Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclo[3.3.O]octan-Derivaten

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclo[3.3. O]octan-Derivaten als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch wirksamer Isocarbacycline.

Derivate des Isocarbacyclins (s. 15b im nachfolgenden Schema) sind als Thrombo- zyten-Aggregations-hem ende Mittel aus Chem. Pharm. Bull. 35 (1987) 948 bekannt.

Gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der nachstehenden Formel stellt das neue Verfahren eine Verbesserung dar, weil es sowohl enantioselektiv als auch flexibel ist.

OR ⁰

RO OR (R-Schutzgruppen) X = CH ₂ , 0 R°= Alkyl mit 1 -10 C-Atomen

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bιcyclo[3.3. O]octan-Derivaten der Formel I,

worin R Wasserstoff oder den Rest -CH -OR ,

2 R Hydroxy, Benzyloxy oder die Reste tert.-Butyloxycarbonylmethox ,

^• CH ₂ -CH ₂ -CH0, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ 0H -Butyl oder -CH ₂ CH ₂ COOCH ₃ X Sauerstoff oder die Reste Wasserstoff und OR 3 (H, OR3) und

R Wasserstoff oder einen Tetrahydropyranylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

3-Cyclopentyl-propin-Derivate der Formel II,

f

(II),

worin X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit NaJ in Gegenwart von Azobisisobutyronitril und mit Tributylzinnhydrid umsetzt, die Dimetnyl- tert.-butylsilyl-Schutzgruppe abspaltet, in Gegenwart von DMAP acety¬ liert und die erhaltenen Bicyclo[3.3. O]octanderivate der Formel III,

worin X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Chlormagnesiumkup¬ fer-Verbindungen der Formel IV- oder der Jodzinkkupferverbindung IV.b

ClMgCu (R ) ₂ (IVa) JZnCu(CN)(CH ₂ ) ₃ _OOCH ₃ (IVb).

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe im Rest R abspaltet und den er¬ haltenen Alkohol oxydiert.

Durch radikalische 5-exo-diq-Cvclosierunq und Substitution mit Cupraten werden ausgehend von j, oder 6. das Grundgerüst, die obere Seitenkette und die 2,3-Dop- pelbindung von £ bzw. JJO aufgebaut (siehe nachfolgendes Reaktionsschema)

OBzl

f _r CH ^Α 2)4,-R ^* ' "

4o

X = 0

X ^' = 0;H,OH a: 1,1 Equiv.LiC=CSiMe ,THF,-78 ^c —-> -20°

R = THP b: 2 Equiv.NaJ.Azoisobutyronitril (AIBN,

R ^' = H.SitBuMe Kat)

R ^' ' = H.Ac.Bz.Mes 2 Equiv. n-Bu.SnH, Glyme, 50°. 96 h

R ^' " ^' = SiMe,,H c: 2 Equi. ClMgCu[ (CH, ) , 0SitBuPh„],, ( V)oder I

J Z z z

R ^' '' ^* = Bzl.H.CH COOtBu Ether, -Σδ^C-→-RT

R = CH0.CH ₂ OH.CH ₂ OSitBuPh .COOCH d: 3 Equiv. ClMgCulCH OCH Ph) (VI ) , THF,

-20°—>RT e: 3 Equiv. BrMgC-CH, THF f: 2 Equiv. NaJ, AIBN(Kat), 2 Equiv. n-

Bu ₃ SnH,Glyme, 50*,96h g: 3 Equiv. V oder IV^Ether, -25°—^RT h: 2 Equiv. VI, THF, -25 ^** -→RT

Optimierte Synthesen mit enzymkatalysierten asymmetrischen Schlüsselschπtten

1 ) 2) 3) für die Eduikktte ⁽ -)-J . und (+)-j>a. ' sind in den nachstehenden Publikationen .4) beschrieben

1) H. Hemmerle, H.-J. Gais, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 3471.

2) a) H.-J. Gais, K. L. Lukas, W. A. Ball, S. Braun, H. J. Lindner, Liebiσs Ann. Chem. 1986. 687; b) H.-J. Gais, H. J. Lindner, T. Lied, K. L. Lukas, W. A. Ball, B. Rosenstock, H. Sli a, ibid. 1986, 1179.

3) Carbacyclin-Synthesen mit (+)-.6a: a) H.-J. Gais, W. A. Ball, J. Bund, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 781; b) H.-J. Gais, G. Schmiedl, W. A. Ball, J. Bund, I. Erdelmeier, ibid. 29 (1988) 1773; I. Erdelmeier, H.-J. Gais, J. Am. Chem. Soc , 111 (1989) , No. 2.

4)B. Riefling, . P. Brummer, H.-J. Gais, NATO ASI Ser. C Vol. 178 (1986) 347.

ot

r f

Die Synthese des allylischen Acetats 2 (X=0,R'=Ac) beginnt mit der Oxidation des Alkohols j_a zum Aldehyd J. und dessen Addition an Lιthιum(trιmethylsιlyl)- acetylid. Man erhält das Alkinol .2a (R ^' =H, R''=Ac, R =SiMe χ=0) als Diaster- eomerenmischung ( ( 1 ^' R)-2a : ( 1 ^' S)-2a = 3:1); C-2-Epimere sind jedoch nicht vor¬ handen. Silylierung, selektive Abspaltung der Trimethylsilyl- sowie Acetylgrup- pe und anschließende Mesylierung ergeben das Mesylat 2d. (R'-SitBuMe Mes. R' ''=H). Das darauf in situ erzeugte primäre Jodid wird radikalisch in 917. Aus- beute zu 2_. (R ^' -SitBuMe ) cyclisiert, und dieses dann in 2 überführt. Mit den Cupraten V und VI reagiert 2 unter Substitution zu den bicyclischen Alkenen (4. bzw. J5) , die in Ausbeuten von 872,912 bzw. 84 2 isoliert werden. Die Trans ormation 3_—>4. gelingt auch mit dem stabilen Benzyloxymethylmagnesiumchlo- πd in Gegenwart von 10 Mol2 Cu(I)J. Von besonderer Bedeutung ist, daß auch die direkte Umwandlung von 2 — 5. (R -C00CH ) mit IVb [Z. Yoshida et al. J.Org.

Chem. .52. (1987)4420] gelingt. Racemate von Bicyclen des Typs 4. und hat man bereits in rac-11a bzw. rac-11b (R=n-C H^) überführt [K.Kojima et al. Chem. Phar . Bull. 25. (1987) 948 und K. Kojima et al. ibid. 21 (1987) 4000]:

fc

H ¹ _: _ -- -<_, _| --^-_-._^

Zur Synthese des C-4-funktionalisierten allylischen Acetats JB ( R'=Ac, R-THP) wird das Lacton 6. in das Hemiacetal 1(X ^' =H,0H; R=THP) überführt und aus diesem mit 3 Äquivalenten Brommagnesiumacetylid die Mischung der diastereomeren Al- kindiole la. (R'-R ^{' "} -H) ( 1 ' S. : 1 ' R = B : 1 ) hergestellt; C-4-Epimere finden sich nicht. Die Diastereo erenverhältπisse von ,2a. und ]_a zeigen entgegengesetzte asymmetrische Induktionen für die Acetylidadditionen an ± und an den mit depro- toniertem 6. im Gegengewicht stehenden Aldehyd an. Das Mesylat 7. wird dann aus 7a mittels Schutzgruppen-Manipulationen und Mesylierung erhalten. Der radika¬ lische RingschluB des aus J. in situ erzeugten primären Jodids zu 2a. verläuft glatt in 822 Ausbeute.

Die Flexibilität des neuen Konzepts beim Aufbau oberer Seitenketten demonstrie¬ ren die Reaktionen von 2 mit den Cupraten V und VI bzw IVb zu den Alkenen . (R =Bzl ^{) (} 922) 10 (R ^{* ' ' '} =CH ₂ 0SitBuPh ₂ ) (952) bzw. JJLa (892) mit der für die wirksamen Isocarbacycline richtigen Position der Doppelbindung.

Das aus (1 ^' S)-.2 [bzw. ( 1 ^' S) -T_. intermediär erzeugte Alkylradikal cyclisiert trotz größerer sterischer Hinderung überraschend ebenso gut wie sein aus (1 ^' R)- 2 [bzw. ( 1 ^' RJ-7.] resultierendes Epimer und auch beide C-6 epimeren Acetate 2 -3.1 reagieren mit den Cupraten V und VI, ohne daß dabei Regioisomere entstehen. (Die Konfiguration an C-4' von un C-1 von 2 wurde durch Entkoppelungs- und NOE-Experimente bestimmt).

Um die Zwischenverbindung JLc (R ' ^' ' '=CH cOOtBu) mit oberer Seitenkette von 11b zu erhalten, wurde der Benzylether J9_3. (R' ^" ' ^' =Bzl) auf übliche Weise zum Alkohol 9b (R'' ^{* '} =H) gespalten und dieser mit tert-Butvlbromoacetat verethert. Die Ver¬ bindung 12a mit der oberen Seitenkette von 11a erhält man aus 10a (R =

CH ₂ OSitBuPh ₂ ) über die Stufen des Alkohols IfJb (R" '=CH ₂ 0H) und des Aldehyds

10c (R =CH0).

Das nachfolgende Schema zeigt exemplarisch den Standardweg zur Anbindung der unteren Seitenkette von 11a an 12a. Stereoselektive Reduktion des Hydroxy-Enons 14b. das man in 402 Ausbeute bezogen auf 12a erhält, mit dem Ya amoto-Reagenz ergibt die epimeren allylischen Alkohole 14c ( (3 ' 'S)-14c: (3' 'R)-14c =

9:1), die sich chromatographisch leicht trennen lassen und laut HPLC frei von isomeren Carbacyclinen sind. Verseifung von (3 ' ' S)-14c liefert ( (++))--IIssooccaarrbbaaccyycclliinn (( 1155aa )) .. ddeesssseenn 440000 MMHHzz HH--NNMMRR SSfpektrum keinen Hinweis auf ein Isomer mit der Doppelbindung C-1 kund C-2 enthält,

, a) Ag ₂ 0, NaOH, EtOH, H ₂ 0; H ₃ 0 ⁺ ; CH ₂ N ₂ ; 85%. b)MeOH, PPTS ( at); 93%. c) tBuMe ₂ SiCl, ImH, Dl-F; 86%. d) Dihydropyran, PPTS (Kat); 91%. e) nBu ₄ NF, THF; 92%. f) Me ₂ SO, SO _g .Pyridin, NEt ₃ , 93% (Rohaυsbeute). g) 3 Äquiv. (Me0) ₂ P0-CH ₂ -C0-(CH ₂ ) ₄ Me, NaH, Glyme, 0°C;65% (f+g). h) MeOH, PPTS (Kat); 92%. i) 10 Äquiv. 2,6-(tBu) ₂ -4- e-C ₆ H ₂ OAl(ά.Bu) ₂ , -78°C—10°C; 87%. j.) NaOH, MeOH, H ₂ 0; H ₃ 0 ⁺ , 95%.

