Neue chemische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung in der Medizin, aber auch für Katalysatoren oder andere Materialien.

Der Einsatz von Carbaboranen im Bereich der Pharmazie ist bisher im Wesentlichen auf den Bereich der Radiopharmazie, in der die Anwendung von Carbaboranen zur „boron neutron capture therapy" (BNCT) beschrieben wird, beschränkt.

Aufgabe der Erfindung ist es daher neue chemische Verbindungen anzugeben, welche insbesondere Anwendung in der Medizin als Pharmakophore bzw. Arzneimittel, aber auch für Katalysatoren oder anderen Materialien finden.

Die Aufgabe wird gelöst durch chemische Verbindungen mit einer Grundstruktur (nachfolgend auch Leitstruktur) ausgewählt aus:

1. Salicylsäure oder Salicylsäurederivaten, wie z. B. Acetylsalicylsäure, APHS (o-(Acet- oxyphenyl)hept-2-inylsulfϊd), Salenliganden, Diflunisal, Salsalat, Benorylat,

2. Phenylalkanylcarbonsäuren, insbesondere Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbi- profen, Naproxen, Tolmetin, Sulindac, Indomethacin, Diclofenac, Carprofen, Etodolac, Ketorolac,

3. Oxicaminhibitoren, insbesondere Tenoxicam, Prioxicam, Meloxicam,

4. Anthranil- Säuren, insbesondere Mefenaminsäure, Meclofenamat,

5. Sulfonamiden, insbesondere Celecoxib und Valdecoxib,

6. Methylsulfonen, insbesondere, Rofecoxib, Etoricoxib, DuP697 (CAS 88149-94-4), NS398 (CAS 123653-11-2), Flosulid (CGP28238), Nimesulid,

7. Diarylheterocyclen, insbesondere Natriumparecoxib,

8. Propanamiden, insbesondere Parecoxib,

9. Butazone, insbesondere Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon,

10. Paracetamol, Phenacetin, Phenazon, Dipyron, Amidopyrin, sowie Ester und Säureamide der unter 1. bis 10. genannten Verbindungen,

11. Methotrexat, Br-WR99219, Trimethoprim,

12. Tipranavir, Indinavir, Ritonavir,

13. JH-174 und NMB-006„

14. Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin,

15. Butylscopolaminiumbromid, Clonidin, Duloxetin, Fenoterol, Losartan, Oxazepam, Lorazepam, Salbutamol, Tiotropiumbromid, Atorvastatin, Simvastatin, Olanzapin, Amlodipin, Clopidogrel, Sertralin, Lansoprazol, Omepraxol,

16. 1 -Phenylpropan-2-amin, N-Methy 1 - 1 -phenylpropan-2-amin und Ephedrin 17. Resvertrol sowie den pharmazeutisch verträglichen Salzen, Hydraten, Solvaten oder Metallkomplexen der genannten Verbindungen, wobei erfindungsgemäß die Grundstruktur (nachfolgend auch Leitstruktur genannt) dahingehend modifiziert ist, dass sie mindestens einen Cluster, vorzugsweise mindestens einen Bor-haltigen Cluster, enthält.

In bevorzugten chemischen Verbindungen ist in der jeweiligen Grundstruktur mindestens eine organische oder heteroorganische Ringstruktur bzw. sterisch anspruchsvolle Gruppe durch einen Cluster, vorzugsweise einen Bor-haltigen Cluster, ersetzt ist.

Weitere bevorzugte chemische Verbindungen werden in den Ansprüchen angegeben.

Als Metallkomplex wird dabei eine Struktur definiert, in der mindestens einer der Verbindungen, über funktionelle Gruppen der Grundstruktur mit einem Zentralatom (bevorzugt einem der weiter unten genannten aus Gruppen 2-5 oder der als M' bezeichneten Metalle) koordiniert ist.

Ein Hydrat bzw. Solvat ist eine Verbindung die eine oder mehre Wassermoleküle bzw. (im Falle des Solvats) andere Lösungsmittelmoleküle enthält.

Die als Cluster bezeichneten Verbindungen (von übergangsmetallclustern bis hin zu Hauptgruppenclustern) können vorteilhaft als Pharmakophore, funktionelle Gruppen und dreidimensionale Strukturelemente angewendet werden. Die Cluster werden analog ihrer allgemeinen Definition als „Häufung Gleicher" gesehen, sie können verschiedene Geometrien aufbauen, geladen oder ungeladen sein.

Die Geometrien der Cluster ergeben sich aus den Wade-Regeln [K. Wade, Adv. Inorg. Chem. Radiochem. 1976, 18, 1] oder den erweiterten Wade-Mingos Regeln.

Unter Bor-haltigen Clustern wird erfindungsgemäß eine Ansammlung von Atomen verstanden, die zwischen n = 3 und n = 40, vorzugsweise n = 6 bis 20, besonders bevorzugt n = 6 bis 12 Boratome, und m Wasserstoffatome enthalten, mit m = n + i wobei i eine Integer (ganze Zahl von 2 bis 10) darstellt. Darüber hinaus kann der Bor-haltige Cluster wie unten näher ausgeführt isolobale Fragmente enthalten. Derart besonders bevorzugte Bor-haltige Cluster enthalten 0 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei die Kohlenstoffatom-haltigen Borcluster als Carbaborane bezeichnet werden.

Bevorzugt sind Borancluster des allgemeinen Typs B _n H _m , bzw. B _n H _m ^x mit x = 3-, 2-, 1-, 1+, 2+, 3+, die geladen oder ungeladen sein können, und sich weiter in B _n H _n+2 , B _n H _n+4 , B _n H _n+6 , B _n H _n+ S, B _n H _n+ I ₀ unterteilen lassen. Diese bilden gemäß den Wade-Regeln closo-, nido-, arachno-, hypho- und conjuncto-Strukturen aus.

Besonders bevorzugt sind auch Cluster die sich durch den isolobalen Ersatz von Fragmenten aus diesen eben genannten Borancluster, gemäß dem Isolobalkonzept von Hoffmann [R. Hoffmann, Angew. Chem., 1982, 94, 725-739] ergeben.

Durch den isolobalen Ersatz von BH ¹ ^-, BH-, BH ¹ ^-, BH^-Einheiten im Borangerüst lassen sich die Verbindungen weiter erfindungsgemäß modifizieren.

Als isolobale Fragmente (T) eignen sich übergangsmetallkomplexfragmente und Hauptgruppenelemente, die die folgende Tabelle zusammenfasst. (VE = Valenzelektronenanzahl)

Die VE ergibt sich aus der Summe der d-Elektronen des Metalls und den Elektronen, die der Ligand beiträgt.

L ist hierbei ein Zweielektronendonor-Ligand,

Z bzw. Z ² ein Sechselektronendonor-Ligand und M ein beliebiges übergangsmetall.

Aufgrund der VE ergeben sich formal folgende Fragmente:

Beispiele für 14 VE-Fragmente sind: Fe(CO) ₃ , Fe(η -C ₅ H ₅ ) , ^U( - ⁾ , Ni(CO) ₂ , Tc(CO) ₃ (-)

99Ώ " ¹ Tc(CO) ₃ ( ⁽ ^ ^" ') ⁾ τR> ae/(τC*fOw) ⁽ ('- ⁾ )

Beispiele für 15 VE-Fragmente sind: Co(CO) ₃ , Co(η -C ₅ H ₅ ) ,( ^W -), Rh(η -C ₅ H ₅ λ)(^-), Mn(CO) ₄ , Ni(η ⁵ -CsH5). Dabei gibt η ⁵ an, dass alle fünf Kohlenstoffatome an das Metall gebunden sind.

Als Hauptgruppenelemente und Hauptgruppenwasserstofffragmente eigenen sich besonders folgende:

Die isolobalen Fragmente können selbst geladen oder ungeladen sein, die Integration der Fragmente kann somit auch geladene oder ungeladene Cluster ergeben.

Ganz bevorzugt sind Carbaborane, d.h. kohlenstoffhaltige Borane, die sich durch die Integration von isolobalen Kohlenstofffragmenten ergeben.

Carbaboranylverbindungen, speziell Dicarba-c/oso-dodecaborane(12), zeichnen sich durch ihre Lipophilie, Elektronenzug, Sterik und Stabilität (thermisch und gegenüber biologischem Metabolismus) aus. Sie werden teilweise als dreidimensionale Aromaten bezeichnet, lassen sich durch den Ersatz der Wasserstoffatome sowohl an den Bor- als auch an den Kohlenstoffecken mit funktionellen Gruppen oder organischen und anorganischen Resten ausstatten.

Dicarba-c/θ5θ-dodecaborane(12), 1,2-C ₂ BiOHi ₂ (ortho), 1,7-C ₂ B ₁₀ H ₁₂ (meta), 1,12-C ₂ B ₁₀ H ₁₂ (para), und deren Verwandte, die sich durch die Anwendung des Isolobalkonzeptes aus diesen ergeben sind besonders bevorzugt. Speziell gemeint sind die verwandten Cluster, die synthetisch aus den Dicarba-c/oso-dodecaboranen(12) zugänglich sind.

Sowohl die geladenen als auch die ungeladenen Cluster oder Komplexe aus Clusterfragmenten werden nachfolgend und in den Ansprüchen mit X abgekürzt. X repräsentiert somit allgemein einen (vorzugsweise borhaltigen) Cluster, insbesondere einen der oben oder nachfolgend aufgeführten.

Wenn der Cluster ein Carbaboran ist, wird im Interesse der besseren graphischen Darstellbarkeit auf die Ausformulierung der BH-Einheiten im Carbaboran verzichtet. D. h. die Eckpunkte im Cluster stehen jeweils für eine BH-Einheit, wie hier exemplarisch für das 1,2-C ₂ BiOHi ₂ gezeigt:

Die gestrichelten Linien in den nachfolgenden Formeln stehen für die Verbindung des Clusters X, oder des Carbaborancluster, mit den jeweiligen Substituenten der Leitstruktur (u.a. H, OH, SH, COOH, OAc, SAc, Halogenide Alkyl, Aryl). Die Wasserstoffe einzelner oder mehrerer BH- Einheiten können komplett oder partiell durch, Halogene F, Cl, Br, I- (vorzugsweise mit I = ¹³¹ I), Methyl-, oder Hydroxygruppen ersetzt sein.

X - -, - - X - -

ortho-closo meta-closo so

nido- nido- Metallacarbaborane

ortho-closo meta-closo so

nido- nido- Metallacarbaborane

Von den racemischen Vertretern sind jeweils auch die enantiomerenreinen Verbindungen zugänglich.

T bezeichnet ein zu isolobales Fragment. Es können auch mehr als ein isolobales Fragment (T ₁ , T ₂ , ...Ti ₀ ), die gleich oder verschieden sein können, integriert sein.

Es kann auch ein C— Fragment ersetzt sein. Alle möglichen Varianten, diese Fragmente im

Ikosaeder anzuordnen sind ebenfalls beinhaltet.

Zum Teil gibt es mehre mögliche Anordnungen für ein C- Atom oder ein anders isolobales Fragment im Carbaboran-Cluster, dies wird in den nachfolgenden Formeln, wie folgt dargestellt:

Die Ziffern 2, 7 und 12 geben dabei jeweils die möglichen Positionen des C-Atoms an. Das C- Atom ist entweder zusätzlich an ein H-Atom gebunden (also eine CH-Einheit) oder an einen Rest R (CR). R ist ausgewählt aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Carboxyl, Sulfoxidresten und Halogen. Die anderen beiden mit Ziffern bezeichneten Positionen sind BH-Einheiten, wobei die Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene (F, Cl, Br, I)ersetzt sind.

Bevorzugte Cluster X sind:

1. reine Borane: B ₄ Hi ₀ , B ₅ H ₉ , B ₆ Hi ₀ , Bi ₀ Hi ₄ , Bi ₀ Hi ₀ ^{( 2)} , Bi ₂ Hi ₂ ^{(2 )} ;

2. Borane mit Hauptgruppenelementen: 1,2-C ₂ BsHi ₀ , 1,6-C ₂ BsHi ₀ , 1,10-C ₂ BsHi ₀ , 1,2- C ₂ Bi ₀ Hi ₂ , 1,7-C ₂ Bi ₀ Hi ₂ , 1,12-C ₂ Bi ₀ Hi ₂ , Si ₂ Bi ₀ Hi ₂ , P ₂ Bi ₀ Hi ₀ , SBnHn, NBnHn , PBiiHn , CB ₆ Hy , CB ₇ Hs , CB ₉ Hi ₀ , CB ₉ Hi ₂ , CBi ₀ Hn , CBnHi ₂ , SiBnHi ₂ ,

CBnHn^, SiBnHi /H SnBnHn^, GeBnHi / ² ^, 7,8-C ₂ B ₉ Hi ₂ ⁰ , 7,9-C ₂ B ₉ Hi ₂ ⁰ ,

3. Clusterfragmente: C ₃ B ₈ Hn ⁰ , R ₂ C ₃ B ₈ H ₉ ⁰ , C ₂ B ₉ Hn ⁰ , R ₂ C ₂ B ₉ H ₉ ⁰ (R = H, Alkyl, Aryl, Silyl);

4. Borane mit übergangsmetallkomplexfragmenten. Besonders bevorzugt sind Komplexe mit Carbonylliganden oder Cyclopentadienylliganden, bzw. davon abgeleitete Komplexe. Eine hervorgehobene Rolle spielen Komplexe, die sich durch die Integration von isolobalen Framenten (T), bevorzugt M-L ₃ , M-Z oder Komplexen mit mehreren Liganden M-Z ¹ Z ² ergeben.

M stellt ein beliebiges Metall dar, das die in den Klammern angegebenen Oxidationsstufen erreichen kann, bevorzugt ausgewählt aus Mn, Fe, Ni, Co, Tc, Ru, Rh, Re und Os.

L ist hier ein Zweielektronen Donor Ligand wie vorzugsweise CO, aber auch RNC, RCN, NR ₃ , NO ⁽⁺⁾ , PR ₃ , (R = H, Alkyl, Aryl, Silyl).

Z bzw. Z ¹ und Z ² , stellen hier jeweils einen sechs Elektronen Donor Liganden, bevorzugt einen substituierten oder unsubstituierten Cyclopentadienyl-Liganden, d. h. C ₅ H ₅ ⁰ oder ein zu C ₅ H ₅ ⁰ isoelektronisches Fragment, wie C ₅ R ₅ ⁰ , wobei R = Methyl-, Ethyl-, Silyl- oder ein anderer organischer Substituent ist und das Cyclopentadienylgerüst auch unterschiedliche Substituenten R tragen kann.

Bevorzugt ist einer der Liganden Z bzw. Z ¹ ein C luster fragment der allgemeinen Formel: RaC ₃ B _n H _n+ 3-a ^O , RaC ₂ B _n H _n+ 2-a ^O . Besonders hervorgehoben sind C ₃ B ₈ Hn ⁰ (R ₂ C ₃ B ₈ H ₉ ⁰ ) und C ₂ B ₉ H ₁₁ ⁰ (R ₂ C ₂ BgHg ⁰ ) mit allen Varianten der möglichen Anordnung der CH- Einheiten im Cluster. wobei a eine ganze Zahl von 0 bis n+3, bevorzugt 1, 2 oder 3, darstellt und n wieder die Anzahl der Boratome im Cluster angibt.

In der Gruppe der Borane mit übergangsmetallkomplexfragmenten sind Verbindungen des Typs Z ₁ Z ₂ M(III)^' ZiZ ₂ M(II) und ZM(O)L ₃ °, insbesondere die nachfolgend aufgeführten bevorzugt:

ZiZ ₂ M(III) ⁽⁺⁾ :

[(C ₅ H ₅ )(1 ,2-C ₂ B ₉ H ₁ 0-3-Co(III)]^, [(C ₅ H ₅ )(1 ,7-C ₂ B ₉ H ₁ 0-2-Co(III)]^, [(C ₅ H ₅ )(1 ,2- C ₂ B ₉ Hi i)-3-Fe(πi)] ⁽⁺⁾ , [(C ₅ H ₅ )(1 ,7-C ₂ B ₉ Hi i)-2-Fe(III)] ⁽⁺⁾ , [(C ₅ H ₅ )(1 ,2-

C ₂ B ₉ Hi i)Ni(III)] ⁽⁺⁾ , [(C ₂ B ₉ Hn) (C ₃ B ₈ Hi i)-Co(III)] ⁽⁺⁾ , [(1, 2-C ₂ B ₉ Hi i) ₂ -3-Co(III)] ⁽⁺⁾ , [(1,7- C ₂ B ₉ Hi i) ₂ -3-Co(III)] ⁽⁺⁾ , [(1, 2-C ₂ B ₉ Hi i) ₂ -3-Fe(III)] ⁽⁺⁾ , [(l,7-C ₂ B ₉ Hii) ₂ -3-Fe(III)] ⁽⁺⁾ , [(1,2- C ₂ B ₉ Hi i) ₂ -3-Ni(III)] ⁽⁺⁾ , [(C ₅ H ₅ )(CBi ₀ Hi i)Fe(III)] ⁽⁺⁾ , [(C ₅ H ₅ ) (1, 2-CBi ₀ Hi ₁ ) Co(III)] ⁽⁺⁾ , und andere die sich aus der Kombination von denen als Z bzw. Zi und Z ₂ definierten Liganden und dreiwertigen Metallen ergeben.

ZiZ ₂ M(II):

[(C ₅ H ₅ )(C ₃ B ₈ Hi _I )Fe(II)], [(C ₅ H ₅ )(C ₃ B ₈ Hi i)Ru(II)], [(C ₃ B ₈ Hi O ₂ -Fe(II)],

[(C ₅ H ₅ )Fe(II)(PC ₂ B ₈ Hi _I )] und andere die sich aus der Kombination von denen als Z bzw. Zi und Z ₂ definierten Liganden und zweiwertigen Metallen ergeben.

ZM(O)L ₃ ⁰ :

[(C ₂ B ₉ Hn) Tc(CO) ₃ ] ⁰ KC ₂ B ₉ HiI) Re(CO) ₃ ] ⁰

Sofern in dieser Beschreibung oder den Ansprüchen Summenformeln ohne konkrete Positionen der jeweiligen Atome angegeben sind, stehen diese jeweils für alle möglichen Anordnungen der einzelnen Atome (z. B. C, B) bzw. der zu BH ⁽⁺⁾ -, BH-, BH°-, BH ^(2~} isolobalen Fragmente zueinander.

Die c/oso-Cluster können jeweils zu nido-, arachno-, hypho- und conjuncto- Strukturen degradiert werden, was die Eigenschaften erneut verändert. Durch die Anwendung einer der gängigen Literaturmethoden lassen sich aus den entsprechenden c/oso-Verbindungen leicht die geladenen m<io-Stukturen, mit modulierten Eigenschaften (ionisch, wasserlöslich), kreieren. Die m<io-Strukturen können in Folge erneut protoniert werden. Auch die nido-, arachno-, hypho- und conjuncto-Cluster sind Substitutionskomponenten für Ringsysteme bzw. sterisch anspruchsvolle Gruppen und gehören somit zur Erfindung. Von den m<io-Clustern (oder direkt von den closo- Clustern) sind die entsprechenden, bereits oben genannten Metallacarbaborane zugänglich, eine weitere Clustergruppe.

Der Erfindung liegt die Idee zugrunde Ringstrukturen bzw. sterisch anspruchsvolle Gruppen aus bekannten Strukturen (Leitstrukturen) durch geeignete Cluster zu ersetzen, um durch die Eigenschaften der Cluster, die Eigenschaft der bekannten Leitstruktur zu imitieren oder zu modifizieren. Die Cluster eignen sich als funktionelle Gruppen, drei-dimensionale Strukturelemente, die andere (funktionelle oder nichtfünktionelle) Gruppen ein-, zwei- oder dreidimensional ausrichten. In biologischen Systemen können Cluster als Pharmakophore genutzt werden. Mit dem Cluster besteht ferner auch die Möglichkeit, chirale Information in die Leitstruktur zu integrieren. Ersetzbare Ringstrukturen in der Leitstruktur sind aromatische und nichtaromatische Ringsysteme, Kohlenstoffcyclen oder Heterocyclen. Die Ringsysteme können substituiert oder unsubstituiert sein. Die Substituenten des durch das Cluster ersetzten Ringsystems können auch an geeigneten Clusterpositionen vorhanden sein, sie müssen es aber nicht zwingend. Speziell zum Ersatz geeignet sind Phenylringe. Handelt es sich um einen elektronenarmen Phenylring, d.h. einen Phenylring mit elektronenziehenden Substituenten, eignet sich ein sterisch anspruchsvolles elektronenziehendes Cluster, wie z.B. ein C2B10H12- Cluster, besonders gut als Ersatzobjekt. Die Substituenten können am Cluster entweder weggelassen werden (da das Cluster größer ist als der Phenylring, wenn der Substituent aus sterischen Gründen vorhanden war oder um den Ring elektronenarm zu machen) oder doch auch am Cluster vorhanden sein.

