nouveaux composés arylaliphatiques substitués, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif.

Plus particulièrement, la présente invention concerne une nouvelle classe de composés arylaliphatiques substitués à usage thérapeutique, dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des tachykinines comme par exemple de manière non limitative et exclusive : la douleur (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987,

40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pemow éd., 287-293, Raven Press, New York), les troubles gastro¬ intestinaux (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J.. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), les troubles neurologiques, les troubles neuropsychiatriques (CA. Maggi et al., J. Autonomie Pharmacol., 1993, 3, 23-93).

Dans les années récentes de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NKj, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK^, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKg), celui des récepteur? NK3.

Les récepteurs NK^, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces. Une revue récente de CA. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93).

Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK^ on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.

Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sciences., 1992, 50, PL101-PL106).

En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques ont été décrits comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye

(FASEB J., 1993, 7 (4), A710, 4104) ; un antagoniste peptidique [Trp ⁷ , β Ala ⁸ ]NK_A,

faiblement spécifique du récepteur NK3 du cerveau de rat a également été décrit (J. Autonomie. Pharmacol., 1993, 13, 23-93).

La demande de brevet EP-A-336230 décrit des dérivés peptidiques antagonistes de la substance P et de la neurokinine A utiles pour le traitement et la prévention de l'asthme.

Les demandes de brevet internationales WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 et européennes EP-A-0436334, EP-A-0429466 et EP-A-0430771 décrivent des antagonistes de la Substance P.

Les demandes de brevets européens EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-0515240, EP-A-0559538, EP-A-591040, EP-A-0625509,

EP-A-0630887 et internationales WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735 décrivent des antagonistes des récepteurs des neurokinines, tous caractérisés par la structure de formule :

I I , N-CH ₂ -CH ₂ -W-C-CH ₂ -^^ (A)

Ar dans laquelle W représente une liaison directe ou un méthylène.

On a maintenant trouvé que certains composés arylaliphatiques substitués possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante.

Notamment, il a été trouvé que des composés arylaliphatiques substitués ayant la structure de formule (A) ci-dessus dans laquelle W représente un atome d'oxygène, ou un atome d'azote éventuellement substitué, possèdent une affinité très élevée pour les récepteurs des neurokinines.

Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet les composés de formule :

Ar dans laquelle :

- Wj représente un atome d'oxygène ; un groupe -NR- dans lequel R représente un hydrogène, un (C^'-C7)alkyle ou un benzyle ;

- m est égal à 2 ou 3 ; - Rj représente l'hydrogène ou un groupe (C^-C^alkyle ;

- R2 représente un hydrogène ; un (Cι -C7)alkyle ; un ω-(Cι -C4)alcoxy-(C2~ C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-hydroxy- ( ^c 2- ^c 4)alkylène ; un ω-(C ₁ -C ₄ )alkylthio-(C2-C4)alkylène ; un ω-(C - C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-benzoyloxy-(C2-C4) alkylène ; un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène ; un ω-R ₅ NHCOO-(C -C4)alkylène ; un CD-R ₆ R ₇ NCO-(C ₂ - C )alkylène ; un ω-RgR9N-(C2-C )alkylène ; un ω-R ₁ oCONR ₁₁ -(C ₂ -C4) alkylène ; un ω-R ₁ 2θCONR ₁₁ -(C ₂ -C4)alkylène ; un C4)alkylène ; un ω-Ri3S02NRn-(C2-C4)alkylène ; un ω-cyano-(C -C3) alkylène ;

- ou bien R et 2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- avec O = H2 ou

O et n est égal à 1, 2 ou 3 ;

- T représente le groupe -CTfa- ou l'un des groupes : C ' C — O ou c — NR, —

Il II II

0 0 O dans lequel R4 est l'hydrogène ou un groupe (Ci-C- alkyle, à la condition que T représente -CHfa- lorsque Q est l'oxygène et l'un des groupes ci-après C C — O ^ou C — NR3— II II II ^ o o o lorsque Q est l'hydrogène.

- A est une liaison directe ou représente un groupe -(CH2)t~ dans lequel t est égal à 1, 2 ou 3, ou un groupe -CH = CH- ; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique éventuellement substitué ;

- Ar représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (Cχ-C4)alcoxy, un (Cj-C- alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (Ci -C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un biphényle ;

- R5 représente un (Cι~C7)alkyle ou un phényle ;

- Rή et R7 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C - C7)alkyle ; R7 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkyle, un (C3- C7)cycloalkylméthyle, un phényle ou un benzyle ; ou bien R et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C ₁ -C4)alkyle ;

- Rg et R9 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C - C7)alkyle ; R9 peut de plus représenter un (C3-G7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ;

- Rio représente un hydrogène ; un (Cι-C7)alkyle ; un vinyle ; un phényle ; un benzyle ; un pyridyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;

- Ru représente un hydrogène ou un (Cι-θ7)alkyle ; - R _j 2 représente un (Cι-C7)alkyle ou un phényle ;

- R13 représente un (Cι-θ7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux (Cι~C7)alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Ci -C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (C^-C^alcoxy, un carboxy , un (C ~ C7)alcoxycarbonyle, un (Cι-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (Cj-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

- B représente :

- i - soit un groupe B de formule :

dans laquelle :

- p est égal à un ou deux ;

- R3 représente un hydrogène ; un (Cι-C4)alkyle ; un phényle ; un benzyle ;

- X© représente un anion ;

- ii - soit un groupe B2 de formule :

^• / \

dans laquelle J _j représente :

Y'

I

- . - soit un groupe Ar'-{CH ₂ ) _χ - dans lequel :

- x est égal à zéro ou un ;

- Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un (Cι~C4)aIcoxy, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C^-C4)alkyle ;

- Y' représente un hydrogène ; un (C _j -C^alkyle ; un formyle ; un (0^- O7)alkylcarbonyie ; un cyano ; un groupe -(CH2)q-OH ; un groupe (Cι-C7)alkyl- O-(CH2) _q -; un groupe -(CH2) _q -NR4CORi4 ; un groupe R^COO^O^q- ; un groupe (Cι~C7)alkyl-NHCOO-(CH2)q- ; un groupe -NRjgR^ ; un groupe -CH2~NRιgRi9 ; un groupe -CH2-CH2-NRι Rχ9 ; un groupe -(Cl ^~ 2)q- NR4COOR20 ; un groupe -(CH2) _q -NR Sθ2R2l ; un groupe -(CH2) _q - NR4CONR22R23 ' n carboxy ; un ; un groupe -CONR22R23 _> ^un carboxyméthyle ; un (Cι-C7)àlcoxycarbonylméthyle ; un groupe -CH2-CONR22R23 î ^un mercapto ; un (Cχ-C4)alkylthio ;

- ou bien Y' forme avec l'atome de carbone auquel il est lié et avec l'atome de carbone voisin dans la pipéridine une liaison supplémentaire ;

- q est égal à zéro, un ou deux ;

- R4 représente un hydrogène ou un (C -C4)alkyle ;

- R14 représente un hydrogène ; un (Cj-C7)alkyle ; un phényle ; un pyridyle ; un vinyle ; un benzyle ; un (C3-G7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ;

- ou R4 et R14 ensemble représente un groupe -(CH2) _U - dans lequel u est égal à trois ou quatre ;

- R15 représente un hydrogène ; un (Cj-C^alkyle ; un (C3-O ₇ )cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un pyridyle ;

- Rjg et Ryj représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C^- θ7)alkyle ; Ri 7 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle, un benzyle ou un phényle ; ou bien Ri 5 et Ryj ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (Cι-C4)alkyle ;

- Rjg et Rj 9 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (O[- C7)alkyle ; R19 peut de plus représenter un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle ;

- R20 représente un (Cι-C7)alkyle ou un phényle ; - R21 représente un (Cι-G7)alkyle ; un amino libre ou substitué par un ou deux

(C _j -C^alkyles ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un (Cι~C7)alkyle, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cj-C7)alcoxy, un carboxy, un (C - C7)alcoxycarbonyle, un (Cι-C7)alkylcarbonyloxy, un cyano, un nitro, un amino libre ou substitué par un ou deux (Cι-C7)alkyles, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

- R22 ^et R23 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C - C7)alkyle ; R23 peut de plus représenter un (C3-θ7)cycloalkyle, un (C3- C7)cycloalkylméthyle, un hydroxy, un (C; _[ -C4)alcoxy, un benzyle ou un phényle ; - ou bien R22 et R23 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomoφholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C]_-C4)alkyle ;

— i-L., — soit un groupe Ar'-CH=C dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus ;

- ii ₃ - soit un groupe Ar' — C — CH —

O dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus

- ii ₄ - soit un groupe Ar'-W ₂ -ÇH-

I dans lequel :

- Ar' est tel que défini ci-dessus ;

- W2 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; un groupe -NR24- ;

- R24 représente un hydrogène ; un (Cι~C4)alkyle ; un (Cχ-C4)alkylcarbonyle ; un groupe -(CH2) _V -NR25R26 ^' »

- v est égal à un, deux ou trois ;

- R25 et R26 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1-C4) alkyle ; ou bien R25 et R26 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés

constituent un hétérocycle choisi parmi la pyrrolidine, la pipéridine ou la moφholine ; iii- soit un groupe B3 de formule :

J,

5 _• N- dans laquelle i représente : iii. -soit un groupe Ar'-N.

iϋ ₂ -soit un groupe Ar'-CH ₂ -N. 0 iii-- soit un groupe Ar'-C-N

Il o

X iii ₄ - soit un groupe Ar'-CH-N . 5 OH

X iii,- soit un groupe Ar'-C _(| -N \

N-O CH ₂ ) _f -N(R ₂₇ ) ₂ dans lesquels : 0 - Ar' est tel que défini ci-dessus ;

- r est deux ou trois ;

- R27 représente un (C]_-C4)alk le ; iv - soit un groupe B4 de formule :

/ \

^J \_/ ^N - dans laquelle J3 représente

- W3 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe NR30 dans lequel R30 représente un hydrogène ou un (C; _[ -C3)alkyle ;

- R2 représente un hydrogène ; un (Cι-Cg)alkyle ; un (C3-Cg)alcéπyle dans m.- lequel un atome de carbone vinylique n'est pas lié à l'atome d'azote ; un

2-hydroxyéthyle ; un (C3~C7)cycloalkyle ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un

trifluorométhyle, un (Cj- ^alkyle, un (C _j - ^alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un hétéroaryle à 6 chaînons contenant un ou deux atomes d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit hétéroaryle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cχ-C4)alkyle, un

(Cι-C4)alcoxy, un nitro, un amino, un hydroxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

- R29 représente un hydrogène ; un (Cι-Cg)alkyle non substitué ou substitué par un hydroxy et/ou par un, deux ou trois atomes de fluor ; un (C3~C6)cycloalkyle ; un (C _j -C5)alcoxy (seulement lorsque W3 représente un atome d'oxygène) ; un (C3-

C6)cycloalkyloxy (seulement lorsque W3 représente un atome d'oxygène) ; un groupe -NR31R32 contenant de zéro à sept atomes de carbones ; R29 étant autre qu' un (Cj-C4)alkyle non substitué lorsque à la fois W3 représente un atome d'oxygène et R2g représente un phényle non substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (Cι~C4)alkyle, un (Cι~C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un pyrimidyle-un imidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι- )alkyle ;

- ou bien R2 et R29 ensemble constituent un groupe hydrocarboné divalent L dans lequel la position 1 est liée à l'atome de carbone portant le substituant W3, le groupe hydrocarboné divalent L étant choisi parmi : un triméthylène, un cis-propénylène, un tétraméthylène, un cis-buténylène, un cis-but-3-éπylène, un cis,cis- butadiéπylène, un pentaméthylène ou un cis-penténylène, ledit groupe hydrocarboné divalent L étant non substitué ou substitué par un ou deux méthyles ; - R31 et R32 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (Cj-

C5)alkyle ou un (C3-Gs)cycloalkyle ; ou bien R31 et R32 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la moφholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C _j -C4)alkyle ; v - soit un groupe B5 de formule :

W ₄ -< -

dans laquelle :

- W4 représente un (Cι-Cg)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle, lesdits groupes alkyle et cycloalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène ; un (C3-C6)cycloalkyle ; un

cyano ; un nitro ; un hydroxy ; un (Cι~C4)alcoxy ; un formyloxy ; un (Cj_- C4)alkylcarbonyloxy ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un oxo ; un imino non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (Cι-Cg)alkyle, un (C3- C6)cycloalkyle, un formyle, un (Cι-C4)alkylcarbonyle ou un arylcarbonyle ; un hydroxyimino non substitué ou substitué sur l'atome d'oxygène par un (C -

C4)alkyle ou un phényle ; un groupe -NR33R34 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR35R36 ; un groupe -C(=NR37)NR3gR39 dans lequel le groupe -NR3gR39 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -CON(OR4o)R4i ; lesdits substituants étant identiques ou différents ; - R33 et R34 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (Cχ~

C5)alkyle ou un (C3~C6)cycloalkyle ; ou bien R33 et R34 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyπolidine, la pipéridine, la moφholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un alkyle en C1-C4 ; - R35 représente un hydrogène ou un (Cχ-C4)alkyle ;

- R35 représente un formyle ; un (Ci-G- alkylcarbonyle ; un arylcarbonyle ; un hétéroarylcarbonyle ; un groupe -C(=W5)NR3 R39 dans lequel le groupe -NR3 R39 contient de zéro à sept atomes de carbone ;

- W5 représente un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un groupe -NR37 ; un groupe -CHR42 ;

- R37 représente un hydrogène ou un (C^-C alkyle ; ou bien R37 ensemble avec R39 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ;

- R3 et R39 représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (Cj- C-5)alkyle ou un (C3-C6)cycloalkyle ; ou bien R3 et R39 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la moφholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (Ci-G alkyle ; ou bien R3g représente un hydrogène ou un (Cj-C^alkyle et R39 ensemble avec R37 constituent un groupe éthylène ou un groupe triméthylène ; - R40 et R41 représentent chacun indépendamment un (C; -C3)alkyle ;

- R42 représente un cyano ; un nitro ; un groupe SO2R43 .

- R43 représente un (Cχ-C4)alkyle ou un phényle ; et lorsque W4 représente un groupe cyclique ou lorsqu'un substituant de W4 est un groupe cyclique ou contient un groupe cyclique lesdits groupes cycliques peuvent de plus être substitués sur un atome de carbone par un ou plusieurs (Cι-C3)alkyles ; et lorsque un substituant de W4 contient un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, lesdits

groupes aryles ou heteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogcne, un (C^-C^alkyle, un (C _] _- C4)alcoxy, un cyano, un trifluorométhyle, un nitro, lesdits substituants étant identiques ou différents ; vi - soit un groupe Bg de formule :

dans laquelle :

- Wg et W7 représentent chacun un hydrogène ; ou bien W représente un hydrogène et W7 représente un hydroxy ;

- Wg représente un aryle ou un hétéroaryle non substitués ou substitués par un aryle, un arylcarbonyle, un hétéroaryle ou un hétéroarylcarbonyle, lesdits groupes aryles ou heteroaryles peuvent de plus être substitués une ou plusieurs fois sur la partie aromatique ou hétéroaromatique et sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un cyano ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un hydroxy ; un (Cj-C5)alcoxy ; un formyloxy ; un (C - C4)alkylcarbonyloxy ; un groupe -NR33R34 contenant de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -NR35R36 ; un groupe -C(=NR37)NR3 R39 dans lequel le groupe -NR3gR39 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un groupe -COOR44 ; un groupe -CONR45R46 dans lequel le groupe NR45R46 contient de zéro à sept atomes de carbone ; un mercapto ; un groupe -S(O) _s R47 ; un (C^- C5)alkyle ; un formyle ; un (Cι-C4)alkylcarbonyle ; lesdits substituants étant identiques ou différents ; lorsque Wg et W7 représentent chacun '.in hydrogène, Wg est différent d'un phényle non substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (Cι~C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; d'un pyridyle ; d'un pyrimidyle-d'un imidazolyle non substitué ou substitué par un (Cι-C4)alkyle ;

- ou bien W7 représente un hydrogène et Wg et Wg ensemble avec un diradical W9 et l'atome de carbone de la pipéridine auquel ils sont liés constituent un cycle spirannique dans lequel Wg représente un phényle qui est substitué en position ortho par un diradical W9 lui-même relié à Wg, ledit phényle étant non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι-C3)alkyle, un (Cι-C3)alcoxy, un hydroxy, un (Cι-C3)aIkylthio, un (C; _[ -C3)alkylsulfinyle, un (Cι-C3)alkylsulfonyle ; le diradical W9 représente un méthylène, un carbonyle ou

un sulfonyle ; et Wg représente un atome d'oxygène ou un groupe -NR4 - dans lequel R4g représente un hydrogène ou un (Cι-C3)alkyle ;