Die Erfindung betrifft außerdem die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmako- logisch wirksamen Isocarbacyclin-Derivaten.

Beispiele

Beispiel 1

(2R-cis)-6, 10-Dιoxaspiro[4.5]decan-2,3-dimethanolmonoacetat

Die Darstellung erfolgt durch PPL-katalysierte Hydrolyse des entsprechenden Diacetats (eis-6, 10-Diocaspiro[4.5]decan-2,3-dimethanoldiacetat, Tetrahedron Letters 1 (1987) 3471. Der Enantio erenüberschuß dieser Reaktion betragt 782.

Die ausgehend von (2R-cis)-6, 10-Dιoxaspιro[4.5]decan-2,3-dimethanolmonoacetat dargestellten Produkte und die dazu angegebenen chiroptischen Daten beziehen sich auf diese Enantioselektivitat.

Die Darstellung eines dem Baustein (2R-cιs )-6, 10-Dioxaspiro[4.5]decan-2 ,3-di- ethanolmonoacetat äquivalenten Synthons mit einer Enantioselektivitat >952 ist durch PPl-katalysierte Umesterung in Vinylacetat möglich. Durch Schutzgrup¬ pen-Operation kann ein äquivalenter Baustein erhalten werden.

Beispiel 2

(2S-cis )-6 , 10-Dιoxaspiro[4.5]decan-2, 3-dimethanolmonoacetat

500 mg (2.48 mmol) 6, 10-Dιoxaspiro[4.5]decan-2 ,3-dimethanol werden in 500 ml Vinylacetat gelöst und 2g PPL-Kieselgur, entsprechend Tetrahedron Letters 2 (1987) 3471, zugegeben. Man rührt 1.5 h und bricht die Reaktion durch Abfil¬ trieren des Enzym/Kieselgur-Niederschlags ab. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/ Hexan/Methanol 3:1:0.2) aufgetrennt. Man erhält 398.6 mg (662) der Titelverbin¬ dung und 210.5 mg (292) des entsprechenden Diacetats. ee >952

[α] +5.8 (c-1.20 in Methylenchlorid]

¹ H-NMR ⁽ 300 MHz, CDC1 ₃ ) : 6=1.68-1.73 (m, 2H), 1.84 (dd, J=14.0, 3-7 . 0 Hz, 1H). 2.05 (s. acetyl, 3H), 2.09 (dd, J-14.0. J=8.0 Hz. 2H). 2.32-2.39 (m. 1h), 2.45- 2.52 (m. 1H). 2.79 (t, OH, 1H), 3.59-3.67 ( . 12-H. 2H). 3.85-3.91 (m. 4H). 4.05-4.25 (m. 2H).

¹³ C-NMR ⁽ 75 MHz. CDC1 ₃ ) : 6=20.97, 25.55, 38.02, 38.87. 39.47, 61.36, 61.7. 62.8. 64.86. 108.5, 171.005.

MS (FI): m/z 244 (M ⁺ )

^C 1 ^H 2o°5 ⁽ - ³⁾ Ber. C 58.89 H 8.25

Gef. D 58.65 H 8.45

Beispiel 3

[2S-cιs]-3-Acetoxymethyl-6.10-dιoxaspιro[4.5]decan-2-c arboxaldehyd

Zu einer Lösung von 12 ml (0,132 ol) Oxalylchlorid in 200 ml abs. Methylen¬ chlorid wird unter Ruhren und N -Atmosphäre bei -60°C eine Losung von 20,4 ml (0,264 mol) Dimethylsulfoxid in 20 ml Methylenchlorid getropft. Man wartet danach 5 Minuten und gibt anschließend innerhalb von 5 Minuten 15,0 g (0,062 mol) des Alkohols nach Beispiel 2 in 40 ml Methylenchlorid zu. Nach 30 Minuten werden bei -50 ¹ bis -60 ¹ C 84 ml Triethylamin zugegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man 5 Minuten bei -60 ¹ C und laßt die Losung anschließend auf Raumtempe¬ ratur aufwärmen. Nach Zugabe von 200 ml Wasser extrahiert man portionsweise mit 300 ml Essigester. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum bei 20'C ein. Das ausfallende Tπethylammoniumhydrochlorid wird durch Auflosen des se i- kristallinen Ruckstandes in 40 ml Ether und Absaugen über eine Glasfritte (G3) abgetrennt. Nach dem Einengen im Vakuum werden 13,4 g (902) des epimerenreinen Titel-Aldehyds als gelbes 01 isoliert.

Eine weitere Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel ist nicht möglich, da teilweise Epimeπsierung zum trans-Aldehyd katalysiert durch Kieselgel auf¬ tritt.

¹ H-NMR (250 MHz, CDC1 ₃ ) : 5=1.51-1.72 (m, 3H). 1.92 (s.acetyl. 3H). 2.04-2.27 (m. 3H), 2.63-2.78 (m. 3-HB. 1H). 2.76-2.95 (m, 2-HB, 1H), 3.69-3.86 (m. 7-H, 9-H. 4H). 4.01-4.05 (m. 1"-H. 2H). 9.69 (d. J = 2 Hz, l'-H. 1H) .

¹³ C-NMR (20 MHz. CDC1 ₃ ) : δ= 20.14. 24.95, 34.0. 37.84. 38.10. 50.50, 60.73. 61.35. 63.31. 107.02 (C-5). 169.80. 201.53.

IR (Film): 2950. 2830, 2700. 1690, 1450, 1360. 1230, 1100 cm ^"1 .

MS(CI): m/z(2) 243 (50) M ⁺ +1. 183 (100).

Ber. C 59.48 H 7.26

^C 12 ^H 18°5 ⁽² * ² - ^{3* "} Gef. C 59.03 H 7.46

Beispiel 4

[2S-(2α(1R*l ,3α]- uns [2S-(2o(1S*J .3α]-2-[1-Hydroxy-3-(trimethylsilyl)-2-pro- pιnyl]-6, 10-dioxcaspiro[4.5]decan-3-methanol(α)acetat

Zu einer Lösung von 4.45 g (45.41 m ol) Trimethylsilylacetylen in 80 ml abs. Tetrahy<drofuran werden bei -78 ¹ C unbter N -Atmosphäre 26,5 ml einer 1.56 M n- BuLi-Lösung in Hexan getropft. Nach 30 Minuten wird eine auf -80 C vorgekύhlte Lösung von 10.0 g (41.3 mmol) der Aldehyds nach Beispiel 3 in 80 ml abs. Tetra- hydrofuran unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung erwärmt sich dabei aujf -55 ¹ C- Man läßt die Lösung üäber 30 Minuten auf -20 ¹ C aufwärmen und versetzt mit 100 ml gesätt.Ammoniumchlorid-Lösung. Anschließend wird mit 400 ml Essigester extrahiert und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan 2:1) gerei¬ nigt. Man erhält 7.8 g (782) des Titel-Gemisches als farbloses Öl (Sdp. (KRD):

Die beiden (1'R)- und ( 1 'S)-Epimeren können durch präperative Mitteldruckchro¬ matographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan 3:1) getrennt werden. Man erhält 5.81 g der ( 1 ^' R)-Titelverbindung und 1.95 g der ( 1 ' S)-Titelverbin¬ dung.

( 1 'R)-Verbindung:

¹ H-NMR ⁽ 250 MHz. CDC1 ) : 6=0.12 (s, 9H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.83 (dd. J=7.5. J=13.5 Hz. 1H), 1.98 (s. acetyl, 3H), 2.02-2.21 (m, 3H), 2.22-2.55 ( , 2-HB, 2H), 3.14 (d. OH, 1H). 3.76-3.95 (m, 4H). 4.06-4.27 ( . 1"-H. 2H). 4.36 (dd, J=8.0. J=6.0 HZ, 1 '-H, 1H) .

¹³ C-NMR (20 MHz, CDC1 ) : 6=-0.21. 20.92. 25.39. 37.70. 38.45. 39.23. 45.17. 61.42. 61.556. 63.00. 64.49. 89.58. 106.28. 108.49. 170.75.

[α] ²⁰ +10.6 (c-2.67, Methylenchlorid)

( 1 ' S )-Verbιndung:

¹ H-NMR (250 MHz. CDC13 ) : 6=0.13 pp (s 9H). 1.60-1.76 ( , 2H), 1.84-1.98 (m. 2H), 2.01 (s. acetyl, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H). 2.35-2.57 (m. 2-Hß. 3-Hß. OH, 3H). 3.78-3.91 ( . 4H), 4.01-4.10 (m. 1"'-H, 1H), 4.24-4.31 ( , 1' ^' -H, 1H), 4.36 (dd, J=5.0, J=8.0 Hz, 1 ^' -H, 1H).

¹³ C-NMR (20 MHz, CDC1 ) : δ=-0.16, 21.05, 25.60, 37.41, 37.79, 39.39, 46.00, 61.34, 61.75, 63.30. 64.66, 90.42, 105.90, 107.93. 170.88.

[α] ²⁰ +12.4 (c=1.32. Methylenchlorid)

IR (Film): 3490. 2950, 2840, 2250, 2190, 1740, 1420, 1390, 1330, 1250, 1160, 1110. 1060 cm-1.