Ebenfalls Teil der Erfindung ist das Einführen von Clustern in Leitstrukturen als Pharmakophore, funktionelle Gruppen, dreidimensionale und/oder chirale Strukturelemente, auch wenn kein vorhandenes Ringsystem dadurch ersetzt wird. Auf diese Weise können ein, zwei oder mehrere Cluster in die Leitstruktur integriert werden. Es wird betont, dass nicht alle Ringsysteme der Leitstruktur ersetzt werden müssen. Dies wird besonders relevant, wenn das

Ringsystem eine essentielle, schwer optimierbare Funktion innehält. Das Cluster dient dann hier zur weiteren Optimierung der Struktur. Das Prinzip wird in Folge an vielen Beispielen erläutert. Als Leitstrukturen dienen insbesondere Katalysatoren, metal-organic-frameworks, pharmazeutische Wirkstoffe, Biomoleküle und Naturstoffe.

Durch das Einfügen von Clustern lassen sich vorteilhaft Metalle in die Leitstruktur integrieren. Auch durch vorhandene oder neu eingefügte funktionelle Gruppen der Leitstruktur sind Organometall- oder Komplexverbindungen und/oder Salze der Leitstrukturen darstellbar. Die Erfindung beinhaltet somit auch die Darstellung metallmodifizierter Leitstrukturen. In den vorher bereits als X definierten Cluster sind schon einige metallhaltige Clustertypen genannt. Als Metalle besonders geeignet sind Vertreter einer der folgenden Gruppen:

Gruppe 1 : Metalle zur Salzbildung:

Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra, Be

Gruppe 2: Metalle für Katalyse:

Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, La, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Al, Ga, In, Tl, Si, Ge, Sn, Pb, Sb, Bi, Lanthanoide, Actinoide

Gruppe 3: biologisch relevante Metalle:

Ca, Mg, V, Fe, Zn, Cu (antiinflmmatorisch), Mn, Mo, Co, Ni, Cr, Si

Gruppe 4: Metalle zur Darstellung cytotoxischer Verbindungen:

Ga, Ti (v.a. Titanocenverbindungen), Co, Ru, Rh, Pt, Au, Sn, u.a. die biometallorganische Verbindungen bilden können

Gruppe 5: Metalle für Imaging- und Diagnosezwecke:

⁴³ K, ⁵⁷ Co, ⁶⁰ Cu, ⁶¹ Cu, ⁶² Cu, ⁶⁴ Cu, ⁶⁷ Cu, ⁶⁶ Ga, ⁶⁷ Ga ₅ ⁶⁸ Ga, ⁸¹ Rb, ⁸⁶ Y, ⁹⁰ Y, ⁹⁷ Ru, ^99m Tc, ¹¹¹ In, ¹²³ I, ¹²⁹ Cs, ¹³¹ I, ¹⁴⁹ Pm, ¹⁵³ Sm, ¹⁵⁷ Gd ₅ ¹⁶⁹ Yb, ¹⁷⁷ Lu, ¹⁸⁶ Re, ¹⁸⁸ Re, ¹⁹² Hg, ²⁰¹ Tl, ²⁰³ Pb, ²¹² Pb, ²¹² Bi (I ist eigentlich kein Metall, eignet sich aber für Imagingzwecke)

Die Metalle können auf verschiedene Arten angebunden werden:

1. Organometallverbindungen:

Die hier enthaltenen Vertreter weisen eine Kohlenstoff-Metallbindung auf. Diese kann z.B. dadurch realisiert werden, indem ein Metallcarbaboran verwendet oder erzeugt wird. Besonders erwähnenswert sind in diesem Kontext Verbindungen, die durch den isolobalen Ersatz eines Clusterfragmentes durch ein Metallkomplexfragment entstehen. Organometallverbindungen können aber auch synthetisiert werden, indem eine in der

Leitstruktur vorhandene oder neu eingeführte Doppel- oder Dreifach-C-C-Bindung an ein Metallzentrum geknüpft wird. Die so entstandenen Verbindungen eignen sich besonders für Katalysezwecke oder im biologischen Bereich zur Einführung von Metalllabels, oder zur Darstellung cytotoxischer oder biologisch aktiver Metallverbindungen.

2. Metallcluster:

Metalle können auch bereits in den eingeführten Clustern vorhanden sein oder dort eingeführt werden. Zu dieser Klasse können natürlich auch Beispiele von Organometallverbindungen zählen.

3. Salze:

Besitzt die Leitstruktur oder modifizierte Leitstruktur geladene Gruppen oder Gruppen die als Ladungsträger genutzt werden können, können entsprechende Salze dargestellt werden. Die Salze besitzen dann andere Eigenschaften als die ungeladenen Leitstrukturen. Dies ist besonders bei der Bioverteilung von Wirkstoffen interessant. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch metallfreie Salze, wie z. B. Ammonium, Tetraalkylammonium- salze, beinhalten.

Besitzt die Leitstruktur oder modifizierte Leitstruktur funktionelle Gruppen, um Metalle zu komplexieren, sind die möglichen Metallkomplexe auch Gegenstand der Erfindung. Hierfür geeignete Metalle sind Vertreter der oben beschriebenen Gruppen 2-5. Es können hierbei ein-, zwei-, drei- und mehrkernige Komplexe gebildet werden. Die Komplexe können geladen oder ungeladen sein. Auch heterometallische Vertreter sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Bei diesen kann es durchaus zu interessanten (kooperativen) Wechselwirkungen der Metallzentren kommen. Die Bildung von heterobi- oder heterooligometallischen Verbindungen wird besonders relevant, wenn Metallacarbaborane als Liganden eingesetzt werden, die weitere funktionelle Gruppen besitzen.

Besonders hervorgehoben sind die katalytisch aktiven Komplexe und gelabelten (z. B. radioaktiv markierten) Komplexe. Auch die Eigenschaft der Metallkomplexe, Flüchtigkeit, Löslichkeit und die Bioverteilung von Wirkstoffen zu beeinflussen oder diese, speziell aber deren funktionelle Gruppen, in biologischen Systemen (ganz oder für eine gewisse Zeit) zu schützen, bilden mit den Hauptgedanken bei der Synthese und Verwendung der Metallkomplexe im pharmakologischen Bereich.

An dieser Stelle ist nochmals betont, dass auch bi-, oligo-, oder mulitmetallische Vertreter der Leitstruktur erzeugt werden können, die zu mehr als einer dieser erwähnten Gruppen gezählt werden können.

Besitzt die Leitstruktur eine Carbonsäuregruppe (speziell und ausdrücklich relevant für COX- Inhibitoren), sind auch die entsprechenden Ester (Alkyl, Aryl, Silyl) und Säureamide in der Erfindung enthalten. Besonderes Augenmerk wird hierbei auf Ester gelegt, die entweder selbst ein Cluster enthalten oder durch Veresterung mit einem biologisch relevanten Alkohol, Thiol, Aminen (v.a. Glycerol, Ethanolamin, Dopamin, Adrenalin, Serotonin, Cholin) erhalten werden. An die Carbonsäurefunktion der Leitstruktur kann somit ein Linker geknüpft werden, der erneut funktionelle Gruppen enthält, die sich zur Salz- und Komplexbildung (entsprechend dem oben beschriebenen) eignen. Die Veresterung mit einer clusterhaltigen Verbindung bietet die Möglichkeit, ein Cluster einzuführen, ohne dass ein Ringsystem der Leitstruktur ersetzt wird.

Erfindungsgemäße Carbaboranylhaltige Strukturen kann man nach folgendem Prinzip durch Ersetzen eines Ringsystem bzw. einer sterisch anspruchsvollen Gruppe in einer Grundstruktur erhalten:

closo-Estsτ nido-Ester Metallacarbaboraylester

!

Ringsystem/ closo-Cb nido-Cb - Metallacarbaborane sterich anspruchsvolle Gruppe

Komplex/Salz Komplex/Salz Komplex/Salz

Die Bildung der Ester ist bevorzugt, wenn die Leitstuktur ein COX-Inhibitor mit Carbonsäurefunktion ist.

Ein oder mehrere Ringsysteme in der Leitstruktur werden zuerst durch das closo- (ortho-, meta-, para-) Carbaboran ersetzt. Das c/oso-Carbaboran kann durch eine der gängigen Methoden in das entsprechende m<io-Carbaboran überführt werden (siehe z. B. [R.A. Wiesboeck, M. F. Hawthorne, J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1642, M.F. Hawthorne, D.C. Young, P.M. Garrett,

DA. Owen, S.G. Schwerin, F.N. Tebbe, P.A. Wegner, J. Am. Chem. Soc. 90(1968) 862, L.I. Zakharkin, V.S. Kirillova, Izv. Akad. Nauk. SSSR. Ser. Khim. 11 (1975) 2596, J.L. Maurer, AJ. Serino, M.F. Hawthorne, Organometallics 7 (1988) 2519, H. Tomita, H. Luu, T. Onak, Inorg. Chem. 30 (1991) 812, JJ. Schaeck, S.B. Kahl, Inorg. Chem. 38 (1999) 204.]).

über die m<io-Carbaborane, die isolobal zu Cyclopentadienylanionen sind, können dann entsprechende Metallacarbaborane gebildet werden. Die Metallacarbaborane sind aber auch direkt aus den c/oso-Verbindungen zugänglich, ohne die m<io-Spezies direkt darzustellen oder zu isolieren (M.F. Hawthorne, Organomet. Chem. (1975) 100, 97). Die Transformation in die Metallacarbaborane wird erfmdungsgemäß auch als Werkzeug gesehen, die Eigenschaften der Cluster als Pharmakophore zu modifizieren und an das jeweilige System anzupassen. Die Metallacarbaborane werden selbst als Pharmakophore angesehen. Sind in der Leitstruktur (und somit auch im Clusteranalogon closo-, nido-, arachno-, hypho- und conjuncto- Metallacarbaboran) funktionelle Gruppen enthalten, die genutzt werden können, um als Elektronenpaardonoren zu fungieren, lassen sich daraus geeignete Komplexe darstellen. Ist das Clusteranalogon in der Lage, Salze zu bilden, sind auch die Salze in diesem Konzept enthalten. Auch hier weiß der Fachmann, welche Salze gebildet werden können und welche Clusterverbindung sich als Anion oder Kation, je nach funktioneller Gruppe, im entsprechenden Salz eignen.

Das oben erwähnte Prinzip soll anhand verschiedener Leitstrukturen verdeutlicht werden. Besonderer Schwerpunkt sind die ausdrücklich erwähnten carbaboranylmodifϊzierten Leitstrukturen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Anwendung der Clusteranaloga in Bereichen, in denen die Leitstruktur angewendet wird.

In den nachfolgenden Formeln wird jeweils durch Pfeile dargestellt, wie die erfmdungsgemäßen Verbindungen aus der jeweiligen Leitstruktur abgeleitet werden.

Leitstruktur Salicylsäure:

Das Prinzip des Ersatzes einer Ringstruktur in Salicylsäure durch ein geeignetes Clustergerüst kann allgemein wie folgt dargestellt werden:

X repräsentiert hier allgemein ein Cluster. X ist bevorzugt einer der bereits vorher definierten

Clustertypen.

Auf Carbaborane angewendet, analog dem vorher beschriebenen Schema, ergibt sich zuerst 1-

Hydroxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaborane( 12)-2-carbonsäure.

1

Die Verbindung gemäß Formel 1 stellt das Carbaboranylanalogon der Salicylsäure dar, jedoch erweitert mit den Eigenschaften der Carbaborane. Der dreidimensionale hydrophobe Carbaborankäfig ist größer als der Phenylring und eignet sich als lipophiles, hydrophobes Pharmakophor. Er richtet die OH- und die COOH-Gruppe zweidimensional aus und dient selbst als funktionelle Gruppe, die modifiziert werden kann.

Die Verbindung gemäß Formel 1 überrascht durch ihr außergewöhnliches Lösungsverhalten. Sie löst sich sowohl in unpolaren Lösungsmitteln wie Pentan, als auch in Wasser. Eine besondere Modifikation ist die Funktionalisierung durch Deboronierungsmethoden und der isolobale Ersatz von BH-Einheiten. Die Eigenschaft des Clusters kann so weiter modifiziert werden. Aus dem stark hydrophoben Käfig wird durch Deboronierung eine geladene anionische Spezies. Das Cluster kann auch durch die Knüpfung einer B-I-Bindung mit ¹³¹ I markiert werden. Eine weitere Möglichkeit der Funktionalisierung besteht in der Umwandlung in ein

Metallacarbaboran um die bestehenden Eigenschaften weiter zu modifizieren (dies ist letzten Endes im isolobalen Ersatz integriert).

Es ergeben sich hieraus die Verbindungen gemäß den Formeln 2 und 3, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind:

Bei der Verbindung gemäß Formel 2 kann das verbrückende Proton eine andere Stellung einnehmen und somit andere Isomere erzeugen. Hier zeigt sich deutlich, dass einer achiralen Leitstruktur mit dem Cluster chirale Information gegeben werden kann. Chirale Verbindungen sind sowohl für die Katalyse, als auch für die biochemische Anwendung interessant.

Sofern hier und in den nachfolgenden Formelen ein „rac" angegeben ist, bedeutet dies, dass auch das entsprechende Spiegelbildisomer und das Racemat Gegenstand der Erfindung ist.

Die Erfindung ist umfasst auch die Verwendung der Salicylsäureanaloga (closo-, nido-, Metallacarbaboran) als Ligand für Komplexe (mit 3d-, 4d-, 5d-Metalle, Lanthanoide, Actinoide, oder besonders den oben in den Gruppen 2-5 erwähnten Metallen), durch das Vorhandensein der OH- und COOH-Funktion, und als Anion für Salze. Hervorgehoben sind Gd und Eu-Komplexe.

In der Verbindung gemäß Formel 3 bezeichnet T, wie oben definiert für ein zu BH, BH ¹ ^ oder BH^ isolobales Fragment, bevorzugt M-L ₃ , M-Z. Im Falle des Metallacarbaboran ist M ausgewählt aus den oben genannten Metallen. Bevorzugt ist M jedoch ausgewählt aus den oben genannten Gruppen 2 bis 5. Anwendungsgebiete sind sowohl der technische Bereich, als auch der Biologische, prinzipiell alle Anwendungsgebiete von Salicylsäure und deren Derivaten, v. a. als Arzneimittel. Bevorzugt ist speziell die medizinische Anwendung insbesondere, die Anwendung bei COX (Cyclooxygenase)-assoziierten Symptomen. Zu nennen ist hier die Fähigkeit der Salicylsäureanaloga, die Expression von Enzymen (z. B. N0S2 - N0-Synthase2 und COX-2) durch Wirkung auf C/EBP (CAAT/enhancer-binding protein) zu reduzieren/unterdrücken, ebenso wie die Fähigkeit, als Fänger freier Radikale zu agieren und mit

biochemischen Signaltransduktionswegen zu interferieren. Auch die Ester (Alkyl, Aryl, clusterhaltig) sind beinhaltet.

Die Erfindung umfasst auch folgendes Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Formel 1 - 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbonsäure - durch Hydroxylierung und Carboxylierung von o-Carbaboran (l,2-Dicarba-c/oso-dodecaborane(12)):

1

Der erste Schritt ist bevorzugt die Hydroxylierung, der zweite Schritt ist bevorzugt die Carboxylierung. Die Reihenfolge der Schritte kann jedoch auch umgekehrt werden.

Die Hydroxylierung kann wie bisher nach dem Stand der Technik mittels Umsetzung des monolithiierten Cluster mit O ₂ , Dibenzoylperoxid, Bis(trimethylsilyl)peroxid oder mit einem Trialkylborat und anschließender Oxidation erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Hydroxylierung jedoch, wie nachfolgend näher erläutert durch Deprotonierung des Clusters mit einer geeigneten Base, Knüpfung einer heteronucleären Bindung mit einem Trialkylborat oder Bortrihalogenid und anschließender Oxidation.

Es ist bei Verbindung gemäß Formel 1 betont, dass die OH- und COOH-Gruppen auch an den Boratomen sitzen können, bzw. eine Gruppe an einem C-Atom und die andere an einem Boratom. Beide Gruppen können dann zueinander in ortho-, meta-, oder/?αra-Position stehen.

Leitstruktur: Acetylsalicylsäure

Das Clusterderivat von Acetylsalicylsäure ist allgemein:

1 - Acetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12)-2-carbonsäure ist das 1 ,2-Dicarba-c/oso- dodecaboran(12)-Derivat von Acetylsalicylsäure.

Die Herstellung der Verbindung gemäß Formel 4 erfolgt durch Veresterung der Verbindung gemäß Formel 1 (des l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-Derivats von Salicylsäure).

Die Synthese und die Verwendung von 1- Acetoxy- l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure ist ein Schwerpunkt dieser Anmeldung. Die Verwendung von 1 -Acetoxy- 1,2- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure als Inhibitor bzw. Modulator des COX-System, insbesondere COX2, ist Gegenstand der Erfindung. Hierbei sollen die Größe, Lipophilie und Elektronenzug des Clusters genutzt werden, um die biologischen Eigenschaften des Acetylsalicylsäurederivats mitzubestimmen. Die lipophile Natur des Clusters prädestiniert die Verbindung zur Interaktion mit dem membranverankerten COX-System. Da das Acetylsalicylsäurederivat sterisch anspruchsvoller ist als Acetylsalicylsäure, wird ein verändertes Selektivitätsverhältnis bezüglich COX1/COX2 erwartet. Genauer gesagt, sollte die Selektivität gegenüber COX2 größer werden, da das aktive Zentrum in dieser Isoform größer ist als das von COXl.

Des Weiteren sind die abgeleiteten nido- und Metallacarbaborane und die damit sich ergebenden Möglichkeiten, v.a. diese für Imaging und Diagnosezwecke zu nutzen, ebenfalls beansprucht. An dieser Stelle ist nochmals erwähnt, dass man mit der Einführung eines Clusters die Möglichkeit hat, Modifikationen vorzunehmen, die die biologischen Angriffsziele des Analogons modifizieren. Hier ergibt sich die Möglichkeit, dass das Analogon nicht nur am COX-System angreift, sondern dass auch andere Organismusbestandteile (Enzyme, Rezeptoren, Nukleinsäuren...) Angriffsstellen bieten. Ferner hat man auch hier die Möglichkeit, zusätzlich oder an Stelle des Metalls ¹³¹ I einzubauen. Hierbei soll auch die Stabilität des Clusters gegen biologischen Metabolismus erneut genannt werden. Auch hier kann die Acetylgruppe als Thioester gebunden sein, d.h. die Darstellung erfolgt über das l-Mercapto-l,2-dicarba-closo- dodecaboran(12).

Nicht direkt von einer Leitstruktur abgeleitet: Acetylcarbaborane

An den Positionen 7 und 12 befinden sich BH-Einheiten, diese können aber ihre Position mit den C-Atom, an dem sich die Acetylgruppe befindet, tauschen.

Durch den extrem starken Elektronenzug des Clustergerüstes sind nicht enolisierbare Ketogruppen, die sich direkt am Clusterkohlenstoffatom befinden, sehr leicht durch Nucleophile angreifbar. Es konnte gezeigt werden, dass Acetyl-Carbaborane bereits durch Alkoholate unter Ausbildung des entsprechenden Essigesters vom Ketosubstituenten befreit werden können. Vergegenwärtigt man sich, dass Ser-530 im aktiven Zentrum von COX-Enzymen ebenfalls ein OH-Nucleophil ist, liegt es nahe, nicht nur das Acetoxy-, sondern auch das Acetylanalogon von Acetylsalicylsäure darzustellen. Gegenstand der Erfindung ist somit 1-Carboxy- und 1 -Hydro xy- 2-acetyl-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12), speziell als potentielle COX-Inhibitoren. Auch hier sind die Funktionalisierungen zu den nido- und Metallacarbaboranverbindungen möglich. Auch die entsprechenden Salze sind Teil der Erfindung.

Leitstruktur Salenliganden:

Nach dem gleichem Prinzip lässt sich das zentrale Gerüst für Salenanaloga aufbauen.

mit G = -OH oder -COOH oder

R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ sind unabhängig von einander ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Silyl, Phenyl.

Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl. Bevorzugt sind 2-symmetische Ethylendiaminbrücken

Speziell sind hier Liganden mit einem oder mehreren Stereozentren und C ₂ -symmetrische Verbindungen, wie z. B. 1,2-Cyclohexyldiamin bevorzugt. Als zentrale Metalle für diese Liganden sind alle diejenigen beansprucht, die auch bei den klassischen Salenliganden Anwendung finden. Als Anwendung sind speziell Katalysatoreigenschaften (in der homogenen Katalyse beispielsweise zu Epoxidierungsreaktionen oder Ringöffnungsreaktionen von Epoxiden), sowie der biochemische Bereich, wie die Imitation von Superoxiddismutase- und Katalaseaktivität.

Entsprechend bevorzugte Metall-koordinierte Verbindungen haben folgende allgemeine Formel:

mit G = -O ^" oder -COO ^" und

M' ausgewählt aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden, vorzugsweise ausgewählt aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re, Gd, wobei R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl.

Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl. Bevorzugt sind C2-symmetische Ethylendiaminbrücken.

Mit Carbaronclustern als X ergibt sich:

Alternativ steht die C-OH-Gruppe in 7 und in 12 Position zum anderen Cluster-C-Atom.

wobei R » 1 , τ R-> 2 , τ R-> 3 und R jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl. Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴

gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl. Bevorzugt sind C2-symmetische Ethylendiaminbrücken.

