Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Amine und Ether, Verfahren zu ihrer Herstel¬ lung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsge- mäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstel¬ lung von Arzneimitteln eingesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4- Dihydropyridinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen, überraschenderweise wurde nun gefunden, daβ die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen, durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter Weise unterscheiden.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand- der Erfindung sind neue Amine und Ether der Formel I

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-. , Azα- methin (—CH=N—) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

R*\ Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R4- und: R5. g.-1-aich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitτ-o, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbα- πyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten,

R6 und R7 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Rest der Formel

CH ₂ -

/ \

CH ₂ - darstellen, worin A -CH ₂ -C(R8)R9-CH ₂ - bedeutet, Rθ Aryl bedeutet und R9 Aryl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel 0

1 steht, in dem R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die Bedeu¬ tung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl haben,

und worin entweder

E 2-5C-Alkylen,

R2 Amino (NH ₂ ) und

R3 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten, oder

E A1-0-A2,

R2 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl und

R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten, wobei

A1 2-4C-Alkylen und

A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.

1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Bu- tyl-, Propyl-, Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.

- 3-7C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxy- ethyl-, Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-me- thylethyl-, 2-Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.

Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.

1-4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-, i-8utyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere Methylrest.

1-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genann¬ ten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoκyrest.

Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispiels¬ weise 1 , 1 ,2, 2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2, 2, 2-Trifluorethoxy oder insbesondere Difluormethoxy.

1-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.

2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorsteherid genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Acetylrest.

Mono- oder Di-1-4C-alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-al- kylamino,, und: hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.

Aryl steht für durch RIO und R11 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte bevorzugte Arylreste seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4- Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Chlor- 4-methylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 3, -Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl und 3-Trifluormethylphenyl.

2-5C-Alkylen ist geradkettig oder verzweigt und steht beispielsweise für Ethylen {-CH ₂ -CH ₂ -J, Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) , Tetramethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -J, Pentamethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) , 1 ,2-Dimethyl- ethylen, 1 , 1-Dimethylethylen, 2,2-Dimethylethylen, Isopropyliden, 1-Me- thylethylen und 2-Ethylpropylen, wobei Ethylen und Trimethylen bevorzugt sind.

2-4C-Alkylen steht für Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -J, Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -J und Tetramethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) , wobei Ethylen bevorzugt ist.

2-C-Alkylenoxy-2C-alkylen steht für Ethylen, das durch Ethylenoxy substi¬ tuiert ist (-CH ₂ -CH ₂ -0-CH ₂ -CH ₂ -).

Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel¬ lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver¬ fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann be¬ kannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als

solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säu¬ readditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3- Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid, Furose- mid, Azosemid, Galosemid, θesunid, Piretanid, Etacrynsaure, Tienilinsäure oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.

Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der Erfindung sind Verbindungen der F rmel Ia

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-) , Azo ethin (—CH=N—) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

E 2-5C-Alkylen bedeutet,

R1 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R2 Amino (NH ₂ ) bedeutet,

R3 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbo- nyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten,

RB Aryl bedeutet und

R9 Aryl bedeutet, wobei

Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die Bedeu¬ tung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl haben, und die Salze dieser Verbindungen.

Hervorzuhebende erfindungsgemäβe Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der Formel Ia, worin

Cy Phenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-(1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3-(1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethαxy)- phenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphe- nyl, 3-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,

E Ethylen (-CH ₂ CH ₂ -), Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) oder Pentamethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) bedeutet,

R1 Methyl bedeutet,

R2 Amino (NH ₂ ) bedeutet,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoxyethyl bedeutet,

R8 Aryl bedeutet und

R9 Aryl bedeutet, wobei Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Was.serstoff (H), Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Trifluorme- tr -L haben, und die Salze der Verbindungen.

Bevorzugte er indungsgemäβe Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der Formel Ia, worin

Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphe- nyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet, E Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -), Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) oder Pentamethylen

(-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) bedeutet, R1 Methyl bedeutet, R2 Amino (NH ₂ ) bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet, R8 Phenyl bedeutet und R9 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäβe Verbindungen der Ausgestaltung a sind solche der Formel Ia, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

E Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -) oder Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) bedeutet,

Rl Methyl bedeutet,

R2 Amino (NH ₂ ) bedeutet,

R3 Methyl oder Ethyl bedeutet,

R8 Phenyl und

R9 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.