- R33, R34, R35, R3g, R37, R3g et R39 sont tels que définis ci-dessus pour le groupe B5 ; - R44 représente un hydrogène ; un (Cι-C5)alkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ; un arylméthyle ; un hétéroarylméthyle ;

- R45 et R4g représentent chacun indépendamment un hydrogène, un (C - C5)alkyle ou un (C3-Cg)cycloalkyle ; ou bien R45 et R4g ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi : la pyrrolidine, la pipéridine, la moφholine, la thiomoφholine (ou son S-oxyde) ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C;[-C4)alkyle ; -s est zéro, un ou deux ;

- R47 représente un (Cj-Cg)alkyle ; un (C3-Cg)cycloalkyle ; un aryle ; un hétéroaryle ; et lorsque Wg ou un substituant de Wg contient un groupe cyclique, ledit groupe cyclique peut de plus être substitué par un ou plusieurs méthyles ; et lorsque un groupe hétéroaryle, constitutif de Wg ou d'un substituant de Wg, contient un atome d'azote en tant qu'hétéroatome, ledit atome d'azote peut de plus être substitué par un (C\- C5)alkyle ; et lorsque Wg ou un substituant de Wg contient un groupe (Cι-C5)alkyle, (Cι~C5)alcoxy, formyle ou (Cι-C4)alkylcarbonyle, lesdits groupes (Cι~C5)alk le,

(Cι-C5)alcoxy, formyle ou (Cι-C4)alkylcarbonyle peuvent de plus être substitués par un hydroxy, un (Cι~C3)alco y ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, à la condition qu'un atome de carbone lié à un atome d'azote ou à un atome d'oxygène ne soit pas substitué par un hydroxyle ou un groupe alcoxy et à la condition qu'un atome de carbone en α d'un groupe (Cι-C4)alkylcarbonyle ne soit pas substitué par un atome de chlore, de brome ou d'iode ; vii - soit un groupe B7 de formule :

/ \

N-

J dans laquelle J4 représente :

W ^ 10 vu. - soit un groupe c

W dans lequel :

- W _] Q représente un phényle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (C^-Cgjalcoxy, un (C _j - Cg)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un benzyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cj-Cg)alcoxy, un (Cι-Cg)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un naphtyle non substitué ou substitué une à trois fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cι-Cg)alcoxy, un (Cι-Cg)alkyle, un trifluorométhyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un (Cj-Cg)alkyle, un (C - Cg)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ;

- représente un groupe -CONHR49 ;

- Représente un groupe CH ₃ -CHOH-CH-COO-(C.-C ₆ )alkyle ; un groupe (C ₁ -C ₆ )alkyl-OCO-CH ₂ -CH ₂ -CH-COO-(C ₁ -C ₆ )alkyle ;

vii ₃ - soit un groupe

vii ₄ - soit un groupe :

dans lesquels :

- R50 représente un hydrogène, un (Cι-Cg)alkyle ou un benzyle ;

- R51 représente de un à trois substituants choisis parmi : un hydrogène, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-Cg)alkyle, un (Cι-Cg)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; viii - soit un groupe Bg de formule :

dans laquelle :

- f et g sont chacun indépendamment zéro, un, deux, trois quatre ou cinq, à la condition que f + g est égal à un, deux, trois, quatre ou cinq ;

- W^2 représente une liaison directe ; un (Cι-C3)alkylène non substitué ou substitué par un oxo, un groupe OR52, un halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un cyano, un halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)k- ; un groupe (Cι-C3)alkylène-S(O) _jc - ; un groupe -S(O)k-(Cι-C2)alkylène ; un groupe -S(O)i _ς -NH- ; un groupe -S(O)j- NR52- ; un groupe -S(O)j-NR52-(Cι-C2)alkylène ; un groupe -CONR52- ; un groupe -CONR52-(Cι-C2)alkylène ; un groupe -COO- ; un groupe -COO-(Cι~ C2)alkylène ;

- W13 représente un groupe -NR53- ; un atome d'oxygène ; un atome de soufre ; un sulfinyle ; un sulfonyle ; à la condition que lorsque W^2 représente une liaison directe et lorsque ^" V 4 représente un (Cι-C3)alkylène, W _j ^ soit un groupe

-NR53- ;

- W14 représente une liaison directe ; un (Cχ-C3)alkylène non substitué ou substitué par un oxo, un groupe OR52, un halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un groupe OR52, un halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)i - ; un groupe (Cι-C3)alkylène-S(O)ι-- ; un groupe -S(O)j _c -(Cι-C2)alkylène ; un groupe -NHS(O)j- ; un groupe -NH-(C _j - C.2)alkylène-S(O)j- ; un groupe -S(O)jNR52~ ; un groupe -S(O)j-NR52-(Cι- C2)alkylène ; un groupe -NHCO-(Cι-C2)alkylène ; un groupe -NR52-CO- ; un groupe -NR52-(Cι-C2)alkylène-CO- ; un groupe -OCO- ; un groupe (C ~ C2)alkylène-OCO- ;

- W _j 5-W _j g constituent ensemble deux atomes adjacents d'un radical cyclique de formule :

W 15 -W 16

ledit radical cyclique étant un phényle, un naphtyle ou un groupe hétéroaryle choisi parmi : un benzimidazolyle, un benzofuranyle, un benzoxazolyle, un furanyle, un imidazolyle, un indolyle, un isoxazolyle, un isothiazolyle, un oxadiazolyle, un oxazolyle, un pyrazinyle, un pyrazolyle, un pyridyle, un pyrimidyle, un pyrrolyle, un _. ç. quinolyle, un tétrazolyle, un thiadiazolyle, un thiazolyle, un thiényle, un triazolyle ; et ledit radical cyclique phényle, naphtyle ou hétéroaryle étant non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par R54 ;

- k est zéro, un ou deux ;

- j est un ou deux ;

_. _< - - R52 représente un hydrogène ; un (Cj-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un phényle lui-même non substitué ou substitué par un hydroxy, un (Cχ-C3)alkyle, un cyano, un halogène, un trifluorométhyle ou un (Cj-G alcoxy ; un phényle, un pyridyle ou un thiophène,

-, _Q ledit phényle, pyridyle ou thiophène étant non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un (Cj- C4)alkyle, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ; un (C _j - C3)alkyloxy ;

- R53 représente un hydrogène ; un (C _j -Cg)alkyle non substitué ou substitué une 25 ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un groupe -OR52, un oxo, un groupe -NHCOR52, un groupe -NR55R5g, un cyano, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un phényle lui-même non substitué ou substitué par un hydroxy, un cyano, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ; un groupe -S(O)R57 ; un groupe -CO2R57- ; un groupe -SO2R57 ; un groupe -COR57 ; un ₃₀ groupe -CONR5gR5 ₇ ;

- R54 représente un hydrogène ; un (Cι-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un hydrogène ou un hydroxy ; un oxo ; un groupe -OR52 ; un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un cyano ; un groupe -NR55R5g ; un groupe -NR55COR5g ; un groupe -NRss bRsg ; un groupe

₃₅ -NHS(O)jR52 ; un groupe -NR55S(O)jR5g ; un groupe -CONR55R5 ; un groupe

-COR52 ; un groupe -CO2R52 '-> ^un gro pe -S(O) R52 ; un groupe hétéroaryle,

ledit hétéroaryle étant choisi parmi : un benzimidazolyle, un benzofuranyle, un benzoxazolyle, un furanyle, un imidazolyle, un indolyle, un isoxazolyle, un isothiazolyle, un oxadiazolyle, un oxazolyle, un pyrazinyle, un pyrazolyle, un pyridyle, un pyrimidinyle, un pyrrolyle, un quinolyle, un tétrazolyle, un thiadiazolyle, un thiazolyle, un thiényle, un triazolyle, et ledit hétéroaryle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par R5g ;

- R55 représente R52 ;

- R5g représente R52 ;

- ou bien R55 et R5g ensemble avec les atomes auxquels ils sont liés constituent un hétérocycle, monocyclique, saturé, de cinq, six ou sept chaînons et contenant un ou deux hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant choisis indépendamment parmi un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; ledit hétérocycle étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un substituant choisi indépendamment parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ;

- R57 représente un (Cχ-Cg)alkyle non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi parmi : un hydroxy, un oxo, un cyano, un groupe -OR52, un groupe -NR55R5 , un groupe -NR55COR5 , un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un phényle lui-même non substitué ou substitué une, deux ou trois fois par un substituant choisi indépendamment parmi un hydroxy, un oxo, un cyano, un groupe -NHR52, un groupe -NR55R5g, un groupe -NR55COR5g, un atome d'halogène, un trifluorométhyle ou un (C; _[ -C3)alkyle ;

- R5g représente un hydrogène ; un (Cι-Cg)alkyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un hydrogène ou un hydroxy ; un oxo ; un groupe -OR52 ; un trifluorométhyle ; un nitro ; un cyano ; un groupe -NR55R5g ; un groupe

-NR55COR5g ; un groupe -NR55C02R5g ; un groupe -NHS(O)jR52 ; un groupe -NR55S(O);R5g ; un groupe -CONR55R5g ; un groupe -COR52 ; un groupe -CO2R52 ; un groupe -S(O);R52 ; un phényle ; et le groupe Bg étant autre que le groupe Bg lorsque W7 représente un hydrogène et Wg et Wg ensemble avec un diradical W9 et l'atome de carbone de la pipéridine auquel ils sont liés constituent un cycle spirannique ; et leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.

Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères optiquement purs que les racémiques. Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants.

Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou

3,5 ; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5 ; tetrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ; ou pentasubstitué.

Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy, trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.

Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, beπzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, ehromenyle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4. Particulièrement, l'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle :

- Z est Z' et représente :

. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C _j - C4)alkyle ; un benzylamino ; un carboxy ; un (Cι-Cιo)alkyle ; un (C3-

Cg)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (Cι-Cιo)alcoxy ; un (C3-Cg)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C _j -Cιo)alkylthio ; un formyloxy ; un (Cι-Cg)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (C _j -Cg) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (Cι-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxy- carbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C^-

C-4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (Cι-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-l-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents ;

. un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι-C4)alkyle, un hydroxy, un (Cι-C4)alcoxy ;

. un pyridyle; un thiényle; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.

Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle: - Wj représente un atome d'oxygène ; - B représente : i - soit le groupe B^ de formule :

dans laquelle p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un (Cχ-C4)alkyle ou le groupe phényle ; X est un anion ; ii - soit le groupe B2 de formule :

/ \

Y' dans laquelle J. représente le groupe Ar'-(CH ₂ ) _; .-C 1 /

dams lequel :

- x est zéro ;

- Ar' est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (Cι~C4)alkyle ou un groupe (C^- alcoxy ; ou un groupe pyridyle ;

- Y' représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe (Cj-C7)alkyl-O- ( ^CH 2)q ^_ i ^un groupe -(CH2) _q -NR4COR ₁ 4 ; un groupe Rχ5COO-(CH2) _q - ;

- q est égal à zéro ;

- R4 représente l'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ;

- R14 représente un (Cj-C7)alkyle ; un phényle ; un pyrid-2-yle ;

- R^5 représente un (Cι-θ7)alkyle ;

- m est égal à 2 ou 3 ;

- R représente l'hydrogène ou un groupe (Cι~C4)alkyle ;

- R2 représente un hydrogène ; un (C]-C4)alkyle ; un ω-(Cι-C4)alcoxy-(C2- G^alkylcne ; un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ; un o-hydroxy- ( 2-C4)alkylène ; un o>-(Cι-C4)alkyIthio-(C2-C4)aIky_ène ; un o-(Cι-C4) alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène ; un ω-(Cι~ C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène ; un 0)-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène ;

- ou bien R] et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CO- avec Q = H2 ou O et n est égal à 1, 2 ou 3.

- T représente le groupe -CTta- ou l'un des groupes C - C — O ou c — NR4—

Il II II o o o dans lesquels R4 est l'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle, à la condition que T représente -CH2- lorsque Q est l'oxygène et l'un des groupes ci-après C C — O ^ou C — NR3—

Il II II o o o lorsque Q est l'hydrogène.

- A est une liaison directe ou représente un groupe -(ÇH2)t~ dans lequel t est égal à 1, 2 ou 3, ou un groupe -CH = CH- ;

- Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (Cj-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C -C4)alcoxy ; un groupe naphtyl-1 ou un groupe naphtyl-2 ;

- Ar est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un (Cι- 4)alcoxy, un (C _j -C- alkyle, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un (Cι- )alkyle ou un benzyle ; et leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques. Outre les sels quaternaires on peut former des sels des composés de formule (I).

Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule

(I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le

maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate.

Les anions X sont ceux normalement utilisés pour salifier les ions d'ammonium q: ..ternaire, de préférence les ions chlorure, bromure, iodure, hydrogénosulfate, méthanesulfonate, paratoluènesulfonate, acétate, benzènesulfonate.

Dans la présente description les groupes alkyle ou alcoxy sont droits ou ramifiés ; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.

Dans la présente description, lorsque B représente un groupe B5 ou Bg, par aryle on entend un radical phényle ou un radical carbocyclique, bicyclique, ortΛo-condensé, en C9-C10 ^et dans lequel au moins un des noyaux du cycle est aromatique ; par hétéroaryle on entend soit un hétérocycle aromatique monocyclique de cinq ou six chaînons contenant de un à quatre hétéroatomes, lesdits hétéroatomes étant choisis parmi les atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, et ledit hétérocycle étant lié par un atome de carbone du cycle ou soit un hétérocycle aromatique bicyclique ortho- condensé de huit à dix chaînons contenant de un à quatre hétéroatomes tels que définis ci-dessus.

Dans les substituants du groupe Z = phényle, par on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou n-hexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou un n-décyle; par (C3-Cg)cycloaIkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4- méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooetyle ; par (Cι-Cιo) lcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un n-butoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3~Cg)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (Cι-Cιo)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un sec- butylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par (C -Cg)alkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (Cι-Cg)alkylcarbonylamino on entend par exemple un

acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C]-C4)alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un cthoxycarbonyle, un n-propoxycarbonyle, un isopropoxycarbonylc, n-butoxycarbonyle, un isobutoxy- carbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par alkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle.

De manière avantageuse, le radical Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de chlore, de fluor ou d'iode, un trifluorométhyle, un (Cι~C4)alkyle, un hydroxy, un (C^-C- alcoxy ; un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (Cι~C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4) alcoxy ; un pyridyle ; un thiényle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.

Le substituant Ar est de préférence un groupe phényle avantageusement substitué par deux atomes de chlore ou deux atomes de fluor, plus particulièrement dans les positions 3 et 4.

Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois : - Rj et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- dans lequel n est égal à

2 et Q est H2 ou l'oxygène ;

- Wj représente un atome d'oxygène ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Z = Z' ; - m, B, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ; ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des composés préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois : - Rγ représente l'hydrogène ;

- R2 représente un groupe méthyle ;

- Wj représente un atome d'oxygène ;

- m est égal à 2 ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ; - Z = Z' ;

- B, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ;

ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des composés préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :

- R\ représente l'hydrogène ; - R2 représente un groupe méthyle ;

- Wj représente un groupe -NR- dans lequel R représente un groupe méthyle ;

- Ar représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle ;

- Z = Z' ;

- m,- B, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ; ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont des composés préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :

- Ri et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n ~CQ- dans lequel n est égal à 2 et Q est H2 ou l'oxygène : - Wj représente un atome d'oxygène ;

- Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C1-C4 ou un benzyle ;

- Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (Ci-G alkyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe ; un groupe naphtyl-1 ou un groupe naphtyl-2 ;

- m, T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ;

- B représente : i - soit le groupe

dans laquelle p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un (C^-C^alkyle ou le groupe phényle ; X est un anion ; ii - soit le groupe B2 de formule :

Ji N-

Y' dans laquelle J. représente le groupe Ar'- CH^-C ^{'^}

5 dans lequel :

- x est zéro ;

- Ar' est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe

_ „ trifluorométhyle, un groupe (Cj-C^alkyle ou un groupe (Cj -C4)alcoxy ; ou un groupe pyridyle ;

- Y' représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe (Cι~C7)alkyl-O- (CH2) _q - ; un groupe -(CH2) _q -NR4∞R ₁ 4 ; un groupe Ri5COO-(CH2) _q - ;

- q est égal à zéro ;

_ _ ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont également des composés préférés.