MS(EI): m/z(2) 340 (1) M+ . 309 (2), 280 (2), 267 (3), 213 (15). 153 (141

C ₁₇ H _2e OsSi(340.4) Ber. C 59.99 H 6.29

Gef. C 59.93 H 8.35

Be s p el 5

[2S-(2α(1R*J ,3α]- und [2S-(2α( 1S* ) ,3α]-2-[1-[[ 1.1-Dimethylethyl)dimethyl- silyl]oxy]-3- (trimethylsilyl)-2-propinyl) ]-6.10-dioxaspiro[4.5]decan-3-metha- nollαlacetat

Zu einer Lösung von 6.0 g (17.6 mmol) des Gemisches nach Beispiel 4 und 3.47 g (51.0 mmol) Imidazol in 30 ml abs. DMF werden unter Rühren 3.07 g (20.4 mmol) i-BuMe SiCl bei Raumtemperatur gegeben. Nach 12 h wird mit 50 ml Wasser ver¬ setzt und mit 300 ml Essigester extrahiert. Man engt im Vakuum ein und chroma- tographiert den öligen Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigester/Hexan 1:5). Man erhält 6.88 g (892) des Silylether-Gemisches als farbloses Öl.

(1 ^' R)-Silylether:

^- MRIΣδO MHz. CDC1 ) : 6=0.07 (s, 3H), 0.10 (s, 9H). 0.12 (s, 3H), 0.84 (s. 9H), 1.57-1.74 (m, 2H) , 1.78-1.91 ( , 1H). 1.94-2.20 ( , 6H), 2.23-2.38 (m, 2H). 3.76-3.88 (m. 4H), 3.97 (dd. J=10.5 Hz. 1 ^* '-H, 1H), 4.33 (d. J=7.0 Hz. -H. 1H). 4.34 (dd. J=4.5, J=10.5 Hz. 1' ^* -H, 1H).

¹³ C-NMR (20 MHz). CDC1 ) : δ=-4.88, -4.18, -0.32. 18.14. 20.98, 25.70. 25.82, 37.64, 38.83, 46.15. 61.02. 63.87. 64.53. 106.64, 107.98. 170.78.

[α] ²⁰ +13.8 (c=0,52. Methylenchlorid)

(1 'S)-Silylether: 6=0,06 (s, 3H). 0.09 (s, 9H), 0,11 (s, 3H). 0.83 (s. 9H), 1.56-1.70 (m, 2H). 1.77-2.10 (m, 6H), 2.27-2.48 (m. 3H). 3.73-3.87 (m, 4H). 4.01-4.08 (m. 1"-H. 1H), 4.15-4.17 (m. T'-H. 1H) 4.29 (d. J=7.0 Hz. 1'H. 1H).

¹³ C-NMR (20 MHz. CDC1 ₃ ) : δ=-4.89. -4.04. -0.25. 18.18. 21.06, 25.72. 25.85. 37.37. 39.17. 46.29. 61.18. 63.59. 64.83. 106.58. 108.11. 170.98.

MS(CI): m/z(2) 455 (3) M ⁺ , 395 (6). 323 (100). 263 (19), 101 (38).

^C 23 ^H 42° ^SSi 2 ⁵⁴ - ⁶⁾ Ber. C 60.77 H 9.31 Gef. C 60.79 H 9.39

Bei s piel 6

[2S-(2α(1R*) ,3α]- und [2S-(2α( 1S* ) , 3α]-2-[1-[ [1.1-Dimethylethyl)dimethyl- silyl]oxy]-3- (trimethylsilyl)-2-propinyl) ]-6.10-dioxaspiro[4.5]decan-3-methanol

Zu einer Lösung vofn 1 g Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol werden bei 0 ¹ C 5.0 g (11.0 mmol) des Silylether-Gemisches nach Beispiel 5 in 5 ml Methanol gegeben. Man rührt 3 h und erhält nach Säulenfiltration über Kieselgel (Laufmittel: Essigester) 3.1 g (832) des Titelgemisches als farbloses Öl.

¹ H-NMR(250 MHz, (D ) SO): 6= 0.08 (s, 3H), 0.11, (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.45- 2.27 (m, 8H), 2.43-2.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.25- 3.56 ( . 2H). 3.65-3.84 (m, 4H), 4.30-4.50 (m-1H).

MS(CI): m/z(2) 341 (100) m ⁺ , 323 (10), 283 (6), 209 (56).

^C 18 ^H 32°4 ^Sl (340.5) Ber. C 63.35 H 9.47

Gef. C 63.35 H 9.41

Beispiel 7 C2S- ( 2cx ⁽ 1R* 1.3oc]- und [2S- (2oc ( IS ^* 1 , 3α]-2- r 3 — T f * ^" 1 - 1-Dim thylethyl )dimethvl-ε yl )oxy]-3- < ^" rirπethyl s lyl ■ -2-propinvl 1 J-6, 10-dioxa_piro[4.5]decan- 3 -m thanol ⁽ σ Im hansul f nat Zu einer Lösung von 4.5 g (13.1 mmol) des Gemisches nach Beispiel 6 in 50 ml abs.

Methylenchlorid und 10 ml Trϊethylamin werden bei ~20°C

100 mg Di ethylarninopyridin zugesetzt und anschließend langsam eine Lösung von 1. 7 g (17.0 mmol)

Methan≤ulf onsäurechlorid in 5 ml abs. Methylenchlorid zugetropft. Nach 1 h bei -20 ^e C werden 50 ml Wasser zugesetzt und mit 200 ml Es≤ige≤ter extrahiert. Nach

Säulenf ltration über Kieselgel (Laufmittel: Esεigeste 1 w _e rden 5.18 g (94%) des Mesylats-Gemisches als farbloses Öl i sei ert .

11' R) -Mesylat:

¹ H-NMP (400 MHz, CDCls): δ=0.09 (s. 3H ) , 0.14 (s. 3H ) . 0.83 (s. 9H). 1.59- 1.S0 Cm. 3H), 1.98-2.15 (m. 2H ) . 2.22- 2.31 ( , 1H), 2.39-2.60 ( , 3H),-2.95 (s, 3H) , 3.6S-3.95 ⁽ m. 4H). 4.19-4.28 fm, . H ) .. 4.31-4.34 (m. 1H). _.37-4.45 Cm. 1H).

Cl'S ^l - Mesylat:

*H-NMR (250 MHz, CDCls): 6=0.10 C≤, 3H ) . 0.87 (s, 9H),

1.63-1.73 Cm. 2H) .. 1.85-2.21 Cm, 4H) . 2.3^-2.53 (m, 1H).

2.48 Cd. J=2.0 Hz, 1H) , 2.96 (s, SOsMe, 3H) , 3.77-3.91

(m. 4H). 4.20 (dd, J=10.0, J=11.5 Hz. l''-H. 1H). 4.38

Cdd. J=6.0 , J=2.0 Hz, l'-H), 4.59 (dd, J=5.5. J=11.5 Hz. l''-H. 1H).

HMS: Ber. für Ci9H3*0όSSi 418.1845 Gef. 418.1857

- 1 7-

Beispjel 8

[3 ^' aR-(3 ^' a_.4 ^' ,6 ^' aα)]- und [3 'aR-(3'aα.4 'α,6'aal ]-( 1.1-Dimethylethyl)-t[5'- methylen-spirotl . -dioxan-2,2 '-oktahydropentalen]-4 ^* -yl]oxy]dimethylsilan

In einer Lösung von 2.73 g (1.82 mmol) wasserfreien NaJ in 40 ml abs. Glyme werden bei Raumtemperatur 3.81 g (0.91 mmol) des vorstehenden Mesylat-Gemische gelöst. Man erhitzt unter Rühren langsam auf 55 °C und gibt 5 mg Azobisiso- butyronitril zu. Anschließend tropft man über 3 h eine Lösung von 5.23 g (1.82 mmol) Tributylzinnhydrid in 10 ml abs. Glyme zu und beläßt die Reaktions mischung unter Rühren 96 h bei 55 °C.

Anschließend engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und filtriert über eine Glasfritte den festen Niederschlag ab. Das Filtrat wird durch zweimaliges Chromatographieren an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:10) gereinigt. Man erhält 2.09 g (91 2) des Titelgemisches als farbloses Öl (Sdp. (KRD): 115 °C(1θ ^"3 Torr) .

(4 ' R)-Verbindung:

¹ H-NMR (400 MHz. C _C D.): 6=0.04 (s. 3H). 0.05 (s, 3H). 0.99. (s 9H). 1.19-1.56 o b

( , 3H). 1.81-1.89 (m. 1H), 1.90-2.02 (m. 1H), 2.21-2.50 (m. 4H9, 2.58-2.54 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H).

(4 ' S)-Verbindung:

^-NMR (250 MHz, CDC1 ₃ ) : 6=0.04 (s. 3H). 0.07 (s. 3H). 0.87 (s, 9H), 1.21-1.7 (m, 4H). 1.90-2.06 (m. 1H). 2.16-2.38 (m. 3H). 2.51-2.69 (m. 2H). 3.78-3.90 (m. 4H), 4.08-4.14 (m. 1H). 4.83-4.87 (m. 1H), 4.90-4.95 ( . 1H).

[α] ²⁰ D -3.3 (c-1.17, Methylenchlorid) [α] ₃₆₅ -17.9 (c=1.17, Methylenchlorid)

MS(EI): m/zm 324 (5) M ⁺ . 267 (41). 209 (92), 151 (7), 139 (27), 135 (33). 133 (41), 177 (13), 105 (36), 100 (10). 91 (26), 81 (H). 79 (15). 77 (21). 75 (100). 73 (57).

[α] ²⁰ D -31.3 (c=1.15. Methylenchlorid)

^C 18 ^H 32°3 ^{Si (324} - ^{5, : Ber} - ^c 66-66 H 9.94

Gef. C 66.98 H 10.07

tψi Piel 9

[3'aR-(3 ^' aα,4'ß,6'_)]- und [3 'aR-{3'aα,4'α,6"o)]-5'-Methylen-spiro[1.4-dioxan- 2.2'-oktahydropentalen]-4 '-ol

Zu einer Lösung von 2,50 g ( 7,70 mmol) des Gemisches nach Beispiel 8 in 20 ml abs. THF und 3 ml abs. Triethylamin werden unter Rühren bei Raumtemperatur

20 ml einer 1 M

Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran getropft. Man rührt 24 h und destilliert anschließend im Vakuum das Lösungsmittel ab.