Als erfiπdungsgemäβe Verbindungen der Ausgestaltung a seien beispielsweise genannt:

2-Amino-t , -dihydro-6-meth l- -(^-nitrophenyl)-p ridin-3,5-dicarboπsäure- 3-ethyl-5-[2-(4, -dipheπylpiperidyl-1--e hyl]-ester,

2-Amino-1 , 4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä ure- 3-(2-methoxyethyl)-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1)-propyl]-es ter, 2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrαphenyl)-pyridin-3,5-dicarbons äure- 3-methyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1]-butyl]-ester,

2-Amino-1 , -dihydro-δ-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä ure- 3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester,

2-Amino-l , 4-dihydro-6-ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu re- 3-methyl-5-E2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester,

2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl. -pyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(propyl-2)-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu re- 3-hexyl-5-C2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester,

2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(3-πitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä ure- 3-(2-n-butoxyethyl)-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbons ure- 3-methyl-5-{2-[4,4-di(4-methαxyphenyl)-piperidyl-1]-ethyl}- ester, 2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl. -pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-ethyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4-[3-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]-pyri- din-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-C2-(4, -diphenylpiperidyl-J )-ethyl]- ester,

2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)---pyridin-3,5 -dicar- bonsäure-3-ethyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(2-difluormethox phenyl)-pyridin-3,5-dicar- bonsäure-3-ethyl-5-[4-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-butyl]-ester, 2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsà ¤ure- 3-methyl-5-[2-(4,4-dihydroxyphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-4-(2,3-dichlorphenyl)-1 , 4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-4-(2, 1 ,3-benzoxdiazol-4-yl)-1 ,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-4-(3-cyanphenyl)-1 , -dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarbαnsäure-3- methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon -

säure-3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(2-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure3- methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester,

2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-pyridiπ-3,5-dicarb on- säure-3-methyl-5-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 2-Amino-1 , -dihydro-S-methyl-4-(3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarboπsäure- 3-methyl-5-{2-[4-(4-chlorphenyl)-4-phenylpiperidyl-1]-ethyl} -ester, 2-Amino- , -dihydro-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu re- 3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester,

2-Amino-1 , 4-dihydro-6-ethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbons ure- 3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester,

2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu re- 3-(propyl-2)-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-1 , 4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsä ure- 3-hexyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester,

2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsà ¤ure- 3-(2-n-butoxyethyl)-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-1 , -dihydro-G-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäu re- 3-methyl-5-{3-[4, -di(4-methoxyphenyl)-piperidyl-1]-propyl}-ester, 2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridiÏ€-3,5- dicar- bonsäure-3-ethyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-1 , 4-dihydro-6-methyl-4-[3-( 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperi dyl-1 )- propyl]-ester,

2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-d icar¬ bonsäure-3-ethy1-5-[3-(4,4-diphenylpiperidy1-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-1 , 4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-[3-(4, 4-dihydroxyphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-4-(2,3-dichlorphenyl)-1 ,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-4-(2, 1 ,3-benzoxdiazol-4-yl)-1 , 4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-4-(3-cyanphenyl)-1 , 4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester,

2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(2-methoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarboπ- säure-3-methyl-5-C3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 2-Amino-1 ,4-dihydro-6-methyl-4-(2-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure 3- methyl-5-[3-(4, 4-diphenylpiperidyl-1 ) -propyl]-ester,

2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-pyridin-3,5-dicarbo n- säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester und 2-Amino-1 , -dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbons ure- 3-methyl-5-{3-[4-(4-chlorphenyl)-4-phenylpiperidyl-1]-propyl }-ester und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der Erfindung sind Verbindun¬ gen der Formel Ib

worin Cy einen Cyclus der Formel

darstellt, in dem Y Sauerstoff (0), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-) , Azomethin (—CH=N—) oder eine Gruppe der Formel

bedeutet,

A1 2-4C-Alkylen bedeutet,

A2 2-4C-Alkylen oder 2C-Alkylenoxy-2C-alkylen bedeutet,

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder

3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten,

R3 Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder 3-7C-Alkoxyalkyl bedeutet,

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbo- nyl, 2-5C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten,

R8 Aryl bedeutet und

R9 Aryl bedeutet, wobei

Aryl für einen Ring der Formel 0

1 steht, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die Bedeu¬ tung Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl haben, und die Salze dieser Verbindungen.

Hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der Formel Ib, worin

Cy Phenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitropheπyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanopheπyl, 2-( 1 , 1 , 2, 2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3- (1,1 , 2,2-Tetrafluorethoxy) - phenyl, 2-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphe- nyl, 3-Chlorphenyl, 2, 3-0ichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,

A1 Ethylen (-CH ₂ CH ₂ -) bedeutet,

A2 Ethylen (-CH ₂ CH ₂ -) oder Ethylenoxyethylen (-CH ₂ -CH ₂ -0-CH ₂ -CH ₂ -) be¬ deutet,

R1 Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl, Ethyl oder Methoκyethyl bedeutet,

R8 Aryl bedeutet und

R9 Aryl bedeutet, wobei

Aryl für einen Ring der Formel

steht, worin R10 und R11 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff (H), Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy oder Trifluorme¬ thyl haben, und die Salze der Verbindungen.

Bevorzugte, erfindungsgemäβe Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der FόrπreX. Ib, worin

Cy 3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Trifluormethylphe- nyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet, A1 Ethylen (-CH ₂ CH ₂ -) bedeutet, A2 Ethylen (-CH ₂ CH ₂ -) oder Ethylenoxyethylen (-CH ₂ -CH ₂ -0-CH ₂ -CH ₂ -) bedeutet, R1 Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 Methyl oder Ethyl bedeutet, R8 Phenyl bedeutet und R9 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Ausgestaltung b sind solche der Formel Ib, worin

Cy 3-Nitrophenyl bedeutet,

A1 Ethylen (-CH ₂ CH ₂ -) bedeutet,

A2 Ethylen (-CH ₂ CH ₂ -) bedeutet,

R1 Methyl bedeutet,

R2 Methyl bedeutet,

R3 Methyl bedeutet,

R8 Phenyl und

R9 Phenyl bedeutet, und ihre Salze.