Les composés de formule (I) dans laquelle à la fois :

- R\ représente l'hydrogène ;

-R2 représente un groupe méthyle ; ,-„ - Wj représente un atome d'oxygène ;

- m est égal à 2 ;

- Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en CJ-C4, un alkyle en C1-C4, lesdits - substituants étant identiques ou différents ; un thiényle ; un benzothiényle ; un naphtyle ; un indolyle éventuellement N-substitué par un alkyle en C1-C4 ou un benzyle ;

- Z représente un phényle non substitué, un phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe (C; -C4)alkyle, un

_„ groupe trifluorométhyle, un groupe (Cι~C4)alcoxy ; un groupe naphtyl-1 ou un groupe πaphtyl-2 ;

- T et A sont tels que définis précédemment pour (I) ;

- B représente : i - soit le groupe B^ de formule :

35

/26338

23

®

- ( CH, ) — N ^" X

R ₃ ^« dans laquelle p = 1 ou 2 et R3 est l'hydrogène, un (Cι-C4)alkyle ou le groupe phényle ; X est un anion ; ii - soit le groupe B2 de formule :

dans laquelle J. représente le groupe dans lequel :

- x est zéro ;

- Ar' est un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un groupe nitro, un groupe hydroxyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe (Cι~C4)alkyle ou un groupe (Cj-Q^alcoxy ; ou un groupe pyridyle ;

- Y' représente un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe (Cι-θ7)alkyl-O- (CH2)q- ; un groupe -(CH2) _q -NR4CORχ4 ; un groupe R ₁ 5COO-(CH2) _q - ;

- q est égal à zéro ; ainsi que leurs sels et solvates, notamment pharmaceutiquement acceptables, sont également des composés préférés.

Parmi ces composés, les composés ci-après sont particulièrement préférés : le chlorure de 4-ρhényl-l-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3- isopropoxybenzyl-carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidi nium ;

- le chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-l-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l- benzoylpiρérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine ;

- le chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridi ne ;

- le chlorhydrate de 4-acétamido-4-phcnyl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-phénylcarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine .

- le chlorure de 4-benzyl-l-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3-isopropoxybenzyl carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium ;

- le chlorure, chlorhydrate de 4-phényl-l-[2-[N-méthyl-N-[l-(3,4- dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-(3-isopropoxybenzylcarbony l)amino]éthyl] aminojéthyl] quinuclidinium.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'obtention des composés de formule (I) et de leurs sels.

L'un des procédés d'obtention selon l'invention (procédé A) convient pour l'obtention des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R _] et R2 ensemble 5 constituent un groupe -(CH2) _n ^_ CQ dans lequel O est l'oxygène et Wj représente un atome d'oxygène.

Ce procédé consiste à :

dans laquelle Ar est tel que défini précédemment pour un composé de formule (I) et Ej représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle,

^{1 J} avec un déπvé halogène de formule :

Hal - CH ₂ - A - Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-, en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le

2) éliminer le groupe protecteur E} par action d'un acide ;

3) traiter le composé ainsi obtenu de formule (V) :

O

(ÇH ₂ ) _n -C*

30

H-O-Ç-CH ₂ -N-CH ₂ -A-Z (V) Ar avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2) _m -O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, Hal représente un atome m - d'halogène, de préférence le brome, et m est tel que défini pour un composé de formule

(ï), pour former le composé de formule (VII) :

O

W. -C

E ₂ -O-(CH ₂ ) _m -O-C- CH ₂ -N-CH ₂ -A-Z (VII)

Ar

dans laquelle E2, m, Ar, A et Z sont tels que définis précédemment ;

4) éliminer le groupe protecteur E2 par action d'un acide ;

5) traiter le composé ainsi obtenu de formule (VIII) :

O

avec un composé de formule :

G-SO ₂ -Cl (XXIX) dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle ;

6) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu de formule :

O

G-SO ₂ O-(CH ₂ ) _πr O-Ç-CH ₂ -N-CH ₂ -A-Z (IX)

Ar

- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

/ \ J ' , NH ( Xa )

\ / dans laquelle J représente :

Y"

1 _/

* soit un groupe Aι'-(CH ₂ ) _χ -C , dans lequel Ar'et x sont tels que définis pour (I) et Y" représente soit Y' tel que défini pour (I), soit un précurseur de Y', étant entendu que lorsque Y" contient un hydroxyle ou un groupe aminé, ces groupes peuvent être protégés ;

* soit un groupe Ar'-CH≈C . dans lequel Ar' est tel que défini pour (I) ;

* soit un groupe Ar'-C-CH-

O dans lequel Ar' est tel que défini pour (I) ;

* soit un groupe Ar'-W^-CH- i dans lequel Ar' et W2 sont tels que définis pour (I) ; - soit avec une aminé tertiaire cyclique de formule :

dans laquelle p et R3 sont tels que définis précédemment pour un composé de formule

(0 ^; - soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

/ \ J, NH (Xc)

\ dans laquelle J2 est tel que défini précédemment pour (I) ;

- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

/ \ J, NH (Xd)

\ / dans laquelle J3 est tel que défini précédemment pour (I) ;

- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

dans laquelle W4 est tel que défini précédemment pour (I) ;

- soit avec une aminé ule :

dans laquelle Wg, W7 et Wg sont tels que définis précédemment pour (I) ;

- soit avec une aminé secondaire cyclique de formule :

J ₄ NH (Xg)

dans laquelle J4 est tel que défini précédemment pour (l) ; - soit avec un composé de formule :

W ^w 1 —3 W ^ 12 — (CH ₂ ) _f

^W " _f NH (Xh)

^W ι ^~ i (CH^

dans laquelle f, g, W12, ^w 13, ^w 14> ^w 15> ^w 16 ^{soπt te} - ^{s ~n~} définis précédemment pour (I) ;

7) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc),

(Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;

- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable. Dans les étapes 2) et 4) on procède à l'élimination des groupes protecteurs Ej ou

E2 par des méthodes classiques bien connues de l'homme du métier, par exemple par hydrolyse.

La substitution réalisée à l'étape 3) est effectuée à la température ambiante avec le dérivé Hal-(CH2) - O - E2 en solution dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane et en présence d'un hydrure, tel que par exemple l'hydrure de sodium.

L'étape 6) du procédé A consiste à faire réagir le composé de formule (IX) avec une aminé de formule (X^, (X5), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg)ou (Xh). On opère généralement en solution dans un solvant organique, tel que par exemple le diméthylformamide à une température comprise entre 20* et 80'C environ.

Les composés (I) obtenus sont isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation.

Un autre procédé d'obtention (procédé B) selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois Rj et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R^ et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I) et W _j représente un atome d'oxygène et B représente B' qui représente un des groupes B2, B3, B4, B5, Bg, B7 ou Bg tels que définis précédemment pour un composé de formule (I). Ce procédé consiste à : 1) éliminer le groupe O-protecteur E _] d'un composé de formule :

^R l ^R

E-.-O- C- CH--NH (XI)

Ar dans laquelle R\, Ar sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), R'2 représente un hydrogène, un (Cι~C7)alkyle, un ( -(C\ -C4)alcoxy-(C2~C4) alkylène, un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(C;[-C4)alkylthio-(C2-C4) alkylène, un o)-(C^-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, un 0)-carboxy-(C2~C4) alkylène, un cι)-(C ₁ -C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, un 0)-RgR ₇ NCO-(C2-C4) alkylène, un ω-cyano-(C -C3)alkylène ou Rj et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- (n = 1, 2 ou 3 et Q = H2) et E\ représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, par action d'un acide ;

2) protéger la u de formule :

par réaction, par exemple, avec le di-tert-butyldicarbonate (B0C2O) dans un solvant tel que le dioxane

3) éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XI), R représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, protéger la fonction aminé comme indiqué à l'étape 2) puis protéger l'hydroxyle ou, éventuellement transformer le groupe R en R' pour obtenir un composé de formule :

dans laquelle E , R , Ar sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(Cj -C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-R ₅ NHCOO-(C2-C )alkylène, un 0)-RgR ₉ N-(C2-C4)alkylène, un CD-RJQCON ^R ll-( ^c 2- 4)alkylène, un ω-R ₁₂ OCONR ₁₁ -(C2-C4)alkylène, un ω-RgR ₇ NCON ^R ll~( ^c 2~C4)aIkylène, un ω-Ri3S02NR|i-(C2-C4)alkylène ; puis éliminer sélectivement le groupe protecteur E] par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule :

- ^R " ₂

HO- C- CH ₂ - N- Boc (XIII bis)

Ar 4) traiter le composé (XIII) ou (XHIbis) obtenu à l'étape 2) ou à l'étape 3), étant entendu que lorsque R'2 représente un (υ-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe cυ-RgRgN-ζC/j-C alkylène dans lequel Rg représente un hydrogène, l'aminé est protégée, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2) _m ~O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur, tel que le groupe

dans laquelle E2, m, Ar, Ri sont tels que définis précédemment et R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) ; 5) éliminer sélectivement le groupe protecteur E2, par exemple lorsque E2 représente un tétrahydropyran-2-yle par action du paratoluènesulfonate de pyridinium, pour obtenir un composé de formule :

HO-(CH ₂ ) _m -O-Ç-CH ₂ -li.-Boc (XVI) Ar

6) traiter le composé (XVI), étant entendu que lorsque R2 représente un co-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-RgR9N-(C2-C4)alkylcne dans lequel Rg représente un hydrogène, l'aminé est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment dans le procédé A, pour obtenir le sulfonate de formule :

^R ι R2

G- SO ₂ - O- (CH ₂ ) _m - O - C- CH ₂ - k- Boc (XVII)

Ar

7) faire réagir le composé (XVII) avec un composé de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A, puis transformer éventuellement Y" en Y', pour obtenir le composé de formule :

^R ι R2

^B '— (CH ₂ ) _m -O -Ç- CH ₂ -li.-Boc (XVIII)

Ar dans laquelle B' représente un groupe B2, B3, B4, B5, Bg, B7 ou Bg tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) ;

8) déprotcger le groupe N-protecteur du composé (XVIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HC1, pour obtenir le composé de formule :

9) faire réagir le composé de formule (XIX)

- soit avec un dérivé halogène de formule :

Hal-CH ₂ -A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment, lorsque R _j et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;

- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :

HO-CO-A-Z (Illa) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;

- soit avec un chloroformiate de formule :

Cl-COO-A-Z (Illb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO- ; - soit avec un isocyanate de formule :

O=C=N-A-Z (IIIc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ; - soit avec un chl ule :

dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (Cι~C4)alkyle ;

10) et, après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 9) en l'un de ses-sels avec un acide minéral ou organique.

Selon une variante du procédé B, le procédé C selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CO- avec O = H2 et n = 1,2 ou 3 ou bien R\ et R2

sont distincts et tels que définis pour le composé (I), W _] représente un atome d'oxygène et B est tel que défini pour un composé de formule (I). Selon ce procédé :

V) on élimine simultanément le groupe protecteur E2 et le groupe N-protecteur du composé (XV) obtenu à l'étape 4) du procédé B. étant entendu que lorsque R2 est un o)-hydroxy-(C2-C4)alkylène dont l'hydroxyle est protégé, ce dernier n'est pas affecté dans les conditions opératoires, ou lorsque R2 représente un groupe ω-R R9N-(C2~ C4)alkylène dans lequel l'aminé est protégée, cette dernière n'est pas affectée dans les conditions opératoires, par traitement en milieu acide fort, par exemple avec HC1, pour obtenir le composé de formule : ^R ι ^R ₂

HO-(CH ₂ ) _m -O -C-CH,-NH (XX)

Ar dans laquelle m, Ar, R\ et R2 sont tels que définis précédemment pour (I);

2') on traite le composé (XX) avec l'un des composés (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou (nid) tels que :

dans laquelle m, Ar, R\, R2, T, A et Z sont tels que définis précédemment ; 3') on traite le composé (XXI), étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy-

(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 représente un groupe ω-RgR9N-(C2-C4)alkylène dans lequel Rg représente un hydrogène, l'aminé est protégée, avec le composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule :

Ar 4') on fait réagir le composé (XXII) avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment ; et 5') - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc),

(Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 4') en l'un de ses sels avec une acide minéral ou organique ; - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb) et après déprotection des groupes hydroxyle ou aminés, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape

4') ou bien éventuellement on échange l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.

Selon une autre variante du procédé B (procédé C) et à la condition que T soit différent de -CO-NH- ou que -T-A- soit différent de -CO-(CH2) _t -, 1") on traite un composé de formule (XI) tel que défini précédemment dans le procédé B avec l'un des composés de formule (III), (Illa), (Illb) ou (Illd) tels que formule :

(XXIII) dans laquelle E , Ar, Rj_, R , T, A et Z sont tels que définis précédemment ;

2") éventuellement, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège l'hydroxyle, ou éventuellement on transforme le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :

(XXIIIbis) dans laquelle Ej_, Ar, R]_, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(C;[-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy- (C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène, un ω-R ₅ NHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-RgRgN-^-C alkylène, un ω-R ₁ oCONR ₁₁ -(C2-C )alkylène, un un o)-RgR ₇ NCONR ₁₁ -(C2-C ₄ )alkylène, un ω-R ₁ 3Sθ2NR ₁ ι-(C ₂ -C )alkyIène ;

3") on élimine sélectivement le groupe protecteur E _j , du composé (XXIII) ou (XXIIIbis) par action d'un acide, pour former le composé de formule :

4") on traite le composé (XXIV) ainsi obtenu, étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 représente un groupe (D-R R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel Rg représente un hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (VI) : Hal-(CH2) -O-E2 dans laquelle E2 est un groupe O-protecteur tel que le groupe tétrahydropyran-2-yle, pour obtenir le composé de formule :

^R l ^R 2

E ₂ -0-(CH ₂ ) _m -O-C- CH ₂ -N-T-A- Z (XXV) Ar 5") on élimine sélectivement le groupe protecteur E2 par action d'un acide pour obtenir le

6") on traite le composé (XXVI), étant entendu que lorsque R2 est un ω-hydroxy- (C2~C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R2 est un o)-RgR9N-(C2~C4) alkylène dans lequel Rg est l'hydrogène, l'amine est protégée, avec le composé de le composé de formule :

(XXVII)

7") on fait réagir le composé (XXVII) ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment ; et,

8") - soit, lorsqu'on utilise une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7") en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;

- soit, lorsqu'on utilise une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), et après déprotection éventuelle du groupe hydroxyle ou aminé, on isole le produit ainsi obtenu à l'étape 7") ou bien éventuellement on échange l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un anion pharmaceutiquement acceptable.

Dans l'étape 9) du procédé B ou dans l'étape 2') du procédé C ou dans l'étape 1") du procédé C, comme dérivé fonctionnel de l'acide (Illa), on utilise l'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les aminés, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, le chlorure d'acide ou un ester activé, comme l'ester de paranitrophényle.

Lorsqu'on utilise un chloroformiate de formule (Illb) la réaction s'effectue dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0*C et la température ambiante et en présence d'une base telle que la triéthylamine.

Lorsqu'on utilise un isocyanate de formule (IIIc) la réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène pendant une nuit à température ambiante.

Lorsqu'on utilise un chlorure de carbamoyle de formule (Illd), la réaction s'effectue dans un solvant tel que le toluène ou le 1,2-dichloroéthane, à une température comprise entre O'C et Î IO'C et en présence d'une base, telle que la triéthylamine.

Les étapes 7) du procédé B, 4') du procédé C ou 7") du procédé C dans lequel on fait réagir un composé (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) s'effectuent comme décrit précédemment dans le procédé A.

Les étapes 3) du procécé B ou 4") du procédé C dans laquelle on fait réagir le composé (VI) s'effectuent comme décrit précédemment dans le procédé A.

Dans l'étape 3) du procédé B ou dans l'étape 2") du procédé C, éventuellement on soumet le composé ainsi obtenu à un traitement ultérieur pour préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) par transformation du groupe R en R"2 ou éventuellement lorsque R représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, on protège l'hydroxyle.

Ainsi, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, éventuellement on effectue une réaction d'O-acylation selon les méthodes connues de l'homme de l'art, pour obtenir un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un o)-(C]-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène ou un ω-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène.

Par réaction d'un composé dans lequel R'2 représente un ω-hydroxy-(C2~C4) alkylène avec l'acide formique dans l'anhydride acétique, on prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène.

Par réaction d'un composé dans lequel R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4) alkylène avec un halogénure de benzyle selon les méthodes classiques, on prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène.