Der ölige Rückstand wird durch Säulenfiltration über Kieselgel (Laufmittel:

Essigester) gereinigt. Man eluiert 1.62 g (822) des Alkohol-Gemisches als farbloses Öl.

¹ H-NMR (250 MHz. CDC1 ₃ ) : 6=1.44-1-59 (m. 1H). 1.60-1.80 (m, 3H). 1.99-2.14 (m, 1H), 2.21-2.42 (m, 4H), 2.57-2.80 (m, 2H), 3.80-3.98 ( , 4H). 4.11-4.19 (m. 1H), 4.85-4.97 (m; 1H). 4.11-4.19 (m, 1H). 4.85-4.97 (m. 1H), 5.04-5.08 (m, 1H).

^C 12 ^H 18°3 ⁽²¹⁰ ' ³⁾ Ber. C 68.54 H 8.36 Gef. C 68.41 H 8.76

O 90/11276

- 19-

Beisoiel 10

[3 ^' aR-(3 ^' aα,4 ^' ß,6 ^' α)]- und [3'aR-(3'aα, 'α,6'a) ]-5 ^' -Methylen-spiro[1.4-dioxan- 2,2 ^" -oktahydropentalen]- '-ol(α)acetat

1.71 g (8.14 mmol) des allylischen Alkohols nach Beispiel 9 werden in 20 ml abs. Methylenchlorid und 4 ml Triethyla in vorgelegt. Nach Zugabe von 100 mg Dimethylaminopyridin tropft man bei 0°C 1.25 g (12.25 mmol) Acetanhydrid zu. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetztf man die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser und extrahiert portionsweise mit 200 ml Essigester. Die ve¬ reinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Va¬ kuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Heκan 2:1) gereinigt. Man erhält 1.85 g (90 2) des Allylacetat-Gemisches als farbloses Öl.

(4 ^' R)-Allylacetat:

*H-NMR (400 MHz. CDC1 ₃ ): 6=1.51-1.57 (m. 1H), 1.62-1.83 ( . 3H). 2.07 (s, acetyl, 3H), 2.07-2.15 (m. 1H). 2.22-2.28 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 5.03-5.06 ( , 1H), 5.11-5.14 (m. 1H), 5.18-5.20 (m, 1H).

[o]D-4.3 (c=1.30, Methylenchlorid)

(4 ^' S)-Allylacetat:

¹ H-NMR (400 MHz. CDC1 ) : 6=1.43-1.49 (m, 1H). 1.55-1.60 (m, 1H), 1.62-1.79

(m, 2H). 2.05-2.12 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.10 (s, acetyl. 3H). 2.47-2.60

( , 2H). 2.83-2.92 (m. 1H), 3.82-3.94 (m, 4H), 4.98-5.01 (m, 1H).

[_] ²⁰ D-62.9 (c=0.80. Methylenchlorid)

Ber. C 66.64 H 7.99

^C 14 ^H 20°4 ⁽²⁵² ' ^3: Gef. C 66.92 H 8.01

Beispiel 11

[3aS-cis]-3' ,3'a,4 ^' ,6 ^' a-Tetrahydro-5 ^' -[2-(phenylmethoxy)ethyl]-spiro[1.4-dioxan -2.2' (1 Η)-pentalen]

Zu 271.0 mg (1.43 mmol) Cu(I)J wird unter Rühren bei -50 °C unter N -Atmosphäre 27.2 ml einer 0.21 M ClMgCH OCH Ph-Lösung (nach B. Castro, Bull.Soc.Chim. Fr.1967, 1533) in Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 30 Min. bei -50 °C und läßt die Lösung auf 20 °C aufwärmen. Nach 15 Min. bei dieser Temperatur werden 120.2 mg (0.476 mmol) des Acetat-Gemisches nach Beispiel 10 in 3ml abs. THF langsam zugetropft. Nach 10 min. läßt man die heterogene Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Anschließend kühlt man erneut auf -10 °C ab und fügt vorsichtig 5 ml gesätt. Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzu. Es wird portions¬ weise mit 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rück¬ stand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester /Hexan 1:10) gereinigt. Man erhält 130.0 mg (872) der Titelverbindung als farb¬ loses Öl.

¹ H-NMR (400 MHz, CDC1,): 6=1.50 (dd. J=13.5. J=9.0 Hz. 1H), 1.56 (dd. J=13.5. J=7.0 Hz. 1H), 1.65 (m. 2H), 1.99-2.07 (m, 2H) . 2.28-2.41 (m, 4H), 2.43-2.58 (m. 1H). 2.66-2.75 (m. 1H), 3.10-3.20 ( . 1H), 3.57 (t. 2H). 3.79-3.98 (m, 4H), 4,52 (s. 2H), 5.29-5.31 (m, 1H), 7.23-7.41 (m. 5H) .

20 [α] D-16.9 (c=0.25, Methylenchlorid)

MS (CI): m/z(2) 315 (11) M ⁺ + 1, 257 (100). 239 (40). 193 (10). 183 (22). 181

(10), 165 (20), 149 (9). 137 (30). 107 (18), 91 (54).

-21 -

Beisoiel 12

[3aS-cis]-3 ^' ,3 ^' a,4 ' .6 ' a-Tetrahydro-5'-[[5-[(1.1-dimethylethyl) diphenylsilyl]- oxy]pentyl]-spiro[1.4-dioxan-2,2' (1 Η)-pentalen]

Zu 170.2 mg (0.894 mmol) Cu(I)J werden unter N -Atmosphäre bei -50 °C 15.4 ml einer 0.23 M ClMg(CH ) OSi£BuPh -Lösung in Ether zugetropft. Man rührt 30 min bei -50 °C und 15 min bei -20 °C.

Anschließend tropft man langsam 75.1 mg (0.24 mmol) des Allylacetat-Ge isch nach Beispiel 11 in 2 ml abs. Ether zu. Es wird 30 Min. bei -20 °C gerührt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach erneutem Abkühlen auf -10 °C fügt man vorsichtig 5 ml einer gesättigten Natiumhydrogencarbonat-Lösung zu. Man extrahiert die Reaktionsmischung portionsweise mit 200 ml Essigester und engt nach Trocknen mit Magnesiumsulfat die vereinigten organischen Phasen im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:10) gereinigt. Man erhält 119.2 mg (842) der Titelverbindun als farbloses Öl.

[α] ²⁰ D-28.1 (c=0.74, Methylenchlorid)

¹ H-NMR (400 MHz, CDC1 ) : 6=1.05 (s, 9H), 1.28-1.72 (m, 13H), 1.93-2.02 (m. 3H) 2.29-2.38 (m. 2H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.63-2.76 ( , 1H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.61-3.70 (t. J=7.0 Hz, 2H), 3.80-3.92 ( m, 4H), 5.19-5.22 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 6H). 7.66-7.70 (m. 4H).

MS(EI): m/z(2) 504 (0.2) M ⁺ , 447 (1) M+-t.Bu. 389 (94). 199 (100), 173 (58). 91 (83).

pejspjiel 13

[3aR-(3aα,4α,50,6aα]-Heκahydro-4-[(tetrahydro-2H-pyra n-2-yl)oxy]methyl]-1H- cyclopenta[c]furan-1-on

20.0 g (116.0 mmol) [3aR-(3aα,4α,5ß.6aα]-Hexahydro-4-(hydroxymethyl)-5-hydro xy-

1H-cyclopenta[c]furan-1-on und 100 mg Pyridinum-p-toluol-sulfonat werden in

250 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt. Unter Rühren tropft man bei 0 °C 38.98 g

(464.0 mmol) Dihydropyran zu.

Anschließend erwärmt man langsam auf 50 °C und rührt 2h.

Durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittel:Essigester) und Einengen im

Vakuum 37.47 g (95 2) des Bis- THP-Ethers als farbloses Öl, der nach längerer

Zeit bei 0 °C kristallisiert.

Fp.: 51 °C.

20 [α] D +83.8 (c=3.2. Methylenchlorid)

H-NMR (400 MHz. C D ₅ CD ₃ ): 6=1.17-1.80 (m, 13H). 1.89-2.50 (m. 4H), 2.85-3.07 (m, 1H)), 3.29-3.49 (m, 3H), 3.58-4.27 (m, 5H). 4.33-4.46 (m. 1H). 4.59-4.65 ( . 1H).

MS(EI): m/z(2) 255 (8) M ⁺ -THP, 239 (7), 173 (12. 172 (9), 155 (11). 101 (27). 93 (12). 86 (20). 85 (100). 79 (10). 67 (32). 57 (27), 55 (18). 43 (39). 41 (23).

(340.4) Ber . C 63 . 51 H 8 . 29

^C 18 ^H 28°6

Gef . C 63 . 66 H 8 . 21

-23-

Beispiel 14

[3aR- ( 1α, 3aα .4α.5ß , 6aα]- und [3aR- ( 1ß , 3aα, 4β, 5ß , 6aα) ]-hexahydro-4- [ (tetrahydro-

2H-pyran-2-yl )oxy] -5- [ [ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]- 1H-cyclopenta[cJ- furan-1 -ol

Zu einer Lösung von 32.5 g (95.6mmol) des Bis-THP-Ethers nach Beispiel 13 in abs. THF wurden unter N -Atmosphäre bei -70 °C 105.2 ml einer 1M Diisobutyl- aluminiumhydrid-Lösung in n-Hexan getropft. Man rührt 2 h bei -70 °C und 6 h bei -20 °C. Anschließend läßt man auf 0 °C aufwärmen und gibt 50 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird danach mit 70 g Magnesiumsulfat versetzt und 40 min gerührt. Der Niederschlag wird über eine Glasfritte abgesaugt und portionsweise mit 500 ml Essigester gründlich gewaschen.

Man erhält nach dem Einengen 31.06 g (95 2) des Titelgemisches als farbloses Öl.