Als erfindungsgemäSe Verbindungen der Ausgestaltung b seien beispielsweise genannt:

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarb αnsäure-3- ethyl-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 , 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrαphenyl)-pyridin-3,5-dicarb αnsäure-

3-(2-methoxyethyl)-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}- ester,

1 ,4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-

3-methyl-5-{2-[2-(4.4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1,4-0ihydro-2,6-diethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-

3-methyl-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimeth l-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbαnsäure-

3-(propyl-2)-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 , -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbon säure-

3-hexyl-5-{2-[2-(4,4-diphenylplperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarb onsäure-

3-(2-n-butoxyethyl)-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}- ester,

1 ,4-Dihydro-2, 6-dimethyl- -(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-{2-C2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 , 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-( 1,1,2,2-tetra luorethoxy)-phenyl]-pyridin-

3, 5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]- ethyl}-ester,

1 , -Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 , 4-0ihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbo nsäure-

3-methyl-5-{2-[2-(4, 4-dihydroxyphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

4-(2,3-Dichlorphenyl)-1 , 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-{2-C2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

4-(2, 1 ,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1 , 4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-di- carbonsäure-3-methyl-5-{2-C2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}- ester,

4-(3-Cyanphenyl)-1 ,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-

3-methyl-5-{2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsà ¤ure3- methyl-5-{2-[2-(4, -diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester,

1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-{2l-[IZ-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester, 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl- -(2-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure3-me- thyl-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 1 , 4-0ihydro-2,6-diethyl-4-(3-nitrαpheπyl)-pyridin-3,5-dicarb onsäure3-me- thyl-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 1 , -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridiπ-3, 5-dicarbonsäure-3- (propyl-2)-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarb ons ure-3- heκyl-5-{3-[.X-(4>,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 1 ,4-Dihydro-2_,S-dlmethyl-4-(3-nitrαphenyl)-pyridin-3,5-dica rbons ure-3- (2-n-butoxyethyl)-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxy]-propyl}- ester,

1 , -Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-{3-[3-(4, -diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 1 , -0ihydro-2, 6-dimethyl-4-[3-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)-phenyl]-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{3-[3-(4,4-dipheπylpiperidyl- 1 )-propoxi]-pro- pyl}-ester,

1 , -Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 1 , -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,S-dicarbon säure-S- methyl-S-iS-π- ^-dihydroxyphenylpiperidyl-l )-propoxi]-propyl}-ester, 4-(2,3-Dichlorphenyl)-1, -dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-{3-C3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 4-(2, 1 ,3-Benzoxdiazol-4-yl)-1 ,4-dihydro-2, 6-dimethylpyridin-3,5-dicarboπ- säure-3-methyl-5-{3-C3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 4-{3-Cyanphenyl)-1 , -dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 }-propoxi]-propyl}-ester, 1 , 4-0ihydro-2,6-dimethy1-4-(2-methoxy henyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, 1 ,4-Dihydro-2, 6-dimethyl- -(2-pyridyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl- 5-{3-[3-(4, -diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester und 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(5-methyl-2-thienyl)-pyridin-3,5-d icarbonsäure- 3-methyl-5-{3-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propoxi]-propyl}-ester, und ihre Salze.

15-

Die Verbindungen der Formel I besitzen an der 4-Position im 1 , 4-0ihydropy- ridin ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enan¬ tiomeren und bei Vorliegen eines weiteren Chiralitatszentru s die Diaste- reomeren, als auch deren Gemische und Race ate. Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Enantiomeren, die in der 4-Position im Dihydro- pyridin die gleiche Konfiguration aufweisen wie die Enantiomeren (-)-2- -Amino-1 , 4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin-3, 5-dicarbonsaure-3- ethyl-5-C3-(4, -diphenylpiperidyl- )-propyl]-ester bzw. (-J-1 , 4-Dihydro- -2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-methyl-5-{2- -[2- ( , -diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester-hydrochlorid, die das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 nm mit [α] 22

0,9 bzw. mit Cα] _Q = - 56,1 (c = 1, Methanol) drehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist da¬ durch gekennzeichnet, daß man

1. zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltung a Amidine der For¬ mel Ha

R300C

(Ha)

R2 NH _: mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel lila

als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls an¬ schließend erhaltene Salze in die freien βasen oder erhaltene ßasen in die Salze überführt, wobei Cy, E, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die für die Ausgestaltung a angegebenen Bedeutungen haben.