Par réaction d'un composé dans lequel R'2 représente un ω-hydroxy-(C2~C4) alkylène avec un isocyanate de formule R5~N=C=O on prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-R ₅ NHCOO-(C2-C ₄ )alkylène. Pour préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un ω-RιoCONRn-(C2-C4)alkylène dans lequel

Rll représente un hydrogène ou un (C -C7)alkyle et R _] représente un hydrogène ou respectivement un (C^-C^alkyle, un vinyle, un phényle, un benzyle, un pyridyle ou un (C3-C7)cycloalkyle éventuellement substitué, on fait réagir l'acide formique dans l'anhydride acétique ou respectivement un anhydride approprié de formule (RJQCO^ ou un chlorure d'acide approprié de formule RJOCOCI en présence d'une base telle que la triéthylamine, sur un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ( -HNRj ι-(C2-C4)alkylène.

De même par action d'un chloroformiate de formule R12OCOCI, on prépare les composés de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un groupe ω-R^OCONRj ι-(C2~C4)alkylène.

Par action d'un isocyanate de formule R7N=C=O, on prépare les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XXIII bis) dans laquelle R"2 représente un ω-RgR7NCONRn-(C2-C4)alkylène dans lequel Rg représente un hydrogène.

Par action d'un chlorure de carbamoyle de formule RgR7NCOCl, on prépare les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un ω-RgR7NCONRu-(C2-C4)alkylène dans lequel R . -^présente un (C ₁ -C ₇ )alkyle.

Par action d'un chlorure de sulfonyle de formule R1 SO2CI, n prépare les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un

On prépare un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un ω-RgR9N-(C2~C4)alkylène dans lequel Rg=R9=H, à partir d'un composé de formule (XI) ou d'un composé de formule (XXIII) dans laquelle

R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène selon la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 22. 391-396.

On peut également préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un ω-RgR9N-(C2-C4)alkylène dans lequel Rg=Rg=H à partir d'un composé de formule (XI) ou d'un composé de formule

(XXIII) dans laquelle R'2 représente un ω-cyano-(Cι-C3)alkylène par réduction du groupe nitrile selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

On peut préparer un composé de formule (XIV) ou un composé de formule (XXIII bis) dans laquelle R' représente un 0)-RgR9N-(C2-C4)alkylène en suivant les différentes étapes du procédé décrit dans le SCHEMA 1.

6338

36

CH ₃ SO ₂ Cl, triéthylamine, CH ₃ SO ₂ Cl, triéthylamine, dichlorométhane dichlorométhane

O-SO ₂ -CH ₃ O-SO ₂ -CH ₃

R, Alk R, Alk

I I

E.-O-C-CH ₂ -^-Boc E _j -O-C-CH ₂ -N-T-A-Z Ar Ar

HNR _g R _ç HNR ₈ R ₉

NR ₈ R ₉ NR ₈ R ₉

R _! Alk R, Alk

E.-O -CH,-^Ψ-Boc E.-O-C-CH ₂ -N-T-A-Z

I Ar Ar

(XXIII bis) :

R" ₂ ≈ ω-R ₈ R ₉ N-(C ₂ -C ₄ )alkylène

Un autre procédé d'obtention (procédé D) selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R^ et R2 ensemble constitue un groupe -(CH2)n ^_ CQ- dans lequel O est l'oxygène et W^ représente un groupe -NR- tel que défini pour (I).

Ce procédé consiste à :

1) traiter un composé de formule :

X° R ( CH ₂ ) _n -ç

E ₃ — O — ( CH. ) — N — C-CH-NH (XXX)

Ar dans laquelle m, R et Ar, sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) et E3 représente un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle, avec un dérivé halogène de formule :

Hal-CH ₂ -A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et A et Z sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium, pour former le composé de formule :

R ( CH, ) ~C ^°

I I ^{2 n} I

E ₃ — O ~ ^* ( C~H2. )' π —> N C T-CH 2-N CH 2~A Z ( XXXI )

Ar 2) éliminer le groupe protecteur E3 par action d'un acide ; 3) traiter le composé ainsi obtenu de formule :

R ( CH, ) — C

I I ^{2 n} I

HO- ( CH, ) — N C-CH-N CH,-A Z ( XXXII )

Ar avec un composé de formule :

G-SO ₂ -Cl (XXIX) dans laquelle G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle ; 4) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu de formule :

R ( CH, ) ~C //°

I I ^{2 n} I

G SO-0 ( CH, ) — N C -CH-N CH,~A Z ( XXXIII )

Ar avec l'un des composés de formule (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A ; et,

5) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc),

(Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après deprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 4) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;

- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 4) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.

Un autre procédé d'obtention (procédé E) selon l'invention convient pour préparer des composés de formule (I) dans laquelle à la fois R^ et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- avec O = H2 et n = 1, 2 ou 3 ou bien R\ et R2 sont distincts et tels que définis pour le composé (I), W^ représente un groupe -NR- et B est tel que défini pour un composé de formule (I). Ce procédé consiste à : 1) traiter un composé de formule :

^R : ^R 2 E ₃ -O-(CH ₂ ) _ra -N-C-CH ₂ -NH (XXXIV)

Ar dans laquelle m, R, Ar, R\ sont tels que définis précédemment pour un composé de formule (I), R'2 représente un hydrogène, un (Cι~C7)alkyle, un ω-(Cι-C )alcoxy- (C2-C4)alkylène, un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, un ω-(Cι-C4)alkylthio-(C2- C4)alkylène, un ω-(Cj-C4)alcoxycarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-carboxy-(C2- C4)alkylène, un ω-(C;[-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène, un ω-RgR7NCO-(C2~ C4)alkylène, un ω-cyano-(C;[-C3)alkylène ou bien R et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ-(n = 1, 2 ou 3 et Q = H2) et E3 représente un groupe O- protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle,

- soit avec un dérivé halogène de formule :

Hal-CH ₂ -A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsque Rj et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2- ;

- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule : HO-CO-A-Z (Illa) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;

- soit avec un chloroformiate de formule :

39

Cl-COO-A-Z (Illb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un compose de formule (I) où T est -COO- ;

- soit avec un isocyanate de formule : O=C=N-A-Z (IIIc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;

- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule : R \

Cl-CO-N — A — Z (Illd) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C -C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (Cι~C4)alkyle ;

2) éventuellement, lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)aIkylène, protéger l'hydroxyle, ou éventuellement, transformer le groupe R'2 en R"2 pour obtenir un composé de formule :

R R, R"

! I ¹ I

E ₃ -O-(CH ₂ ) _m -N-C-CH ₂ -N-T-A-Z (XXXV bis) Ar dans laquelle E3, m, R, R , Ar, T, A et Z sont tels que définis précédemment et R"2 représente un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzoyloxy- (C2-C4)alkylène, . un benzyloxy-(C2~ 4)alkylcne, un ω-formyloxy-(C2-C4) alkylène, un co-RsNHCOO-^-G alkylène, un ω-RgRgN^Co-G alkylène, un ω-R ₁ oCONR ₁₁ -(C2-C )alkylène, un ω-R ₁ 2θCONR ₁₁ -(C2-C ₄ )alkylène, un ω-RgR ₇ NCONR ₁₁ -(C2-C )alkylène, un ω-R ₁ 3S02NR ₁₁ -(C2-C )alkylène ;

3) éliminer sélectivement le groupe protecteur E3 du composé (XXXV) ou (XXXV bis) par composé de formule :

(XXXVI)

4) éventuellement éliminer le groupe protecteur .E3 d'un composé de formule

(XXXIV), par action d'un acide, pour obtenir un composé de formule :

R R, R ₂

HO-<CH ₂ ) _m -N-C-CH ₂ -NH (XXXVII) i Ar dans laquelle m, R, Ar, R et R sont tels que définis précédemment ; puis traiter le composé (XXXVII) avec l'un des composés (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou (Illd) tels que définis précédemment, pour obtenir le composé formule :

(XXXVIII) dans laquelle m, R, Ar, T, A, Z, R\ et R'2 sont tels que définis précédemment ;

5) traiter le composé (XXXVI) ou (XXXVIII), étant entendu que lorsque R2 ou ^R* 2 ^{est un} ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé ou lorsque R2 est un ω-RgR9N-(C2-C4)alky!ène dans lequel Rg est l'hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment dans le procédé D, pour obtenir un composé de formule :

(XXXIX)

6) faire réagir le sulfonate ainsi obtenu avec l'un des composés (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A ; et

7) - soit, lorsqu'on a utilisé une aminé secondaire cyclique de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou un composé de formule (Xh) et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyle ou aminé ou transformation éventuelle de Y" en Y', transformer éventuellement le produit obtenu à l'étape 6) en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique ;

- soit, lorsqu'on a utilisé une aminé tertiaire cyclique de formule (Xb), isoler le produit ainsi obtenu à l'étape 6) ou bien éventuellement échanger l'anion sulfonate du sel quaternaire ainsi obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.

Selon une variante du procédé E et lorsque B représente B' qui représente un des groupes B2, B3, B4, B5, Bg, B7 ou Bg tels que définis pour un composé de formule (I), l') on élimine le groupe O-protecteur E3 du composé de formule (XXXIV), pour obtenir le composé de formule (XXXVII) tel que défini à l'étape 4) du procédé E ;

2') on protège la fonction aminé du composé de formule (XXXVII) par réaction, par exemple, avec le di-tert-butyldicarbonate (B0C2O) dans un solvant tel que le dioxane pour obtenir un composé de formule :

3') éventuellement, lorsque dans le composé de formule (XXXIV), R'2 représente un ω-hydroxy-(C-2-C4)alkylène, on protège la fonction aminé comme indiqué à l'étape 2') puis on protège l'hydroxyle ou, éventuellement on transforme le groupe R en R' pour obtenir un composé de formule :

R R, R -,

I l I ^"

E ₃ — O — (C , ^— N— C— CH ₂ -N— Boc (XXXXI)

Ar dans laquelle m, R, E3, R _] _, Ar sont tels que définis précédemment et R' représente un ω-(Cι -C4)alkylcarbonyloxy-(C2-C4)alkylène, un o)-benzoyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-benzyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-formyloxy-(C2-C4)alkylène, un ω-R5NHCOO-(C2-C4)alkylène, un ω-RgRgN-^-C alkylène, un o-R^CON ^R ll ^_ ( ^c 2-C4)alkylène, un un ω-R R7NCON ll~(C2-C4)alkylène, un α)-Ri3S02NRn-(C2-C4)alkylène ; puis on élimine sélectivement le groupe protecteur E3 par hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule :

^{R R} l ^R " ₂

HO-(CH ₂ ) _m -N-C-CH ₂ -N-Boc ₍ χχχχ _bis)

Ar

4') on traite le composé (XXXX) ou le composé (XXXX bis), étant entendu que lorsque R'2 représente un ω-hydroxy-(C2-C4)alkylène, l'hydroxyle est protégé, ou lorsque R"2 représente un groupe ω-R R9N-(C2-C4)alkylène dans lequel Rg représente un hydrogène, l'amine est protégée, avec un composé de formule (XXIX) tel que défini précédemment dans le procédé A, pour obtenir le sulfonate de formule :

R R, R,

1 i ¹ r

G— SO,-O— (CK ^-N— C— CH _j rN— T— A— Z (XXXIX)

^s

5') on fait réagir le composé (XXXXII) avec un composé de formule (Xa), (Xc), (Xd), (Xc), (Xf), (Xg) ou (Xh) tels que définis précédemment dans le procédé A, on transforme éventuellement Y" en Y', pour obtenir le composé de formule :

B ' - ⁽ CH ₂ ⁾ _π - Boc (XXXXIII)

Ar dans laquelle B' représente un groupe B2, B3, B4, B5, Bg, B7 ou Bg tels que définis précédemment pour un composé de formule (I) ;

6') on déprotége le groupe N-protecteur du composé (XXXXIII) par traitement en milieu acide fort, par exemple HC1, pour obtenir le composé de formule :

B' ^{~ (} CH ₂ ⁾ „— N -Ç-CH ₂ -N-H (XXXXIV)

Ar 7') on fait réagir le composé de formule (XXXXIV) - soit avec un dérivé halogène de formule :

Hal-CH ₂ -A-Z (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, A et Z sont tels que définis précédemment, lorsque R et R2 sont distincts et lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -GEfo- ;

- soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule :

HO-CO-A-Z (Illa) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CO- ;

- soit avec un chloroformiate de formule :

Cl-COO-A-Z (Illb) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -COO- ;

- soit avec un isocyanate de formule :

0=C=N-A-Z (IIIc) dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est un groupe -CO-NR4- dans lequel R4 est un hydrogène ;

- soit avec un chlorure de carbamoyle de formule :

Cl — CO-N — A — Z (Hld)

dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment, R'4 est un groupe (C1-C4) alkyle, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est -CO-NR4- dans lequel R4 est un (Cι~C4)alkyle ;

8') - et après déprotection éventuelle des groupes hydroxyles ou aminés, ou transformation éventuelle de Y" en Y', on transforme éventuellement le produit obtenu à l'étape 7') en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.

Dans l'étape 2) du procédé D ou l'étape 3) ou 4) du procédé E ou dans les étapes l') ou 3') de la variante du procédé E, on procède à l'élimination du groupe protecteur E3 par des méthodes classiques. Lorsque E3 représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol, ou encore, en utilisant une résine Amberlyst® dans un solvant tel que le méthanol.

A l'étape 3) du procédé D ou à l'étape 5) du procédé E ou à l'étape 4') de la variante du procédé E, la réaction d'un chlorure de sulfonyle de formule (XXIX) s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le benzène ou le toluène et à une température comprise entre -20 ^Φ C et la température ambiante.

A l'étape 1) du procédé E ou à l'étape 7') de la variante du procédé E, la réaction avec un composé (III), (Illa), (Illb), (IIIc) ou (Illd) s'effectue comme décrit précédemment dans le procédé A, B ou C.

A l'étape 2) du procédé E ou à l'étape 3') de la variante du procédé E, la transformation du substituant R'2 en R'S s'effectue comme décrit précédemment dans le procédé B ou C. A l'étape 4) du procédé D) ou à l'étape 6) du procédé E ou à l'étape 5') de la variante du procédé E, la réaction avec un composé de formule (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh) s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 20*C et 90*C et en présente ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la

N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium.

Au cours de l'une quelconque des étapes des procédés A, B, C, C, D ou E de préparation des composés de formule (I) et plus particulièrement lorsqu'on met en oeuvre des composés de formule (Xc), (Xd), (Xe), (Xf), (Xg) ou (Xh), il peut être

nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels réactifs ou sensibles, tels que les groupes aminé, hydroxyle, thiol ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plénum Press, 1973 et dans Protective Groups in

Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991. L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la molécule concernée. Les groupes O-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un ω-hydroxy(C2-C4)alkylène et/ou Y' représente un hydroxy sont les groupes O-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le tétrahydropyran-2-yle, l'acétyle ou le benzoyle. Les groupes N-protecteurs éventuellement utilisés pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Y' représente un amino sont les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art tels que par exemple le groupe trityle, méthoxytrityle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.

Selon que l'on veut obtenir à la dernière étape du procédé un composé de formule (I) totalement ou partiellement déprotégé, on choisit les groupes O-protecteurs et/ou

N-protecteurs appropriés.

De façon particulière, lorsqu'on utilise comme groupe O-protecteur un groupe acétyle ou un groupe benzoyle, le composé de formule (I) obtenu représente le produit final dans lequel R2 représente un ω-acétoxy(C2~C4)alkylène et/ou Y' représente un acétoxy ou R2 représente un ω-benzoyloxy(C2-C4)alkylène.

Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont :

- soit isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques, lorsque B représente B2, B3, B4, B5, Bg, B7 ou Bg,

- soit lorsque B représente B\, on isole le produit de formule (I) ou bien, éventuellement, on échange l'anion du sel quaternaire obtenu avec un autre anion pharmaceutiquement acceptable.

Lorsque le composé de formule (I) dans laquelle B représente B2, B3, B4, B5, Bg,

B7 ou Bg, est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, ou dans un éther tel que l'éther diethylique, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient

le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le benzènesulfonate. A la fin de la réaction, les composés de formule (I) dans laquelle B représente B2

B3, B4, B5, Bg, B7 ou Bg peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.