Cα] +31.8 (c=1.13, Methylenchlorid)

¹ H-NMR (250 MHZ, C _e D _c CD,): 6=1.13-2.64 (m, 17H). 2.98-4.42. (m, 10H), 4,42-4.70

0 3 J

(m. 2H). 5.33-5.51 (m. 1H).

MS(EI): m/z(Z) 257 (7) M ⁺ -THP. 173 (6). 157 (7), 139 (18). 101 (12). 93 (9). 8 (100), 67 (26), 57 (22), 55 (14). 43 (24).

Ber. C 63.16 H 8.77

^C 1β ^H 30°6 ⁽³⁴² ' ^;) Gef, C 63.57 H 8.91

Beispiel 15

[1S-(1α(1R*J .2α.3ß,4α) ]-und [1S-(1α(1S*l .2α.3ß.4α) ]-1-[1-Hydrόxy-2-propιnyl]- 3-[[ (tetrahydro-2H-pyranyl-2-yl)oxy]methyl]-4-[ (tetrahydro-2H)pyran-2-yl)oxy] cycloρentan-2-methanol

Zu 300 ml einer 0.59 M Lösung von Ethinylmagnesiumbromid in abs. Tetrahydrofu- ran werden unter Rühren und N ₂ -Atmosphäre bei 0 °C 20.3 g (59.4 mmol) des Lac- tons nach Beispiel 13 gelöst in 100 ml THF getropft. Man läßt die Reaktions¬ mischung auf Raumtemperatur aufwarmen und rührt 12h. Anschließend wird die Lösung auf 0 °C abgekühlt und mit 200 ml gesättigter Natnumhydrogencarbonat- Losung gequenscht. Man extrahiert portionsweise mit 600 ml Essigester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat. Nach Abziehen des Losungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand durch Säulenchromatogra¬ phie gereinigt. Man erhält 20.97 g (96 2) des Diols-Gemisches als farbloses 01.

[α] ²⁰ D+4.7 (c=1.01, Methylenchloπ )

¹ H-NMR ⁽ 250 MHz, CDC1 ₃ ) : 5=1.40-2.50 (m, 17H), 3.37-4.14 (m, 10H), 4.38-4.67 (m, 4H),

MS(EI): m/z(2) 283 (10) M ⁺ -THP, 230 (8), 201 (9), 199 (36), 183 (50). 181 (44) 166 (10) , 165 (54) , 163 (11 ) .

^C 20 ^H 32°6 ⁽³⁶⁸ - ⁾ Ber. C 65.18 H 8.75 Gef. C 64.65 H 8.60

Ersatzblatt

Beispiel 16

[1S- ⁽ 1α(R*),2α,3ß,4α)]-uπd [1S-( 1α( 1S*) ,2α.3ß,4α) ]-1-[1-Hydroxy-_flropinyl]-3- [[ ⁽ tetrahydro-2H-pyranyl-2-yl)oxy)methyl]-4-[(tetrahydro- 2H)-pyran-2-yl)oxy]- cyclopentan-2-methanol(o)benzoat

8.75 g (23.78 mmol) des Diolgemisches nach Beispiel 15 werden in 100 ml abs. Pyridin gelöst und unter Rühren bei -30 °C langsam mit 3.67 g (26.15 mmol) Benaylchlorid versetzt. Nach 12 h bei -30 °C werden 100 ml Wasser zugegeben und mit 400 ml Essigester portionsweise extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet un dim Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:2) gereinigt. Man erhält 8.31 g (74 2) des Benzoat-Gemisches als farbloses 01.

[α] ²⁰ D-121.1 (c=1.69, Methyleπchlorid)

¹ H-NMR (250 MHz, CDC1 ₃ ) : 6=1.45-2.02 (m. 14H), 2.12-2.57, (m, 5H), 2.58-2.85 (m, 1H), 3.31-3.65 (m, 3H), 3.77-3.97 (m. 3H), 4.06-4.19 (m, 1H). 4.51-4.86 (m, 4H), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.03-8.13 (m, 2H).

(460.6) : Ber . C 67 . 80 H 7 . 88

^C 26 ^H 36°7

Gef . C 67 . 78 H 7 . 76

Beispiel 17

[1S-(1α(1R ⁺ ),2α,3ß.4α)]-und [1S-( 1α( 1S* ),2α,3ß,4α) ]-1-[1-[[(1.1-Dimethylethyl) ^■ dimethyl-silyl]oxy]-2-propinyl]-3-[[(tetrahydro-2H-pyranyl-2 -yl)oxy]methyl]-4- [ (tetrahydro-2H)-pyran-2-yl)oκy]-cyclopentan-2-methanol(α)b enzoat

Zu einer Lösung von 7.20 g (15.25 mmol) des nach Beispiel 16 hergestellten Gemisches und 3.11 g (45.75 mmol) Imidazol werden bei Raumtemperatur unter Rühren 2.76 g (17.7 mmol) ±-BuMe ₂ SiCl gegeben.

-26-

Nach 18 h versetzt man die Lösung mit 50 ml Wasser, extrahiert mit 200 ml Essigester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch Säulen¬ chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:3) gereinigt. Man erhält 8.67 g (97 2) des Titelgemisches als farbloses 01.

20 [α] D-16.2 (c=1.33, Methylenchlorid)

¹ H-NMR (250 MHz, CDC1 ) : 6=0.08-0.11 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 9H) , 1.38-1.91 ( , 14H). 2.10-2.53 (m. 5H). 3.31-3.53 ( . 3H), 3.64-4.18 (m. 4H). 3.34-4.60 (m. 4H), 7.34-7.56 (m. 3H), 7.89-8.09 (m, 2H).

MS(EI): m/z{2) 586 (0.2). 417 (2). 361 (4). 323 (12). 279 (2), 239 (11). 179 (12). 105 (20). 85 (100), 75 (5). 73 (5), 67 (5). 57 ( ^β ), 43 (7).

Beispiel n

[1S-(1a(1R*),2α,3ß,4α)]- und [1S-( 1α( 1S* ).2α.3ß. a) ]-1-[1-[[( 1.1-Dimethyl¬ ethyl)-dimethyl-silyl]oxy]-2-propinyl]-3-[[ (tetrahydro-2H-pyranyl-2-yl)oxy]- methyl]-4-[(terahydro-2H)-pyran-2-yl)oxy]-cyclopentan-2-meth anol

8.1 g (13.82 mmol) des Gemisches nach Beispiel 17 werden in 10 ml Methanol gelöst und bei 0 °C zu einer Lösung von 1 g Kaliumhydrσxid in 100 ml Methanol gegeben. Nach 10 h bei 0 °C wird ein großer Teil des Methanols abdestilliert und 150 ml Wasser zugesetzt. Anschließend extrahiert man portionsweise mit 400 ml Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:1) gereinigt. Man erhält 4.73 g (712) des Titelgemisches als farbloses 01.

[ar ^υ D-28.8 (c=0.5, Methylenchlorid)

¹ H-NMR (250 MHz. CDC1 ) : 6=0.07-0.11 (m. 6H), 0.76-0.91 (m. 9H); 1.30-1.83 (m. 15H). 1.87-2.30 (m, 5H). 2.39-2.41 (m, 1H). 3.15-3.98 (m. 7H), 4.36-4.43 (m. 3H).

MS(EI ⁾ : m/z(2) 482 (4) M . 455 (1), 398 (2), 382 (1), 313 (6). 295 (4). 279 (6 ⁾ , 257 (68). 239 (16). 129 (30). 101 (33). 85 (98). 75 (100). 67 (74). 57 (90), 43 (61).

^C 26 ^H 46°6 ^Si (482.7) Ber . C 64 . 69 H 9 . 60

Gef . C 64 .34 H 9 . 65

Beispiel 19

[1S-(1O(1 *J ,2α.3ß,4a)]- und [1S-( 1α(1S* ).2α,3ß,4a) ]-1-[1-[[( 1.1-Dimethyl¬ ethyl)-dimethyl-sily]oxy]-2-propinyl]-3-[[(tetrahydro-2H-pyr anyl-2-yl)oxy] methyl]-4-[ (tetrah ro-2H-p ran-2-yl)oxy]-cyclopentan-2-methanol(a)met an- sulfonat

4.22 g (8.76 mmol) des nach Beispiel 18 erhaltenen Gemisches werden in 50 ml Methylenchlorid und 10 nl Triethylamin gelöst und bei -20 °C mit 100 mg Dimethylaminopyridin versetzt. Dazu tropft man langsam unter Rühren 1.50 g (13.10 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml abs. Methylenchlorid. Nach 3 h bei -20 °C werden 50 ml Wasser zugegeben und mit 300 ml Wasser portionsweise extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet un im Vakuum eingeengt. Säulenfiltration des Rückstandes über Kieselgel (Laufmittel: Essigester) liefert 4.66 g (952) des Titelgemisches als farbloses Öl.

¹ H-NMR (250 MHz, CDC1 ₃ ) : 6=0.15-0.2 (m. 6H). 0.75-0.96 (m. 9H). 1.41-1.88 ( . 13H), 1.98-2.53 (m, 6H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.63-3.88 (m, 3H). 3.92-4.1B (m, 1H). 4.20-4.47 (m, 4H), 4.53-4.67 (m, 1H).

NMS: Ber für C„_H, „O.SSi: 560.2839 Gef. 560.2831 M ⁺ t o o

^C 22 ^H 39°7 ^{SSi: 475} - ^{21β5 Ge} - *75.2195 M*-THP

-28-

Beispiel 20

[1S-(1α,3aα,4ß,5a.6aα ⁾ ]- und [1R- ( 1a,3aß,4a,5ß,6aß) ]-( 1.1-Dimethylethyl)-[2- methylen-4-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy]methyl-5-[ ⁽ tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy-1-oktahydropentalen-1-yl]oxy]-dimethylsilan

Analog Beispiel 8 erhält man aus 2.52 g (4.46 mmol) es Gemisches aus Beispiel 19 1.7 g (92 2) des Titelgemisches als farbloses Öl.

[α] ²⁰ D+10.7 (c=0.96, Methylenchlorid)

¹ H-NMR (250 MHz. CDC1 ) : 6=0.06-0.16 (m. 6H), 0.78-1.00 ( , 9H), 1.17-2.96 (m. 17H). 3.26-3.96 (m. 9H), 4.37-4.44 (m. 1H), 4.51-4.72 (m. 2H). 4.82-5.01 (m, 2H) .