Das Verfahren ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß man

2. zur Herstellung der Verbindungen der Ausgestaltung b a) Zimts urederivate der Formel Ilb

mit Enaminderivaten der Formel Illb

oder b) Zimtsäurederivate der Formel Ilb mit Ammoniak und ß-Ketocarbonsäure- derivaten der Formel IV

oder c) Enamine der Formel V

R300C H

(V)

R2 NH ₂

mit Benzylidencarboπsäurederivaten der Formel VI

oder d) Ketoverbindungen der Formel VII

mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oder e) Aldehyde der Formel VIII

mit Enaminen der Formel V und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel Illb und Ketoverbindungen der Formel VII, oder g) 1 ,4-Dihydropyridine der Formel IX

mit A inderivaten der Formel X

oder h) 1 , 4-Dihydropyridinderivate der Formel XI

mit Aminen der Formel XII

als solche(n) oder in Form ihrer Salze umsetzt und gewünschtenfalls an¬ schließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, A1, A2, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die für die Ausgestaltung b angegebenen Bedeutungen haben, Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reak¬ tives Carbonsäurederivat (z. B. ein Carbonsäurehalogenid) und Y eine Fluchtgruppe darstellt.

Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen in den Formeln Ha, Ilb, lila, Illb und IV bis XII die Substituenten bzw. Symbole Cy, E, A1 , A2, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9, die in den Unter- und Nebenansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat und Y eine Fluchtgruppe darstellt.

Oas Verfahren gemäß 1. und 2. wird in geeigneten, vorzugsweise inerten or¬ ganischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Alko¬ hole, wie Ethanol, Methanol, Isopropanol oder insbesondere t-Butanol, Koh¬ lenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonoethylether, Glykoldimethylether oder sonstige, beispielsweise polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulf- oxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorethylen.

Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Tem¬ peraturen zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durch¬ geführt.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß 1. erfolgt in Ge¬ genwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalialkoholates, wie Natriummethylat oder Natriumethylat.

Das Verfahren gemäß 2. kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durch¬ geführt werden, wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist und er¬ höhter Druck insbesondere bei Umsetzungen mit Ammoniak zur Anwendung kom¬ men kann.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Varianten a bis f werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe in der Regel jeweils in molaren Mengen eingesetzt, wobei jedoch - je nach Reaktionsbedingung - gewünschtenfalls auch ein Überschuß (beispielsweise an Ammoniak bei den Varianten b und d) eingesetzt werden kann.

8ei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante g kommen ähnliche Reak¬ tionsbedingungen wie bei den Varianten a bis f zur Anwendung, jedoch sind - je nach Art des Substituenten Z - gegebenenfalls zusätzliche Maßnahmen erforderlich. Stellt Z beispielsweise eine Hydroxylgruppe dar, so ist die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines wasserabspaltenden oder wasserbin¬ denden Kondensationsmittels (wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) durchzufüh¬ ren. Stellt Z ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) dar, so ist die Reak-

tion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. eines tertiären orga¬ nischen Amins, wie Triethylamin, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat) durchzuführen.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante h kommen ähnliche Reak- tiαnsbedingungen wie bei den Varianten a bis f zur Anwendung. Die Umset¬ zung erfolgt in einer Weise, wie sie für die Herstellung von sekundären bzw. tertiären A inen bekannt ist. Je nach Art der Fluchtgruppe Y, die vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom ist, kann die Reaktion gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. eines an- αrganiscJτ&n Carbonates, wie Kaliumcarbonat) oder unter Einsetzung eines Überschusses von Amin XII durchgeführt werden.

Die enantiomer reinen Verbindungen und ihre Salze, die ebenfalls Gegen¬ stand der Erfindung sind, erhält man beispielsweise, indem man die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Racemate mit einer enantiomer reinen optisch aktiven Säure umsetzt, die erhaltenen diastereomeren Salze trennt, aus den gewünschten diastereomeren Salze die Enantiomeren durch Zugabe von Base freisetzt und sie gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze überführt.

Als optisch aktive Säuren seien beispielsweise die Di-0,O'-p-toluoylwein- säure oder insbesondere die Di-0,0'-benzoylweinsäure genannt. Als Trenn¬ verfahren eignet sich vorzugsweise die Umkristallisation.

Die mit Hilfe dieser Methoden getrennten, konfigurativ einheitlichen dia¬ stereomeren Salze werden durch Zugabe vorzugsweise anorganischer Basen, wie z.8. Ammoniak, oder mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern in die optisch aktiven, enantiomer reinen erfindungsgemäßen Verbindungen über¬ führt.

Dieses Verfahren zur Herstellung enantiomer reiner Verbindungen wird vorzugsweise für die Herstellung der enantiomer reinen Dihydropyridine der Ausgestaltung a eingesetzt.

Alternativ erhält man die enantiomer reinen erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen, indem man von enantiomer reinen Zwischenprodukten ausgeht. Hier sind insbesondere die enantiomer reinen 1 ,4-Dihydropyridine der Formel IX zu

nennen, aus denen man durch Umsetzung mit den Aminderivaten X - wie bei Verfahrensvariante g beschrieben - die gewünschten enantiomer reinen er- findungsgemäβen Endprodukte erhält. Dieser Weg wird vorzugsweise zur Her¬ stellung der enantiomer reinen Dihydropyridine der Ausgestaltung b einge¬ schlagen.