L'anion sulfonate GSO3 issu de la réaction entre l'amine tertiaire de formule (Xb) et le composé de formule (IX), (XXII), (XXVII), (XXXIII) ou (XXXIX), peut être échangé, in situ ou après isolement du composé de formule (I) dans laquelle B

⁽ -_. (__} ⁽ z- représente un groupe B^ dans lequel X est l'ion GSO3 , par un autre anion X , selon les méthodes conventionnelles, par exemple par échange en solution avec une solution saturée de chlorure de sodium ou avec une solution d'acide chlorhydrique lorsque X représente un anion chlorure, ou par échange de l'anion par élution du composé (I) sur une résine échangeuse d'ion, par exemple l'Amberlite IRA 68 ® ou Duolite A 375 ®. Le composé de formule (II) se prépare selon le schéma 2 ci-après :

SCHEMA 2 Préparation des intermédiaires de formule II

H-C=O

Ar

1) Na ₂ S ₂ O ₅ 2) KCN

HO- CH- CN 2_

I Ar protection

E. -O— CH- CN 3 _^

Ar

Br-(CH ₂ ) _n -CO ₂ Et LDA

Ar

^H 2 Ni de Raney®

Ej-O-C. _j ^ j (π ; E. = groupe O-protecteur)

Ar ^CH ^ Le groupe hydroxy de la cyanhydrine 2 est ensuite protégé par réaction avec du

3,4-dihydro-2H-pyrane.

Le composé O-protégé 3 est ensuite substitué par le groupe -(CH2) _n ~COOEt par réaction avec un bromoalkylcarboxylate d'éthyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 après avoir été traité par du diisopropylamidure de lithium (LDA). Le composé 4 résultant est ensuite soumis à une hydrogénation en présence de nickel de Raney ® pour obtenir le composé de formule (II) (E^ = -THP ; O = O).

Les conditions opératoires de chaque étape ci-dessus sont classiques et bien connues de l'homme du métier. Pour plus de détails on pourra se référer par exemple à (Chem. Ber, 1975, 108, 3475-3482). Les composés de départ de formule (XI) dans laquelle R^ et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n ^_ CO- dans lequel n = 1,2 ou 3 et Q = H2 s'obtiennent

par réduction des composés de formule (II) selon des méthodes connues, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que l'éther diéthvlique, le toluène ou le tétrahydrofurane, à une température co

(XI ; R _x + R'2 = -(CH ₂ ) _n -CQ- avec O = H ₂ )

On peut également préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R^ et R ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CO- dans lequel O = H2, n = 1 ou 2 selon le

SCHEMA 3.

SCHEMA 3 (CH ₂ ) _n -<:H ₂

Ar

Hydrogénation Paladium sur charbon

HO-C-CH ₂ -NH

Ar

O-protection

(a — CH,

E,-O-C-CH ₂ -NH

Ar I (XI), n =1 ou 2

On fait réagir un composé 5 dans lequel n = 1 ou 2 avec un iodure organomagnésicn 6 ou un composé organométallique 7 dans lequel M représente un métal réactif comme le lithium, dans des conditions anhydres, et après hydrolyse du produit intermédiaire obtenu on obtient un composé 8. Le composé 8 est ensuite N-déprotégé et le composé 9 ainsi obtenu est O-protégé pour donner un composé de formule (XI) attendu.

Les composés de départ de formule (XI) dans laquelle R et R'2 sont distincts et tels que définis précédemment se préparent à partir des nitriles de formule : R,

I

E. -O-C-CN (XXVIII)

Ar dans laquelle E , Ar et Rj sont tels que définis précédemment, par réduction puis substitution éventuelle de l'amine primaire obtenue.

La réduction des nitriles de formule (XXVIII) s'effectue par hydrogénation dans un alcanol, tel que l'éthanol, en présence d'un catalyseur, tel que par exemple le nickel de

Raney® et on obtient après isolation selon les méthodes classiques, l'amine primaire de formule :

R,

E _: -0-C-CH ₂ -NH _{2 (} χι ; R' ₂ = H)

Ar Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe méthyle, on traite l'amine (XI ; R'2 = H) avec le chloroformiate d'éthyle ou le di- tertbutyldicarbonate, en présence d'une base, telle que la triéthylamine, et on obtient les carbamates correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure du bore, tel que le diméthylsulfure de borane. La réduction est réalisée dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le toluène ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre la température ambiante et 60*C L'amine ainsi obtenue de formule :

^R ι R',

E. - O-Ç-CH ₂ -NH (XI ; R', = _H ₃ )

Ar est isolée selon les méthodes habituelles.

En remplaçant le chloroformiate d'éthyle par un chlorure d'un acide alcanoïque en C2-C7 et par réduction du groupe carbonyle du dérivé N-acylé ainsi obtenu, on prépare le composé de formule (XI) dans laquelle R'τ est un alkyle en C2-C7.

Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe ω-hydroxy(C2-C4)a!kylène, on traite l'amine (XI ; R'2 = H) par le chlorure d'éthyloxalyle, par l'hémimalonate d'éthyle ou par l'hémisuccinate d'éthyle, par exemple, et on obtient les dérivés N-acylés correspondants. Les groupes carbonyles sont alors réduits selon les méthodes habituelles.

De façon particulière on peut utiliser la réaction de l'acide glycolique avec l'amine (XI ; R'2 = H), en présence de BOP et de triéthylamine, pour obtenir le dérivé N-acylé correspondant qui, après réduction du groupe carbonyle, permet d'obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe 2-hydroxyéthyle.

Lorsque le groupe ω-hydroxy(C2-C4)alkylène constitue le groupe R2 du composé final de formule (I), il est nécessaire de protéger la fonction hydroxyle. Cette étape de protection peut s'effectuer de manière classique en utilisant un groupe O-protecteur qui ne sera pas hydrolyse lors de la déprotection du groupe Ei ou E2.

Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un groupe ω-(Cι-C4)alcoxy(C2-C4)alkylènc, on fait réagir l'amine (XI ; R'2 = H) avec un acide ω-(Cι-C4)alcoxy(C2-C4)alcanoïque, en présence de BOP et d'une base telle que la triéthylamine, puis on réduit le groupe carbonyle du dérivé N-acylé obtenu intermédiairement.

Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-(Cι-C4)aIcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XI ; R'2 = H) avec un ω-halogéno(C2-C4)alkylènecarboxylate d'alkyle(Cι-C4) tel que par exemple le 3-bromopropionate d'éthyle, le 4-bromobutyrate d'éthyle ou le 5-bromovalérate d'éthyle.

L'hydrolyse des composés de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-(Cι-C4)alcoxycarbonyl(C2-C4)alkylène conduit, selon les méthodes classiques, aux composés de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-carboxy(C2~ C4)alkylène.

Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-(C]-C4)alkylthio(C2-C4)alkylène, on fait réagir l'amine (XI ; R'2 =H) avec un

o)-halogcno(C2-C4)alkylènethioalkylc(C _] -C4) tel que, par exemple, le 2-chloro-l- méthylthioéthane.

Par réaction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-carboxy-(C2-C4)alkylène avec un composé de formule NHRgR7 selon les méthodes classiques du couplage peptidique, on obtient un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-RgR7NCO-(C2-C4)alkylène.

Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 représente un ω-cyano-(Cι-C3)alkylène, on fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R'2 = H avec le chloroacétonitrile, le 3-chloropropionitrile ou le 4-chlorobutyronitrile selon les méthodes classiques d'alkylation.

Pour préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R représente un ω-(Cι-C4)alkylcarbonyl-(C2-C4)alkylène on fait réagir l'amine (XI : R'2 = H) avec un 0)-halogéno-(C2-C4)alkylène-carbonyl(Cι-C4)alkyle tel que par exemple le 4-chlorobutan-2-one, selon les méthodes classiques d'alkylation. Les nitriles de formule (XXVIII) se préparent à partir des nitriles de formule 3_ du

SCHEMA 2 ci-dessus par alkylation éventuelle selon des méthodes classiques et bien connues de l'homme de l'art.

Le composé de formule (XXX) se prépare selon le SCHEMA 4 ci-après

SCHEMA 4

H-C = O

Ar i l)(CH ₃ ) ₃ SiCN, Z_L, i 2) HO CH ₂ ) _B -NHR

R

10

HO-(CH ₂ ) _m -N-CH-CN

Ar

O-protection

11

E ₃ -O-(CH ₂ ) _m -N-ÇH-CN

Ar

LDA j Br-(CH ₂ ) _π -CO ₂ Et

R CÇH^-∞ _î Et

E ₃ -O-(CH ₂ ) _m -N-C-CN 12

Ar

La préparation d'un composé α-aminonitrile 10 s'effectue à partir d'un aldéhyde selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 et en utilisant une aminé de formule HO-(CH2) _n ~NHR dans laquelle m et R sont tels que définis pour (I).

Le groupe hydroxy du composé K ⁾ est ensuite protégé par réaction, par exemple, avec du 3,4-dihydro-2H-pyrane. Le composé 1_L ainsi obtenu est ensuite substitué par le groupe -(CH2) _n -COOEt par réaction avec un bromoalkylcarboxylate d'éthyle dans

D_i

lequel l'alkyle est en C1-C3 après avoir été traité par du diisopropylamidure de lithium (LDA). Le composé 12 résultant est soumis à une hydrogénation en présence de nickel de Raney ® pour obtenir le composé de formule (XXX) attendu.

Les composés de départ de formule (XXXIV) dans laquelle Rj et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- dans lequel n = 1,2 ou 3 et O = H2 se préparent par réduction des composés de formule (XXX) selon des méthodes connues, telles que l'action d'un agent réducteur comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le toluène ou le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et 60 ^* C

LiAlH,

(XXX) E ₃ -O-(CH ₂ ) _m -N-C-CH ₂ -NH

Ar

[(XXXIV) : R. + R' ₂ = -(CH ₂ ) _n -CQ- avec O = H ₂ ]

On peut également préparer un composé de formule (XXXIV) dans laquelle R et R'2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CO- dans lequel n = 1,2 ou 3 et Q = H2 selon le SCHEMA 5.

SCHEMA 5

H-C = 0

Ar l)(CH_).SiCN _, Z _n I, 2)RNH,

R

HN-CH-CN 13

N-protection

_1£

E.-NN--'CH-CN

Ar

R(CH ₂ ) _n -C0 ₂ Et

15 E ₄ -N-C-CN Ar

H,, Ni de Raney©

Ar

Cl-CO-(CH ₂ ) _z -CO,Et, triéthylamine, (avec z = zéro ou un)

O

R (CH ₂ ) _n -C

18

EtO-C-(CH ₂ ) ₇ -C-N--C-CH ₂ -NH

O O

Ar

LiAlH ₄

Ar [(XXXVII) : R _j + R' ₂ = (CH ₂ ) _n -CQ- avec Q = H ]

O-ρrotection

Ar [(XXXIV) : R _j + R' ₂ = -iCH^-CQ- avec Q = H ₂ ] La préparation d'un composé α-aminonitrile 13 s'effectue à partir d'un aldéhyde 1 selon la méthode décrite dans Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586 et en utilisant une aminé de formule RNH2 dans laquelle R est tel que défini pour (I).

Le groupe amino du composé 13 est ensuite protégé par un groupe N-protecteur E4 tel que le tert-butoxycarbonyle (Boc) selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

Le composé 14 ainsi obtenu est traité par une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium (LDA) pour former un carbanion qui est mis en réaction avec un composé de formule Br-(CH2) _n -C02Et dans laquelle n est tel que défini pour (I), pour obtenir le composé 15. De façon particulière lorsque n = 2, on peut utiliser la réaction du composé de formule 14 avec l'acrylate d'éthyle en présence d'une base telle que le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), pour obtenir le composé 15 dans lequel n = 2.

Le composé 15 est ensuite soumis à une hydrogénation en présence de nickel de Raney ® pour obtenir le composé 16. On élimine le groupe N-protecteur pour obtenir le composé 17. Lorsque E4 représente par exemple un tert-butoxycarbonyle, la déprotection s'effectue par

hydrolyse acide. On fait réagir le composé 17 avec un composé de formule Cl-CO- H2)z~ θ2Et (c'est-à-dire le chlorure d'éthyloxalylc lorsque z = 0 ou le chlorure d'éthylmalonyle lorsque z = 1) en présence d'une base telle que la triéthylamine pour obtenir le composé 18.

On réduit les groupes carbonyles du composé 18 par action d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium pour obtenir le composé de formule (XXXrV) attendu.

Les composés de départ de formule (XXXIV) dans laquelle Ri et R'2 sont distincts et tels que définis précédemment se préparent selon le SCHEMA 6.

SCHEMA 6

1 1

E ₃ -O-(CH ₂ ) _m -N-ÇH-CN

Ar

Alkylation éventuelle

E ₃ -O-(CH ₂ ) _m -N f-îC- ¹ CN 19

THF ou H., Ni de Raήey ©

R R,

E ₃ -O-(CH ₂ ) _m -N-C-CH _:2 -NH ₂ [XXXIV) :R' ₂ = H]

R R, ^R 2

Ar [(XXXIV) : R' ₂ différent de l'hydrogène]

Les nitriles 19 se préparent à partir des nitriles de formule H du SCHEMA 4 ci- dessus par alkylation éventuelle selon des méthodes classiques pour introduire le substituant R _] = (Cι-C4)alkyle, étant entendu que, lorsque R = H, l'amine est protégée. La réduction des nitriles 19 s'effectue soit par action d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium selon les méthodes classiques, soit par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney ® par exemple. On obtient ainsi un composé de formule (XXXIV) dans laquelle R'2 = H.

Eventuellement on effectue la substitution de l'amine primaire pour introduire le substituant R'2 différent de l'hydrogène selon les méthodes précédemment décrites pour un composé de formule (XI).

Les pipéridines de formule (Xa) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 et EP-A-0515240. On peut également préparer les pipéridines de formule (Xa) par des méthodes bien connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans les publications suivantes ; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 22, 73-75 J. Chem. Soc., 1950, 1469 J. Chem. Soc., 1945, 917 J. Pharm. Sci., 1972, 61, 1316-1317

J. Org. Chem. 1957, 2, 1484-1489 Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.

Les composés de formule (Xa) sont généralement préparés sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (Xa) eux-mêmes.

Par exemple, lorsque dans une pipéridine de formule (Xa), Ar' représente un groupe pyrid-2-yle, Y" est l'hydroxyle et x est zéro, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la N-benzyl-4-pipéridone dans un solvant en présence de butyllithium pour préparer la N-benzyl-4-hydroxy-4-(pyrid-2-yl)pipéridine puis, par déprotection en milieu basique, on obtient la 4-hydroxy-4-(pyrid-2-yl)pipéridine.

Les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un hydroxyle et qui portent un groupe protecteur sur l'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de Ritter par action de l'acétonitrile pour préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est un acétamido.

Par hydrolyse en milieu acide, on prépare ensuite les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est un amino. Eventuellement, on peut effectuer la substitution du groupe amino par un groupe R'4 = (C1-C4) alkyle.

Par action d'un dérivé fonctionnel d'un acide R14COOH, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe R14CONR4-.

Par action d'un chloroformiate CICOOR20, ^on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4COOR20- Par action d'un chlorure de sulfonyle CISO2R21, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4SO2R21- P ^ar action d'un isocyanate R23N=C=O, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4CONR22R23 ^avec 22 ⁼ H- ¥ ^{~~ act} i° ⁿ d'un chlorure de carbamoyle R22R23NCOCI, on prépare les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" est le groupe -NR4CONR22R23-

On peut également obtenir un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" est un groupe -NR4CONR22R23 P ^ar action d'un composé HNR22R23 ^{avec un} composé de formule (Xa) dans laquelle Y" est un groupe -NR4COOR20 avec R20 = phényle.

Il va de soi que les réactions conduisant aux composés de formule (Xa) où Y" est -NHR4, -NR4COOR20, -NR4SO2R21 ou -NR4CONR22R23 ^sont directement transposables à la préparation des composés (Xa) où Y" est -(CH2)qNHR4,

-(CH2) _q NR ₄ COOR20, -(CH2)qNR ₄ SO ₂ R21 ou -(CH ₂ ) _q NR ₄ CONR22R23 ^dans lesquels q est un ou deux.

On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -NRjgRi7 dans lequel R^g et R17 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle, par application ou adaptation de la réaction de Bruylants (Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 22, 467 et Tetrahedron Letters, 1988, 22 (52), 6827- 6830).

Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CH2~NR[gRi9 dans lequel Rj et R\g représentent chacun l'hydrogène, on effectue la réduction d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un cyano. Cette réduction s'effectue selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe

-CH2-CH2-NRιgRi9 dans lequel Rjg et R19 représentent chacun un hydrogène, à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CH2- CH2-OH, par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1989, 32, 391-396. Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe

-NRjgRi7 dans lequel Rjg représente un hydrogène et Ru représente un (C^-

C7)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle on peut effectuer une réduction d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)n-NR4CORi4 dans lequel q est zéro, R4 représente l'hydrogène et R14 représente un hydrogène ou un (Cι-Cg)alkyle, ou respectivement un (C3- C7)cycloalkyle ou un phényle. La réaction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à la température de reflux du solvant.