Die Erfindung beinhaltet die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Bestandteile von metal-organic-frameworks (MOFs), insbesondere der Verbindung 1 ,2-Dicarba-c/oso- dodecaboran( 12)dicarbonsäure .

Auch hier lassen sich Metallacarbaborane einsetzen. Diese eignen sich besonders für MOFs, wenn sie ein katalytisch aktives Metall beherbergen.

wobei R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl.

T hat jeweils die weiter oben genannte Bedeutung, d. h. T ist ein zu BH, BH^ oder BH^ ^{2 "} -* isolobales Fragment bezeichnet und M' ausgewählt ist aus den 3d-, 4d-, 5d-Metallen, den Lanthanoiden und den Actinoiden und bevorzugt ausgewählt aus Al, Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re, Gd;

Alternativ bilden mindestens zwei der Reste R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ gemeinsam mit der Ethylenbrücke zwischen den beiden Stickstoffatomen ein nicht-aromatisches oder aromatisches Ringsystem mit

bevorzugt 5 bis 6 Atomen, wie z. B. Cyclohexyl oder Phenyl, wie nachfolgend am Beispiel Phenyl veranschaulicht wird:

Es können hier viele Isomere erzeugt werden, abhängig davon, wo sich das substituierte C-Atom und das Metallkomplexfragment T befinden. Diese Isomere mit anderen Positionen des substituierten C-Atom und des Metallkomplexfragment im Cluster sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Besonders interessant und ausdrücklich Gegenstand der Erfindung ist hier das Einführen einer chiralen Information nahe am katalytischen Zentrum, bzw. mit dem Metallkomplexfragment ein weiteres katalytisches Zentrum einzuführen. C ₂ -Symmetrische Liganden sind besonders bevorzugt.

Die Komplexe können geladen oder ungeladen sein.

M' ist ein Metall aus den oben genannten Gruppen 2-5, besonders eines ausgewählt aus Al, Sc,

Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, Mn, Tc, Re, Gd..

T ist wie vorher definiert. Für Katalysezwecke geeignet sind sterisch anspruchsvolle T- Fragmente, die den Angriff des Substrates an das Metallzentrum M' dirigieren. Es können

kooperative Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Metallzentren auftreten. Sowohl in Ethylendiaminrückgrat, als auch im Clusterfragment des Carbaboransalenliganden können somit chirale Informationen enthalten sein, die sich gegenseitig steuern oder unterstützen. Als Rückgrat geeignet ist auch 1,2 Diaminocyclohexan (als RR bzw. als SS Enantiomer) oder 1,2- Diaminobenzol (s. Anprüche). Besonders die enantiomerenreinen Derivate die sich durch Integration eines isolobalen Fragmentes T ergeben sind hier jeweils bevorzugt.

Folgendes Verfahren zur Synthese ist beansprucht:

Hydroxylierung erfolgt analog der oben beschriebenen Methode. Schiffsche Base-Reaktion von Aldehyd mit entsprechendem Diamin.

Leitstrukturen von weiteren COX-Inhibitoren:

Das COX-System ist prädestiniert für die Anwendung der Erfindung. Die Tatsache, dass das System membrangebunden ist, und die Tatsache, dass der Eintritt der Liganden ins aktive Zentrum des Enzyms nur von der Membraninnenseite möglich ist, erfordert den Einsatz hydrophober, membrandurchdringender Liganden. Durch die Integration eines hydrophoben Clusters in die Leitstruktur kann dies garantiert werden. Ferner ist hier auch Teil der Erfindung, Strukturen für die Anwendung als COX-Inhibitoren zu entwickeln (ohne Leitstruktur) die membrandurchdringende Cluster enthalten. Ein zweiter bedeutender Aspekt ist, dass für das Auftreten krankhafter Symptome meist induziertes COX2 verantwortlich ist, das es selektiv zu inhibieren gilt. COX2 unterscheidet sich von COXl durch ein größeres aktives Zentrum. Mit dem Konzept der Erfindung kann man durch die Integration von voluminösen Clustern den sterischen Anspruch der Inhibitorleitstrukturen vergrößern und somit die Selektivität bezüglich COX2 modifizieren oder erhöhen. Da Anhaltspunkte bestehen, dass es noch weitere COX- Isoformen gibt, sind auch diese mögliche Angriffspunkte der hier genannten Verbindungen. Durch die Modifizierung der Leitstruktur durch die Integration von Clustern wird das Verhältnis zwischen COXl und COX2 Inhibition vorteilhaft verändert.

Mit den Verbindungen gemäß den Formeln 1 bis 6 wurden bereits die ersten Vertreter dieser Gruppe ausführlich genannt. Die Erfindung lässt sich jedoch noch auf eine Vielzahl weiterer Inhibitoren anwenden.

Insbesondere Gegenstand der Erfindung sind Clusteranaloga von

1. Salicylat: Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Salsalate, Benorylate

2. Phenylakanylcarbonsäuren: Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Tolmetin, Sulindac, Indomethacin, Diclofenac, Carprofen, Etodolac, Ketorolac

3. Oxicams: Tenoxicam, Prioxicam, Meloxicam

4. Anthranil- Säuren: Mefenaminsäure, Meclofenamat,

5. Sulfonamide: Celecoxib, Valdecoxib

6. Methylsulfone: Rofecoxib, Etoricoxib, DuP697 (CAS 88149-94-4), NS398 (CAS 123653-11-2), NS398, Flosulid (CGP28238), Nimesulid

7. Diarylheterocyclen: Natriumparecoxib

8. Propanamide: Parecoxib

9. Butazone: Phenylbutazone, Oxyphenbutazone

10. Paracetamol, Phenacetin, Phenazone, Dipyrone, Amidopyrine

11. Resveratrol sowie Ester und Säureamide der genannten Verbindungen, und/oder pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, Solvate und Metallkomplexe der genannten Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der im Folgenden genannten Verbindungen als Liganden für eicosanoid-abhängige Systeme. Da alle Verbindungen Arachidonsäure (AA) und dessen Abkömmlinge in biologischen Systemen ersetzen sollen, werden auch alle COX unabhängigen, aber mit AA assozierten Prozesse oder Systeme für die Anwendung der Verbindungen beansprucht. Hierzu zählt unter anderem die Wirkung auf andere Enzyme und Rezeptoren. Bei den Enzymen ist die Lipooyxgenase hervorgehoben, bei den Rezeptoren ist die Familie der GPCRs (G-Protein gekoppelten Rezeptoren) CBs (Cannabinoidrezeptoren), CRTH2 (Chemoattractant Receptor-homologues molecules expressed on TH2 cells)) besonders hervorgehoben. Auch nukleare Faktoren, wie z. B. PPARs (Peroxisomen- proliferator aktivierter Rezeptor alpha), C/EBP stellen biologische Anwendungsgebiete der beschriebenen Inhibitoren dar.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des ZNS (Zentrales Nervensystem), bei der Schmerzvermittlung, der Alzheimer Krankheit, des Sehprozess, bei Krebsleiden, und Beschwerden in Magen-Darm-, Nieren-, Gefäßbereich und Schwangerschaftsstörungen.

Bsp.l : APHS (O-(Acetoxyphenyl)hept-2-inylsulfid)

APHS ist einer der neuen, selektiven COX2-Inhibitoren. Sein erfindungsgemäßes clusterhaltiges Derivat ist allgemein rechts dargestellt:

dabei ist 1=0 oder 1, für 1=0 befindet sich die Acetylguppe direkt am Cluster, die Acetylgruppe kann auch als Thioester (S statt O) gebunden sein. m und n repräsentieren die Anzahl der CH ₂ -Gruppen, m=l-5, n=l-10.

Ein bevorzugtes C ₂ BioHio-Analogon von APHS ist:

oder der entsprechende Thioester (S statt O bei der Acetylgruppe). Das O-Atom und das S-Atom am Cluster können ihre Position tauschen, und es können beide O und beide S sein. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

über die Alkingruppe ergibt sich die Möglichkeit folgende bevorzugte Cobaltverbindung darzustellen:

Entsprechende bevorzugte Organometallverbindungen können mit weiteren Metallen, bevorzugt ausgewählt aus den 3d, 4d, 5d-übergangsmetallen erzeugt werden. Die Umwandlung des closo- Clusters in die nido-Form mit anschließender Metallierung ist auch in Kombination mit der Funktionalisierung der Dreifachbindung explizit Teil der Erfindung. Die Acetylgruppe kann auch als Thioester an das Cluster gebunden sein. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst. Als Hauptanwendungsgebiet der Analoga ist die Inhibition von COX2 genannt.

Bsp. 2: Indomethacin

Auch bei Indomethacin, einem weiteren prominenten Vertreter der COX-Inhibitorklasse, lässt sich das Prinzip anwenden. Hieraus ergeben sich zwei bevorzugte Möglichkeiten den Indolring zu modifizieren:

Der Chlorphenylring kann durch ein Cluster ersetzt werden, das einen Chlor- oder allgemein Halogensubstituenten oder Alkylsubstituenten, bevorzugt Methyl und/oder Ethylsubstituenten, an irgendeiner Position trägt oder unsubstituiert ist. Der Indolring kann entweder als ganzes oder es kann nur der Phenylanteil durch ein Cluster ersetzt sein. Speziell für die Dicarba-c/oso- dodecaborane(12) als X ergeben sich folgende Strukturen:

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt H. Der Cluster ist somit je nach CH-Position an Nummern 2, 7, 12 ein ortho-, meta- oder para-Dicarba-closo- dodecaboran(12). An der Position 12 befindet sich bevorzugt eine CF-, CCl- , CBr-, CCF ₃ - oder BF-, BCl-, BBr-Einheit. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Wird der Indolring komplett durch ein Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) ersetzt ergeben sich folgende Strukturen:

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen die mögliche Position des Kohlenstoffatoms, bzw der CR-Einheit darstellen, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Die an Position 7 eingezeichnete C-CH ₂ -COOH Gruppe (R = CH ₂ -COOH) kann alternativ an Position 2 oder 12 platziert sein. An der Position 7 ist dann die C-CH ₂ -COOH durch ein B-H ersetzt. Die Nummern 2 und 12 des Clusters, das den Indolring ersetzt, symbolisieren somit, dass auch die entsprechenden ortho- und /?αra-Carbaboran- Verbindungen möglich sind. Die Anwendung der beschriebenen Verbindungen zielt in erster Linie auf das COX-System ab, beinhaltet aber auch weitere Bereiche, in denen Indomethacin bereits genutzt wird. Hierzu zählen die Aktivierung von PP ARa und CRTH2 und die damit verbundenen Folgen. Auch sind die entsprechenden nido-, und durch den isolobalen Ersatz zugängliche Cluster (Hauptgruppenelement enthaltende Carbaborane, Metallacarbaborane) in X beinhaltet. Besondere Bedeutung besitzen auch die Ester und Säureamide der Carbonsäurefunktion. Bevorzugt sind Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Butyl(ώo- und tertiär)-, und Silylester, wie tert- butyldimetylsily-, trimethylsilylester der Essigsäuregruppe, sowohl bei der Synthese als auch bei der medizinischen Anwendung.

Bsp. 3: Nimesulide

Das Prinzip angewendet auf die Klasse der Nimesulide ergibt allgemein folgende Verbindungen:

NS398 In den Leitstrukturen können prinzipiell zwei getrennte Ringsysteme substituiert werden

Flosulide besitzt insgesamt drei Ringsysteme die durch ein Cluster ersetzt werden können. Besonders sinnvoll ist die Substitution wie in der Verbindung gemäß Formel 7 angedeutet ist. Speziell für Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) als X ergeben sich folgende Verbindungen:

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Bevorzugt ist R hier H, d. h. die Nummern 2, 7, 12 geben wieder die mögliche Position der CH-Ecken an. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Alle Cluster können bevorzugt die in den Leitstrukturen vorhandenen Nitro- oder Fluorsubstituenten ebenfalls an geeigneten Stellen, d. h. den entsprechenden Bor- bzw. C- Atomen tragen, z. B. F an Position 12, sie müssen es aber nicht. Auch die nido- und durch den isolobalen Ersatz zugängliche Cluster, besonders die Metallderivate der nachfolgenden Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung.

Bsp. 4: Propionsäurederivate:

Auch die Gruppe der Propionsäurederivate eignet sich hervorragend um das beanspruchte

Prinzip exemplarisch zu verifizieren.

Es werden hier drei Vertreter - Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen - besonders hervorgehoben:

Ibuprofen:

8

Flurbiprofen:

Mit Carbaronclustern als X ergeben sich folgende Fluriprofen-Derivate:

R ¹ , R ² = H, CH ₃ , C ₂ H ₅ , OCH ₃ , OC ₂ H ₅ 9 10 1 1 wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Bevorzugt ist CR an Position 7 =

R ^z

Ketoprofen:

Mit Carbaronclustern als X ergeben sich folgende Ketoprofen-Derivate:

14

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Bevorzugt ist R hier H, d. h. die Nummern 2, 7, 12 geben wieder die mögliche Position der CH-Ecken an. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst. Bei den zuvor genannten Propionsäurederivaten, d. h. insbesondere den Verbindungen gemäß den Formeln 8 bis 14, liegt die Propionsäure bevorzugt in S -Konfiguration vor.

Auch ein COX2-selektiver Abkömmling von Ketoprofen soll hier angeführt werden.

Speziell die Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-analoga gemäß der folgenden Formel sind Gegenstand der Erfindung.

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst. Bevorzugt ist R = H.

Als COX-Inhibitoren eignen sich die Isomere, bei denen die Propionsäure in S-Konfiguration vorliegt. Die Cluster können auch an verschiedenen Positionen noch weitere Substituenten tragen.

Bsp. 5: Diarylheterocyclen:

Besonders deutlich lässt sich das Prinzip bei dieser Verbindungsklasse anwenden. Hier lässt sich entweder einer oder beide Phenylringe, mit oder ohne Erhalt der Substituenten ersetzen. Zusätzlich kann auch noch der Heterocyclus ersetzt werden, was eine Verdoppelung der möglichen Derivate zu Folge hat. Dies lässt sich allgemein wie folgt skizzieren:

R

X R = SO ₂ CH ₃ , SO ₂ NH ₂ , SO ₂ NHR', SCH ₃

A

\

X A = Heterocyclus wie Thiophen, Pyrrol, Furan, Furanon, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Thiazol, Pyridin

R

/ R' = Alkylrest

X

/

X

X

Die Gruppe der Diarylheterocyclen soll im Folgenden noch an ausgewählten Vertretern ganz genau erklärt werden:

1. 1,5-Diarylpyrazole:

Zu dieser Gruppe gehören prominente Beispiele wie SC558, SC58125 und Celecoxib.

CH ₃

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An den Positionen mit den Zahlen 2 und 7 ist R bevorzugt H, an der Position 12 bevorzugt H, Alkyl oder Halogen, besonders bevorzugt R ³ (F, Cl, Br oder Methyl). Je Cluster sind vorzugsweise nur zwei Kohlenstoffatome integriert. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH- Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

2. Isoxazole :

Auch diese Gruppe beinhaltet bekannte Vertreter wie Valdecoxib und Parecoxib.

R ¹ = NH ₂ (Valdecoxib), NHCOC ₂ H ₅ (Parecoxib), CH ₃

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Sulfoxid, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten oder entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxyl-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind. R ist bevorzugt H. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

3. Furanone:

Hier ist exemplarisch der bekannteste Vertreter, Rofecoxib, dargestellt.

H ₃ NH ₂

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist an einer der Positionen mit den Ziffern 2, 7 bevorzugt H. An der Position mit der Ziffer 12 ist R bevorzugt Wasserstoff, ein Sulfon- oder Alkylrest, besonders bevorzugt R ² (H oder SO ₂ CH ₃ ). Durch den Einbau von N- Acetylsulfonamido-Gruppen mit R ¹ = NHCOCH ₃ wird vorzugsweise ein acetylierender Inhibitor erhalten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH- Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

4. Thiophene:

Auch Thiophene, wie beispielsweise DuP697, eigenen sich gut als Leitstrukturen.

CH ₃

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An der Position mit der Ziffer 12 ist R bevorzugt R ³ (R ³ = H, F, Cl, Br oder I). Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

5. Thiazole:

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An der Position mit der Ziffer 12 ist R bevorzugt R ² (R ² = H, F, Cl, Br, I oder Methoxy). Entsprechende Verbindungen, in denen der Chlorphenylring durch ein Cluster (allgemeines oder C2B10H12) ersetzt wird sind mit umfasst. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

6. Pyridine:

Der bekannteste Vertreter hier ist Etoricoxib (Ri = CH3).

SO ₂ NHCOCH ₃

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An Position 12 ist R bevorzugt Methyl. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH- Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Gegenstand der Erfindung sind auch die zuvor genannten Verbindungen in denen der Heterocyclus durch ein Cluster ersetzt ist. Dies verdoppelt die Anzahl der Verbindungen der Erfindung. Gegenstand der Erfindung sind auch Derivate, bei denen nur der Heterocyclus durch ein Cluster ersetzt wird, die Arylsubstituenten aber unverändert bleiben.

₃ , SO ₂ NH ₂ , SO ₂ NHCOCH ₃ , ₂ H ₅ Cl, Br, I, CH _3] OCH ₃

Ferner sei betont, dass diese Inhibitoren präferentiell zur Anwendung auf das COX-System bestimmt sind. Jedoch sind zusätzlich Anwendungsbereiche, aufgrund der vorhandenen funktionellen Gruppen auch möglich. Hierzu zählt beispielsweise die Eigenschaft der Sulfone, die Membranbeschaffenheit zu verändern und die Eigenschaft der Sulfonamide, das CA-System (Carboanhydrase) zu inhibieren.

Bsp. 6: Anthranilsäurederivate

Auch bei dieser Verbindungsklasse lässt sich das Prinzip, einen Phenylring zu ersetzen, gut anwenden. Ausgehend von den beschriebenen Leitstrukturen lassen sich alle unter einer allgemeinen Struktur zusammenfassen.

Mefenaminsäure Natriummeclofenamat

Meclofennaminsäure

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiteα Die Substituenten am Phenylring (CH ₃ , CF ₃ bzw. Cl) sind bevorzugt auch an den mit den Ziffern 2, 7, 12 bezeichneten Positionen der Clusteranaloga vorhanden. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Neben den oben aufgeführten freien Säuren sind die entsprechenden Salze mit Alkalimetallkationen (vorzugweise Li, Na, K) Gegenstand der Erfindung.

Bsp. 7: Butazone: (12)

n = 1 -5

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. An Position 12 ist hier bevorzugt eine CH oder C-OH-Gruppe. Auch der Heterocyclus kann durch ein Cluster ersetzt werden. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Bsp. 8: N-Acetyl-2-carboxybenzylsulfonamide

Die Klasse der N-Acetyl-2-carboxybenzylsulfonamide gehört zu den erst kürzlich etablierten COX-Inhibitoren. Sie sind, analog zu Aspirin, in der Lage, eine Serinseitenkette im aktiven Zentrum von COX zu acetylieren und somit die PGH ₂ -Synthese zu inhibieren. Auch hier sollen die Cluster den kleineren planaren Phenylring ersetzen, um die Selektivität bezüglich COX2 zu erhöhen.

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Bsp. 9: Inone und Alkine

Die Substanzklasse der Inone hat sich jüngst als duale COX und LOX-Inhibitorklasse etabliert. Auch hier lassen sich Ringsysteme durch Cluster ersetzen.

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Die in der Leitstruktur vorhandenen Reste R ^2"6 sind ggf. auch entsprechenden Postionen (2, 7, 12) am Cluster vorhanden - entweder an Boratome oder C-Atome gebunden.

Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Bsp 10: Paracetamol

Bei diesem Beispiel ist betont, dass Paracetamol nicht notwendigerweise an COXl und COX2 angreift. Als Zielenzym ist allerdings COX3 denkbar. Prinzipiell ist hier die allgemeine pharmazeutische Anwendung beansprucht, bei denen auch die Leitstrukturen angewendet werden.

R= H (Paracetamol), CH ₃ , C ₂ H ₅ (Phenacetin)

Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Bsp.11 : Oxicaminhibitoren

Auch die Oxicaminhibitoren sind bedeutende COX-Inhibitoren. Dazu zählen u.a. Tenoxicam, Piroxicam, Meloxicam. Die Erfindung soll hier exemplarisch für Meloxicam verdeutlicht werden.