MS(CI):m/z(2) 484 (0.2) *+NH ₃ ). 383 (1), 299 (58). 268 (14). 251 (12). 184 (100), 132 (38), 102 (96), 85 (14).

Ber . C 68 . 1 5 H 9 . 1 5

^C 26 ^H 46°5 ^{Si 66} " ⁷ '

Gef . C 67 . 93 H 9 . 1 9

Beispiel 21

[1S-(1a.3aß,4a,5ß.6aß)]- und [1 - ( 1a.3aa.4 ,5a.6aα) ]-2-Methylen-4-[[ (tetra- hydro-2H-pyran-2-yl]oxy]methyl-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy-oktahydro-1- pentalenol

Analog Beispiel 9 erhält man aus 1.39 g ( 3.00 mmol) des Gemisches aus Beispiel 20 0.916 g (87 2) des Titelgemisches als farbloses Öl.

¹ H-NMR (250 MHz. CDC1 ₃ ): 6=1.40-2.92 ( . 19H). 3.19-4.14 (m. 8H) . 4.33-4.48 (m, 1H). 4.55-4.76 (m. 2H), 4.93-5.14 (m, 2H).

[a] ²⁰ D+3.5 (c=0.57, Methylenchlorid)

Beispiel 22

[1S- ⁽ 1α.3aß,4a.5ß,6aß)]- und [1R-(1a.3aa.4ß,5a,6aα) ]-2-Methylen-4-[[(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl]oxy]methyl-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy-oktahydro-1' pentalenoKαlacetat

Analog Beispiel 10 erhält man aus 0,911 g (2.59 mmol) des Gemisches aus Beispiel 21 0,929 g (912) des Titelgemisches als farbloses Öl.

Cα]u° + 12.5 (c=0.51, Methylenchlorid)

H-NMR ⁽ 250 MHz. CDC1 ₃ ) : 6=1.21-2.61 (m, 21H), 2.62-2.80 (m, 1H), 3.32-4.21 (m. 5H), 4.53-4.70 (m. 2H), 4.95-5.20 (m. 2H). 5.34-5.50 (m. 1H).

Beispiel 23

[1S-(1α,2ß.3aß,6aß)]-[[(1 ,2.3.3a ,6,6a-Hexahydro-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-2- [ (tetrahydro-2H-pyranyl)oxy]-1-pentalenyl)methyl]oxy]-2-tetra hydro-2H-pyran

Analog Beispiel 11 erhält man aus 150.2 mg (0.381 mmol) des Gemisches aus Bei¬ spiel 22 159.8 g (922) des Titelgemisches als farbloses Öl.

¹ H-NMR (250 MHz. CDC1 ) : 6=1.2-2.57 (m, 20H). 2.81-3.19 (m, 1H). 3.33-4.05 (m, 9H). 4.49-4.69 (m, 4H), 5.30-5.36 (m. 1H), 7.20-7.44 ( , 5H).

[a]36§° -19.6 (c=0.5. Methylenchlorid)

HMS: Ber. für l ^c _1ß H ° _• M* ) : 288.3902 Gef. 288.1734

-30-

Beispiel 24

^[ 3aS- ⁽ 3aα,5ß,6a,6aα ⁾ ]-1.3a.5.6a-Hexahydro-6-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ox y]- methyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-pentalenethanol

Zu einer Lösung von 131.2 mg (0.288 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 in 40ml Ammoniak und 15 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 132.2 mg (5.76 mmol) Na zugegeben. Nach 1 h bei -7B°C wird mit 5 ml Ammoniumchlorid-Lösung vorsich¬ tig gequentscht. Anschließend läßt man bei Raumtemperatur den Ammoniak abdampfen. Den Rückstand extrahiert man mit 250 ml Ether. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt un der der Rückstand durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigester/Hexan 2:1) gereinigt. Man erhält 86.4 mg (822) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 25

[3aS-(3aα,5ß,6a.6aα)]-[[1.3a.5.6a-Hexahydro-6-[[(tetra hydro-2H-pyran-2-yl)ox methyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-pentalenylethoxy ]-essigsaure-( 1.1 dimethylethyDester

Zu einer Mischung von 84,4 mg (0.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24 und 924.0 mg (4.72 mmol) Bromessigsäure-t-butylester in 0.6 ml abs. Methylenchlor werden unter Rühren 81.4 mg (0,24 mmol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat und 1.2 ml 50Z NaOH gegeben. Man rührt 2 d und extrahiert anschließend die Reak¬ tionsmischung mit 150 ml Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt und man erhält 82.9 mg (74Z) der Titelverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz. C0C1 ) : δ= 1.20-1.91 (m. 23H), 2.06-2.72 (m. 7H). 2.92-3.03 (m, 1H). 3.32-4.05 (m. 10H). 4.56-4.68 (m, 2H). 5.33-5.39 ( . 1H).

MS(CI): m/z(Z) 498 (100) ⁺ +NH ₃ ). 414 (18). 397 (4), 330 (58). 313 (42), 274 (28). 257 (6). 211 (5), 118 (8). 102 (18). 85 (25).

Freier Ether:

H-NMR ⁽ 400 MHz. CDC1 ₃ ) : 6=1.31-1.61 (m. 11H), 1.63-1.72 (m. 1H). 1.92-2.40 (m, 6H ⁾ , 2.95-3.08 ( , 3a-Hα). 3.58-3.66 (m,1H) 3.61 (t. J=7 Hz). 3.83-3.99 (m. 2H9. 3.95 (s. 2H). 5.39-5.41 (m. 1H).

C-NMR (100 MHz. DC1 ₃ ) : 6=28.24, 31.27, 40.42. 40.87, 41.25, 46.69, 55.75. 66.44. 68.87, 70.12. 78.27. 81.64. 129.88. 138.63. 169.8.

[α]δ° +3.8 (c=0.51, Methylenchlorid)

MS(CI): m/z(2) 330 (4), M ⁺ +NH 313 (12) M* . 274 (100).

MS(EI): 256 (4) M ⁺ -Isobuten. 181 (15), 162 (14). 144 (14). 131 (27). 129 (12). 117 (15). 105 (28). 91 (43), 79 (24). 77 (21), 57 (100).

HMS ber. für (C H 0 , M ₊ -Isobuten) : 256.3014

Gef. 256.1315

Beispiel 26

[3aS-(3aα,5ß,6α,6aa)]-(1.1-Dimethylethyl) [[1.3a.5.6.6a-hexahydro-6-[[(tetrahy- dro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)o xy]-2-pentalenyl]]- pentoxy]diphenylsilan

Analog Beispiel 7 erhält man aus 810.2 mg (2.056 mmol) des Gemisches aus Bei¬ spiel 22 1.327 g (952) des Titelgemisches als farbloses Öl.

¹ H-NMR (400 MHz). C _C D _C ): 6=0.8-1.90 (m. 18H). 1.95-2.71 (m. 7H). 2.94-3,98 (m.

O D

1H), 3.36-4.32 (m, 10H). 4.61-4.81 (m, 2H), 5.28-5.39 (m. 1H), 7.20-7.39 ( . 6H). 7.72-7.90 (m. 4H).

MS(EI): m/z(2) 646 (1) M ⁺ , 589 (2), 562 (1), 505 (9). 469 (1). 403 (12), 343 (10). 283 (10). 199 (48). 187 (74). 145 (24). 131 (30). 105/27). 91 (40). 85 (100), 67 (64), 57 (60). 43 (54).

Beispiel 27

^[ 3aS- ⁽ 3aα,5ß,6a.6aα)]-1,3a.5,6,6a-Hexahydro-6-[[(tetrahyd ro-2H-pyran-2-yl)oxy]- methyl ^] -5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-pentalenpentanol

1.25 g (1.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 werden in 10 ml abs. THF und 1 ml Tetrahydrofuran gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren 4 ml einer 1 M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 6 h wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchroma¬ tographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Hexan/Methanol 1:1:0.05) gerei¬ nigt. Man erhält 724.4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹ H-NMR (400 MHz. CDC1 ₃ ): 6=1.18-1.92 (m. 20H). 1.99-2.58 (m, 8H), 2.90-3.04 (m. 3a-Hα. 1H). 3.38-4.07 (m. 6H) 3.68 (t. J=7 Hz,.2H) 4.57-4.72 ( , 2H). 5.-24-5.29 (m. 1H).

[a] ²⁰ - 24.5 (c=1.78. Methylenchlorid)

Beispiel 28

[3aS-(3aa,5ß,6a,6aα) ]-1 ,3a,5.6,6a-Hexahydro-6-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- methyl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-pentalenpentanal dehyd

Zu einer gerührten Lösung von 710.3 mg (1.74 mmol) des vorstehenden Pentanols in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 1.44 ml (10.45 mmol) Triethylamin und 1.67 g (10.45 mmol) SO Pyridin in 5 ml Dimethyl-sulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 50 Minuten gibt man 5 ml Eiswasser zu und extrahiert mit 150ml Essigester. Man trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigester) gereinigt. Man eluiert 671.4 mg (952) des Aldehyds als farbloses Öl.

Beispiel 29

[3aS-(3aα,5ß,6a,6aa)]-1 , 3a , 5, 6 , 6a-Hexahydro-6-[[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oκy]- methyl]-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oκy]-2-pentalenpentansäuremethyl ester

671.4 mg (1.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 und 1.1 g (6.6 mmol) AgNO werden in 10 ml Ethanol und 2 ml Wasser gelöst. Zu dieser gerührten Lösung tropft man bei Raumtemperatur 0,7 ml einer 502igen Natronlauge über 30 Minuten zu. Nach 4 h filtriert man den Silberniederschlag ab und neutralisiert anschließend mit 0.01 M Salzsäure. Danach destilliert man im Vakuum das Ethanol ab und gibt zum Rückstand unter kräftigem Rühren 50 ml einer 0.54 M Diazome- thanlösung in Ether zu. Nach 2 h Rühren der heterogenen Mischung wird mit 300ml Essigester extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Mag¬ nesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromato¬ graphie an Kieselgel {Laufmittel: Essigester/Hexan 1:3). Man erhält 612.3 mg (852) der Titelverbindung.