Die Isolierung und Reinigung der nach 1. oder 2. erhaltenen erfindungsge¬ mäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. θ. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an ge¬ eignetem Trägermaterial, unterwirft.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem ge¬ eigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphati- schen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthalt, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umf llen, Ausfällen mit einem Nichtlδ- sungs ittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmit¬ tels gewonnen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklö¬ sung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säuread¬ ditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich phar¬ makologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch ver¬ trägliche Säureadditionssalze umwandeln.

Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die Benzylidencarbonsäure- derivate lila können beispielsweise in Analogie zu G. Jones ["The Knoeve- nagel Condensation" in Org. Reactiσns, Vol. XV, 204f (1967)] hergestellt werden. Die Amidine Ha können nach H. Yamanaka et al., Heterocycles (1976), 1854 hergestellt werden. Die Zimtsäurederivate Ilb und die Benzy- lidencarbonsäurederivate VI können beispielsweise in Analogie zu G. Jones ["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)] hergestellt werden. Die Ena inderivate Illb bzw. die Eπamine V sind bei-

spielsweise analog A.C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. ^~ , 1017 (1945)] erhält- I-cfr.. ß.-Ketocarbαnsäurederivate IV und Ketoverbindungen VII können gemäß D?. Borr ann ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercapta- nen" in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230ff (1968)] oder Y. Oikawa et al. [J. Org. Chem. ü, 2087 (1978)] hergestellt werden. Die Verbindungen IX sind aus entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Verfahrensvariaπte a bis f zugänglich. Die zur Herstellung enantio¬ mer reiner Verbindungen benötigten enantiomer reinen 1 , 4-Dihydropyridine IX sind aus Chem. Pharm. Bull. . 2309 (1980) bekannt oder analog dazu erhältlich. Verbindungen X sind durch Umsetzung entsprechender Piperidine mit omega-Halogenalkanolen erhältlich. Die Dihydropyridinderivate XI er¬ hält man durch Umsetzung von Enaminen der Formel V mit z.B. entsprechend substituierten omega-Halαgen-2-acyl-acrylsäureestern, die ihrerseits wie¬ derum aus Aldehyden der Formel VIII und geeigneten beta-Keto-omega-halo- gencarbαnsäureestern zugänglich sind.

Das vorstehende Herstellungsverfahren ist lediglich zur Verdeutlichung an¬ gegeben, und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist nicht auf dieses Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modi¬ fikation dieses Verfahrens in gleicher Weise für die Herstellung der er¬ findungsgemäßen Verbindungen anwendbar.

Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stun¬ den, Kp. steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.

Beisoiele

Endprodukte

1. 1.4-0ihvdro-2 ■ 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-oyridin-3.5-dicarbonsäure- 3-methyl-5-f2-C2-(4.4-diphenylDiDeridyl-1 )-ethoxi]-ethyl}-ester- hvdrochlorid

5 ^" ,4 g 2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-2-[2-(4, 4-diphenylpiperidyl- 1 )-ethoxi]-ethylester und 1,2 g 3-Aminocrotonsäuremethylester werden in 50 ml 2-Propanol und 0,5 ml Essigsäure 5 h unter Rückfluß zum Sieden er¬ hitzt. Die abgekühlte Lösung wird zur Trockene eingeengt, der fest aufge¬ schäumte Rückstand in wenig Dichlormethan gelöst und die Lösung über 3 x 20 cm Kieselgel chromatographiert (Eluens: Dichlormethan/Methanol/ Essigsäure 9 + 1 + 1). Die Produktfraktion wird eingeengt, der Rückstand in DichlorΛ-ethan aufgenommen und mit etherischer Salzsäure versetzt. Nach dem erneuten Einengen der Pro'duktlδsung wird der Rückstand in ca. 10 ml Dichlormethan gelöst und die Titelverbindung durch langsames Eintropfen in 500 ml einer gut gerührten Mischung aus gleichen Teilen Diethylether und Petrolether amorph ausgefällt. Schmp.: 124-138°C, Ausbeute: 4,9 g.

2. (-)-1.4-Dihvdro-2.6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbon- säure-3-methyl-5-f2-C2-(4. -diphenyloiperidyl-1 )-ethoxi]-ethyl - -ester-hvdrochlorid

997 mg (-1-1 , 4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyU-pyridin-3, 5-dicar- bonsäure-3-methylester werden mit 3 ml Oxalylchlorid versetzt. Die Mi¬ schung wird bei Raumtemperatur solange gerührt, bis keine weitere Gasent¬ wicklung mehr erkennbar ist. Unter Zusatz von je 5 ml abs. Toluol engt man den Ansatz dreimal zur Trockene ein. Der erhaltene braune feste Rückstand wird in 3 ml abs. Dichlormethan suspendiert und die Suspension unter