Meloxicam

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. Insbesondere der Ersatzcluster für den Thiazolring kann Substituenten, wie CH ₃ , vorzugsweise an Position 12 (R = Methyl) tragen. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

Ester:

Zu allen bisher genannten C luster-haltigen Verbindungen mit COOH-Gruppen sind auch die entsprechenden Ester (Alkyl-, Arylester oder bevorzugt clusterhaltige Ester) und die entsprechenden Säureamide Gegenstand der Erfindung. Vorteilhaft kann die Selektivität von COX-Inhibitoren gegenüber COX2 durch die Umwandlung in einen Ester oder ein Säureamid häufig gesteigert werden. Auch hat man hier die Möglichkeit, durch die Einführung eines Esters oder Säureamid mit geeigneten Donorgruppen den Liganden an ein Metallzentrum zu knüpfen. Als Metalle eignen sich alle oben erwähnten. Mit dem Ester oder Säureamid kann man aber auch Leitstrukturen mit einem Cluster modifizieren, ohne ein Ringsystem zu ersetzten. Auch hier werden dann der veresterten Leitstruktur alle Clustereigenschaften zuteil. Ist die Ester- oder Säureamidkomponente, mit der der Inhibitor modifiziert wird, selbst eine bioaktive Verbindung, kann es zu synergistischen Effekten kommen. Der Ester oder das Säureamid kann auch als Schutzgruppe für die Leitstruktur dienen.

Bevorzugt werden folgende Gruppen sind für die Veresterung oder die Bildung des Säureamids verwendet:

HO- ^■ X/R H ₉ N- -X/R R = Alkyl, Aryl, etc.

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt H, Methyl oder Phenyl. CR ist hier bevorzugt an Position 2. Entsprechende Verbindungen, in denen Wasserstoffatome einzelner oder aller BH-Einheiten durch Hydroxy-, Methylgruppen oder Halogene ersetzt sind, sind mit umfasst.

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt H. CR ist hier bevorzugt an Position 2.

H

Leitstruktur: Dihydrofolatreduktase Inhibitoren

Bekannte Inhibitoren dieses Enzymes sind Methotrexat, Br-WR99219 und Trimethoprim. Exemplarisch soll hier die Erfindung am Trimethoprim verdeutlicht werden. Methotrexat und Br-WR99219 können auf dieselbe Weise derivatisiert werden.

Bsp.: Trimethoprim

Mit einem Carbaroncluster als X:

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Alkoxy oder Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt an Position 7 oder 12 Methoxy.

Leitstrukturen HIV-Protease-Inhibitoren:

Bei HIV-Infektionen ist die HIV-Protease ein Hauptangriffspunkt für Wirkstoffe. Hierzu gehören eine Reihe von übergangszustandsanaloga, wie Tipranavir, Indinavir, Ritonavir und andere Harnstoff- und Sulfamidinhibitoren. Im Folgenden werden meist nur noch die Substitutionsmöglichkeiten skizziert. Auf die ausdrückliche Erwähnung der Dicarba-c/oso- dodecaborane(12) wird nun meist verzichtet, da diese in X sowieso enthalten und aufgrund der bisherigen Ausführungen leicht analog zu erschließen sind.

Bsp.: Tipranavir:

Tipranavir stellt einen prominenten Vertreter der HIV-Proteaseinhibitoren dar.

Bsp.: Indinavir:

Bsp.: Ritonavir

Harnstoff- und Sulfamidinhibitoren:

Besonders anschaulich lässt sich die Erfindung auf JH- 174 und NMB-006 anwenden.

JH- 174

NMB-006

Leitstruktur: Schilddrüsenhormone:

Aus dem Bereich Biomo leküle lässt sich die Erfindung auf Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin anwenden.

R ¹ = H, I

Die Substituenten können am Cluster ebenfalls vorhanden sein. Eine mögliche B-I-Bindung weiß ferner noch Stabilität gegenüber biologischen Metabolismus auf. Außerdem sind die Leitstrukturen prädestiniert für die Markierung mit ¹³¹ I.

Leitstruktur: Butylscopolaminiumbromid:

Auch der krampflösende Wirkstoff Butylscopolaminiumbromid, ein Muskarinrezeptor- Antagonist, eignet sich gut für die Anwendung der Erfindung.

Leitstruktur: Clonidin:

Auch Clonidin, ein Medikament zur Anwendung gegen Bluthochdruck, lässt sich modifizieren.

Leitstruktur: Duloxetin:

Bei Duloxetin bieten sich auch zwei sinnvolle Möglichkeiten, ein oder zwei C luster fragment zu integrieren.

Leitstruktur: Fenoterol

Auch Fenoterol, ein Agonist des ß ₂ -Adrenogenen Rezeptors, eignet sich als Leitstruktur.

Leitstruktur: Losartan

Ersetzt man bei Losartan nur die Phenylringe, kommt man zu folgender allgemeinen Struktur.

Leitstruktur: Oxazepam, Lorazepam

Beide Leitstrukturen lassen sich wie folgt substituieren.

Oxazepam

Leitstruktur: Salbutamol

Salbutamol besitzt nur einen Phenylring, der durch ein Cluster ersetzt werden kann.

Leitstruktur: Thiotropiumbromid:

Bei Thiotropiumbromid kann man einen oder beide Thiophenringe durch ein Cluster ersetzten.

Leitstruktur: Atorvastatin (Lipitor®)

Auch bei diesem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor lässt sich das Konzept anschaulich anwenden, speziell auch für Carbaboranylanaloga. Folgende Verbindungen sind explizit Teil der Erfindung.

Mit Carbaronclustern als X:

wobei eine der mit den Zahlen 2, 7 und 12 markierten Positionen eine CR-Einheit darstellt, mit R = H, Alkyl, Halogen, die anderen beiden sind BH-Einheiten. R ist hier bevorzugt an Position 12 des rechten Clusters F.

Leitstruktur: Simvastatin (Zocor®)

Auch dieser HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor lässt sich wie folgt modifizieren:

Leitstruktur: Olanzapin (Zyprexa®)

Der Serotonin und Dopamin Antagonist Olanzapin kann folgendermaßen in das Konzept eingebunden werden.

Leitstruktur: Amlodipin (Norvasc®)

Der Calciumkanalblocker Amlodipinjässt sich wie folgt modifizieren:

Leitstruktur: Clopidogrel (Plavix®)

Eine Möglichkeit Clopidogrel, ein Medikament zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, zu modifizieren ist hier dargestellt.

Leitstruktur: Sertralin (Zoloft®)

Sertralin, ein selektiver Serotonin Wiederaufnahmehemmer, lässt sich erfmdungsgemäß unter anderem wie folgt modifizieren:

Leitstruktur: Resveratrol

Resveratrol ist ein Stilbenoid, und kommt als trans und eis Isomere vor. Die trans-Fovm kann unter Einwirkung von Hitze oder UV-Strahlung zur cώ-Form isomerisieren. Resveratrol hat positive Effekte bei Krankheiten wie Arteriosklerose, Herzkrankheiten, Arthritis und Autoinimunkrankheiien und ebenso bei Krebserkrankungen. Hierbei ist die besonders die apoptosefördernde und antioxidative Wirkung zu nennen. Resveratrol fördert die Expression der Sirtuin-Gene wie Sir2 und zeigt somit eine Anti-Aging-Wirkung. Ferner wirkt es ausdauersteigernd und gewichtsreduzierend. Die folgenden modifizierten Resveratrol-Strukturen lassen sich ebenfalls zur Therapie von Arteriosklerose, Herzkrankheiten, Arthritis und Autoimmunkrankheiten Krebserkrankungen anwenden und zeigen eine apoptosefördernde und antioxidative Wirkung, sowie eine Anti-Aging-Wirkung. Ferner wirken sie ausdauersteigernd und gewichtsreduzierend.

In den modifizierten Resveratrol-Strukturen ist vorzugsweise einer oder beide Hydroxyphenylringe des Resveratrol durch ein Cluster X ersetzt. Die Hydroxyfunktionen sind vorzugsweise an entsprechenden Positionen des Clusters enthalten. Wird der Dihydroxyphenylring ersetzt sind bevorzugt zwei Hydroxygruppen in meto-Positionen am Cluster vorhanden, wird der Monohydroxyphenylring ersetzt, befindet sich die Hydroxyfunktion des Clusters bevorzugt in/?αra-Position

Ist X ein Carbaborancluster ergeben sich damit beispielsweise folgenden Möglichkeiten:

Bevorzugt sind zwei der Ikosederecken des Borclusters Kohlenstoffatome, die anderen 10 Ecken sind Boratome. Vorzugsweise ist entweder der Monohxdroxyphenylring oder der Dihydroxyphenylring des Resveratrol durch einen Cluster X ersetzt. Es können jedoch auch beide durch ein Cluster ersetzt sein. Die Ethylenbrücke ist entweder an einem Clusterkohlenstoffatom oder Clusterboratom gebunden. Die Cluster sind bevorzugt mit 1 bis 3

Hydroxysubstituenten an entsprechender Clusterposition (R) versehen und an ein Kohlenstoffoder Boratom des Clusters gebunden.

Leitstruktur: l-Phenylpropan-2-amin und N-Methy-l-phenylpropan-2-amin:

Auch auf l-Phenylpropan-2-amin (Amphetamin) und das N-Methyderivat lässt sich das Prinzip anwenden.

Das Molekül besitzt ein chirales Kohlenstoffatom. Sowohl das R-, als auch das S-Enantiomer und das racemische Gemisch aus beiden Enantiomeren sind explizit Teil der Erfindung.

Für die Anwendung auf Carbaboranclustern ergibt sich:

Die Propan-2-amin- bzw. N-Methyl-propan-2-Amingruppe ist bevorzugt an ein Bor oder ein Kohlenstoffatom eines ortho-, meta-, oder /?αra-Carbaborans geknüpft. Am Cluster können sich auch noch weitere Substituenten befinden. Die Synthese der Verbindung ist bevorzugt durch eine Aziridinringöffnungsreaktion, wie unten bei den Verfahren beschrieben möglich. Die Anwendungsgebiete der Leitstrukturen übertragen sich auf modifizierten Strukturen. Hierzu zählt die Wirkung auf das ZNS durch die Induktion der Ausschüttung der Neurotransmitter

Noradrenalin und Dopamin. Die führen zu einer Appetithemmung, Steigerung des Selbstbewusstseins und erhöhten Aufmerksamkeit.

Anwendungsgebiete sind die Behandlung der Adipositas und der Aufmerksamkeitsdefϊzit- /Hyperaktivitätsstörung (ADHS) (auch als Aufmerksamkeitsdefizit-/HyperaktivitätssjWrom oder Hyperkinetische Störung (HKS) bekannt.

Leitstruktur: Ephedrin

Auch auf Ephedrin lässt sich das bestehende Prinzip anwenden und ein Cluster X einführen:

Hier sind zwei chirale Kohlenstoffatome vorhanden. Alle Enantiomere und Diastereomere, sowie deren Gemische und die zusätzlichen Vertreter durch Anwendung chiraler Cluster sind Teil der Erfindung. Modifizierungen des (li?,25)-2-Methylamino-l-phenylpropan-l-ol Enatiomeres sind besonders hervorgehoben.

Am Cluster X können sich auch weitere Substituenten befinden. Die Synthese der Verbindung ist durch eine Aziridinringöffnungsreaktion, wie unten beschrieben möglich. Die Anwendungsgebiete der Leitstrukturen übertragen sich auf modifizierten Strukturen.

Die 1-Hydroxy- und 2-Methylamino substituierte Propylgruppe ist vorzugsweise an ein Bor oder ein Kohlenstoffatom eines ortho-, meta- oder/?αra-Carbaborans geknüpft.

Für die Anwendung von Carbaboranen ergibt sich, z. B.:

Verwendungen:

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen im pharmakologischen Bereich, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln und Diagnostika.

Auch die diagnostische oder therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der biologischen Forschung, der Radiologie oder der Nuklearmedizin ist Teil der Erfindung.

BNCT:

Die Tatsache, dass die Inhibitoren mit Borclustern einen hohen Borgehalt besitzen, ermöglicht die Anwendung der Verbindungen in der BNCT (boron neutron capture therapy). Die BNCT konzentriert sich bisweilen auf die Behandlung von Krebsleiden. Da sowohl CA-Enzyme, als auch das COX-System bei Krebserkrankungen bedeutende Funktionen besitzen, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen nicht nur als BNCT- und Tumorimagingagentien, sondern auch als Krebsmedikamente. Auch andere Vertreter, die krebsunabhängige Angriffsstellen besitzen, sind mögliche Kandidaten, um mit thermischen Neutronen beschossen zu werden. Generell eigenen sich alle hier erwähnten Bor-haltigen Verbindungen für die BNCT.

Weiterer Einsatz der Verbindungen:

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die BNCS (boron neutron capture synovectomy), bei MIR (magnetic resonance imaging), PET (positron emission tomography), SPECT (single-photon emission computed tomography), PIGE (Particle induced γ-ray emission) und AFM-NIAR (atomic force microscopy with neutron-induced alpha- autoradiography) ist ebenfalls Teil der Erfindung.

Auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für Katalysatoren oder andere Materialien, wie z. B. ionische Flüssigkeiten (ionic liquids), non linear optics, metal organic frameworks, ist Teil der Erfindung.

Verfahren:

Die Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindungen welche mindestens einen der folgenden Schritte umfassen: a.) Deprotonierung einer C-H-Gruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit Hilfe einer Base und gegebenenfalls anschließende Hydroxylierung zum Hydroxycarbaboran, b.) Carboxylierung einer deprotonierten C-H-Gruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit CO ₂ , c.) Umsetzung einer Hydroxygruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einem Organohalogensilan zum Silylether, d.) Veresterung einer Hydroxygruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen

Verbindung mit einer aktivierten Carbonsäure (z.B. ein Carbonsäurehalogenid), e.) Acylierung des Carbaboranreste einer Carbaboran-haltigen Verbindung, f.) Formylierung eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung durch Oxidation einer Hydroxygruppe, g.) Schiffsche Base Reaktion einer Formylgruppe eines Carbaboranrestes in einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit Aminen (bevorzugt Mono- oder auch Diamine), h.) Einführung eines Carbaboranhaltigen Substituenten am einem Indolstickstoffatom, i.) Anbindung eines substituierten oder unsubstituierten Aminoethanylrestes durch Umsetzen einer deprotonierten C-H-Gruppe einer Carbaboran-haltigen Verbindung mit einer Aziridinverbindung in einer Aziridinringöffnungsreaktion.

Durch folgende Syntheseverfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten:

1. Hydroxylierungsmethoden:

Durch folgendes Hydroxylierungsverfahren wird bevorzugt eine Hydroxygruppe am Carbaboran eingeführt, die dann weiter modifiziert, z. B. verestert, werden kann:

1.1 BX ₃ -X ^θ

X = OEt, OPr, OBu, F, Cl, Br, I Y = Peroxid, Persäure

Der erste Schritt ist die Deprotonierung mit einer geeigneten Base, bevorzugt Alkalimetallorganyle, Metallamide, Silazane, Metallhydride oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. /7-BuLi, MeLi, Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA), Tetrabutyl- ammoniumfluorid (TBAF), NaH, NaNH ₂ oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität. Der zweite und zentrale Schritt des Verfahrens ist die Knüpfung einer heteronuclearen Bindung. B repräsentiert das Element Bor, es sind aber auch andere Elemente denkbar (P, As). X stellt ein Halogenid (F, Cl, Br, I), ein Alkoholat (OR) oder eine Alkylrest R dar. R ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter, aromatischer oder nicht aromatischer, chiraler oder achiraler kohlenstoffhaltiger Rest. X kann innerhalb von BX3 verschieden sein und auch in der Peripherie verknüpft sein. Die heteronucleare Bindung enthaltende Spezies kann isoliert werden, sie kann aber auch direkt in situ weiter umgesetzt werden. Der letzte Schritt in der Darstellung stellt die Umsetzung mit einer Peroxospezies dar. Dies kann entweder vornehmlich eine Persäure

(z.B. Peressigsäure) oder ein Peroxid (Wasserstoffperoxid, Alkylperoxid) oder anderes übliches Oxidationsmittel sein.

Erfindungsgemäß erfolgt die Aufreinigung der Verbindung durch die Wahl einer geeigneten, wässrigen Base, bevorzugt ausgewählt aus NaOH und KOH.

Durch die Base wird das Hydroxycarbaboran als Anion vorteilhaft in die wässrige Phase überführt und so vom Ausgangsstoff, der in protonierter Form in der organischen Phase vorliegt, durch Phasentrennung isoliert. Vorteilhaft kann somit mittels Extraktion unumgesetzter Ausgangsstoff zurück gewonnen werden. Eine lösungsmittel- und daher kostenintensivere säulenchromatographischen Reinigung ist somit nicht notwendig.

Bevorzugt wird bei der erfindungsgemäßen Reinigung das Rohprodukt in einer wässrigen basischen Lösung (vorzugsweise verdünnte KOH oder NaOH-Lösung) aufgeschlämmt (oder mehrmals extrahiert, falls das Rohprodukt noch in Lösung vorliegt) und dann mit einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise einem apolaren Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether) mehrmals extrahiert. In der organischen Phase befindet sich der Ausgangsstoff. Die wässrigen basischen Phasen werden dann angesäuert (vorzugsweise mit HCl bis etwa pH=l). Hierbei zeigt sich das Produkt als weißer Feststoff. Dieser kann erneut mit einem organischen Lösungsmittel (vorzugsweise einem apolaren Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether) extrahiert werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das reine Hydroxycarbaboran.

Sollte das Produkt in ungenügender Reinheit erhalten werden, ist ein Sublimationsschritt möglich. Die Trennung von den möglicherweise entstandenen Dihydroxyspezies ist möglich, indem die Hydroxylgruppen verestert werden (z.B. mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid). Die so gebildeten Mono- bzw. Diester lassen sich chromatographisch gut auftrennen.

Durch dieses Verfahren sind alle Hydroxycarbaborane zugänglich (ortho-, meta-, para-) und bei Einsatz von zwei oder mehr äquivalenten Base und geeigneten Mengen an Peroxid sind nicht nur die Mono, sondern auch die Dihydroxycarbaborane zugänglich.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

2. Schützung von Hydroxycarbaboranen als Silylether:

Die Umsetzung von tertiären Alkoholen zu den entsprechenden geschützten Alkoholen kann durch die Verwendung von Alkylhalogensilanen, wie z. B. te/t-Butyldimethylchlorsilan oder anderer geeigneter Schutzgruppen in Gegenwart einer Base realisiert werden. Als Base wird bevorzugt ein tertiäres Amin, wie z. B. Triethylamin, oder ein cyclisches Amin, wie z. B. Imidazol, eingesetzt um das entstehende Proton abzufangen. Der Sauerstoff der Hydroxyfunktion greift nukleophil am Silizium an. Zusätzlich werden bevorzugt katalytische Mengen an einem Dialkylaminopyridin, wie z. B. 4-Dimethylaminopyridin, zugesetzt, welches als Base zur Deprotonierung beim Reaktionsstart fungiert. Die Reinigung ist chromatographisch möglich. Des Weiteren ist eine Umkristallisation z. B. aus n-Pentan möglich. Für die Entschützung wird bevorzugt eine Fluoridquelle wie z.B. Flusssäure verwendet.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

3. Veresterung von Hydroxycarbaboranen:

Die Veresterung von Hydroxycarbaboranen kann angewendet werden, um die OH-Gruppen zu schützen, die Trennung von Hydroxycarbaborangemischen zu ermöglichen oder zur Darstellung von Acylvorstufen. Gegenstand der Erfindung sind neben den eben genannten Anwendungen die Veresterung ausgehend von den deprotonierten Carbaboranylalkoholaten (z. Alkalimetallalkoholaten, wie LiOX, NaOX, KOX), falls die protonierten Alkohole mit entspechenden Särechloriden Saüreanhydriden oder anders aktivierten Carbonsäuren nicht zufriedenstellend reagieren.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

4. Carboxylierung von Carbaboranen bzw. Hydroxycarbaboranen:

Auch hier steht der Bindungsknüpfung erst eine Deprotonierung des Clusters voran. Da im Falle von Hxdroxycarbaboranen das OH-Proton azider als das CH-Proton ist, werden bevorzugt mindestens zwei äquivalente an Base verwendet. Als Base eignen sich die oben bei der Deprotonierung in der Hydroxylierungsreaktion genannten. Der günstigste Weg zur Einführung der Säurefunktion ist die direkte Umsetzung des lithiierten Clusters mit CO ₂ (gasförmig oder

Trockeneis). Es sind aber auch andere Wege möglich, z.B. über die Verwendung von Phosgen oder Oxalsäuredichlorid, oder Verfahren in Anlehnung an die Kolbe-Schmitt-Synthese. Ferner besteht die Möglichkeit, zuerst eine Alkohol- oder Carbonylfunktion einzuführen und diese dann Mittels einer geeigneten Oxidationsmethode zur Carbonsäure zu oxidieren.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

5. Carboxylierung von unsubsituierten bzw geschützten Carbaboranen:

Auch hier steht der Bindungsknüpfung erst eine Deprotonierung des Clusters voran, vorzugsweise mit n-Buthyllithium und Diethylether als Lösungsmittel bei -80 ⁰ C. Der günstigste Weg zur Einführung der Säurefunktion ist die direkte Umsetzung des lithiierten Clusters mit CO ₂ (gasförmig oder Trockeneis). Es sind aber auch andere Wege möglich, z.B. über die Verwendung von Phosgen oder Oxalsäuredichlorid, oder Verfahren in Anlehnung an die Kolbe- S chmitt- Synthese .