[a] ²⁰ -28.2 (c=1.4. Methylenchlorid)

¹ H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) : 6=1.19-1.50 (m, 1H). 1.51-2.29 (m. 20H). 2.0-2.58 (m. 7H). 2,90-3,02 (m, 1H), 3.36-3.361 (m. 3H). 3.69 (s, OCH ₃ , 3H), 3.75-4.07 (m. 4H), 4.57-4.70 (m, 1H), 5.26-5.33 (m. 1H).

MS(EI): m/z(2) 352 (0.2) M ⁺ , 334 (0.2), 268 (3). 117 (6). 105 (6), 85 (100). 67 (28). 57 (25) , 43 (35).

Beispiel 30

[3aS-(3aa.5ß,6a,6aa)]-1,3a, 5,6,6a-Hexahydro-5-hydroκy-6-hydroxymethyl-2-pen- talenpentansäuremethylester

580.4 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 werden in 50 ml abs. Metha¬ nol gelöst und 20 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat bei Raumtemperatur zugegeben. Man erwärmt anschließend 4 h auf 40°C und filtriert die Reaktionslösung danach über Kieselgel (Laufmittel: Essigester). Man isoliert 331.3 mg (932) der Titel¬ verbindung als farblose Kristalle. Fp.: 51.0°C (Essigester/Hexan).

[a],"-11.5 (c=0.21. Methylenchlorid) Job

¹ H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 6=1.29-1.30 (m. 1H). 1.40-1.51 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 3H), 2.02-2.09 (m, 3H), 2.10-2.21 ( , 1H). 2.22-2.39 (m, 3H). 2.41-2.59 ( , 2H). 2.68-2.80 (m, OH, 1H), 2.97-3.05 ( . 1H), 3.63-3.73 (m. 4H), 3.85-4.0 (m, 2H), 5.28-5.33 (m, 1H).

¹³ C-NMR (100 MHz, CDC1 ) : 6=24.69, 27.22. 30.56. 33.96. 40.47. 40.65. 40.78. 46.30, 51.78. 55.40, 66.21, 78.13. 128.35. 141.57. 174.32.

(268.4) Ber . C 67 . 1 6 H 8 . 96

^C 15 ^H 24°4

Gef . C 66 . 97 H 8 . 82

BEISPIEL 31

[3aS- ⁽ 3aa,5ß.6a,6aa)]-6-[[[(1 , 1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]-1 ,3a.5. 6, 6a-hexahydro-5-hydroxy-2-pentalenpentansäuremethylester

Zu einer Lösung von 255.2 mg (0,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 5 ml abs. Dimethylformamid gibt man bei 0°C 193,8 mg (2,85 mmol) Imidazol und

157.3 mg ⁽ 1,05 mmol) t.-BuMe ₂ SiCl und rührt 4 Stunden bei 0°C. Anschließend gibt man 10 ml Wasser zu und extrahiert mit 150 ml Essigester. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Den öligen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:3) Man eluiert 312,1 mg (862) der Titelverbindung als farbloses Öl.

BEISPIEL 32

[3aS-(3aα,5ß,6α,6aa) ]-6-[[[( 1 , 1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]methyl]-1 ,3a,5, 6, 6a-hexahydro-5-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oκy]-2-pentalenpentansäuremethyl - ester

303.4 mg (0,79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 werden in 4 ml abs. Methy¬ lenchlorid gelöst und 5 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat zugesetzt. Anschließend gibt man 86,3 mg (2,37 mmol) Dihydropyran zu und rührt 3 Stunden. Danach wird die Reaktionsmischung über Kieselgel filtriert (Laufmittel: Essigester) und im Vakuum eingeengt. Man erhält 335,0 mg (912) der Titelverbindung als farbloses Öl.

BEISPIEL 33

[3aS-(3aα.5ß.6α.6aa) ]-1.3a,5,6,6a-Heκahydro-6-(hydroxymethyl)-5-[tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oκy]-2-pentalenpentansäuremethylester

335,0 mg (0.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32 werden in 3 ml Tetrahydro¬ furan gelöst und 0,2 ml Triethylamin zugegeben. Man tropft anschließend 1 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF zu. Nach 6 Stunden wird die Reaktions¬ mischung über Kieselgel (Laufmittel: Essigester) filtriert. Man eluiert 233.1 mg (922) der Titelverbindung als farbloses Öl.

H-NMR ⁽ 250 MHz. CDC1 ₃ ) : 6 = 1.14-1.83 (m, 17H). 1,95-2.58 (m. 11H), 2.77-3,01 ⁽ m, 1H). 3,10-3,41 (m, 1H). 3,43-3,96 (m. 8H), 4.53-4,68 (m. 1H), 5,26-5,32 (m, 1H).

BEISPIEL 34

[3aS-[3aα.5ß,6α(1E),6aa]]-1 ,3a,4.5,6.6a-Hexahydro-6-(3-oxo-1-octenyl)-5-[(te- trahydro-2H-pyran-2-yl)oκy]-2-pentalenpentansäuremethylest er

Zu einer gerührten Lösung von 215,4 mg (0,61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27 in 5 ml Dimethylsulfoκid werden 0.72 ml (5,22 mmol) Triethylamin und 0,84 g (5,23 mmol) SO Pyridin in 5 ml Dimethyl-sulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft Nach 50 Minuten gibt man 5 ml Eiswasser zu und extrahiert mit 150 ml Essige¬ ster. Man trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der ölige Rückstand (Rohausbeute 932) wird wegen seiner Labilität ohne weitere Reinigung zur Olefinierung eingesetzt. Hierzu werden 43,9 mg (1,83 mmol) Natriumhydrid in 4 ml Glyme vorgelegt und 411,1 mg (1,85 mmol) Dimethyl- (2-oκoheptyl)-phosphonat in 2 ml Glyme zugetropft. Zu dieser gelartigen Lösung gibt man bei 0°C den Aldehyd gelöst in 2 ml Glyme langsam zu.

Nach 4 Stunden bei 0°C wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Essigester extrahiert. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Den öligen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Laufmittel: Essigester/Hexan 1:5). Man erhält 176,8 mg (652) der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹ H-NMR (400 MHz. CDC1 ) : 6 = 0.82-0.93 (m, 3H). 1.22-1,83 (m, 17H). 1,91-2.08 (m. 8H), 2.98-3,10 (m. 1H), 3,41-3,51 ( . 1H), 3,69 (s, 0CH ₃ , 3H). 3,73-4,20 (m. 2H). 4,55-5.70 (m. 1H). 5.28-5,32 (m, 1H), 6,15-6.22 (m. 1H), 6.74-6.88 (m. 1H).

¹³ C-NMR (100 MHz. CDC1 ) : δ = 13.94. 18.95. 19.65. 22.45. 24.08. 24.69. 25.41, 27.20. 30.53, 30.68, 30.78. 31.50. 31,53. 33.91. 36.67, 39.01. 39,65. 39.79. 40.07, 40.44. 43.61. 43.64. 45.79, 45.85. 51.48. 55.17. 55.97. 61.61, 62.61. 79.19. 82.82. 96.21. 99.51. 128.06. 128.17. 130.61. 130.80. 141.14, 141.29. 148.12. 148.39, 174.12. 200.73, 200.94.

BEISPIEL 35

[3aS-[3aβ,5ß,6a( 1E) ,6aa]]-1 ,3a,4.5,6,6a-Hexahydro-5-hydroxy-6-(3-oxo-1-octenyl)- 2-pentalenpentansäure-methylester

165.4 mg (0,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 werden in 5 ml Methanol gelöst und 5 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat zugesetzt. Nach 2 Stunden bei 40°C gibt man 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit 200 ml Essigester. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kiesel¬ gel (Laufmittel: Essigester/Hexan/Methanol 1:2:0,1). Man erhält 123,2 mg (0,34 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl, das bei längerem Stehen kristal¬ lisiert.

¹ H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) : 6 = 0.89 (t.J = 7.0 Hz. CH ₃ . 3H), 1,20-1,70 (m. 13H), 1,80-1.90 (m. OH. 1H). 1.93-2,23 (m. 4H), 2.29-2,59 (m, 7H). 3,0-3.14 (m. 1H). 3.67 (s, 0CH ₃ , 3H), 3.86-4,02 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 6,17-6,30 ( , 1H), 6,70-6,84 (m, 1H).

[a] ²⁰ + 21,7 (c = 0.89 Methanol)

BEISPIEL 36

[3aS-[3aa,5ß.6α(1E,3R*) .6aα]]-1.3a.4.5,6,6a-Hexahydro-5-hydroxy-6- (3-hydroxy- 1-octenyl)-2-pentalenpentansäure-methylester (Isocarbacyclin ethylester)

Zu einer Lösung von 378.4 mg (1,72 mmol) 2,6-Di-£-butyl-4-methylphenol in 15 m abs. Toluol werden bei 4°C unter N ² -Atmosphäre 0,86 ml einer 1 M Diisobutylalu miniumhydridlösung in Hexan über 20 Minuten getropft. Man läßt danach die Lö¬ sung 1 Stunde bei 4°C rühren. Anschließend kühlt man die Reaktionslösung auf -78°C ab und tropft langsam 31,1 mg (0,086 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 gelöst in 2 ml abs. Toluol zu. Die Reaktionslösung färbt sich dabei orange. Be gleicher Temperatur rührt man 2 Stunden und läßt anschließend auf -40°C aufwär men und rührt weitere 4 Stunden. Zuletzt läßt man die Lösung innerhalb einer Stunde auf -10°C aufwärmen und fügt 5 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hin zu. Nach Extraktion mit 200 ml Essigester und Trocknen mit Magnesiumsulfat eng man im Vakuum ein. Die anschließende Chromatographie des Rückstandes an Kiesel gel (Laufmittel: Essigester) liefert 27,2 mg (872) der Titelverbindung als farbloses Öl. Die beiden Epimeren lassen sich problemlos durch Mitteldruckchro matographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester) trennen. Man erhält 22,0 mg

* (3S )-Epimeres.