-Begasung in eine auf 0°c gekühlte Lösung von 1,09 g N-[2-(2-Hydroxietho- xi)-ethyl]-4, 4-diphenylpiperidin und 0,6 ml Triethylamin eingetropft. Nach dem Zutropfen rührt man die Mischung noch 2 h bei Raumtemperatur und engt dann zur Trockene ein. Der verbleibende bräunliche Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Wasser extra-

hiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat engt man die bräunliche klare Lösung weitgehend ein und chromatographiert den öli¬ gen Rückstand über eine 2 x 30 cm Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol (98 + 2) als Elutionsmittel. Nach dem Einengen der chromatographisch ein¬ heitlichen Produktfraktion nimmt man den verbleibenden gelblichen Rück¬ stand in 5 ml Dichlormethan- auf und versetzt die Lösung mit etherischer Salzsäure. Nach erneutem Einengen der Hydrochloridlδsung zur Trockene wird der fest aufgeschäumte Rückstand in 3 ml Dichlormethan gelöst und das Pro¬ dukt durch Eintropfen der Lösung in 1 1 Petrolether/Diethylether (2 + 1) amorph ausgefällt. Nach Absaugen und Trocknen des Niederschlages erhält man die Titelverbindung als feines graues Pulver vom Schmp.: 118-128 C (langsames Zerfließen); Cα = - 0,9 (c = 1, Methanol); Ausbeute: 490 mg.

3. 1.4-Dih dro-2.6-dimethyl-4-(3-nit^ophen l)-P ridin-3.5-dicarbons ^re- 3-Ï€lethyl-5-{2-^2-(2-( . -diphenylpiperidyl-1)-ethoxi)-ethoxi1-eth l^- -ester-hvdrochlorid-hvdrat

Aus 4,54 g Acetessigsäure-{2-£2-(2-( , -diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi)-eth- oxi]-ethyl}-ester, 1,41 g 3-Nitrobenzaldehyd und 1,20 g 3-Aminocrotonsäure in 80 ml 2-Propanol und 0,5 ml Eisessig erhält man nach analoger Umsetzung der Ausgangsverbindungen und Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie in

Beispiel 1 beschrieben die Titelverbindung als amorphes Pulver vom Schmp.: o 106-115 C (langsames Zerfließen); Ausbeute: 2,5 g.

4. 2-Amiπo-1. -dihvdro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-[3-(4.4-diphenylpiperidyl-1 )-prooyl]-ester

Zu einer Lösung von 5,49 g 2-Acetyl-3-(3-nitrophenyl)-acrylsäure-[3-( , 4- diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester-hydrochlorid und 1,67 g Amidinoessig- säureethylester-hydrochlαrid in 15 ml Ethanol tropft man in der Siedehitze innerhalb von 60 Min. eine aus 0,46 g Natrium und 20 ml Ethanol bereitete Natriumethylatlδsung zu und kocht anschließend noch ca. 30 Min. unter Rückfluß. Nach dem Einengen des Reaktionsansatzes wird der erhaltene Rück¬ stand zwischen Essigsäureethylester, Natriu hydrogencarbonatlδsung und an¬ schließend Wasser verteilt. Die organische Phase engt man nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein und chromatographiert den Rückstand über eine 3 x 30 cm Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethanol (95+5) als Eluens. Die Produktfraktion wird eingeengt und der fest aufgeschäumte Rückstand in

wenig Methanol aufgenommen. Nach Zusatz von Diethylether/Petrolether (1+1) bis zur ersten bleibenden schwachen Trübung läßt man die Mischung im Kühl¬ schrank 24 h stehen. Die Titelverbindung kristallisiert in feinen Plätt- o chen vom Schmp. 174-175 C aus. Ausbeute: 4,4 g.

5. (-)-2-Amino-1.4-dihvdro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3 .5-dicar- bonsäure-3-ethyl-5-[3-(4.4-diphenylpiperidyl-1 )-prooyl]-ester

10 g des Racemates aus Beispiel 4 und 6,02 g 0-(+)-0,0' -Dibenzoylweinsäu- rehydrat werden in 300 ml Chloroform in der Siedehitze gelöst. Nach Zusatz von 50 ml Essigsäureethylester läßt man die Lösung langsam erkalten. Man erhält ein erstes Kristallisat (10 g), das nach dem Absaugen in der Siede¬ hitze in einem Gemisch aus Chloroform/Methanol (4 + 1) umkristallisiert wird. Das nach dem Erkalten erhaltene zweite Kristallisat (8,5 g) wird erneut in der vorstehenden Lδsemittelmischung umkristallisiert. Man erhält das 0, O'-Dibenzoyltartrat der Titelverbindung als grobe gelbliche Nadeln vom Schmp.: 178-179°C (Zersetzung); t ~~l l ^Z ~ + 10,3° (c = 1, Metha¬ nol); Ausbeute: 4,1 g. Das Salz wird in 300 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 200 ml konzentrierter Ammoniaklösung und anschließend mit je 100 ml Wasser dreimal extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat engt man ein. Der verbleibende feste Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan gelöst und das Produkt durch Eintropfen der Lö¬ sung in 1 1 Petrolether amorph ausgefällt. Man erhält die Titelverbindung nach dem Absaugen als gelbliches feines Pulver vom Schmp._: 96-104 C (lang¬ sames Zerfließen); [o] = - 56,1° (c = 1, Methanol); Ausbeute: 2,31 g.