Ferner besteht die Möglichkeit, zuerst eine Alkohol- oder Carbonylfunktion einzuführen und diese dann Mittels einer geeigneten Oxidationsmethode zur Carbonsäure zu oxidieren.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

6. Darstellung von Carbaboranylcarbonsäurechloriden:

Die Carbonsäurechloride lassen sich aus den entsprechenden Carbonsäuren bevorzugt durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol darstellen. Die Reinigung erfolgt durch Destillation.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

7. Herstellung von Acylcarbaboranen:

Zur Herstellung von Acylcarbaboranen, insbesondere Acetylcarbaboranen, sind zwei Verfahrenswege bevorzugt. Der erste Verfahrensweg ist die Herstellung des Acylcarbaborans direkt aus dem entsprechenden Carbaboran.

Hier erfolgt zunächst eine Deprotonierng des Carbaboran mit einer geeigneten Base, bevorzugt Alkalimetallorganyle, Metallamide, Silazane, Metallhydride oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. /7-BuLi, MeLi, Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA), Tetrabutyl- ammoniumflourid (TBAF), NaH, NaNH ₂ . oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität. Die Acylierung erfolgt dann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Acylchlorid, wie z. B. Acetylchlorid.

Der zweite und stärker bevorzugte Verfahrensweg zur Darstellung von 1 -Hydro xy-2-acetyl- 1,2- dicarba-closo-dodecaboran(12) ist die Herstellung aus einem bereits substituierten Carbaboran als Precursormolekül. Ein bevorzugtes Precursormolekül ist das Acetoxycarbaboran. Durch Deprotonierung des Acetoxycarbaboran wird ein Kohlenstoffnucleophil erzeugt, das die Estergruppe inter- oder intramolekular angreifen kann. Die Deprotonierung erfolgt auch hier mittels einer geeigneten Base, bevorzugt Alkalimetallorganyle, Metallamide, Silazane, Metallhydride oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. n-BuLi, MeLi, Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA),

Tetrabutylammoniumflourid (TBAF), NaH, NaNH ₂ oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität. Unter Anwendung einer geeigneten Metallbase lassen sich leicht die entsprechenden Oxo-Salze bilden.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

8. Einführung einer Formylgruppe am Carbaborankohlenstoff:

Die Einführung einer Formylgruppe am Carbaboran erfolgt bevorzugt durch eine selektive Reduktion der entspechenden Carbonsäure bzw Carbonsäurechlorides oder Carbonsäureesters möglich.

Besonders bevorzugt erfolgt die Einführung einer Formylgruppe durch die Oxidation einer Hydroxymethylgruppe direkt am Cluster. Die Einführung der Hydroxymethylgruppe wiederum erfolgt bevorzugt durch die Umsetzung eines deprotonierten, vorzugsweise lithiierten, falls azide Gruppen vorhanden geschützten, Carbaborans mit Formaldehyd bzw. /?αra-Formaldehyd. Das lithiierte Carbaboran greift nukleophil am elektrophilen Kohlstoffatom des Formaldehyds an und es wird das Lithiumalkoholat erhalten, welches durch Zugabe von Säure (z.B. Salzsäure) in den

korrespondierenden primären Alkohol umgewandelt wird. Der Alkohol wird dann selektiv, vorzugsweise mit einer Swernoxidation, zu Aldehyd oxidiert. Die Swern-Oxidation verbindet vorteilhaft eine geringe Toxizität im Vergleich zu Chromoxidationen (Jones-Oxidation) mit sehr einfachen und milden Reaktionsbedingungen um selektiv Aldehyde darzustellen. Das für die Oxidation notwendige Dimethylchlorsulfoniumion wird in situ aus Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid erzeugt. Das freie Elektronenpaar, des an den Schwefel gebundenen, Sauerstoffs greift nukleophil an eine der Carbonylgruppen des Oxalylchlorids an. Der gebildete Ester stabilisiert sich durch die Abspaltung von Kohlendioxid und Kohlenmonoxid, woraufhin das reaktive Oxidationsreagens entsteht. Das Dimethylchlorsulfoniumion wird durch die Zugabe des primären Alkohols zum entsprechenden Alkoxysulfoniumion umgesetzt, das durch Triethylamin deprotoniert werden kann. Das gebildete Schwefel- Ylid vollführt eine intramolekulare Deprotonierung über einen 5-gliedrigen übergangszustand und fragmentiert zum gewünschten Aldehyd und Dimethylsulfid.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

9. Schiffsche Base Reaktion mit Formylcarbaboranan und Aminen:

Diese Reaktion kann angewendet werden um salenanaloge Strukturen darzustellen. Eingesetzt werden hier Diamine, bevorzugt Dialkylamine oder Aromatische Amine (z. B. Ethylendiamin, Cyclohexyldiamine, 1-Aminoaniline etc.) und die entspechenden Formylcarbaborane bzw. Formylhydroxycarbaborane, bevorzugt im Verhältnis Diamin: Formylcarbaboran 1 :2. Als Lösungsmittel wird bevorzugt ein apolares aprotisches Lösungsmittel verwendet, wie z. B. Dichlormethan. Erhitzung auf Rückfluss und/oder der Zusatz von Molsieben zum Abfangen des entstehenden Wasser wirken sich vorteilhaft auf den Reaktionverauf aus. Auch eine Templatsynthese unter der Gegenwart geeigneter Metallionen (zB. Zn, Mg, Mn, Al, Sc, Co, Cu) ist vorteilhaft. Mit dieser können direkt mit den in situ erzeugten Liganden die entspechenen Metallchelatkomplexen erhalten werden. Die Durchführung der Schiffschenbase-Reaktion in Gegenwart von Zinkacetat führt z. B. zum Zinkchelatkomplex. Das Metall kann nachträglich mit Ethano l/Methanol ausgewaschen werden.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

10. Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure aus Indomethacin:

5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure ist kommerziell erhältlich, lässt sich aber preisgünstig und einfach aus Indomethacin darstellen. Die Spaltung des 4- Chlorbenzoylsubstituenten erfolgt durch einen nukleophilen Angriff am Carbonylkohlenstoff. Als Nukleophile eignen sich hervorragend Sauerstoffhukleophile wie ηydroxyd- oder Alkoholatanionen. Der Einsatz von Alkoholaten ist bevorzugt, da dies zur Bildung der entsprechenden Ester der 4-Chlorbenzoesäure führt, welche sich gut durch Extraktion mit unpolaren Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform, Petrolether, Essigester oder ähnliche von Rohprodukt vor der sauren Aufarbeitung abtrennen lassen. Reste an 4-Chlorbenzoesäure lassen sich vorteilhaft nach der Veresterung der Säurefunktionen von 5-Methoxy-2-methyl-lH- indol-3-essigsäureestern und 4-Chlorbenzoesäure chromatographisch abtrennen. Ferner ist die Anreicherung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure aus einem Gemisch von 5- Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäure und 4-Chlorbenzoesäure in Chloroform möglich.

11. Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester:

Die Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester aus 5-Methoxy-2- methyl-1 H- indo 1-3 -essigsaure bzw. aus einem Gemisch von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3- essigsäure und 4-Chlorbenzoesäure erfolgt bevorzugt in Gegenwart von Bis(2-oxo-3-oxa- zolidinyl)chlorphosphat (BOPCl), einem Alkylamin (wie z. B. Triethylamin) und Methanol. Die Isolierung des Produktes erfolgt bevorzugt säulenchromatographisch (z. B. mit dem Eluent Essigester/Petrolether (70-120 ⁰ C) in Verhältnis 1 :3).

12. Einführung eines Substituenten am Indolstickstoff:

Der Einführung eines Substituenten am Indolstickstoff geht eine Abstraktion des Nη-Protons mit einer vorzugsweise nicht nukleophiklen Base voran. Die Anwendung von Natriumhydrid (beschrieben in Bioorg.Med.Chem.,13 (2005)6810-6822) ist prinzipiell möglich, jedoch mit sehr geringen Ausbeuten nach Umsetzung mit entsprechenden Chloriden (ca. 30-40%). Es wurde gefunden, dass vorteilhaft Natriumhexamethyldisilazan (NaηMDS als Feststoff oder in Lösung) eingesetzt werden kann vor der Umsetzung mit den Chloriden, besonders Säurechloriden, zur erheblichen Steigerung der Ausbeute (>85%).

13. Abspaltung von Methylestern

Die Abspaltung eines Methylesters erfolgt bevorzugt mit einem weichen Nukleophile wie Alkoholate, Thiolate, Silylalkohalte, Halogenide, Alkylzinnverbidung, wie beispielsweise KOSfBu, SHR/AlBr ₃ , SR ₂ /AlBr ₃ , Me ₃ Su, MgBr, bzw. I-, Br-, PhS-, PhSe-, HTe-Anionen, oder Trimethylzinnhydroxyd, bevorzugt in einem aprotischen Lösungsmittel. R stellt hier einen organischen Rest dar.

14. Aziridinringöffnungsreaktionen mit Carbaboranylanionen zur Darstellung von 1-Amino- 2-Carbaboranylethylverbindung

Aminoalkylcarbaborane werden bisher zum einen aus terminalen Aminoalkinylverbindungen und aktivierten Dodecaboranen B ₁₀ H ₁₂ L ₂ oder durch Umsetzung von lithiierten Carbaboranen mit Chloralkylaminen dargestellt. Bei beiden Methoden werden tertiäre Amine eingesetzt, die in weiteren Schritten zu den sekundären und primären Aminen überführt werden können. Eine Umsetzung mit den stark basischen primären bzw. sekundären Aminen ist nicht möglich, da die c/oso-Carbaborancluster unter diesen Bedingungen zu den m<io-Verbindungen degradiert werden können.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten oder unsubstituierten Aminoalkylcarbaboranen, bevorzugt l-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl- aminoethanen, insbesondere 1 -(2- Aminopropyl)-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12)en.

Die Synthesesequenz ist hier nachfolgend gezeigt:

1. Base

Eine der Positionen 2, 7 oder 12 ist bevorzugt eine CH-Einheit.

R ¹ ist bevorzugt ausgewählt aus aktivierenden Resten, besonders bevorzugt Benzensulfonyl- schutzgruppen der allgemeinen Formel -SO ₂ R', wobei R' Akyl und Aryl, bevorzugt mit 1 bis 10

Kohlenstoffatomen, wie z. B. 4-Toluolsulfonyl- (Tos) und Mesitylen-2-sulfonyl- (Mts) oder anderen geigneten Schutzgruppe für Aminogruppen, wie z. B. te/t-Butoxycarbonyl (Boc), Trityl-

(Trt), 2,4-Dinitrophenyl- (Dmp), Benzyloxymethyl- (Born) oder te/t-Butoxymethyl (Bum).

R ² bis R ⁵ sind gleiche oder verschiedene Reste ausgewählt aus H, allgemein Alkyl und Aryl, wie

Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, oder auch Hydroxy, Thiol, Halogen.

Wenn einer der Reste R ² bis R ⁵ gleich COOZ (Z =Carbonsäureschutzgruppe oder Metallkation) ist und die anderen Reste Wasserstoffatome sind, ist das öffnungsprodukt eine Aminosäure.

Zur Synthese von monosubstituierten Carbaboranresten werden bevorzugt werden 0,5 bis 1,5

Mol Base und Azirdin pro Carbaboranrest eingesetzt. Werden mehr als zwei äquivalente an

Base und Aziridin eingetzt, werden disubstituierte Carbaboranreste erhalten

Die Base ist bevorzugt ausgewählt aus Alkalimetallorganylen, Metallamiden, Silazanen,

Metallhydriden oder Ammoniumverbindungen, wie z.B. n-BuLi, MeLi, Lithiumhexa- methyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Kaliumhexamethyl- disilazan (KHMDS), Lithiumdisopropylamin (LDA), Tetrabutylammoniumflourid (TBAF),

NaH, NaNH ₂ . oder Verbindungen mit vergleichbarer Basiszität.

Im erfmdungsgemäßen Verfahren wird bei der Aziridinringöffhungsreaktion die Rnüpfungsreaktion an Carbaboranen und die Entschützung zu sekundären Aminen vorteilhaft in einem Schritt vollzogen. Die Erfindung beinhaltet explizit die Anwendung der Aziridinringöffnungsreaktion mit deprotonierten Carbaboranen als Nukleophile zur Einführung eines oder zwei Aminoethylsubstituenten am Carbaborankohlenstoff. Es erfolgt hierbei eine C- C-Bindungsknüpfung. Trägt das Aziridingerüst weitere Substituenten, sind die entsprechenden substituierten öffnungsprodukte zugänglich. Auch das Carbaboran kann Substituenten tragen. Hierbei wird betont, dass ausgehend von chiralen Aziridinen auch chirale, carba- boranylsubstituierte öffnungsprodukte erhältlich sind. Die öffnung von enantiomerenreinen Aziridinen läuft stereoselektiv ab, wenn das Aziridin durch entsprechende Substituenten, den nukleophilen Angriff dirigiert. Wird das chirale Aziridin als Racemat eingesetzt, ist das öffnungsprodukt ebenfalls racemisch. Dieses racemisch Gemisch kann nachträglich unter Anwendung bekannter Methoden (z.B chirale HPLC) in die Enantiomere gespalten werden. Der Angriff des Carbaboranylnukleophiles erfolgt vorzugsweise am sterisch weniger gehinderten Kohlenstoffatom. Es wird betont, dass erfmdungsgemäß aktivierte Aziridine, besonders N-Tosyl oder N-Mesyl- Aziridine (allgemein N- S O ₂ R- Aziridine wobei R einen organischen Rest darstellt) vorteilhaft Ringöffnungsreaktionen mit Carbaboranylnukleophilen eingehen. Die

erfϊndungsgemäße Anwendung von N-Tosyl oder N-Mesyl-Aziridine bietet weiter den Vorteil, dass diese aktivierende Schutzgruppe leicht abgespalten werden kann und somit die primären Amine leicht zugänglich sind. Zur Abspaltung dient Magnesium in Methanol mit Ultraschallexposition. Diese Methode kann zur Synthese der Carbaboranylimitate von 1- Phenylpropan-2-amin, N-Methyl-l-phenylpropan-2-amin, Phenylalanin, Ephedrin, Thyronin, Thyroxin und Triiodothyronin vorteilhaft eingesetzt werden.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt bevorzugt mit Mg in einem Alkohol, bevorzugt Methanol, und Ultraschall.

Die Reaktion lässt sich entsprechend auf subtituierte Carbaborane und andere Borcluster anwenden.

Beispielhaft wird die Reaktion noch für l-Dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)yl-2-aminopropan gezeigt:

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.

Alle nachfolgend erwähnten Reaktionen wurden in Schlenkgefäßen unter einer Stickstoffschutzatmosphäre durchgeführt. Die Lösungsmittel (Diethylether, THF, CH ₂ Cl ₂ , n- Hexan) wurden in einer Lösungsmitteltrocknungsanlage, SPS-800 Series (MBRAUN GmbH) gereinigt, Toluol wurde über Na/Benzophenon destilliert. Der Essigester für die Chromatographie wurde ungereinigt verwendet. Die kommerziellen, deuterierten Lösungsmittel, (CDCl ₃ , CD ₃ COCD ₃ , CD ₃ OD und D ₂ O) wurden unverändert verwendet. Tributylborat und Acetylchlorid wurden vor Gebrauch destilliert. O/t/zo-Carbaboran, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS und Peressigsäure (Wofasteril ^® , KESLA PHARMA WOLFEN GmbH) und alle anderen Chemikalien wurden unverändert verwendet. Die IR Spektren wurden an einem Perkin-Elmer System 2000 FT-IR Spektrometer in KBr und an einem Autolmage-Mikrosystem mit MCT- Detektor (Perkin Eimer) gemessen. Die ¹ H, ¹³ C und ¹¹ B NMR Spektren wurden an einem AVANCE DRX 400 Spektrometer (Bruker) aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen in den ¹ H, ¹³ C, und ¹¹ B NMR Spektren sind in parts per million (ppm) bei 400.13 MHz, 100.63 MHz, und 161.97 MHz dargestellt. Tetramethylsilan dient als interner Standard für die ersten beiden und BF ₃ (OEt ₂ ) als externer Standard für die ¹¹ B NMR Spektren. Die Massenspektren wurden an einem FT-ICR-MS-Bruker-Daltonics ESI Massenspektrometer (APEX II, 7 Tesla) aufgenommen, die Elementaranalysen an einem VARIO EL (Heraeus). Die Schmelzpunkte wurden in Kapillaren (GALLENKAMP) bestimmt. Die Kristalle wurden bei Raumtemperatur gezüchtet.

Die kristallo graphischen Daten wurden an einem Siemens CCD (SMART) Diffraktometer, Oxford Diffraction CCD (EXCALIBUR) oder einem Stoe-IPDS Imaging Plate Diffraktometer aufgenommen. Die empirische Absorptionskorrektur wurde mit SADABS [G. M. Sheldrick, SADABS-Program for Empirical Absorption Correction, Göttingen, 1998]. (Siemens CCD Diffraktometer) und ABSPACK [CrysAlis RED, Version 1.171.30.5, Program for Empirical Absorption Correction implemented in SCALE3 ABSPACK, Oxford Diffraction, 2006] (Oxford Diffraction CCD Diffraktometer) durchgeführt. Die Strukturen wurden mit direkten Methoden (SHELXTL PLUS) [S. SHELXTL PLUS, Program for Crystal Structure Solution, SHELXL, Program for Crystal Structure Determination; XP, Interactive MolecularGraphics, Siemens Analytical X-ray Institute Inc., 1990.] gelöst.

Ausführungsbeispiel 1: Herstellung von l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):

1 ,1 BX ₃ , Toluol

O ⁰ C ► rt, 3 h

-LiX

X = OBu, F

Eine Lösung von 2,0 g (13,9 mmol) l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) in 25 ml Toluol wird auf O ⁰ C abgekühlt und mit n-BuLi (2,17 mol/1) in «-Hexan, 13,9 mmol, 6,4 ml) tropfenweise versetzt, so dass sich eine weiße Suspension bildet. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt für insgesamt 1,5 h. Anschließend wird erneut auf O ⁰ C gekühlt und 4,1 ml (15,28 mmol) B(OBu) ₃ werden unter starkem Rühren zugegeben. Es wird für weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Peressigsäure (Wofasteril ^® , 27,7 mmol, 5,2 ml) bei O ⁰ C zugesetzt und für weitere 2 h gerührt, wobei sich das System auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wird die Reaktion mit 5 ml Wasser bei O ⁰ C abgebrochen und dann mit 5 ml wässriger NaHS0 ₃ -Lösung (39 %) bei gleicher Temperatur versetzt. Die wässrige Phase wird separiert und mit 3 x 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 x 20 ml wässriger NaOH (1 mol/1) gewaschen.

Die separierte NaOH-Phase wird anschließend mit 50 ml wässriger HCl (1 mol/1) angesäuert, so dass sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Suspension wird dann mit 3 x 30 ml Diethylether extrahiert, über MgSO ₄ getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Man erhält 0,68 g des gewünschten Produktes mit Spuren von l,2-Dihydroxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12). Die organische Phase, die l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) und den Monoalkohol enthält, wird ebenfalls über MgSO ₄ getrocknet und konzentriert. Der entstandene Feststoff wird erneut in

50 ml wässriger NaOH-Lösung (0,5 mol/1) gelöst. Das l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) wird dann mit 2 x 50 ml Diethylether extrahiert und die wässrige Phase wird mit 40 ml wässriger HCl (1 mol/1) angesäuert. Die Suspension wird dann mit 3 x 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über MgSO ₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Es werden nochmals 1,01 g reines l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12) als weißer Feststoff erhalten.

Ausbeute: 1,68 g (75 %) (wiedergewonnenes 1 ,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran( 12): 0,21 g) Das so erhaltene l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)wird wie folgt charakterisiert:

¹ H-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,97 (s, IH, C _c i _ust er-H), 3,50 - 1,20 (m, vbr, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ )

(Das Signal des Alkohlprotons ist konzentrationsabhängig)

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ , ppm): -3,7 (d, ¹ JBH = 155 Hz, IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

-12,1 (d, ¹ JBH = 168 Hz, 7B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -14,4 (d, ¹ JBH = 172 Hz, 3B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

¹³ C-NMR (CDCI ₃ /TMS, ppm): 98,4 (CO), 62,8 (CH),

IR (KBr, cm ^"1 ): 3063 m (C _c i _uster -H), 2597 s (B-H), 1230 s (C _dustei -O), 3515 m, 1118 m, 1068 m, 1010 m, 941 w, 721 m.

Ausführungsbeispiel 2: Herstellung von l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure und Kalium- l-Oxo-2-carboxyl-l,2-dicarbadodecaborat(12)

Die Carboxylierung von Hydroxycarbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure (d. h. dem Carbaboranylderivat der Salicylsäure ) aus l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran (12) näher erläutert.

0,73 g (4,56 mmol) l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran (12) werden in einem Schlenk in 50 ml Diethylether gelöst und bei 0 ⁰ C mit n-BuLi (2.7 mol/1 in n-Hexane, 9,72 mmol, 3,6 ml) versetzt. Die Mischung wird 1 h bei 0 ⁰ C und weiter 30 min. bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird 1 h lang Kohlenstoffdioxid (gasförmig) durchgeleitet. Die Umsetzung ist quantitativ. Nach Abziehen des Lösungsmittels bleibt ein weißer Feststoff zurück, der in 30 ml wässriger HCl (1 mol/1) aufgenommen wird. Die Suspension wird dann mit 4 x 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Phasen werden über MgSO ₄ getrocknet und am Vakuum konzentriert. Reine 0,93 g l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbon- säure werden als farblose Kristalle erhalten.