Par une réaction identique on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -NR^gR^ dans lequel Rjg représente un (Cj- ^alkyle et R17 représente un (C _j -C^alkyle, ou respectivement un (C3-

C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-NR4CORi4 dans lequel q est zéro, R4 représente un (Cι-C4)alkyle et R14 représente un hydrogène ou un (Cχ-Cg)alkyle, ou respectivement un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. De même on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -NR^gRjj dans lequel Rjg représente un (C5~C7)alkyle.

De même on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe ou respectivement dans lesquels Rjg représente un hydrogène ou un (Cι~C4)alkyle et R19 représente un (C - C7)alkyle, un (C3-C7)cycloalkylméthyle ou un benzyle à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-NR4COR-[4 dans lequel q est respectivement 1 ou 2, R4 représente un hydrogène ou un (Cι- 4)alkyle et R\^ représente un hydrogène, un (Cχ-Cg)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ou un phényle. De même on peut préparer les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CH2NRιgRi9 ou -C C NRigRig dans lesquels R^g représente un

(C ₅ -C ₇ )alkyle.

On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-NR4CORi4 dans lequel R4 et R14 ensemble représentent un groupe - (CH2)3~ ou -(CH2)4~ par application ou adaptation de la méthode décrite dans J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50.

On prépare un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-OH dans lequel q est un ou respectivement deux, par réduction d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un méthoxycarbonyle ou respectivement un méthoxycarbonylmέthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482.

Par action d'un chlorure d'acide R15COCI sur les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule

(Xa) dans laquelle Y" représente un groupe Ri5COO-(CH2)q- ; par action de l'acide formique on obtient les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe Ri5COO-(CH2) _q - dans lequel R15 = H.

Par action d'un chlorure de carbamoyle (Cj-C7)alkyl-NHCOCl sur les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -(CH2)q-OH, on obtient les composés de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe (Cι~C7)alkyl- NHCOO-(CH2) _q -. On peut préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxy par hydrolyse d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un cyano selon les méthodes connues de l'homme de l'art.

On peut préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxyméthyle selon la méthode décrite dans Chem. Ber., 1975, 108. 3475-3482. On peut préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un (C^-

C7)alcoxycarbonyle ou respectivement un (Cι-C7)alcoxycarbonylméthyle à partir d'un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle, par réaction d'estérification selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art. Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle J'\ représente un groupe

Ar'-(CH ₂ ) _χ - dans lequel Ar' représente un radical phényle

Y" éventuellement substitué, x est un et Y" représente un (Cι-θ7)alcoxycarbonyle, on fait réagir un 4-(Cι-C7)alcoxycarbonylpipéridine protégé avec un halogénure de benzyle éventuellement substitué en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert- butylate de potassium ou le diisopropylamidure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre -78*C et la température ambiante. Après une étape de déprotection, on obtient le composé de formule (Xa) attendue.

Pour préparer un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un groupe -CONR22 23 ^ou respectivement un groupe -CH2CONR22R23' ^on î ^' -* réagir un composé de formule (Xa) dans laquelle Y" représente un carboxy ou respectivement un carboxyméthyle avec un composé de formule HNR22 23 selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art.

Les aminés de formule (Xb) sont commerciales ou décrites dans la littérature, comme celles citées ci-après : l-azabicyclo[2.2.1]heptane préparé selon Gassman et al., J. Am. Chem. Soc, 1968, (90), 5, 1355-6.

l-azabicyclo[2.2.2]octane ou quinuclidine.

4-phényl-l-azabicyclo[2.2.2]octane, ou phényl-4 quinuclidine, préparé selon T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489.

Les piperazines de formule (Xc) sont connues ou préparées par des méthodes connues telles que celles décrites dans EP-A-0474561.

Les pipéridines de formule (Xd) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/10146.

Les pipéridines de formule (Xe) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0625509.

Les pipéridines de formule (Xf) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans EP-A-0630887.

Les pipéridines de formule (Xg) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/26735.

Les composés de formule (Xh) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/29309.

Les composés de formule XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXV bis, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XXXX, XXXX bis, XXXXI, XXXXII, XXXXIII, XXXXIV sont utiles pour la préparation des composés selon l'invention de formule (I) dans laquelle W] représente un groupe -NR-. Ces composés sont caractérisés par la formule générale suivante :

V.^CH ₂ ) _m -N-C-CH ₂ -N-V ₂ (XXXXV)

Ar dans laquelle m, R, R}, et R2 sont tels que définis pour (I)

- V _] représente l'hydrogène ; un groupe O-protecteur, en particulier le groupe tétrahydropyran-2-yle ; un groupe G-SO2 dans lequel G représente un groupe méthyle, phényle, tolyle ou trifluorométhyle ; - V2 représente l'hydrogène ; un groupe N-protecteur tel que le tert-butoxy¬ carbonyle ; un groupe T-A-Z dans lequel, T, A et Z sont tels que définis pour (I). Ces composés sont nouveaux et constituent un objet ultérieur de la présente invention.

La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères (I*) de formule :

B — (CIL,)., W. - TC ¹ .— CH.- îN~-T-A-Z ( I* )

Ar dans laquelle :

- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué à la configuration absolue (+) ou (-) déterminée,

- W , B, m, Ar, Rj, R2, T, A et Z sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I), ou un de leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques.

Lesdits sels sont préparés comme indiqué plus haut pour les sels des dérivés de formule (I).

Les énantiomères de formule (I*) sont des produits nouveaux qui font partie de l'invention.

On peut aussi effectuer le dédoublement des mélanges racémiques :

- des produits de formule :

dans laquelle Ar et n sont tels que définis pour (I), obtenus par déprotection du groupe E des produits de formule (II), afin de préparer les énantiomères (I*) des produits de

formule (I) dans laquelle Rj et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- avec O = O et n = 1, 2 ou 3, et W] représente un atome d'oxygène,

- ou des produits de formule : H

( ^CH 2)„ ^ C^ _H O C NH (XII, R. + R', = -(CR^-CO- avec O = H,)

Ar dans laquelle Ar et n sont tels que définis pour (I), afin de préparer les énantiomères (I*) des produits de formule (I) dans laquelle R et R2 ensemble constituent un groupe -(CH2) _n -CO- avec Q = H2 et n = 1,2 ou 3, et Wi représente un atome d'oxygène,

- ou des produits de formule :

HO-C- CH,-NH ₂ (XII ; R' ₂ = H) Àr dans laquelle Ar et Ri sont tels que définis pour (I), afin de préparer les énantiomères

(I*) des produits de formule (I) dans laquelle Ri et R2 sont distincts et Wl représente un atome d'oxygène,

- ou des produits de formule :

Ar dans laquelle m, n, R et Ar sont tels que définis pour (I), obtenus par déprotection du groupe E3 des produits de formule (XXX), afin de préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle Ri et R2 ensemble constituent un groupe

-(CH2) _n -CO- avec Q = O et n = 1, 2 ou 3, et Wi représente un groupe -NR-

- ou des produits de formule : R (CH ₂ CH ₂

HO-<CH ₂ ) _m -N -CH ₂ -NH [(XXXVII) : R, + R' ₂ = -<CH ₂ ) _n -CO- _ave c Q = H

Ar dans laquelle m, R, Ar et n sont tels que définis pour (I), afin de préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle Ri et R2 ensemble

constituent un groupe -(CH2) _n -CQ- avec O = H2 et n = 1, 2 ou 3 et W représente un groupe -NR-,

- ou des produits de formule :

[(XXXVII) : R ^* ₂ = H]

Ar dans laquelle m, R. Ar, Ri sont tels que définis pour (I) afin de préparer les énantiomères (I*) des composés de formule (I) dans laquelle Ri et R2 sont distincts et Wi représente un groupe -NR-.

Le dédoublement des racémiques est effectué sur les intermédiaires (II ¹ ) selon des méthodes connues, par formation d'un ester avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) mandélique, ou sur les intermédiaires (XII) [R +R'2 = -(CH2) _n -CQ- avec Q = H2 ou R'2 = H] ou sur les intermédiaires (XXX ¹ ) ou sur les intermédiaires (XXXVII) [Ri + R' ₂ = -(CH ₂ ) _π -CQ- avec Q = H ₂ ou R' ₂ = H] par formation d'un sel avec des acides optiquement actifs, par exemple avec l'acide (+) ou (-) tartrique. Les diastéréoisomères sont alors séparés par les méthodes classiques telles que la cristallisation ou la chromatographie puis par hydrolyse on obtient les énantiomères optiquement purs.

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14 ou l'iode-125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs.

L'affinité des composés pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands :

1) La liaison de [ ¹²⁵ I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode 125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines.

2) La liaison [ ¹²⁵ I] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum de rat.

3) La liaison [ ¹²⁵ I] His [MePhe ⁷ ] NKβ aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clones NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).

Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

Les composés selon l'invention présentent une affinité pour les récepteurs aux tachykinines cités ci-dessus, avec une constante d'inhibition Ki inférieure à 10" ^" °M.

Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs de compositions pharmaceutiques, dont la toxicité est compatible avec leur utilisation en tant que médicaments.

Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélange avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Les compositions selon l'invention contiennent avantageusement de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg de principe actif. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01. à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs pouvant être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité

prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glyccrol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentέrale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif, seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou antihistaminiques.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à traiter des troubles physiologiques associés à un excès de tachykinines et toutes les pathologies neurokinine-dépendantes du système respiratoire, gastro-intestinal, urinaire, immunitaire, cardiovasculaire et du système nerveux central ainsi que la douleur et la migraine.

Par exemple et de manière non limitative :

- douleurs aiguës et chroniques liées par exemple à la migraine, aux douleurs du cancéreux et de l'angineux, aux processus inflammatoires chroniques tels que l'ostéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde, - les inflammations telles que les maladies respiratoires chroniques obstructives, l'asthme, les allergies, les rhinites, les toux, les bronchites, l'hypersensibilité par exemple aux pollens et aux acariens, les arthrites, les rhumatoïdes, les ostéoarthrites, les psoriasis, les colites ulcératives, la maladie de Crohn, l'inflammation des intestins (colon irritable), la prostatite, la vessie neurologique, la cystite, l'urétrite, la néphrite,

- les maladies du système immunitaire liées à la suppression ou à la stimulation des fonctions des cellules immunes par exemple l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, la maladie de Crohn, la diabète, le lupus,

- les maladies du système nerveux central du type neuropsychiatrique ou neurologique telles que l'anxiété, la dépression, la psychose, la schizophrénie, la manie, la démence, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la drogue-dépendance, le syndrome de Down et la chorée d'Huntington ainsi que les maladies neurodégénératives,

- les maladies du système gastro-intestinal telles que nausées, vomissements, colon irritable, ulcères gastriques et duodénaux, diarrhées, hypersécrétions,

- les maladies du système cardiovasculaire telles que l'hypertension, les aspects vasculaires de la migraine, les oedèmes, la thrombose, l'angine de poitrine, les spasmes vasculaires.

La présente invention inclut aussi une méthode pour traiter lesdites affections aux doses indiquées ci-dessus.

Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes :

EtOH : éthanol

MeOH : méthanol

Ether : éther diéthylique Ether iso : éther diisopropylique

DMF : diméthylformamide

DCM : dichlorométhane

THF : tétrahydrofurane

AcOEt : acétate d'éthyle Na2Cθ3 : carbonate de sodium

NaCl : chlorure de sodium

MgSÛ4 : sulfate de magnésium

NaOH : soude

HC1 : acide chlorhydrique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther KCN : cyanure de potassium

NH4CI : chlorure d'ammonium

F : point de fusion

TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H, commercialisé par Merck (DARMSTAD) RMN : résonnance magnétique nucléaire.

PREPARATIONS

Préparation 1

5-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pipé ridine-2-one. a) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyacétonitrile. A une solution de 32,5 g de Na2S2θ5 dans 100 ml d'eau, on ajoute 25 g de 3,4- dichlorobenzaldéhyde et chauffe à 40-45'C pendant 1 heure. Après une nuit à température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel et ajoute lentement une solution de 19,5 g de KCN dans 40 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation à TA, on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide. On obtient 29 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)acétoni trile.

A une solution de 29 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de DCM, on ajoute 0,1 g d'acide paratoluènesulfonique. On refroidύ à 0*C et ajoute goutte à goutte une solution de 15,6 ml de 3,4-dihydro-2H-pyrane dans 50 ml de DCM. On laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA, puis on abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit au réfrigérateur. On lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide. On obtient 31,9 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 61 ^# C. c) 4-(3,4-dichlorophényl)-4-cyano-4-(tétrahydropyran-2-yloxy) butanoate d'éthyle

On refroidit à -70 ^* C une solution de 12,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 160 ml d'éther, ajoute 32 ml d'une solution 1,5 M de diisopropylamidure de lithium dans l'hexane et laisse 15 minutes sous agitation à -70 ^* C On ajoute ensuite une solution de 8,8 g de 3-bromopropionate d'éthyle dans l'éther, laisse remonter la température à 0'C et agite pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, décante la phase organique,

lave à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide. On obtient 15 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. d) 5-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pipérid ine-2-one. On hydrogène à TA et sous pression atmosphérique un mélange de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 150 ml d'EtOH absolu en présence de nickel de Raney®. On filtre sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par du DCM, puis par un gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (97/3 ; v/v). On obtient 5 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther iso/pentane, F = 170 ^# C Préparation 2

3-(tétrahydrcpyran-2-yloxy)-3-(3,4-dichlorophényl)pipé ridine. A 480 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 10 ml de THF, on ajoute une solution de 2 g du composé obtenu selon la préparation 1 ci-dessus dans 20 ml de THF. On chauffe le mélange réactionnel à la température de 40-50'C pendant 30 minutes, puis on laisse le mélange revenir à la tempéraure ambiante. On hydrolyse avec 2,5 ml d'eau puis on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On obtient 1,9 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'EXEMPLE 3. Préparation 3

N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-y loxy)éthanamine. a) 2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthanam ine.

A une solution de 31,9 g du composé obtenu à la Préparation 1, étape b) dans 400 ml d'EtOH absolu, on ajoute 100 ml d'ammoniaque concentré et du nickel de Raney®. On hydrogène à TA et sous pression atmosphérique. Après absorption du volume théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et concentre sous vide. On obtient 30,6 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. b) N-éthoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyra n-2-yloxy)- éthanamine. A une solution de 30,6 g du composé obtenu précédemment dans 300 ml de DCM, on ajoute 16,3 ml de triéthylamine puis on refroidit à 0*C et ajoute goutte à goutte, 11 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 15 minutes d'agitation, on lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, sèche la phase organique sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant par de l'heptane puis par le mélange hcptane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 31,5 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

c) N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(tétrahydropyran-2-ylox y)éthanamine. A une suspension de 7 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 ml de THF, on ajoute lentement une solution de 31 ,5 g du composé obtenu précédemment dans 300 ml de THF et chauffe pendant 1 heure à reflux. Après refroidissement, on hydrolyse par ajout de 30 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient 26,5 g d'huile du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'EXEMPLE 8. Préparation 4

N-Méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-[2-(t� �trahydropyran-2- yloxy)éthyl]amino]éthylamine.

A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-[N-(2-hydroxyéthyl)-N- méthylaminojacétonitrile.

On refroidit au bain de glace un mélange de 10 g de 3,4-dichlorobenzaldéhyde et 9,5 ml de cyanotriméthylsilane, ajoute 0,01 g d'iodure de zinc et laisse 15 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute une solution de 4,5 g de 2-(méthylamino)éthanol dans

50 ml de MeOH et chauffe à 60*C pendant 2 heures. Après une nuit à TA on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et filtre. On acidifie le filtrat à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, ajoute de l'acétone et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On obtient 15 g du produit attendu après essorage des cristaux formés, F = 130 ^* C.

B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-[N-méthyl-N-[2-(tétrahydropyran- 2- yloxy)éthyl]amino]acétonitrile.

A une solution de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM, on ajoute 0,1 g d'acide />- toluène sulfonique monohydrate puis 6,5 ml de 3,4- dihydro-2H-pyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de NaOΗ IN, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par un gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (85/15 ; v/v). On obtient 14,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. C) 2-(3,4-Dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-[2-(tétrahydropyra n-2-yloxy) éthyl]amino]éthylamine.

A une suspension de 4,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 50 ml de THF on ajoute à TA une solution de 12,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans

100 ml de THF et laisse 24 heures sous agitation à TA. Puis on rajoute 2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et laisse 2 heures sous agitation à TA. On hydrolyse le mélange réactionnel par ajout de 32 ml d'eau, puis 3 ml d'une solution concentrée de

NaOH, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient 13 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) N-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(3,4-dichlorophcnyl)-2-[N'-méthyl -N'-[2- (tétrahydropyran-2-yloxy)éthyl]amino]éthylamine. A une solution de 13 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de

THF, on ajoute 9,8 g de di-tert-butyldicarbonate et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel et chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange heptane/AcOEt jusqu'à (60/40 ; v/v). On obtient 8,7 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. E) N-Méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-[2-(tétr ahydropyran-

2-yloxy)éthyl]amino]éthylamine.