6. 2-Amino-1. -dihvdro-6-methyl-4- (3-nitroohenyl)-pyridin-3.5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-C5- (4. -diphenylpiperidyl-1 )-pentyl]-ester

Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung aus 3,60 g Acetyl-3-(3- -nitrophenyl)-acrylsäure-[5-(4, 4-diphenylpiperidyl-1 )-pentyl]-ester, 1,11 g Amidinoessigsäureethylester-hydrochlorid und 0,153 g Natrium in

17 ml abs. Ethanol nach 2 h Reaktionszeit als graues Pulver vom S Scchhmmpp..:: 9988--112200°CC (langsames Zerfließen; amorph ausgefällt in Petrolether) Ausbeute: 1,97 g

7. 2-Amiπo-4-(2.3-dichlorphenyl)-1. -dihydro-6-methyl- ^p yridin-3.5-dicar- bonsäure-3-ethyl-5-C3-(4.4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester-semifu- marat

Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung aus 5,00 g 2-Acetyl-3- -(2,3-dichlorphenyl)-acrylsäure-[3-(4, -diphenylpiperidyl-1 )-propyl]- -ester, 1 , 55 g Amidinoessigsäureethylester-hydrochlorid und 210 mg Natrium in 25 ml abs. Ethanol nach Überführung in das Semifumarat als harte würfe¬ lige Kristalle vom Schmp.: 191-93 C (aus Methanol/Diethylether) ; Ausbeute: 5~ HS. g ^; .

8. 2-Amiπo-4-(4-benzo[c][ 1.2.5]oxdiazolyl)-1.4-dihvdro-6-methyl-pyridin- -3.5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-C3-(4.4-diphenyloiperidyl-1 )-PΓOPV11- -ester

Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung aus 6,11 g 2-Acetyl-3-(4- -benzo[c][1.2.5]oxdiazolyl)-acrylsäure-[3-( , -diphenylpiperidyl-1 )-pro- pyl]-ester, 2,01 g Amidinoessigsäueethylester-hydrochlorid und 276 mg Na¬ trium in 35 ml abs. Ethanol als feine gelbliche Kristallplättchen vom Schmp.: 127-131 C (langsames Zerfließen, aus Methanol/Diethylether); Aus¬ beute: 2,7 g.

9. 2-Amino-4-(2-chlorphenyl)-1. -dihydro-6-methyl-pyridin-3.5-dicarbon- säure-3-ethyl-5-[3-(4. -diphenylpiperidyl-1 )-prooyl]-ester

Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung aus 4,02 g 2-Acetyl-3-(2- -chlorphenyl)-acrylsäure-[3-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]-ester, 1,33 g Amidinoessigsäueethylester-hydrochlorid und 184 mg Natrium in 50 ml abs. Ethanol als feine gelbliche Kristallplättchen vom Schmp.: 125- 128°c (aus Methanol/Diethylether); Ausbeute: 2,71 g.

10. 2-Amino-1.4-dihvdro-6-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyri din-3.5- -dicarbonsäure-3-ethyl-5-[3-(4.4-diphenylpiperidyl-1 )-prooyl]-ester

Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung aus 4,28 g 2-Acetyl-3-(2- -trifluormethylphenyl)-acrylsäure-[3-(4, 4-diphenylpiperidyl-1 )-propyl]- -ester, 1,33 g Amidinoessigsäureethylester-hydrochlorid und 184 mg Natrium in 40 ml abs. Ethanol als feine gelbliche Kristallplättchen vom Schmp.: 115-117°C (aus Methanol/Diethylether), Ausbeute: 3,32 g.

11. 2-Amino-1. -dihvdro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3.5-dicarbon- säure-3-methyl-5-r2-(4.4-diohenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester

Analog Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung aus 4,98 g 2-Acetyl-3-(3- -nitrophenyl)-acrylsäure-[2r(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethyl]-ester, 1 ,52 g Amidinoessigsäuremethylester-hydrochlorid und 230 mg Natrium in 40 ml abs. Methanol als feines gelbliches Pulver vom Schmp.: 110-116 C, langsames Zerfließen (ausgefällt in Petrolether/Diethylether (2 + 1); Ausbeute: 3,12 g.

AusgangsVerbindungen

A. 2-Acetyl-3-(3-πitrophenyl)-acrylsäure-2-E2-{4. -diphenyloiperidyl-1 )- ethoxi]-ethylester

4,1 g Acetessigsäure-2-[2-(4,4-diphenylpiperidyl-1 )-ethoxi]-ethylester, 15 ~~ X-Nitrobenzaldehyd, 8 ml Essigsäure und 0,5 ml Piperidin werden in 3DD mi. Toluol am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach Abscheiden von 1,'9 ml Wasser wird die abgekühlte Lösung mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlδsung und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat engt man die klare rötlich-braune Lösung im Hochvakuum ein. Der erhaltene zäh-viskose Rückstand wird ohne weitere Reinigung zur Kondensation eingesetzt. Ausbeute: 53 g Rohprodukt als cis/trans-Isomerengemisch. Als Schlepper sind ferner geeignet: Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 95-100% der Theorie.