Ausbeute: 0,93 g (99,9 %)

Die so erhaltene l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbonsäure wird wie folgt charakterisiert:

Elementaranalyse. Gefunden: C 17,36 %; H 5,77 %.

Berechnet für C ₃ Bi ₀ Hi ₂ O ₃ : C 17,64 %; H 5,92 %.

Schmelzpunkt: 205-208 ⁰ C

ESI neg. MS (CH ₃ OH): m/z: 202,9 (100 %, [M-H] ^" ), 159,0 (31%, [M-COOH] ^" )

¹ H NMR (CDCl ₃ , ppm): 3,14 - 1,20 (m, vbr, 1OH, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ) ( Das Signal der aziden

Protonen ist konzentrationsabhängig).

¹¹ B NMR (CDCl ₃ , ppm): -3,0 (d, ¹ JBH = 141 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-9,8 (d, ¹ JBH = 141 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -11,3 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 3B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -12,4 (d, ¹ JBH = 141 Hz, 4B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

¹³ C NMR (CDCl ₃ , ppm): 165,8 (s, COOH), 101,2 (s, C _c i _ust erO),

70,0 (S, C _duster -COOH).

IR (KBr, cm ^"1 ): 3416 m (O-H); 2590 s (B-H); 1724 s(COO); 1702 s (COO); 1268 s (C _c i _ust er-O); 2964 m; 1431 m; 1416 m; 1383 m;1136 w; 1098 w; 1018 m; 948 w; 861 w; 815 w; 737 w; 721 m; 662 w; 611 w; 583 w; 522 w; 462 w

RKSA: Die Verbindung kristallisierte aus einer mit «-Hexan überschichteten Dichlormethanlösung in der monoklinen Raumgruppe P 2i/n mit vier Formeleinheiten in der Elementarzelle und Dimethylammonium als Comolekül. Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst und die Struktur in Fig. 1 dargestellt:

Summenformel Cs H ₃ 1 B ₂₀ N O ₆

Formelgewicht 453,54 g/mol

Temperatur 130(2) K

Wellenlänge 71,073 pm

Kristallsystem Monoklin

Raumgruppe P 2(l)/n

Gitterkonstanten a = 1122,3(5) pm α= 90 b = 2042,3(5) pm ß= 113,424(5)°. c = 1191,0(5) pm γ = 90

Zellvolumen 2,5049(17) nm ³

Zahl der Formeleinheiten 4

Dichte (berechnet) 1,203 g/cm ³

Absorptioskoeffizient 0,073 mm ^{" 1}

F(OOO) 936

Größe des Kristalls 0,2 x 0,2 x 0,1 mm ³

Messbereich von θ 2,73 bis 30,51°.

-16<=h<=16, -29<=k<=29, -17<=1<=17

Gemessene Reflexe 67404 Unabhängige Reflexe 7621 [R(int) = 0,0803] Vollständigkeit bis θ = 30.51° 99,9 % Daten / Restraints / Parameter 7621 / 0 / 440 Goodness-of-fit on F^ 1.105 R Werte [I>2σ(I)] Rl = 0,0633, wR2 = 0,1127 R Werte (alle Reflexe) Rl = 0,1095, wR2 = 0,1305

Maximale und minimale Restelektronendichte 0,240 and -0,205 e.ä ^'3

Fig. 1 zeigt die Molekülstruktur von 1 -Hydro xy-1, 2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure mit einer Carbonsäure und OH-Funktion an den C-Atomen des Clusters.

Das entsprechende Kaliumsalz mit der Summenformel [K(C _S B _IO H _{I I} O _S )-SH ₂ O-STHF] wurde durch Deprotonierung mit KOH erhalten und kristallisierte aus THF und wird wie folgt charakterisiert:

Schmelzpunkt: Zersetzung ab T > 300 °C.

ESI neg. MS (CH ₃ COCH ₃ ZCH ₃ OH): m/z: 204,2 (12 %, [M] ^" ), 446,3 (17 %, [2M+KD,

259,1 (15 %), 343,2 (97 %), 379,4 (14 %), 464,8 (100 %), 470,2 (13 %), 585,8 (55 %), 707,4 (15 %).

¹ H-NMR (D ₂ O/TSP, ppm): 3,13 - 1,20 (m, vbr, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ).

¹¹ B-NMR (D ₂ O, ppm): -7,7 (IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -9,3 (IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

-12,0 (2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -13,5 (2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -16,0 (3B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -19,6 (IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), ( ¹ J _BH konnten nicht bestimmt werden).

¹³ C-NMR (D ₂ O/TSP, ppm): 167,4 (s, COOH), 129,3 (s, C _c i _ust e _r 0),

88,1 (S, C _duster -COOH).

IR (KBr, cm ^"1 ): 3423 s (O-H); 2590 s (B-H); 1625 s, 1595 s (COO);

1411 s (Cciuste _r -O); 3630 m, 1297 m, 1142 w, 1038 w, 946 w, 852 w, 793 w, 727 w, 562 m, 415 w .

Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse des Kaliumsalzes werden nachfolgend zusammengefasst und die Struktur in Fig. 2 dargestellt:

Summenformel C ₁₅ H ₄₁ B ₁₀ K O9

Formelgewicht 512,68 g/mol

Temperatur 180(2) K

Wellenlänge 71,073 pm

Kristallsystem Tetragonal

Raumgruppe /4i/a

Gitterkonstanten a = 2723,89(11) pm α = 90° b = 2723,89(11) pm ß = 90° c = 1566,28(8) pm γ = 90°

Zellvolumen 11,6211(9) nm ³

Zahl der Formeleinheiten 16

Dichte (berechnet) 1,172 Mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0,221 mm ^"1

F(OOO) 4352

Kristallgröße 0,66 x 0,14 x 0,13 mm ³

Messbereich θ 5,08 bis 25,76°

-33<=h<=33, -33<=k<=33, -15<=1<=19

Gesammelte Reflexe 30673

Unabhängige Reflexe 5457 [R(int) = 0,0826]

Vollständigkeit bis θ = 25,76° 98,0 %

Daten / Restraints / Parameter 5457 / 384 / 464 Goodness-of-fit on F ² 1,047 R- Werte [I>2σ(I)] Rl = 0,0867, wR2 = 0,2355 R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0,1244, wR2 = 0,2630

Maximale und minimale Restelektronendichte 0,490 und -0,349 e-ä

Fig. 2 zeigt das Ortepbild des Anions mit Schwingungsellipsoiden bei 30% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.

Ausführungsbeispiel 3: Herstellung von l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):

Die Veresterung von Hydroxycarbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung 1-Acet- oxy- 1 ,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran( 12) aus 1 -Hydro xy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) näher erläutert.

1 ,3 CH ₃ COCI, Et ₂ O

-20 ⁰ C ► rt, 1 h

-LiCI

Zu einer Lösung von 0,50 g (3,1 mmol) l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) in 25 ml Diethylether wird LiHMDS (0,4 mol/1 in n-Hexan, 3.1 mmol, 7.8 ml) bei -50 ⁰ C gegeben. Die entstehende Suspension wird 45 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der weiße Feststoff bei -30 ⁰ C isoliert und in 20 ml Diethylether gelöst. Dann wird Acetylchlorid (27,77 % in n-Hexan, 4,0 mmol, 1,17 g) bei -20 ⁰ C zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erhält man reines l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso- dodecaboran(12) als weißes Pulver.

Ausbeute: 0,56 g (89 %)

Das so erhaltene l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert:

¹ H-NMR (CDCI ₃ /TMS, ppm): 4,76 (s, IH, C _c i _ust er-H), 3,50 - 1,20 (m, vbr, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

2,1 l(s, 3H ₅ CH ₃ ).

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ , ppm): -4,4, -8,9, -11,9, -14,8

(Die Anzahl der B-Atome und ¹ JBH wurden nicht bestimmt)

13 C-NMR (CDC1 ₃ /TMS„ ppm): 166,1 (s, COO), 93,14 (s, C _c i _ust er-O),

60,3 (d, ¹ JcH = 201 Hz, C _c i _us ter-H), 21,1 (t, ¹ JcH = 130 Hz, CH ₃ ).

IR (KBr, cm ^" -U ¹ ): 3061m (C _c i _us ter-H), 2585 s (B-H), 1791 s (C=O), 3431w, 1369 m,

1232 m, 1121 m, 1102 m, 1068 s, 1011 m, 949 w, 862 w, 727 w, 516 w.

Ausführungsbeispiel 4: Herstellung von l,2-Diacetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):

Die Veresterung von Dihydroxycarbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung 1 ,2- Diacetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) aus 1 ,2-Dihydroxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12) näher erläutert.

Et ₂ O h

22 mg (0,12 mmol) l^-Dihydroxy-l^-dicarba-c/oso-dodecaboran^) werden in 10 ml Diethylether gelöst und auf 0 ⁰ C gekühlt. Dann wird n-BuLi (2,17 mol/1 in «-Hexan, 0,28 mmol, 0,12 ml) langsam zugegeben. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem erneut auf 0 ⁰ C abgekühlt wurde, wird Acetylchlorid (27,77 % in «-Hexan, 0,28 mmol, 74 mg) langsam zugegeben, bis sich eine weiße Suspension bildet. Die Reaktionsmischung wird dann weitere 2 h gerührt, wobei eine Erwärmung auf Raumtemperatur stattfindet. Nach Filtration und Trocknung erhält man das l,2-Diacetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12), das wie folgt charakterisiert wird:

Schmelzpunkt: 56 - 57 ⁰ C.

Elementaranalyse: Gefunden: C 27,50 %; H 6,61 %.

Berechnet für C ₆ Bi ₀ Hi ₆ O ₄ : C 27,68 %; H 6,19 %.

ESI neg. MS (CHCyCH ₃ OH): m/z: 249,9 (100 %, [M-BH] ).

¹ H-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,50 - 1,20 (m, vbr, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), 2,16 (s, 6H, CH ₃ ).

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ , ppm): -9,1 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-10,6 (m, vbr, 2B, C ₂ Bi _O Hio), -13,3 (d, ¹ JBH = 157 Hz, 4B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -15,6 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ).

¹³ C-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 164,8 (s, CO), 94,8 (s, C _c i _ust er-O),

IR (KBr, cm ^"1 ): 2671 w, 2636 s, 2621 m, 2578 s (B-H); 1814 s (C=O);

1165 s (C-O); 3436 w, 2963 w, 2671 w, 1633 w, 1426 w, 1371 m, 1261 w, 1211 m, 1126 s, 1034 s, 998 s, 950 w, 926 w, 864 w, 842 m, 799 m, 752 w, 730 w, 665 w, 617 w, 577 w, 520 w, 507 w.

RKSA: Die Verbindung l,2-Diacetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) kristallisierte aus Diethylether und wurde mittels Röntgenkristallstrukturanalyse untersucht. Die Daten und Ergebnisse der Analyse werden nachfolgend zusammengefasst:

Summenformel C ₆ Hi ₆ Bi ₀ O ₄

Formelgewicht 260,29

Temperatur 213(2) K

Wellenlänge 71,073 pm

Kristallsystem Orthorhombisch

Raumgruppe Pnma

Gitterkonstanten a = 1385,85(9) pm α = 90° b = 1393,20(9) pm ß = 90° c = 718,27(5) pm γ = 90°

Zellvolumen 1,38681(16) nm ³

Zahl der Formeleinheiten 4

Dichte (berechnet) 1,247 Mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0,079 mnT ¹

F(OOO) 536

Kristallgröße 0,40 x 0,30 x 0,30 mm ³

Messbereich θ 2,92 bis 29,23°

-17<=h<=18, -18<=k<=18, -9<=1<=9

Gesammelte Reflexe 9366

Unabhängige Reflexe 1821 [R(int) = 0,0242]

Vollständigkeit bis θ = 29,23° 93,1 %

Daten / Restraints / Parameter 1821 / 0 / 133

Goodness-of-fϊt on F ² 1,078

R- Wert [I>2σ(I)] Rl = 0,0406, wR2 = 0,1045

R- Wert (alle Reflexe) Rl = 0,0470, wR2 = 0,1083

Maximale und minimale Restelektronendichte 0,188 and -0,255 e-ä -3

Fig. 3 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.

Ausführungsbeispiel 5: Herstellung von l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2- carbonsäure:

Ein Herstellungsverfahren zur direkten Synthese von Acetoxycarbaboranen aus dem korresponierenden Carbaboranen wird anhand der Herstellung der Verbindung l-Acetoxy-1,2- dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure (d. h. dem Carbaboranderivat der Acetylsalicylsäure) aus 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12)-2-carbonsäure näher erläutert.

0,28 g (1,37 mmol) 1 -Hydro xy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-2-carbonsäure werden in 10 ml (140 mmol) Acetylchlorid gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung ist quantitativ. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen. l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso- dodecaboran-2-carbonsäure bleibt als weißer Feststoff zurück, der durch Waschen mit wenig n- Pentan gereinigt wird.

Ausbeute: 0,32 g ( 94,9%)

Die so erhaltene l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran-2-carbonsäure wird wie folgt charakterisiert:

Schmelzpunkt: 146°C Elementaranalyse: Gefunden: C 24,68 %; H 5,68 %.

Berechnet für C ₅ Bi ₀ HiI ₄ O ₄ : C 24,38 %; H 5,73 %.

ESI neg. MS (CH ₃ OHZCHCl ₃ ): m/z: 492,1 (54%, [2M-H] ^" ), 245,0 (25%, [M-H] ^" ), 236,1 (54%,

[2M-B] ^" ), 201,0 (42%, [M-COOH] ^" ), 159,0 (31%, [M-COOH-CH ₃ COO] ^" )

¹ H NMR (CDCl ₃ , ppm): 3,50 - 1,20 (m, vbr, 1OH, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

2,11 (s, 3H, CH ₃ ) (das Signal des Säureprotons ist lösungsmittelabhängig).

¹¹ B NMR (CDCl ₃ , ppm): -3,0 (d, ¹ JBH = 154 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), - 7,9(d, ¹ JBH = 154 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -l l,4 (d, 4B, C ₂ Bi _O Hio), -12,0 (d, 4B, C ₂ BioHio).

13 C NMR (CDCl ₃ , ppm): 165,1 (s, COOH), 162,2 (s, COOR), 95,0 (s, C _c i _ust erO), 73,4 (s, C _c i _us ter-COOH), 20,9 (t, ¹ JcH = 131, CH ₃ ).

IR (KBr, cm - ^" K ¹ ): 2565 s (B-H); 1805 s (C=O); 1736 s (COOH); 2638 s; 2620 s; 2607 s; 2592 s; 2576 s; 1420 s; 1368 s; 1281 s; 1212 w; 1159 s; 1032 m; 1019 s; 940 w; 925 w; 888 w; 860 m; 849 w; 793 w; 721 w; 698 w; 670 w; 648 w; 613 w; 522 w; 470 w.

RKSA: l-Acetoxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran-2-carbonsäure kristallisierte aus Chloroform in der triklinen Raumgruppe P-I mit zwei Formeleinheiten in der Elementarzelle.

Die Daten und Ergebnisse der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:

Summenformel C ₅ H ₁₄ Bio O ₄

Formelgewicht 246,26 g/mol

Temperatur 130(2) K

Wellenlänge 71,073 pm

Kristallsystem Triklin

Raumgruppe P-I

Elementarzelle a = 690,6(3) pm α= 76,62(3)°. b = 968,1(4) pm ß= 74,94(4)°. c = 1029,4(4) pm γ = 74,05(4)°.

Volumen 0,6294(4) nm ³

Zahl der Formeleinheiten 2

Dichte (berechnet) 1,299 Mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0,083 mm ^{" 1} F(OOO) 252

Kristallgröße 0,2 x 0,2 x 0,1 mm ³ Messbereich θ 2,77 bis 30,50°.

-9<=h<=9, -13<=k<=13, -14<=1<=14

Gesammelte Reflexe 14382 Unabhängige Reflexe 3832 [R(int) = 0,0461] Vollständigkeit bis θ = 30,50° 99,6 % Daten / Restraints / Parameter 3832 / 0 / 228

Goodness-of-fit on F^ 1,167

R- Wert [I>2σ(I)] Rl = 0,0574, wR2 = 0,1593

R- Wert (alle Reflexe) Rl = 0,0888, wR2 = 0,1697

Maximale und minimale Restelektronendichte 0,377 and -0,260 e.ä ^'3

Fig. 4 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild.

Ausführungsbeispiel 6: Herstellung von l-Acetyl-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12):

Ein Herstellungsverfahren zur direkten Synthese von Acetylcarbaboranen aus dem korresponierenden Carbaboran wird anhand der Herstellung der Verbindung l-Acetyl-1,2- dicarba-c/oso-dodecaboran(12) aus l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) näher erläutert.

an

1,44 g (10 mmol) l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) werden in 15 ml Toluol gelöst, auf 0 ⁰ C gekühlt und mit n-BuLi (2,17 mo 1/1 in n-Hexan, 10 mmol, 4,59 ml) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird von Lithiumsalz abgetrennt und in 10 ml n- Hexan suspendiert. Anschließend wird erneut auf 0 ⁰ C abgekühlt und Acetylchlorid (30 % in n- Hexan, 20 mmol, 4,70 g) wird tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird für weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h refluxiert. Anschließend wird vom Feststoff abgetrennt und konzentriert. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch mit n-Hexan als Eluent. Das so erhaltene l-Acetyl-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert:

Schmelzpunkt: 29 ⁰ C.

Elementaranalyse: Gefunden: C 24,96 %; H 6,58 %.

Berechnet für C ₄ Bi ₀ Hi ₄ Oi: C 25,79 %; H 7,58 %.

ESI neg. MS (CH ₃ COCH ₃ ZCH ₃ OH): m/z: 217,0 (67 %, [M+CH ₃ O] ), 185,0 (24 %, [M-H] ^" ),

175,0 (21 %, [M-BH] ^" ), 144,0 (100 %, [M-CH ₃ CO]O.

¹ H-NMR (CDC1 ₃ /TMS, ppm): 4,16 (s, br, IH, C _c i _ust erH),

3,13 - 1,20 (m, vbr, 10 H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), 2,42 (s, 3H, CH ₃ ).

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ , ppm): -2,5 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-8,7 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -l l,8 (m, vbr, 2B, C ₂ Bi _O Hio), -12,8 (m, vbr, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -13,2 (m, vbr, 2B, C2B10H10).

13 C-NMR (CDC1 ₃ /TMS, ppm): 191,7 (s, C=O), 76,2 (s, C _c i _us t _er -C), 55,8 (d, ¹ JcH = 191 Hz, C _c i _us t _er -H), 26,7 (q, ¹ JcH = 130 Hz, CH ₃ ).

IR (Diamand, cm -K ): 3073 m (C _c i _us ter-H); 2604 s, 2596 s, 2588 s, 2582 s (B-H); 1728 s (C=O); 1418 w, 1361 m, 1224 s, 1166 m 1079 w, 1016 w, 720 m.

RKSA: Die Verbindung kristallisierte beim Abziehen des Eluenten aus und wurde durch Röntgenkristallstrukturanalyse untersucht, deren Daten und Ergebnisse nachfolgend zusammengefasst werden:

Summenformel C ₄ Hi ₄ Bio O

Formelgewicht 186,25 g/mol

Temperatur 180(2) K

Wellenlänge 71,073 pm

Kristallsystem Triklin

Raumgruppe Pϊ

Gitterkonstanten a = 1227,2(2) pm γ = 61,85(3)° b = 1422,2(2) pm ß = 84,97(2) ^c c = 1500,3(6) pm γ = 78,66(1)°

Zellvolumen 2,2637(10) nm ³

Zahl der Formeleinheiten 8

Dichte (berechnet) 1,093 Mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0,054 mm

F(OOO) 768

Kristallgröße 0,37 x 0,25 x 0,16 mm ³

Messbereich θ 2,56 bis 28,37°

-15<=h<=15, -18<=k<=18, -19<=1<=19

Gesammelte Reflexe 20598

Unabhängige Reflexe 20598 [R(int) = 0,0000]

Vollständigkeit bis θ = 28,37° 84,2 %

Daten / Restraints / Parameter 20598 / 24 / 766

Goodness-of-fit on F ² 1 ,054

R- Wert [I>2σ(I)] Rl = 0,0601, wR2 = 0,1407

R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0,0924, wR2 = 0,1671 Maximale und minimale Restelektronendichte 0,306 and -0,279 e-ä ^~3

Twin law by rows -1 0 0 0 -1 0 0 -1 1

Twin domain ratio a / b 0,66 / 0,34

Fig. 5 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.

Ausführungsbeispiel 7: Herstellung Natrium-l-Oxo-2-acetyl-l,2-dicarbadodecaborat(12):

Ein alternatives Herstellungsverfahren zur Synthese von Acetylcarbaboranen ist die Synthese über das korresponierende Acetoxycarbaboran. Dieses Verfahren wird anhand der Herstellung von Natrium- 1 -Oxo-2-acetyl- 1 ,2-dicarbadodecaborat(12):aus 1 -Acetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso- dodecaboran(12) näher erläutert.