A une suspension de 1,9 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de THF on ajoute à TA une solution de 8,7 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de THF et chauffe à reflux pendant deux heures et 30 minutes. On hydrolyse par ajout de 8 ml d'eau, filtre les sels minéraux et concentre sous vide le filtrat. On obtient

6,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. Préparation 5 4-Benzylquinuclidine. A) l,4-Dibenzyl-4-cyanopipéridine. On refroidit à -50 ^* C une solution de 15 g de 4-cyanopipéridine dans 250 ml de

THF, ajoute goutte à goutte 190 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le cyclohexane et laisse 30 minutes sous agitation à -50'C Puis on ajoute 34 ml de bromure de benzyle et laisse 3 heures sous agitation après avoir laissé remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/HCl concentré, ajoute de l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par addition d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant. On obtient 31,7 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 92 ^# C B) Chlorhydrate de 4-acétyl-l ,4-dibenzylpipéridine.

A une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'éther, on ajoute 55 ml d'une solution 1,6M de méthyllithium dans l'éther et laisse 3 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, après décantation sèche la phase organique sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On -reprend le résidu dans 400 ml d'eau et 40 ml d'HCl concentrée et chauffe à reflux

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pendant 2 heures. Après une nuit à TA, on essore les cristaux formés, lave à l'acétone puis à l'éther et sèche. On obtient 17,6 g du produit attendu, F = 246 ^* C.

C) Bromhydrate de l,4-dibcnzyl-4-(2-bromoacétyl)pipéridine.

A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'acide acétique, on ajoute 1,6 ml de brome et laisse une nuit sous agitation à TA. On ajoute 50 ml d'éther au mélange réactionnel, essore les cristaux formés, lave par le mélange acétone/éther puis à l'éther. On obtient 12,5 g du produit attendu, F = 205 ^* C

D) Bromure de l,4-dibenzyl-3-oxo-quinuclidinium.

A une suspension de 12,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans l'eau, on ajoute jusqu'à pH = 12 une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans l'acétone et laisse 2 heures sous agitation à TA. On essore le précipité, lave à l'éther et sèche. On obtient 10,08 g du produit attendu, F = 234 ^* C.

E) 4-Benzyl-3-oxo-quinuclidine. On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1 g de palladium sur charbon à 10 %, dans 200 ml de MeOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'éther et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, essore le précipité formé, lave à l'eau et sèche. On obtient 5 g du produit attendu, F = lll'C.

F) 4-B. Quinuclidine.

On cha , à 175 ^* C pendant 2 heures un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,5 g d'hydrate d'hydrazine, 4,3 g de KOH dans 25 ml d'éthylène glycol. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait deux fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le résidu dans l'acétone, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, essore le précipité formé, et lave par un mélange acétone/éther (50/50 ;v/v) puis à l'éther. On dissout le précipité dans l'eau, alcalinise à pH = 12 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 1,8 g du produit attendu, F = 48*C

EXEMPLE 1

Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-benzyl-5-(3,4- dichlorophényl)-2-oxopipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate. A) 5-(tétrahydropyran-2-yloxy)-5-(3,4-dichlorophényl)-l-benzy lpipéridin-2- one

On dissout 1,0 g de composé obtenu à la préparation 1, dans 15 ml de THF et on ajoute 0,36 g de terr-butylate de potassium. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à température ambiante puis on ajoute 0,38 ml de bromure de benzyle. Après 30 minutes d'agitation, on concentre le mélange à sec. On reprend le résidu à l'éther, on lave avec une solution tampon pH 2 puis avec une solution à 10 % de

Na2C03, on sèche la phase organique sur MgS04 et on concentre sous vide pour obtenir 1,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

B) 5-hydroxy-5-(3,4-dichlorophényl)-l-benzylpipéridin-2-one

On dissout 1,2 g du composé obtenu précédemment dans 15 ml de méthanol puis on ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique et on abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante et on concentre à sec. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2Cθ3, on sèche la phase organique sur MgSÛ4 et on concentre sous vide. L'huile obtenue cristallise dans l'éther isopropylique pour donner, après filtration et séchage, 0,85 g du produit attendu, F = 128* C.

C) 5-[2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthoxy]-5-(3,4-dichlorophén yl)-l- benzylpipéridin-2-one

A 0,85 g du composé obtenu précédemment en solution dans 8 ml de DMF, on ajoute 80 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, on agite pendant 40 minutes à 50' C et on ajoute 560 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. On agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante en ajoutant, sur cette période de temps, 3 X 80 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et respectivement 3 X 560 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. On verse ensuite le mélange réactionnel sur un mélange de glace/solution tampon pH 2, on extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche la phase organique sur MgSÛ4 et concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement avec de l'heptane, un gradient heptane/AcoEt puis avec de l'acétate d'éthyle pur pour donner 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. D) 5-(2-hydroxyéthoxy)-5-(3,4-dichlorophényl)-l-benzylpipéri din-2-one

A une solution de 900 mg du composé obtenu précédemment dans 10 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique et on abandonne le mélange réactionnel pendant 2 heures à température ambiante. On concentre ensuite à sec, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau puis, avec une solution à 10 % de Na2Cθ3, on sèche la phase organique sur MgSθ4 et on concentre sous vide pour donner 0,75 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

E) 5-(2-méthanesulfonyloxyéthoxy)-5-(3,4-dichlorophényl)-l-b enzylpipéridin- 2-one

On dissout 0,75 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la solution à 0 ^* C et on ajoute 0,32 ml de triéthylamine puis 0,17 ml de chlorure de mésyle. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 15 minutes puis on lave deux fois à l'eau, on sèche la phase organique sur MgSÛ4 et on concentre sous vide pour donner 0,9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

F) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-benzyl-5-(3,4- dichlorophényl)-2-oxypipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.

On dissout 1,5 g de chlorhydrate de 4-phényl-4-acétumido pipéridine dans 3 ml d'eau et on rend la solution basique par addition de 1 ml d'une solution de NaOH concentrée. Puis on extrait deux fois le mélange au DCM et on sèche la phase organique sur MgSθ4 ; on y ajoute 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente, on concentre à sec, on ajoute 3 ml de DMF au résidu et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 70* C. On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel, on extrait à l'AcOEt, on lave avec une solution de NaOH IN, puis à l'eau, on sèche la phase organique sur MgSθ4 et on concentre sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice H en éluant par du DCM, puis par un gradient du mélange DCM/MeOH jusqu'à (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et évapore sous vide. On obtient 0,87 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 155*C EXEMPLE 2

Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phény 1- 1 -[2- [ 1 -(4-fluorobcnzy 1)— 5— (3,4— dichlorophényl)-2-oxopipérid-5-yloxy]éthyl]pipéridine.

A) 5-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-fluorobenzyl)-5-(tétrahydropyr an-2- yloxy)pipéridin-2-one.

A une solution de 1,0 g du composé obtenu à la Préparation 1 dans 15 ml de THF, on ajoute 0,36 g de tert-butylate de potassium et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute 0,6 g de bromure de 4-fluorobenzyle, laisse 1 heure sous agitation et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'éther, lave par une solution tampon pH = 2, par une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane, puis par un gradient du mélange hcptane/AcOEt et enfin à l'AcOEt. On obtient 0,75 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) 5-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxypipérid in-2-one.

A une solution de 0,75 g du composé obtenu précédemment dans 15 ml de MeOH, on ajoute 2 ml d'éther chlorhydrique et laisse 2 heures sous agitation à TA. On évapore sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de Na2C03, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide. On obtient 0,48 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 146'C.

C) 5-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-fluorobenzyl)-5-[2-(tétrahydro pyran-2- yloxy)éthoxy-pipéridin-2-one.

A une solution de 0,468 g du composé obtenu précédemment dans 5 ml de DMF, on ajoute 0,160 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 0,580 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane et laisse 2 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace/tampon pH = 2, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane, puis par un gradient du mélange heptane/AcOEt et enfin à l'AcOEt. On obtient 0,44 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

D) 5-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-fluorobenzyl)-5-(2-hydroxyétho xy)pipéridin-2- one.

A une solution de 0,44 g du composé obtenu précédemment dans 5 ml de MeOH, on ajoute 0,5 ml d'éther chlorhydrique et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, par une solution à 10 % de

Na2Cθ3, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide. On obtient 0,37 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

E) 5-(3,4-dichlorophényl)-l-(4-fluorobenzyl)-5-(2-méthanesulf onyloxyéthoxy)- pipéridin-2-one. On refroidit à 0 ^* C une solution de 0,37 g du composé obtenu précédemment dans

5 ml de DCM, ajoute 0,18 ml de triéthylamine puis 0,07 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 15 minutes sous agitation. On lave la phase organique deux fois à l'eau, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. On obtient 0,4 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. F) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(4-fluorobenzyI)-5-(3,4- dichloro-phényl)-2-oxopipérid-5-yIoxy]cthyl]pipéridine. A une solution de 0,7 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 3 ml d'eau on ajoute 0,5 ml de NaOH concentrée, extrait au DCM et sèche sur MgSθ4- A cette solution on ajoute 0,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, concentre sous vide, ajoute 1 ml de DMF au résidu et chauffe à 70*C pendant 2 heures. On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, lave par une solution

de NaOH IN, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le résidu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,39 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 157 ^Φ C

EXEMPLE 3

Chlorure de 4-phényl-l-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3-isopropoxybenzy l- carbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium, 1,5 hydrate. A) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine. A 1,1 g de la pipéridine obtenue selon la préparation 2 en solution dans 15 ml de méthanol, on ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH = 1. On abandonne ensuite le mélange rcactionne! à la température ambiante pendant 1 heure puis on le concentre sous vide. On obtient 0,59 g de chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 120 ^* C (déc). On peut également obtenir ce composé en suivant les deux étapes du procédé décrit ci-après. a) Chlorhydrate de l-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine.

On prépare une solution d'iodure de 3,4-dichlorophénylmagnésium à partir de 0,52 g de magnésium, 5,4 g de 3,4-dichloro-l-iodobenzène dans 40 ml d'éther. Après avoir évaporé l'éther, on refroidit à 0-5*C et ajoute goutte à goutte une solution de 5,4 g de l-benzylpipéridin-3-one dans 30 ml de toluène et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de NH4CI, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 6 g du produit attendu après recristallisation dans l'éther. b) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape précédente (sous forme de base libre) et 0,15 g de palladium sur charbon à 5 % dans 80 ml d'acide acétique. On filtre le catalyseur sur Célite® et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu par une solution de NaOH 5N, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH 5N, sèche sur MgSθ4 et évapore soifs vide le filtrat. On reprend le résidu AU DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,7 g du produit attendu.

B) l-terr-butoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipcr idinc.

0,59 g du chlorhydrate obtenu précédemment à l'étape A sont mis en suspension dans 10 ml de dioxane. On ajoute ensuite 0,35 ml de triéthylamine puis 0,5 g de di- tert-butyldicarbonate. On chauffe le mélange réactionnel à 40 ^* C pendant 2 heures, puis on le concentre sous vide. On reprend le résidu par de l'acétate d'éhtylc, lave à l'eau, avec une solution tampon pH = 2, puis avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide. On obtient 0,74 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

C) l-tert-Butoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-(tétrahy dropyran-2- yloxy)-éthoxy]pipéridine.

A 0,74 g du produit obtenu précédemment en solution dans 7 ml de diméthylformamide, on ajoute 260 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, puis après 30 minutes, on ajoute 500 mg de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane. Après 1 heure, on ajoute 1,0 g de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydropyrane puis 130 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/solution tampon pH = 2. On extrait à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de carbonate de sodium, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par de l'heptane, puis heptane/acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). On obtient 0,76 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

D) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine.

A 0,76 g de la pipéridine obtenue précédemment en solution dans 10 ml de MeOH, on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 30 minutes. On évapore ensuite le solvant sous vide et on ajoute de l'EtOH absolu. On évapore à nouveau le solvant sous vide et on reprend le résidu dans de l'éther puis on le filtre. On obtient 0,48 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

E) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthoxy)-l-(3- isopropoxybenzylcarbonyl)-pipéridine. A 0,48 g du produit obtenu précédemment en solution dans 10 ml de DCM, on ajoute successivement 0,52 mg de triéthylamine, 0,300 g d'acide 3-isopropoxyphényl acétique et 0,78 g de BOP. Après 15 minutes, on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'AcOEt, lave successivement avec de l'eau, avec une solution de NaOH IN, de l'eau et une solution tampon pH = 2, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par de l'heptane puis par

de l'heptane/AcOEt, puis de l'AcOEt pur. On obtient 0,52 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

F) 3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-méthanesulfonyloxyéthoxy)-l-( 3- isopropoxybenzyl-carbonyl)pipéridine. A 0,52 g du produit obtenu précédemment en solutio. _;ans 10 ml de DCM, on ajoute 0,29 de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 0*C et on ajoute ensuite 0,15 ml de chlorure de mésyle. Le mélange réactionnel résultant est ensuite lavé deux fois à l'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. On obtient 0,63 g du produit attendu qui est utilisé tel quel. G) Chlorure de 4-phényl-l-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3-isopropoxybenzy l- carbonyl) pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium, 1,5 hydrate. On chauffe à 90'C pendant 1 heure un mélange de 0,31 g du composé obtenu précédemment, 0,21 g de 4-phénylquinuclidine dans 1 ml de DMF. On extrait au DCM, lave avec une solution saturée de NaCl, avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 0,26. g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 158 ^* C (déc). EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3- isopropoxybcnzylcarbonyl)pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine , monohydrate.

A une solution de 0,43 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 0,2 ml d'eau, on ajoute 0,4 ml de NaOH concentrée, extrait deux fois au DCM et sèche la phase organique sur MgSθ4- A cette solution on ajoute 0,31 g du composé obtenu à l'étape f) de l'EXEMPLE 3 et concentre sous vide. Sur le résidu on ajoute 1 ml de DMF et chauffe à 90"C pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave par une solution IN de NaOH, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le résidu au DCM, acidifie jusqu'à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,26 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 128 ^* C EXEMPLE 5

Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-benzoyl-3-(3,4- dichlorophényl) pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.

A) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(tétrahydropyraπyl-2-o xy)pipéridine.

A 900 mg de la pipéridine obtenue selon la PREPARATION 2 en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 0,4 ml de triéthylamine. On refroidit le mélange réactionnel à 0 ^* C puis on ajoute, toujours sous agitation, 0,33 ml de chlorure de benzoyle. On laisse le mélange revenir à température ambiante, puis on le concentre à sec. On reprend le résidu dans l'éther, lave avec une solution tampon pH

= 2 puis avec une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur MgSÛ4 et concentre sous vide. On obtient 1,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. B) 1 -Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-hydroxypipéridine.

On dissout 1,1 g du composé obtenu précédemment dans 20 ml de MeOH puis on ajoute 0,5 ml de résine Amberlyst® 15 et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 60 ^* C. On filtre le mélange et l'on concentre ensuite à sec le filtrat. On dissout le résidu dans un peu d'éther, on agite jusqu'à cristallisation, on ajoute alors de l'éther, on filtre et sèche les cristaux résultants. On obtient 0,68 g du produit attendu, F = 133'C C) 1 -Benzoy l-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-tétrahydropyran-2-yloxyétho xy) pipéridine.

A une solution de 680 mg du composé obtenu précédemment dans 15 ml de THF, on ajoute 70 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure puis on ajoute 0,49 g de 2-(2- bromoéthoxy)tétrahydropyrane et on agite le mélange pendant 1 heure. On renouvelle l'opération 3 fois. On verse alors le mélange réactionnel sur un mélange glace/solution tampon pH = 2, on extrait à l'éther, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2Cθ3, on sèche la phase organique sur MgSθ4 puis on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant successivement avec de l'heptane puis avec un gradient heptane/AcOEt et enfin avec de l'acétate d'éthyle pur. On obtient

0,82 g du composé attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

D) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthoxy)pipér idine.

On dissout 820 mg du composé obtenu précédemment dans 15 ml de méthanol et on ajoute, sous agitation, 1 ml de résine Amberlyst® 15 puis on chauffe le mélange pendant 2 heures à 60 ^* C On filtre ensuite la résine et on concentre à sec le filtrat. On reprend le résidu dans l'éther, on lave à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2C03, on sèche la phase organique sur MgSθ4 et on concentre sous vide. On obtient 0,64 g du produit attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante.