B. Acetessigsäure-2-[2-(4.4-diphenylpioeridyl-1 )-ethoxi]-ethylester

Zu 32,5 g N-[2-(2-Hydroxiethoxi)-ethyl]-4^4-diphenylpiperidin und ca. 0,1 g N,N-Dimethylaminopyridin in 200 ml Dichlormethan tropft man in der Siedehitze und unter kräftigem Rühren 20 ml einer 50Xigen Diketenlosung in Aceton. Nach 1 h Sieden unter Rückfluß läßt man die Lösung erkalten und engt im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz ein. Das verbleibende hell¬ gelbe, zähe Öl wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe einge¬ setzt.

In analoger Weise wird der Acetessigsäure-{2-[2-(2-(4, -diphenylpiperidyl- -1 )-ethoxi)-ethoxi]-ethyl}ester - ausgehend von Triethylenglycolmαnochlor- hydrin und durch vorherige Umsetzung wie bei C beschrieben - hergestellt.

C. N-r2-(2-Hvdroxiethoxi)-ethyl]-4.4-diphenylPiperidin

2 g 4,4-0iphenylpiperidin, 50 g Diethylenglycolmonochlorhydrin, 250 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat und 1 g Kaliu iodid werden in 1,2 1 eines 1:1 Gemisches aus Dioxan und 1-Butanol 50 h unter Rückfluß und kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und das Fll- trat eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenom¬ men und die Lösung nochmals filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats bis zur Gewichtskonstanz (Hochvakuum) erhält man die Titelverbindung als wachsartigen, zähen Rückstand. Ausbeute: 106 g. Mit etherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, das in 2-Propanol umkristallisiert wird. Schmp.: 120-121°C.

Die Herstellung weiterer Ausgangsverbindungen ist z. B. in der Europäi¬ schen Patentanmeldung 176 956 beschrieben.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutischen Eigenschaf¬ ten dar. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zeigt sich insbesondere in einer langsam eintretenden, starken und σptima- . anhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus besitzen die erfin- dungsgi- iäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär re¬ laxierende und peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde so¬ wie salidiuretische, antithrombotische, antiarteriosklerotische und gün¬ stige hämorheologische Eigenschaften.

In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den Verbindungen des Standes der Technik.

Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu nennen: das Ausmaß der Blutdrucksenkung, die gute Steuerbarkeit der Blut¬ drucksenkung, die - insbesondere bei den Verbindungen der Ausgestaltung a - im Vergleich zu den Verbindungen des Standes der Technik überraschend geringe Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen, das Feh¬ len kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften und die große Stabilität.

Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmonale Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz, Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphere und cerebrale Zirkulationsstörungen (Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Migräne, Schwindel, renale

Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie z.B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Urogeni¬ taltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arteriosklerose und Zellschädigungen ver¬ schiedener Genese (z. B. Hypoxie) in Betracht kommen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obenge¬ nannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeich- rret, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung bei der Behandlung der genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen ( =Wirksto e) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs¬ stoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteil¬ hafterweise zwischen 0,1 und 95X beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Löse¬ mitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten, Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioκidantien, Dispergier¬ mittel, E ulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungs-

Die Wirkstoffe können oral, rektal, per inhalationem oder parenteral (ins¬ besondere perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0..05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des ge¬ wünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behand¬ lung der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeu¬ tischen Zubereitungen auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, alpha-1-Rezeptorenblocker, alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblocker, beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardiotoπika, Diuretika, Saluretika, Alkaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoagulantien, Anticholinergika, Methylxanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminika, Dopaminstimulatoren, Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Ateπolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbiddinitrat, Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicylsäure, Bezafibrat, Warfarin, Atropin, Theophyllin, Lidocain, Astemizol, Bromocryptin, Ketan- serin etc. enthalten.

Pharmakologie

Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Modell der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6 männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/8m, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck (systolischer Blutdruck > 180 mmHg) täglich einmal mittels Schlundsonde verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2 oder 24 Stunden nach Substanzgabe.

Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36 C vorgenommen, um eine bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20 - 40 Min. nach Beginn der Aufwärmung gemessen. Zur Messung d-es systolischen arteriellen Drucks wird eine ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms in der Schwanzarterie wird der Manschetten¬ druck kontinuierlich reduziert. Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druck¬ ablassen wird automatisch als systolischer βlutdruck erkannt und ausge¬ druckt (Bühler, R. et al.: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th inter¬ national Symposium on rats with spontaneous hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart, New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswer¬ tung graphisch aufgezeichnet.

Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben. Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontroll¬ gruppe geprüft.

In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern übereinstimmen.

Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die prozentuale Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.

Tabelle I

X-A ^' nderungen (BP) an genetisch hypertonen Ratten nach täglich einmaliger p.o.-Applikation an vier aufeinanderfolgenden Tagen (N=6/Dosis).