0,30 g (1,48 mmol) 1- Acetoxy- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12), hergestellt wie in Ausführungsbeispiel 3 beschrieben, werden in 25 ml THF gelöst und auf -78 °C gekühlt. Anschließend wird NaHMDS (0,6 mol/1 in Toluol, 1,48 mmol, 2,47 ml) zugegeben, 30 min. bei -78 °C und 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Feststoff mit 10 ml «-Hexan gewaschen und dann mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Abkondensieren des Dichlormethans entsteht ein fahlgelber Feststoff, der erneut mit 10 ml Chloroform gewaschen wird. In der Chloroformlösung bildet sich ein Niederschlag, der in Diethylether umkristallisiert werden kann. Die entstandenen Kristalle gehorchen der Summenformel [Na(C ₄ BiOHiSO ₂ ) (C ₂ HsNO)] mit Acetamid als Comolekül.

Das so erhaltene Natrium- l-Oxo-2-acetyl-l,2-dicarbadodecaborat( 12) wird wie folgt charakterisiert:

Schmelzpunkt: Zersetzung ab T > 200 ⁰ C.

Elementaranalyse : Gefunden: C 26,01 %; H 6,44 %.

Berechnet für C ₆ Bi ₀ Hi ₈ NNaO ₃ : C 25,43 %; H 6,40 %.

ESI neg. MS (CH3COCH3/CH3OH): m/z: 202,2 (7 %, [M] ^" ), 426,4 (57 %, [2M+Na+HD,

649.6 (42 %, [3M+2Naf),

873.7 (100 %, [4M+3Naf).

¹ H-NMR (CD3COCD3/TMS, ppm): 6,55 (s, vbr, IH, NH ₂ ), 5,85 (s, vbr, IH, NH ₂ ),

3,00 - 0,70 (m, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), 2,10 (s, 3H, CH ₃ ), 1,72 (s, 3H ₅ CH ₃ ).

¹¹ B-NMR (CD ₃ COCD ₃ /TMS, ppm): -4,8 (d, VBH = 115 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -5,5 (d, VBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -11,8 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -16,4 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -17,5 (d, ¹ JBH = 154 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -23,2 (d, ¹ JBH = 128 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ).

(CD ₃ COCD ₃ /TMS, ppm): 201,2 (C=O), 173,1 (C _amide =O), 161,2 (C _c i _ust erO),

93,3 (C _dus ter), 28,6 (CH ₃ ), 23,0 (CH _{3 amide} ).

IR (KBr, cm ^" -K ¹ ): 3476 s, 3197 m, 1611 m (N-H); 2928 w (C-H); 2577 s, 2564 s (B-H); 1708 s (C=O); 1662 s (C _amid e=O); 1394 s (C-N); 1661 m, 1358 s, 1248 m, 1136 w, 1043 w, 1018 w, 986 w, 729 w, 671 w, 653 w, 620 w, 596 w, 578 w, 564 w,541 w, 513 w, 458 w, 432 w.

RKSA: Die Verbindung kristallisierte aus Diethylether und wurde durch Röntgen- kristallstrukturanalyse untersucht, deren Daten und Ergebnisse nachfolgend zusammengefasst werden:

Summenformel C ₆ Hi ₈ Bi ₀ N Na O ₃

Formelgewicht 283,30 g/mol

Temperatur 180(2) K

Wellenlänge 71,073 pm

Kristallsystem Monoklin

Raumgruppe P2i/n

Gitterkonstanten a = 688,4(3) pm α = 90° b = 2309,4(3) pm ß = 91,77(3)° c = 977,2(4) pm γ = 90°

Volumen 1,5528(9) nm ³

Zahl der Formeleinheiten 4

Dichte (berechnet) 1,212 Mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0,098 mnT ¹

F(OOO) 584

Kristallgröße 0,40 x 0,30 x 0,10 mm ³

Messbereich θ 2,73 bis 32,01°

-9<=h<=9, -34<=k<=28, -14<=1<=14

Gesammelte Reflexe 22589

Unabhängige Reflexe 4967 [R(int) = 0,0640]

Vollständigkeit bis θ = 32,01° 92,1 %

Daten / Restraints / Parameter 4967 / 0 / 262

Goodness-of-fit on F ² 1,012

R- Werte [I>2σ(I)] Rl = 0,0528, wR2 = 0,1003

R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0,1189, wR2 = 0,1199

Maximale und minimale Restelektronendichte 0,265 and -0,233 e-ä -3

Fig. 6 zeigt die durch Röntgenkristallstrukturanalyse ermittelte Struktur als Ortepbild des Anions mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit

Ausführunsbeispiel 8: Dicarba-c/os0-dodecaboran(12)-l-carbonsäure (allgemeine Vorschrift):

(Angelehnt an Inorg.Chem., 38,12, 2936-2940, 1999)

1,2 oder 3 ist CH

1,44g (10 mmol) Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) werden in 150 ml Diethylether gelöst und auf - 78°C gekühlt. Dann wird 1 äquvalent (10 mmol) n-BuLi in Hexan zugegeben. Die Lösung wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt (im Falle des meta- und para- Carbaboran werden weitere 30 min ohne Kühlung gerührt). Anschließend wird auf -90 ⁰ C abgekühlt und 15 min lang CO ₂ durch die Reaktion geleitet. Anschließend wird noch weiter 15 min ohne Kühlung CO ₂ durchgeleitet. Die Lösung wird dann weitere 30 min (im Falle des meta- und/?αrα-Carbaboranes 75 min) bei +30 ⁰ C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt ein weißer Feststoff zurück. Dieser wird in 40 ml Wasser suspendiert, und mit 3x30 ml n-Pentan gewaschen um unreagierten Ausgangsstoff zurückzugewinnen. Diese alkalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert (pH etwa 1) und mit 4x40 ml Diethylether extrahiert, wobei der pH- Wert bei etwa 1 gehalten wird. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO ₄ getrocknet und eingeengt.

Die so erhaltenen Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäuren werden wie folgt charakterisiert: l,2-Dicarba-c/os0-dodecaboran(12)-l-carbonsäure:

¹ H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 3,34 - 1,40 (m, vbr, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), 4,05 (s, IH, CH),

¹¹ B( ¹ HJ NMR (CDCI3/TMS, ppm): -2,3 (2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-8,7 (2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -11,9 (4B ₅ C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -13,5 (2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

IR (KBr, cm ^"1 ): 3428 m (O-H); 3081 m (C-H); 2614 s (B-H); 2591 s (B-H); 1725 s (COO); 1427 m; 1279 m; 1194 w; 1094 m; 1015 m; 898 w, 803 m; 711 w.

l,7-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäure:

Ausbeute: 1,83 g (9,7 mmol) (97%)

ESI neg. MS (CH ₃ COCH ₃ ): m/z: 187,0 (100 %, [M-H] ^" ), 143,0 (63%, [M-COOH] ^" )

¹ H NMR (CDC1 ₃ /TMS, ppm): 3,50 - 1,40 (m, vbr, 1OH, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), 3,03 (s, IH, CH),

¹¹ B NMR (CDC1 ₃ /TMS, ppm): -4,9 (d, ¹ JBH = 180 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-6,6 (d, ¹ JBH = 154 Hz, IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -10,6 (d, ¹ J _BH = 128 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -11,3 (d, ¹ J _BH = 180 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -13,2 (d, ¹ J _BH = 180 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -15,7 (d, ¹ J _BH = 193 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

¹³ C( ¹ Hj NMR (CDC1 ₃ /TMS, ppm): 166,5 ( COOH), 71,3 ( C _c i _ust e _r -COO),

54,8 (S, C _cluster -H).

IR (KBr, cm ^"1 ): 3432 w (0-H); 3062 m (C-H); 2618 s (B-H); 1714 s (COO); 1507 w; 1421 s; 1289 s; 1123 w; 1065 w; 995 w; 926 m; 734 m; 718 m; 622 w; 442 w.

RKSA: l,7-Dicarba-c/o5o-dodecaboran(l 2)- 1 -carbonsäure kristallisierte aus Dichlormethan in der monoklinen Raumgruppe Die Daten und Ergebnisse der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:

Summenformel C ₃ H ₁₂ B ₁₀ O ₂

Formelgewicht 188.23

Temperatur 130(2) K

Wellenlänge 0.71073 A

Kristallsystem Monoklin

Raumgruppe

Gitterkonstanten a = 663,5(5) pm α = 90.000(5) ° b = 1306,6(5) pm ß = 91.412(5) ° c = 1201,6(5) pm γ = 90.000(5) °.

Volumen 1041.4(10) ä ³

Zahl der Formeleinheiten 4

Dichte (berechnet) 1.201 Mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0.066 mm ^"1

F(OOO) 384 Kristallgröße 0,2 x 0,2 x 0,3 mm Messbereich θ 3.12 bis 30.51 °

-9<=h<=9, -18<=k<=18, -17<=1<=17

Gesammelte Reflexe 14509 Unabhängige Reflexe 3178 [R(int) = 0.0231] Vollständigkeit bis θ = 30.51° 100.0 % Refmement method Full-matrix least-squares on F ^λ 2 Daten / Restraints / Parameter 3178 / 0 / 184 Goodness-of-fit on F ^λ 2 1.028 R- Werte [I>2σ(I)] Rl = 0.0338, wR2 = 0.0975 R- Werte (alle Reflexe) Rl = 0.0455, wR2 = 0.1011

Maximale und minimale Restelektronendichte 0.338 and -0.217 e. ä ^~3

Fig. 7 zeigt das Ortepbild der Verbindung, mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit .

Ausführungsbeispiel 9: Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechloride (allgemeine Vorschrift):

1,2 oder 3 ist CH

0,90g (4,8 mmol) Dicarba-c/oso-dodecaboran(l 2)- 1 -carbonsäure werden in 4 ml (im Falle des meta- und /?αra-Carbaborans 6 ml) Toluol gelöst. Dann wird 1,00 g (5,0 mmol) PCI5 innerhalb von 30 min langsam bei Raumtemperatur zugegeben und 1 h gerührt. Danach wird das Toluol und das Phosphoroxychlorid bei 120°C abdestilliert. Flüchtige Bestandteile werden anschießend bei Raumtemperatur am Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Vakuumdestillation bei 100°C und 2 mbar.

Die so erhaltenen Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechloride werden wie folgt charakterisiert:

l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechlorid: Ausbeute: 93%

¹ H NMR (CDCI ₃ /TMS, ppm): 3,13 - 1,50 (m, vbr, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), 4,12 (s, IH, CH).

¹¹ B( ¹ HJ NMR (CDCI3/TMS, ppm): -1,4 (IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-2,1 (IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -8,6 (2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -11,6 (4B ₅ C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -13,2 (2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

IR (KBr, cm ^"1 ): 3075 m (C _c i _uster -H); 2610 s (BH); 1773 s (CO); 3425 w; 1262 w; 1208 m; 1121 s; 1067 m; 1016 m; 947 s; 865 m; 774 m; 716 m, .

l,7-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäurechlorid:

Ausbeute: 0,90 g (4,4 mmol) (91%)

ESI neg. MS (CH ₃ OH): m/z: 143,0 (100 %, [M-COCl]O, 205,9 (27%, [M-H] ^" )

¹ H NMR (CDCI ₃ /TMS, ppm): 3,73 - 1,50 (m, vbr, 10H, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), 3,09 (s, IH, CH).

¹¹ B NMR (CDCI ₃ /TMS, ppm): -4,5 (d, ¹ JBH = 193 Hz, IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

-6,1 (d, ¹ JBH = 193z, IB, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -10,4 (d, ¹ JBH = 128 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -11,0 (d, ¹ JBH = 167 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -13,1 (d, ¹ JBH = 167 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -15,5 (d, ¹ JBH = 193 Hz, 2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ).

¹³ C NMR (CDCyTMS ₅ PPm): 164,0 (s,COCl), 78,2 (s, C _c i _ust er), 54,9 (d, ¹ JcH = ISl Hz,

C _cluster -H)

IR (KBr, cm ^"1 ): 3069 m (C _c i _ust e _r -H); 2614 s (BH); 1777 s (CO); 3425 w; 1172 s; 1144 s; 1072 m; 1011 m; 947 s; 852 s; 784 s; 766 s; 723 s; 685 w; 622 m; 576 w; 493 w.

Ausführungsbeispiel 10: 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester:

1. NaOMe in MeOH

2. BOPCl, NEt ₃ , MeOH in CH ₂ Cl ₂

5 g (10,59 mmol) Indomethacin werden in 100 ml absolutem Methanol suspendiert und dann werden 5,9 ml einer 5,4 molaren Natriummethanolatlösung in Methanol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgezogen. Der weiße Feststoff wird anschließend mit 3x50 ml Dichlormethan und mit 2x50ml Essigester gewaschen um das Nebenprodukt 4-Chlorbenzoylmethylester abzutrennen. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegeben und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird mit 3x100 ml Essigester extrahiert. Die verreinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Feststoff enthält 5-Methoxy-2-methyl- lH-indol-3-essigsäure und Restmengen an 4-Chlorbenzoesäure.

Die Säuren werden in 45 ml Dichlormethan gelöst und es wird pro äquivalent Säure ein äquivalent BOPCl, zwei äquivalente Triethylamin und 3,5 äquivalente Methanol zugegeben und über Nacht gerührt. Anschließend werden weitere 100 ml Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann mit 2x80 ml Wasser und mit lx80ml Brine gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch mit dem Eluent Essigester/Petrolether (70-120 ⁰ C) in Verhältnis 1 :3.

Das ¹ H NMR-Spektrum bestätigt die erfolgreiche Synthese von 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol- 3-essigsäuremethlyester:

¹ H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 7,82 (s, vbr, IH, NH) 7,12 (d, ¹ J _HH = 8HZ, IH, CH _aromat ), 6,98 (d, ⁴ JHH= 2HZ, IH, CH_ _t ), 6,76 (dd, ¹ JHH= 8HZ, ⁴ J _HH = 2HZ, IH, CH_ _t ), 3,85 (s, 3H, OCH ₃ ), 3,66 (s, 3H, OCH ₃ ), 3,65 (s, 2H, CH ₂ ), 2,36 (s, 3H, CH ₃ )

Ausführungsbeipiel 11 : l-(l-Carboxy-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-methoxy-2- methyl-lH-indol-3-essigsäure methylester:

1. NaηMDS in Toluol, -65 ⁰ C-RT, Ih

2. C ₃ B ₁₀ H _n OCl, 18h, RT

1,2 oder 3 ist CH

0,72 g (3,08 mmol) 5-Methoxy-2-methyl-lH-indol-3-essigsäuremethlyester werden in 10 ml Toluol gelöst, auf -65°C abgekühlt und tropfenweise mit 5,3 ml (3,18 mmol) einer 0,6 molaren Natriumhexamethyldisilzan Lösung in Toluol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0,64g (3,08 mmol) Dicarba-c/oso-dodecaboran(12)-l-carbonsäure- chlorid, gelöst in 5 ml Toluol, zugetropft und über Nacht gerührt. Dann werden 10 ml Wasser zugegeben und die Phasen separiert. Die wässrige Phase wird mit 2x10 ml Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit 15 ml Brine gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch mit dem Eluent Essigester/Petrolether (70-120 ⁰ C) in Verhältnis 1 :3.

Die so erhaltenen l-(l-Carboxydicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-methoxy-2-met hyl-lH- indo 1-3 -Essigsäuremethylester werden wie folgt charakterisiert:

l-(l-Carboxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-metho xy-2-methyl-lH-indol-3- essigsäuremethylester:

ESI pos. MS (Aceton): m/z: 442.1 (100 %, [M+K] ⁺ ), 404.3 (75%, [M+η] ⁺ )

¹ II NMR (CDCI3/TMS, ppm): 7,32 (d, ³ J _HH = 8ηz, IH, CH _aromat ), 6,95 (d, ⁴ J _HH = 2Hz, IH, CH_ _t ), 6,55 (dd, ³ J _HH = 8HZ, ⁴ J _11N = 2HZ, IH, CH_ _t ), 4,36 (s, IH, C _c i _us t _er H), 3,86 (s, 3H, OCH ₃ ), 3,69 (s, 3H, OCH ₃ ), 3,63 (s, 2H, CH ₂ ), 2,31 (s, 3H, CH ₃ ), 3,30 - 1,40 (m, vbr, 10H,

¹¹ B NMR (CDC1 ₃ /TMS, ppm): -1,3 (d, ¹ J _BN = 154 Hz, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-2,5 (d, ¹ JBH= 141 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -8,5 (d, ¹ J _BH = 192 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -12,0 (vbr, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -13,1 (vbr, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

¹³ C( ¹ H)NMR (CDCI3/TMS, ppm): 171,1 (COO), 166,6 (CON), 156,0 (C _aro matO), 135,l(C _arom atCH ₃ ), 130,1 (C _arom at), 130,0 (C _arom at), 113,2 (C _arom atH), 112,0 (C _arom atH), 111,3 (C_ _t ), 101,5 (C_ _t H), 74,6 (C _c i _uste r), 59,2 (C _c i _us t _er H), 55,8 (OCH ₃ ), 52,2 (OCH ₃ ), 30,2 (CH ₂ ), 11,4(CH ₃ )

IR (KBr, cm ^"1 ): 3055 w (C-H); 2955 w (C-H); 2918 w (C-H); 2602 s (B-H); 2580 s (B-H); 1743 s (COO); 1712 s (COO); 1614 w, 1480 s, 1456 m, 1438 m, 1351 m; 1330 s, 1309 s, 1252 s, 1206 s, 1174 s, 1127 m, 1112 w, 1030 m, 938 w, 909 w, 881 w, 847 w, 799 w, 732 w, 713 w, 670 w, 622 w, 555w.

l-(l-Carboxy-l,7-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)yl)-5-metho xy-2-methyl-lH-indol-3- Essigsäuremethylester:

Ausbeute: 1,06 (2,63 mmol) (85%)

Elementaranalyse: Gefunden C 47,35 %; η 6,21 %;

Berechnet für Ci ₆ Bi ₀ H ₂₅ O ₄ N: C 47,64 %; H 6,25 %;

ESI pos. MS (Aceton): m/z: 442,1 (48 %, [M+K] ⁺ ), 404,3 (100%, [M+H] ⁺ )

¹ H NMR (CDCI3/TMS, ppm): 7,25 (d, ³ J _HH = 8Hz, IH, CH _aromat ), 6,93 (d, ⁴ J _HH = 2Hz, IH, CH_ _t ), 6,83 (dd, ³ J _HH = 8HZ, ⁴ J _HN = 2HZ, IH, CH_ _t ), 3,85 (s, 3H, OCH ₃ ), 3,68 (s, 3H, OCH ₃ ), 3,62 (s, 2H, CH ₂ ), 3,06 (s, IH, C _c i _ust erH), 2,27 (s, 3H, CH ₃ ), 3,30 - 1,40 (m, vbr, 1OH,

¹¹ B NMR (CDC1 ₃ /TMS, ppm): -4,7 (d, ¹ J _BH = 154 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

-5,8 (d, ¹ J _BH = 128 Hz, IB, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -10,4 (d, ¹ J _BH = 141 Hz, 4B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -13,1 (d, ¹ J _BH = 169 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), -15,2 (d, ¹ J _BH = 192 Hz, 2B, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

¹³ CNMR (CDCl/TMS, ppm): 171,3 ( COO), 167,3 (s, CON), 155,6 (dd, ³ J _CH = 4 Hz, C _aromat O),

134,9 (d, ³ Jc _H = 7 Hz, C _aromat ), 130,4 (t, ³ J _CH = 10 Hz, C _aromat ), 129,5 (d, ³ J _CH = 5 Hz, C _aromat ), 112,8 (d, ¹ Jc _H = 161 Hz, C _aromat H), 111,8 (dd, ¹ JcH= 161Hz, ³ J _CH = 5 Hz C_ _t H), 109,9 (t, ³ J _CH = 4Hz, C _aromat ), 101,1 (dd, ¹ JcH= 161Hz, ³ J _CH = 5 Hz C _aromat H), 78,1 (s, C _c i _uste r), 55,8 (q, ¹ JcH= 143Hz, OCH ₃ ), 55,0 (d, ¹ Jc _H = 181Hz, C _c i _ust erH), 52,1 (q, ¹ JcH= 147 Hz, OCH ₃ ), 30,2 (t, ¹ JcH= 131 Hz, CH ₂ ), 11,3 (q, ¹ JcH= 131 Hz, CH ₃ )

IR (KBr, cm ^"1 ): 3047 s (C-H); 3025 w (C-H); 2953 s (C-H); 2903 w (C-H); 2663 m (B-H); 261 Is (B-H); 1728 s (COO); 2836 w; 1618 s; 1603 m; 1479 s; 1454 s; 1436 s; 1419 m; 1397 m; 1330 s; 1297 s; 1236 s; 1208 s; 1166 s; 1132 s; 1079 s; 1035 s; 999 m; 972 m; 936 w; 904 m; 873 w; 836 s; 802 s; 786 m; 769 m; 734 m; 713 m; 699 m; 669 m; 587 w; 571 w; 539 w.