E) l-Benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-méthanesulfonyloxyé thoxy)pipéridine. On dissout 0,64 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute sous agitation 0,38 ml de triéthylamine. On refroidit le mélange

réactionnel à O'C et on ajoute 0,19 ml de chlorure de mésyle. On lave 2 fois le mélange résultant à l'eau, on sèche la phase organique sur MgS04 puis on concentre à sec. On obtient 0,75 g du composé attendu que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. F) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l -[2-[l-benzoyl-3-(3,4-dichloro- phcnyl)-pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate.

On dissout 0,61 g de chlorhydrate de 4-phényl-4-acétamidopipéridine dans 1 ml d'eau et on rend la solution basique par addition de 0,5 ml d'une solution de NaOH concentrée. On extrait deux fois le mélange réactionnel avec du DCM et on sèche la phase organique sur MgSθ4. On ajoute à cette solution 0,37 g du composé obtenu à l'étape précédente et on concentre à sec le mélange résultant. On ajoute 1 ml de DMF au résidu et on chauffe pendant 2 heures à 70 ^* C. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, on extrait à l'AcOEt, on lave avec une solution de NaOH IN puis avec une solution saturée de NaCl, on sèche la phase organique sur MgSÛ4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au

DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,37 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 141 ^Φ C (déc). EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-l -[2-[l-benzoyl-3-(3,4-dichloro- phényl)-pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine.

On mélange 370 mg de l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-méthane- sulfonyloxyéthyl)pipéridine, obtenue comme décrit à l'EXEMPLE 5, étape e), avec 350 mg de 4-phényl-4-hydroxypipéridine et 1 ml de DMF et on chauffe pendant 2 heures 30 à 70 ^* C On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution de soude IN puis avec une solution saturée de NaCl, on sèche la phase organique sur MgSθ4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,37 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 206*C EXEMPLE 7

Chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-l-[2-[l-benzoyl-3-(3,4-dich.oro- phényl)pipérid-3-yloxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate. On dissout 270 mg du composé obtenu à l'exemple précédent dans 5 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute sous agitation 0,17 ml de triéthylamine et 0,1 ml

de chlorure de propionvle. Après 15 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2CÛ3. on sèche la phase organique sur MgSθ4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique, concentre sous vide. On obtient 0;205 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther, F = 152*C EXEMPLE 8

Méthanesulfonate de 4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-[N-méthyl- N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino]éthoxy]éthyl]quinuclid inium. A) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-hydroxyéthanamine.

A une solution de 26,5 g du composé obtenu à la Préparation 3 dans 300 ml de MeOH, on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique, laisse 1 heure sous agitation à TA et on concentre sous vide. On obtient 19,2 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 193 ^* C B) N-méthyI-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2- hydroxyéthanamine.

A une solution de 18 g du composé obtenu précédemment dans 100 ml d'eau, on ajoute 2,9 g de soude puis 100 ml de dioxane. Puis on ajoute 5 ml de triéthylamine, puis 17 g de di-tert-butyldicarbonate et on chauffe pendant 1 heure à 60*C On élimine le dioxane par concentration sous vide, extrait le résidu aqueux à l'éther, lave avec une solution tampon pH = 2, à l'eau, avec une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide. On obtient 21,07 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 88'C C) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[2 - (tétrahydropyran-2-yloxy)éthoxy]éthanamine.

A une solution de 18 g du composé obtenu précédemment dans 150 ml de DMF, on ajoute par portions 4,5 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et maintient à la tempéraure de 20 ^* C pendant 5 minutes. Puis on ajoute 18 ml de 2-(2- bromocthoxy)tétrahydropyrane et laisse 1 heure sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace/solution tampon pH 2, extrait à l'éther, lave à l'eau, par une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/AcOEt (75/25 ; v/v). On obtient 17,8 g d'huile du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. D.) Chlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- éthanamine.

A une solution de7,7 g du composé obtenu précédemment dans 50 ml de MeOH, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide et obtient 4,9 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 185 ^* C E) N-méthyl-N-(3-isopropoxybcnzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophé nyl)-2-(2- hydroxyéthoxy)éthanamine.

A 1,0 g du produit obtenu précédemment en solution dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,2 ml de triéthylamine, 670 mg d'acide 3- isopropoxyphényl acétique et 1,75 g de BOP. Après 10 minutes, on évapore le solvant sous vide, reprend le résidu par de l'éther, lave successivement avec de l'eau, deux fois avec de l'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau et avec une solution de NaOH IN. Le résidu obtenu est séché sur sulfate de magnésium et concentré sous vide. On obtient 1,3 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

F) N-méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophé nyl)-2-(2- méthanesulfonyloxyéthoxy)éthanamine.

A 1,3 g du produit obtenu précédemment en solution dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,54 ml de triéthylamine puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à 0 ^# C. On ajoute ensuite goutte à goutte 0,3 ml de chlorure de mésyle et concentre sous vide. On extrait le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On obtient 1,5 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

G) Méthanesulfonate de 4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-[N-méthyl- N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino]éthoxy]éthyl]quinuclid inium.

On chauffe à 90"C pendant 1 heure et 15 minutes un mélange de 1,5 g du composé obtenu précédemment, 0,83 g de 4-phénylquinuclidine dans 0,7 ml de DMF. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel dans l'acétone et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On obtient 1,56 g du produit attendu, F = 175*C. EXEMPLE 9

Chlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

A) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2 - hydroxyéthoxy)-éthanamine.

A une solution de 10 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 8, étape c) dans 100 ml de MeOH, on ajoute 0,56 g de paratoluènesulfonate de pyridinium et on chauffe à reflux pendant 1 heure et 15 minures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'éther, lave à l'eau, avec une solution tampon pH = 2, sèche sur

MgSθ4 et concentre sous vide. On obtient 8,2 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

B) N-méthyl-N-tert-butoxycarbonyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-(2 - méthanesulfonyloxyéthoxy)éthanamine. On refroidit à 0 ^* C une solution de 8,2 g du composé obtenu précédemment dans

100 ml de DCM et ajoute 3,8 ml de triéthylamine puis 2,1 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 15 minutes d'agitation, on évapore sous vide, reprend le résidu à l'éther, lave deux fois à l'eau, avec une solution à 10 % de Na2Cθ3, sèche sur MgS04 et concentre sous vide. On obtinet 9,76 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

C) 4-hydroxy-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-méth yl-N-tert- butoxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

On chauffe à 70 ^* C pendant 2 heures un mélange de 5 g du composé obtenu précédemment, 4,5 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine, dans 10 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave avec une solution de NaOH IN, à l'eau, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et concentre sous vide. On obtient 5,80 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante.

D) Dichlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényI)-2-(N- méthylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

A une solution de 5,8 g du composé obtenu précédemment dans 30 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse 1 heure sous agitation à TA.

On concentre sous vide le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans un mininum de MeOH et verse cette solution sur de l'éther. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther et sèche sous vide. On obtient 5,2 g du produit attendu, F = 202*C

E) Chlorhydrate de 4-hydroxy-4-phényl-l -[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

A une solution de 1 g du composé obtenu précédemment dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,9 ml de triéthylamine puis on refroidit à 0*C et ajoute, goutte à goutte, 0,3 ml de chloroformiate de benzyle. On lave le milieu réactionnel deux fois à l'eau, sèche sur

MgSÛ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 1,1 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 146*C

EXEMPLE 10

Chlorhydrate de 4-phényl-4-propionyloxy-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2- (N-méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridi ne, hémihydrate.

On dissout 670 mg du composé obtenu à l'EXEMPLE 9 dans 10 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute sous agitation 0,2 ml de triéthylamine et 0,2 ml de chlorure de propionyle. Après 15 minutes, on lave le mélange réactionnel à l'eau puis avec une solution à 10 % de Na2C03, on sèche la phase organique sur MgSθ4 et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, on acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et on concentre sous vide. On obtient

0,52 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans le pentane, F = 115 *C (déc). EXEMPLE 11

Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzoylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine. A) 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N-m� �thyl-N-rert- butoxy-carbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

A une solution de 8 g de chlorhydrate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine dans 6 ml d'eau, on ajoute 5 ml de NaOH concentrée, extrait trois fois au DCM et sèche sur MgSÛ4. On ajoute à cette solution 4,7 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 9, étape b) et concentre sous vide. On ajoute 10 ml de DMF au résidu obtenu et chauffe à 70*C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, extrait à l'AcOEt, lave par une solution de NaOH IN, à l'eau, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et concentre sous vide. On obtient 6,0 g du produit attendu qui est utilisé tel quel à l'étape suivante. B) Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-

(N-méthylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

A une solution de 6 g du composé obtenu précédemment dans 30 ml de MeOH, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide, dissout le résidu dans un minimum de MeOH et verse cette solution sur de l'éther. On filtre le précipité formé et sèche sous vide. On obtient 6,2 g du produit attendu, F = 195*C (déc).

C) Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzoylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

A une solution de 0,5 g du composé obtenu précédemment dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,4 ml de triéthylamine, puis on refroidit à 0*C et ajoute, goutte à goutte, 0,11 ml de chlorure de benzoyle. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave à

l'eau, avec une solution de NaOH IN, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatogranphie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,41 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 133*C

EXEMPLE 12

Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzyloxycarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine.

A une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 11, étape b) dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,41 ml de triéthylamine, puis on refroidit à 0*C et ajoute, goutte à goutte, 0,14 ml de chloroformiate de benzyle. On lave le mélange réactionnel deux fois à l'eau, sèche sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (94/6 ; v/v). On reprend le produit obtenu au DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,39 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 135 ^* C EXEMPLE 13

Chlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[l-(3,4-dichlorophényl)-2-(N- méthyl-N-benzylcarbonylamino)éthoxy]éthyl]pipéridine, hémihydrate. A un mélange de 0,5 g du composé obtenu à l'EXEMPLE 11, étape b) 0,127 g d'acide phénylacétique dans 10 ml de DCM, on ajoute 0,46 ml de triéthylamine, puis 0,5 g de BOP. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'AcOEt, lave à l'eau, avec une solution de NaOH IN, avec une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (94/6 ; v/v). On reprend le produit obtenu au

DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,42 g du chlorhydrate attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 125'C. EXEMPLE 14 Chlorure de 4-benzyl-l -[2-[3-(3,4-dichlorophényl)-l-(3- isopropoxybenzylcarbonyl) pipérid-3-yloxy]éthyl]quinuclidinium, monohydrate. On chauffe à 80 ^* C pendant 3 heures un mélange de 0,33 g du composé obtenu à l'étape F) de l'EXEMPLE 3, 0,2 g de 4-benzylquinuclidine dans 1 ml de DMF. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, deux fois par une solution IN d'acide chlorhydrique, deux fois par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 110*C

EXEMPLE 15

Chlorure, chlorhydrate de 4-phényl-l-[2-[N-méthyl-N-[l-(3,4-dichloro- phényl)-2-[N'-méthyl-N'-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino] éthyl]amino]éthyl] quinuclidinium, dihydrate.

A) Dichlorhydrate de N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2-[N'-méthyl-N'-(2- hydroxyéthyl)amino]éthylamine.

A une solution de 6 g du composé obtenu à la Préparation 4 dans 100 ml de MeOH on ajoute 20 ml d'éther chlorhydrique et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel. On obtient 5,5 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone, F = 210*C (déc). B) N-Méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophé nyl)-2-[N'- méthyl-N'-(2-hydroxyéthyl)amino]éthylamine.

A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DCM, on ajoute successivement 0,35 g d'acide 3-isopropoxyphénylacétique, 0,85 ml de triéthylamine puis 0,9 g de BOP et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH IN, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 0,51 g du produit attendu que l'on utilise tel quel. C) N-Méthyl-N-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)-2-(3,4-dichlorophé nyl)-2-[N'- méthyl-N'-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)amino]éthylamine. On refroidit à 0*C une solution de 0,51 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,19 ml de triéthylamine, dans 10 ml de DCM et ajoute 0,1 ml de chlorure de méthane sulfonyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Na2Cθ3, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,6 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

D) Chlorure, chlorhydrate de 4-phényl-l-[2-[N-méthyl-N-[l-(3,4-dichloro- phényl)-2-[N'-méthyl-N'-(3-isopropoxybenzylcarbonyl)amino] éthyl]amino]éthyl] quinuclidinium, dihydrate.

On chauffe à 90 ^* C pendant 30 minutes un mélange de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,36 g de 4-phénylquinuclidine dans 1 ml de DMF. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'éther, décante le solvant et dissout la gomme résultante dans du DCM. On lave trois fois la phase chlorométhylέnique par une solution d'HCl IN, puis agite la phase organique avec une

solution saturée de NaCl. On essore le produit cristallisé formé, le lave à l'eau puis à l'éther. On obtient 0,46 g du produit attendu après séchage, F = 225 ^* C (déc). EXEMPLE 16

Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[N-méthyi-N-[l-(3,4- dichlorophényl)-2-(N'-benzoyl-N'-méthylamino)éthyl]amino] éthyl]pipéridine, hémihydrate.

A) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2- [N'-méthyl- N'-(2-hydroxyéthyl)amino]éthylamine.

A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 15 dans 20 ml d'eau, on ajoute 1 g de NaOH en pastilles, puis 40 ml de dioxane et 2,8 g de di- tert-butyldicarbonate et laisse deux heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le dioxane, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'heptane puis par le gradient du mélange hcptane/AcOEt jusqu'à (20/80 ; v/v). On obtient 2,5 g du produit attendu que l'on utilise tel quel.

B) N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-2- [N'-méthyl- N'-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)amino]éthylamine. .

On refroidit à -10 ^* C une solution de 2,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de DCM et ajoute 1,1 ml de triéthylamine, puis 0,6 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Na2Cθ3, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,6 g du produit attendu sous forme d'huile que l'on utilise immédiatement.

C) 4-acétamido-4-phényl-l-[2[N-méthyl-N-[l-(3,4-dichlorophé nyl)-2-(N'- tert-butoxycarbonyl-N'-méthylamino)éthyl] amino]éthyl]pipéridine.

On chauffe à 80 ^* C pendant deux heures un mélange de 2,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 5 g de -toluèncsulfonate de 4-acétamido-4-phénylpipéridine, 4,4 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'acétonitrile. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH IN, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM, puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 3,1 g du produit attendu que l'on utilise'tel quel.

D) Trichlorhydrate de 4-acétamido-4-ρhényl-l-[2-[N-méthyl-N-[l-(3,4- dichlorophényl)-2-(méthylamino)cthyl]amino]éthyl]pipérid ine.

A une solution de 3,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOH on ajoute 10 ml d'une solution concentrée d'HCl et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu par le mélange EtOH/Toluène et concentre à nouveau sous vide. On reprend le résidu dans l'acétone et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On essore le produit cristallisé et le sèche.

On obtient 3 g du produit attendu, F = 210 ^* C (déc). E) Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[N-méthyl-N-[l-(3,4- dichlorophényl)-2-(N'-benzoyl-N'-méthylamino)éthyl]amino] éthyl]pipéridine, hémihydrate. A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de

DCM, on ajoute 0,62 ml de triéthylamine puis goutte à goutte 0,12 ml de chlorure de benzoyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH IN, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v).

On dissout le produit obtenu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,59. g du produit attendu après cristallisation dans le mélange acétone/éther, F = 185*C (déc). EXEMPLE 17 Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[N-méthyl-N-[l-(3,4- dichlorophényl)-2-[N'-(benzylcarbonyl)-N'-méthyIamino]éth yl]amino]éthyl] pipéridine, hémihydrate.

A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape D de l'EXEMPLE 16 dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,65 ml de triéthylamine, 0,14 g d'acide phénylacétique puis 0,54 g de BOP et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH IN, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le gradient du mélange DCM MeOH jusqu'à (90/10 ; v/v). On dissout le produit attendu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,54 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 180*C (déc). EXEMPLE 18

Dichlorhydrate de 4-acétamido-4-phényl-l-[2-[N-méthyl-N-[l -(3,4- dichlorophényl)-2-[N'-(benzyloxycarbonyl)-N'-méthylamino]� �thyl]amino]éthyl] pipéridine.

A une solution de 0,6 g du composé obtenu à l'étape D de l'EXEMPLE 16 dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,62 ml de triéthylamine puis 0.15 ml de chloroformiate de benzyle. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH IN, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice H en éluant au DCM puis par le gradient du mélange DCM MeOH jusqu'à (90/10 ; v/v). On dissout le produit attendu dans du DCM, acidifie à pH = 1 par ajout d'éther chlorhydrique et concentre sous vide. On obtient 0,57 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 164 ^* C (déc).