Ausführungsbeispiel 12a: 2-(N-Tosyl)amino-l-propanol

Eine Lösung von 0,30 ml (4,00 mmol) 2-Amino-l-propanol und 2,20 ml (16,0 mmol) Triethylamin in 30 ml CH ₂ Cl ₂ wird auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend werden 0,80 g (4,20 mmol) Toluol-4-sulfonylchlorid gelöst in 5 ml CH ₂ Cl ₂ via Kanüle zugegeben. Die Reaktionslösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 6 h gerührt. Danach wird die Lösung 2 x mit je 10 ml H ₂ O und 1 x mit 10 ml Brine gewaschen und über MgSO ₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und nach chromatographischer Reinigung (EE/P: 2/1) eine viskose, farblose Flüssigkeit erhalten.

Ausbeute: 0,78 g (85 %).

Das erhaltene 2-(N-Tosyl)amino-l-propanol wird wie folgt charakterisiert.

R _f : 0,44 (EE/P: 2/1).

¹ H-NMR (CDCWTMS, ppm): 7,78 (d, 2H, V _HH = 7,6 Hz, C ₃₁ OmH in o-Pos. zur SO ₂ -

Gruppe),

7,31 (d, 2H, V _HH = 7,6 Hz, C _ar om.H in m-Pos. zur SO ₂ -

Gruppe),

5,18 (bs, IH, NH), 3,57 (m, IH, CH-NHR),

3,45-3,38 (m, 2H, CH ₂ -OH), 2,43 (s, 3H, C ₃₁ OmCH ₃ ),

1,02 (d, 3H, VHH = 4,4 Hz, CH ₃ -CHR ₂ ).

Ausführungsbeispiel 12b: N-Tosyl-2-methylaziridin

Es werden 0,54 g (2,04 mmol) Triphenylphosphin zu einer Lösung aus 0,39 g (1,70 mmol) 2- (iV-Tosyl)amino-l-propanol in 10 ml THF gegeben und auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend werden 0,40 ml (2,04 mmol) Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) vorsichtig zugegeben und die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 24 h werden 15 ml H ₂ O und 15 ml Ether zugegeben und die wässrige Phase noch 2 x mit je 15 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO ₄ getrocknet und auf ca. 10 ml Ether eingeengt. Die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, so dass ausgefallenes Triphenylphosphinoxid abfütriert werden kann. Das restliche Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und nach chromatographischer Reinigung (EE/P: 1/4) ein kristalliner Feststoff erhalten.

Ausbeute: 0,16 g (44 %).

R _f: 0,58 (EE/P: 1/4).

Ausführungsbeispiel 12c: l-(2-(N-Tosyl)aminopropyl)-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)

68,0 mg (0,47 mmol) l,2-Dicarba-c/oso-dodecaboran(12) werden in 5 ml Toluol gelöst und auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend werden 0,17 ml n-BuLi- Lösung (2,7 mol/1 in «-Hexan, 0,46 mmol) vorsichtig zugetropft und 2 h bei 0 ⁰ C gerührt. Dann werden 0,10 g iV-Tosyl-2- methylaziridin, gelöst in 2 ml Toluol, zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 5 ml H ₂ O gequencht und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 5 ml n-Pentan extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen nochmals mit 10 ml Diethylether versetzt. Der dabei entstandene weiße Niederschlag wird ab filtriert, das Filtrat über MgSO ₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Essigester/Petrolether: 1/3) und ein kristalliner Feststoff erhalten. Das erhaltene l-(2-(N-Tosyl)aminopropyl)-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(1 2) wird wie folgt charakterisiert.

Schmelzpunkt: 188-189 ⁰ C.

ESI neg. MS (CHCWMeOH): m/z: 390,1 (100 %), 354,1 (88 %, [M-H] ^" ), 197,6 (77 %),

160,7 (94 %).

ESI pos. MS (CHCWMeOH): m/z: 356,2 (100 %, [M+H] ⁺ ). ¹ H-NMR (CDCWTMS, ppm): 7,74 (d, 2H, V _HH = 7,6 Hz, C _aro m.H in o-Pos. zur SO ₂ -

Gruppe),

7,35 (d, 2H, V _HH = 7,6 Hz, C _ar om.H in m-Pos. zur SO ₂ -

Gruppe),

3,92 (s, IH, Cci _uster H), 3,43 (m, IH, R ₂ CH-NHR),

3,10 - 1,10 (m, vbr, 10H, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

2,51 (dd, IH, VHH = 6,4 Hz, ² J _HH = 15,3 Hz,

CciusterCHHCHR ₂ ), 2,46 (s, 3H, C _3101n CH ₃ ), 2,32 (dd, IH,

³ JHH = 5,0 HZ, ² JHH = 15,3 HZ, CciusterCHHCHR ₂ ),

1,02 (d, 3H, V _HH = 6,0 Hz, CH ₃ -CHR ₂ ).

11 B-NMR (CDCI3/TMS, ppm): -2,4 (d, IB, ¹ JBH = 150 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -5,1 (d, IB, ¹ J _BH = 148 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -9,3 (2B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -11,2 (3B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), -13,0 (3B, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ).

(fehlende ¹ J _BH konnten nicht bestimmt werden)

13 C-NMR (CDCI3/TMS, ppm): 144,4 (s, Ca _101n SO ₂ ), 137,1 (s, C _3101n Me), 130,1 (d, ¹ JcH = 166 Hz, Car _O m. in o-Pos. zur SO ₂ -Gruppe),

127,0 (d, ¹ JcH = 165 Hz, Carom. in m-Pos. zur SO ₂ -Gruppe),

72,1 (S, CciusterR), 60,5 (d, ¹ JCH = 191 HZ, CciusterH),

49,3 (d, ¹ JcH = 145 Hz, R ₂ CHNR ₂ ),

45,0 (t, ¹ JC _H = 131 HZ, C _Cl uste _r CH ₂ R),

22,l(q, ¹ JcH = 127 Hz, C _alφh CH ₃ ), 21,6 (q, ¹ JcH = 127 Hz, C _3101n CH ₃ ).

IR (KBr, cm ^"1 ): 3242 w (N-H); 2962 s (C-H); 2925 s (C-H); 2857 m(B-H);

2587 m (B-H); 1598 w; 1460 w; 1325 w; 1262 s; 1093 s; 1021 s; 801 s; 670 w; 576 w; 554 w.

RKSA: Die Verbindung kristallisierte aus Dichlormethan. Das Strukturmotiv eines Enatiomeres ist in Fig.8 dargestellt.

Ausführungsbeispiel 13: l-terf-Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12)

4,10 g (25,6 mmol) l-Hydroxy-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12) und 5,59 g (37,1 mmol, 1,45 eq) te/t-Butyldimethylchlorsilan werden in 100 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird anschließend auf 0 ⁰ C abgekühlt und mit 5,17 ml (37,1 mmol, 1,45 eq) trockenem Triethylamin versetzt. Die nun weiße Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene weiße Feststoff mit «-Hexan (4x75 ml) extrahiert und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch mit «-Hexan als Eluent reinigt. l-tert-Butyldimethylsilyloxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran (12) wird in Form eines weißen Feststoffes erhalten. Die Kristallisation aus n-Pentan ergibt farblose Kristalle.

Ausbeute: 6,46 g (23,5 mmol, 92 %)

Das erhaltene l-ter^Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodeca-boran^) wird wie folgt charakterisiert:

R _f 0,38 (n-Hexan).

Schmelzpunkt 41,8 ⁰ C.

ESI neg. MS (CH ₃ (CO)CH ₃ ) m/z: 319,3 (29%, 289,2

(10%, [TBSOCBO ^" ]), 159 (100%, [M-Si(CHs) ₂ (C(CHs) ₃ ) ^" ]).

Elementaranalyse: Gefunden: C 34,98%,

Berechnet für C ₈ H ₂₆ Bi ₀ OSi: C 35,0%,

¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm) 3,87 (s, IH, CciusterH ), 3,38-1,21 (m, br, 1OH, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), 0,83 (s, 9H, SiC(CH ₃ ),), 0,26 (s, 6H, Si(CH ₃ ) ₂ ).

11 B-NMR (CDCl ₃ ,ppm) - 4,6 (d, 2B, ¹ JBH = 148 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

- 11,5 (d, 2B, ¹ JBH = 177 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

- 12,4 (d, 4B, ¹ JBH = 145 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

- 14,9 (d, 2B, ¹ JBH = 166 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ).

13 C-NMR (CDCl ₃ , ppm) 100,6 (s, IC, COTBDMS), 63,87 (d, IC, ¹ JcH = 192 Hz, CciusterH), 24,99 (q, 3C, ¹ JcH = 135 Hz, SiC(CH ₃ ),), 17,69 (s, IC, SiC(CH ₃ ),), - 4,46 (q, 2C, ¹ JcH = 120 Hz, Si(CH ₃ ) ₂ ).

IR (KBr, cm ^"1 ) 3067 w (Cci _uster -H); 2962 m (C-H); 2862 w; 2600 m (B-H); 1467 w; 1409 w; 1362 w; 1261 s (C-O); 1098 s (Si-OC); 1019 s (Si-OC); 956 w; 802 s (Si-OC); 681 w (Si-C); 632 w, 468 w.

RKSA: l-tert-Butyldimethylsilyloxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran (12) kristallisierte aus n- Pentan in der Raumgruppe P2 _\ lc mit vier Formeleinheiten in der Elementarzelle. Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:

Empirische Formel C ₈ H ₂₆ Bi ₀ O Si

Molare Masse 274,48

Temperatur 130(2) K

Wellenlänge 71,073 pm

Kristallsystem Monoklin

Raumgruppe Pl _x Ic

Dimensionen der Elementarzelle a = 1130,8(5) pm α = 90,000(5)° b = 1230,8(5) pm ß = 112,955(5)° c = 1315,6(5) pm γ = 90,000(5)°

Volumen 1,6860(12) nm ³ Z 4

Dichte (berechnet) 1,081 mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0,123 mm ^{" 1} F(OOO) 584

Kristallgröße 0,7 x 0,6 x 0,4 mm ³

Messbereich von θ 2,61 to 30,51°.

Index Bereiche -16<=h<=14, -17<=k<=17, -18<=1<=18 gemessene Reflexe 22639 unabhängige Reflexe 5144 [R(int) = 0,0247]

Vollständigkeit bezogen auf θ = 30.5 V 99,9 %

Absorptionskorrektur Semiempirisch von Equivalenten max. und min. Transmission 1 und 0,9824

Verfeinerungsmethode Full-matrix least-squares on F^

Daten / Beschränkungen / Parameter 5144 / 0 / 285

Güte der Fittung von F^ 1,009 finale R Indices [I>2σ(I)] Rl = 0,0320, wR2 = 0,0915 R Indices (alle Daten) Rl = 0,0455, wR2 = 0,0979 größte Diff. Peak und Loch 0,264 and -0,292 e.ä ^"3

Fig. 9 zeigt das Ortepbild der Verbindung, mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit.

Ausführungsbeispiel 14: l-tert-Butyldimethylsilyloxy-l-hydroxymethyl-l^-dicarba-c/os o- dodecaboran(12)

0,40 g (1,46 mmol, 1,00 eq) l-ter^Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodecaboran^) werden in 20 ml «-Hexan gelöst und auf -60 °C abgekühlt. Anschließend werden 0,72 ml (1,75 mmol, 1,20 eq) n-BuLi (2,45 mol/1 in n-Hexan) zugetropft. Nach 30 Minuten rühren bei -60 °C werden 0,22 g (7,30 mmol, 5,00 eq) /?αra-Formaldehyd zugesetzt. Die weiße Suspension wird

über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss werden 10 ml destilliertes Wasser zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (4x20 ml) extrahiert. Zur besseren Phasentrennung wird das Zweiphasengemisch zusätzlich mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung versetzt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch mit dem Eluent: n- Hexan/Diethylether = 1 :1.

Ausbeute: 0,37 g (1,23 mmol, 84 %)

Das erhaltene 1 -tert-Butyldimethylsilyloxy-2-hydroxymethyl- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12) wird wie folgt charakterisiert:

R _f 0,64 (Diethylether:n-Hexan 4:1).

Schmelzpunkt 50,1 ⁰ C.

ESI neg. MS (CHCWMeOH) m/z: 303,3 (3%, [M-H ^" ]), 273,1 (23%, [CBOTBS ^" ]), 189,0

(100%, [M-Si(CHs) ₂ (C(CHs) ₃ ) ^" ]).

¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm) 4,19 (s, 2H, CH ₂ OH), 3,45-1,21 (m, 1OH, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ), 2,10

(s, IH, CH ₂ OH), 0,88 (s, 9H, SiC(CH ₃ ) ₃ ), 0,30 (s, 6H, Si(CHs) ₂ ).

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ , ppm) - 5,92 (d, ¹ JBH = 149 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), - 11,33 (C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

- 12,22 (C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

- 13,17 (d, ¹ JBH = 157 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ).

13 C-NMR (CDCl ₃ , ppm) 102,5 (s, IC, COTBDMS), 81,98 (s, IC, CCH ₂ OH), 61,86 (t, IC, ¹ JcH = 150 Hz, CH ₂ OH), 25,20 (q, 3C, ¹ JcH= 129 Hz, SiC(CH ₃ ) ₃ ), 17,99 (s, IC, SiC(CH ₃ ) ₃ ), - 4,10 (q, 2C, ¹ JcH = 120 Hz, Si(CH ₃ ) ₂ ).

IR (KBr, cm ^"1 ) 3419 br (O-H), 2956 m (C-H), 2933 m, 2895 w, 2862 w, 2602 s (B-H), 1721 w, 1628 w, 1466 w, 1392 w, 1365 w, 1275 s (C-O), 1261 s (C-O), 1174 w, 1075 m, 1043 m, 1006 w, 960 w, 938 w, 834 s (Si-OC), 788 s, 728 w, 682 w, 629 w, 579 w, 539 w, 470 w.

Ausführungsbeispiel 15: l-Hydroxy-2-formyl-l,2-dicarba-c/oso-dodecaboran(12)

0,44 ml (5,13 mmol, 1,20 eq) Oxalylchlorid werden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst und auf -78 ⁰ C abgekühlt. Anschließend werden 0,75 ml (11,42 mmol, 2,67 eq) Dimethylsulfoxid langsam zugetropft, wobei es zu einer deutlichen Gasentwicklung kommt. Die Reaktionslösung wird auf -55 ⁰ C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 1,3 g (4,27 mmol, 1,00 eq) 1 -(tert-Butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxymethyl- 1 ,2-dicarba-c/oso-dodecaboran( 12), gelöst in 25 ml trockenem Dichlormethan, zugegeben. Die Reaktionslösung wird innerhalb von 30 Minuten auf -10 ⁰ C erwärmt. Im Anschluss werden 3,00 ml (21,53 mmol, 5,04 eq) Triethylamin zugetropft, woraufhin eine weiße Trübung auftritt. Die entstandene Suspension wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 20 ml destilliertem Wasser und 1,74 ml 40%iger Flusssäure versetzt. Nach 4 h rühren bei Raumtemperatur werden 70 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether (4x60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml 1 molarer HCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel am Hochvakuum entfernt.

Ausbeute: 0,71 g (3,80 mmol, 89 %)

Das erhaltene l-Hydroxy-2-formyl-l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) wird wie folgt charakterisiert:

Rf 0,36 (Essigester).

Schmelzpunkt 234,7 ⁰ C. Elementaranalyse. Gefunden: C 18,96%, H 6,48%.

Berechnet für C3H12B10O2: C 19,14%, H 6,43%.

ESI neg. MS (MeCN) m/z: 397,2 (5%, [(2M+Na-2H) ^" ]), 187 (100%, [(M-H) ^" ]). ¹ H-NMR (Aceton-de, ppm) 9,62 (s, IH, CHO), 5,48 (s, IH, COH), 3,31-1,29 (m, 10H,

C2B10H10).

¹¹ B-NMR (Aceton-de, ppm) - 3,26 (d, ¹ JBH = 150 Hz, C ₂ Bi ₀ Hi ₀ ),

- 11,19 (d, ¹ JBH = 164 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), - 11,78 (C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

- 12,67 (d, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ),

- 13,24 (d, ¹ J _BH = 170 Hz, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ).

13 _/ C~i(rl ¹ H)-NMR (Aceton-de, ppm)183,5 (CHO), 104,4 (COH), 79,28 (CCHO).

IR (KBr, cm ^"1 ) 3397 br (O-H), 2596 s (B-H), 1725 s (C=O), 1376 w, 1236 s, 1175 m, 1028 w, 946 w, 794 w, 723 w, 648 w, 549 w, 434 w.

RKSA: Die Kristallisation von l-Hydroxy-2-formyl-l,2-dicarba-c/o5o-dodecaboran(12) aus n- Hexan erfolgte in der Raumgruppe mit vier Formeleinheiten in der Elementarzelle. Die Ergebnisse und Daten der Röntgenkristallstrukturanalyse werden nachfolgend zusammengefasst:

Empirische Formel C ₃ H ₁₂ B ₁₀ O ₂ Molare Masse 188.23 Temperatur 130(2) K Wellenlänge 71,073 pm Kristallsystem Orthorhombisch

Raumgruppe P2i2i2i

Dimensionen der Elementarzelle a = 982,6(5) pm α = 90,000(5) ^c b = 1008,2(5) pm ß = 90,000(5)° c = 1017,9(5) pm γ = 90,000(5)°

Volumen 1,0084(9) nm ³

Zahl der Formeleinheiten 4

Dichte (berechnet) 1,240 mg/m ³

Absorptionskoeffizient 0,069 mm ^"1

F(OOO) 384

Kristallgröße 0,4 x 0,3 x 0,2 mm

Messbereich von θ 2,84° to 30,50°

Index Bereiche -14<=h<=14, -14<=k<=14, -14<=1<=13 gemessene Reflexe / unabhängig 8763 / 3020 [R(int) = 0,0351]

Vollständigkeit bezogen auf θ = 30,50° 98.7 %

Absorptionskorrektur Semiempirisch von Equivalenten max. und min. Transmission 1 und 0,91742

Verfeinerungsmethode Full-matrix least-squares on F ²

Daten / Beschränkungen / Parameter 3020 / 0 / 184

Güte der Fittung von F ² 0,954 final R Indices [I>2σ(I)] Rl = 0,0402, wR2 = 0,0767

R Indices (alle Daten) Rl = 0,0600, wR2 = 0,0830

Absoluter Strukturparameter -0,1(9) größte Diff. Peak und Loch 0,184 and -0,228 e.A ^"3

Fig. 10 zeigt das Ortepbild der Verbindung mit Schwingungsellipsoiden bei 50% Aufenthaltswahrscheinlichkeit..

Ausführungsbeispiel 16: l-tert-ButvldimethylsilyM-hydroxy-l^-dicarba-c/oso-dodeca- boran(12)

289 mg (1,05 mmol) l-ter^Butyldimethylsilyloxy-l^-dicarba-c/oso-dodecaboran^) werden in 10 ml Diethylether gelöst und auf 0 ⁰ C abgekühlt. Anschließend werden 0,43 ml (1,16 mmol) einer 2,7 mol/1 n-Butyllithium-Lösung in «-Hexan langsam zugetropft und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 35 mg (1,2 mmol) /?αra-Formaldehyd auf einmal dazugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wird für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 5 ml 1 mol/1 Salzsäure beendet. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird 3 mal mit 10 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt (Diethylether:n-Hexan 3:1) und es werden 255 mg (88%) l-te/t-Butyldimethylsilyl-2-hydroxy- l,2-dicarba-c/θ5θ-dodecaboran(12) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.

Ausbeute: 255 mg (88%)

Das erhaltene l-tert-Butyldimethylsilyl-2-hydroxy-l,2-dicarba-c/θ5θ-dode caboran(12) wird wie folgt charakterisiert:

Rf 0,54 (Diethylether:/?-Hexan 4:1).

¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm): 4,71 (s, IH, CciusterOH ), 3,31-1,21 (m, br, 10H, C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), 1,05 (s, 9H, SiC(CH ₃ ) ₃ ), 0,30 (s, 6H, Si(CH ₃ ) ₂ ).

¹¹ B-NMR (CDCl ₃ , ppm): - 1,47 (C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), - 10,46 (C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ), - 11,76 (C ₂ B ₁₀ H ₁₀ ).

13 C-NMR (CDCl ₃ , ppm) 103,0 (COH), 74,54 (CTBDMS), 27,06 (SiC(CH ₃ ) ₃ ), 19,71 (SiC(CH ₃ ),), - 3,67 (Si(CH ₃ ) ₂ ).

In der Erfϊndungsbeschreibung und in den Ausführungsbeispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:

El. anal. Elementaranalyse

Rf Retentionsfaktor (Dünnschichtchromatographie)

NMR Kernresonanzspektroskopie (nuclear magnetic resonance)

ESI Elektronenspray Ionisation neg. negativ pos. positiv

MS Massenspektrometrie

IR Infrarot-Sepektroskopie

F(OOO) F(OOO) = Anzahl der Elektronen pro Zelle

Z Zahl der Formeleinheiten