(3S Epimerea: 1 H-NMR (400 MHz, CDC1, ) : 6=0.89 (t. J=7.0 Hz. CH. 3H). 1.20-1.81 (m, 15H).

^" 3' ^{" "} - ^{" "} -" 3'

1.82-2.1 (m. 4H), 2.3-2.4 (m. 2H), 2.31 (t, J=7.0 Hz. 2H) . 2.41 (dd. J-16.0,

J=9.0 Hz, 1H), 2.95-3.05 (m. 1H). 3.67 (s, 0CH ₃ , 3H), 3.73-3.81 (m. 1H). 4.07- 4.13 (m. 1H), 5.29-5.31 (m, 1H), 5.50-5.61 (m, 2H).

¹³ C-NMR (100 MHZ, CDC1 ₃ ) : 6=14.09. 22.69. 24.75. 25.27. 27.25. 30.62. 31.81. 33.99. 37.36. 39.71. 39.77, 44.42. 45.72. 51.55. 58.23, 73.20. 77.30. 128.42. 133.07. 135.53. 141.46, 174.27.

[α] ²⁰ + 9,7 (c=0,35. Methanol)

BEISPIEL 37

[3aS-[3aa.5ß,6α(1E.3R ) .6aa])-1 ,3a.4 ,5,6,6a-Hexahydro-5-hydroxy-6-(3-hydroκy- l-octenyl)-2-pentalenpentansäure (Isocarbacyclin)

Zu 17,5 mg (0,048 mmol) Isocarbacyclinmethylester werden bei Raumtemperatur eine Lösung von 20 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Methanol gegeben. Nach 50 Minuten wird mit 0,1 M Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid kontinuierlich extrahiert. Anschließend trocknet man mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 15,9 mg (952) als farbloses Öl, das aus Acetonitril kristalli¬ siert. Fp.: 76-78°C.

MS(CI): m/z(2) 368 (100) M ⁺ +NH 350 (70) M+. 333 (64), 315 (42)

3'

BEISPIEL 38

(2R-cis)-6,10-Dioxaspiro[5.4]decan-2,3-dimethanolmonoacet at

2.0 g PPL wurden zu 50 ml einer Suspension eines 0.1N Phosphatpuffers und 8 ml Diisopropylether unter pHstat- Bedingungen bei pH=7.0 gegeben. Danach fügte man 500 mg (1.758 mmol) 6,10-Dioxaspiro[4.5]decan-2,3-dimethanoldia- cetat zu. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Ether kontinuierlich über 24 h extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Säulenchromatogra¬ phie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester) aufgetrennt. Man erhielt 378 mg (89%) Monoacetat 1a.

ee= 93% (bestimmt durch lH-NMR-Verschiebungsreagenz

Eu(hfc)3 a.o [α] _D -5.4 (c=0.96, Dichlor ethan)

BEISPIEL 39

[1 S-[1α(S ^* ),2α,3ß,4α]]- und [1 S-HαtR ^α.Sß^αlJ-αl-Äthynyl- 4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyJmethyl]-1 ,2-cyclopentandimethanol-α2-acetat A-36A aus [1 S-[1 α(S ^* ),2α,3ß,4α]]- und [1 S-[1 α(R*),2α,3B,4α]]-α1 -Äthynyl-4- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]- 1 ,2-cyclopentandimethanol A-33:

_{t ki} -αc Tσ

32.1 g (87.2 mmol) Diol A-33 wurden in 200 ml wfr. Vi¬ nylacetat gelöst und 18 g A-6-Lipase ^x ^ zugegeben. Nach 7 d wurde das Enzym abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, man erhielt 31.3 g (88%) des primären Monoace- tats A-36A als farbloses öl.

Rf-Kert(Essigester) : 0.31. Der zurückgewonnene Enzym-Nie¬ derschlag wurde noch mehrfach zu weiteren Veresterungen eingesetzt, ohne daß eine größere Abnahme der katalyti- schen Aktivität beobachtet wurde.

Rf-Wert A-36A (EE/Hexan 1/3) = 0.18 ¹ H-NMR (250 MHz, CDCI3) : 5=1.39-1.91 (m, 15H) , 2.07 (s, acteyl, 3H) , 2.06-2.43 (m, 4H) , 2.49 (d, J=2 Hz, lα- H, 1H) , 2.80-2.98 (m, 1H) , 3.25-3.58 (m, 3H) , 3.67- 3.95 <m, 3H) , 3.97-4.30 ( , 2h), 4.36-4.53 ( , 2H) , 4.58-4.74 ( , 2H) . IR (Film): =3400 (m,br, OH), 3300 ( ) , 2940 (s) , 2870 ( ) , 2105 (w) , 1735 (ε) , 1470 ( ) , 1455 (m) , 1440 (m) , 1385 ( ) , 1365 ( ) , 1350 (m) , 1325 ( ) , 1245 (s), 1200 (m) , 1185 ( ) , 1135 (s) , 1120 ( ) , 1025 (ss) , 975 (m) cm ^-1 . MS(EI): m/z(%)=325 (M ⁺ -THP, 4), 241 (6), 225 (5), 223 (31), 189 (2), 165 (6), 157 (12), 119 (13), 101 (14), 91 (11), 85 (100), 79 (14), 67 (38, 57 (33), 43 (44). ^c 22 ^H ₃ ή°7 < ⁴¹⁰ -2 ⁾ Ber.: C 64.39 H 8.35

Gef. : C 64.25 H 8.27

BEISPIEL 40

[1 S-[1 α, 2ß, 3α, 5α(S ^* )J]- und [1 S-[1 α, 2ß, 3α, 5α(R ^* )]]-5-[1 , 1 -dime- thylethyI)dimethylsilyi]oxy]-2-propenyl)-3-[(tetrahydro-2H-p yran-2yl)oxy]-2- [[(tetrahydropyran-2-yI]oxy)methyl]-cyclopentanmethanolaceta t A-36B aus A-36A:

A - 36A A - 36B

3.06 g (7.5 mmol) des Alkohols A-36A wurden in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf 0°C abge¬ kühlt. Man versetzte mit 2.3 g (34 mmol) Imidazol und 1.50 g (10 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan. Nach 30 min. wurde die Reaktionslösung auf RT aufwärmen gelassen und 16 h gerührt.

Danach gab man 100 ml Kasser zu und extrahierte das Pro¬ dukt mit 300 ml Essigester. Die organische Pase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natrium¬ chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock¬ net. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Lauf ittel: Essig¬ ester/Hexan 1:3) gereinigt. Man erhielt 3.68 g (93%) A- 36B als farbloses öl.

Rf- ert A-36B (EE/Hexan 1:3) = 0.44

² H~NMR (250 MHz, CDC1 ₃ ): δ=0.11 (s, Si(CH ₃ ) ₂ , 6H) , 0.80 (m, Sit-Bu, 9H) , 1.34-1.88 (m, 11H) , 2.02 (s, acetyl, 3H) , 2.04-2.34 (m, 4H) , 2.39 und 2.41 (2*d, Alkin-H, J=2.0 Hz, 1H) , 3.22-3.53 ( , 4H) , 3.64-4.17 (m, 6H) , 4.31-4.49 ( , 2H) , 4.54-4.70 (m, 2H) MS (EI): m/z(%)= 524 (M-) , 467, 441, 440, 439, 423, 383,

355, 323, 299, 239, 117, 85, 57. ^C 28 ^H 48°7 ^Si (524.8 ⁾ : Ber. C 64.09 H 9.22

Gef. C 63.94 H 9.35

BEISPIEL 41

ÄÄ

9d aus A-36B:

A - 36B 9d**)

Eine Suspension von 900 mg (18.6 mmol) wfr. Kaliumcarbo- nat in 100 ml wfr. Methanol wurde auf 0°C abgekühlt und 3.21 g (6 mmol) AcetatA-36B gelöst in 20 ml wfr. Methanol zugegeben. Danach ließ man die Reaktionslösung 3h bei RT rühren. Nachdem dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachweisbar war (R _f - ert (EE/Hexan 1:2) Produkt 9d= 0.35, Edukt A36B= 0.52), wurde die Reaktionslösung mit 400 ml Essigester versetzt und mit 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magne¬ siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chro¬ matographie an Kieselgel (Laufmittel: EE/Hexan 1:2) er¬ hielt man 2.58g (89%) des Alkohols 9d als farbloses öl, das nur unter -20°C ohne Silylgruppenwanderung aufbewahrt werden konnte. Physikalische Daten von 9d " ^* 'siehe Beispiel 18,

ERSATZBLATT

BEISPIEL 42

. [1 S-(1 α, 3aß, 4ß, 5α, 6aß)]- und [1 R-(1 α, 3aα, 4α, 5ß, 6aα)3- Oktahydro-2-methylen-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2yI)oxy}-4-[[(t etrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy}methyl9- 1 -pentalenolmethansulfonat A- 111 aus 10b ""^

10b**) A-111

367 mg (1.0 mmol) Alkohol 10b * ^A) , 296 mg (3.12 mmol) Triethyla in und 20 mg (0.1 mmol) DMAP wurden in 20 ml wfr. Dichlormethan gelöst und bei -40°C 118.6 mg (1.14 mmol) Methansulf onsäurechlorid in 2 ml Dichlormethan zu¬ getropft. Nach 30 min. ließ man die Reaktionsmischung auf 0°C aufwärmen und quenschte mit 10 ml gesätt. Natriumhy- drögencarbonat-Lösung. Anschließend wurde die Reaktions¬ mischung mit 100 Essigester versetzt und die organische Phase zwei Mal mit 30 ml Kasser gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Einengen im Vakuum wurde der Rückstand über Kieselgel (Laufmittel: Essigester) fil¬ triert. Man erhielt 404 mg (91%) A-111 als farbloses öl, das nur unter -20 ^C C über längere Zeit aufbewahrt werden konnte.

Rf-Kert A-111 (EE/Hexan 4:1) = 0.50

¹ H-NMR (250 Hz, CDCl ₃ ): 5=1.14-1.98 (m, 19H) , 1.99- 2.82 ( 6H) , 2.98-4.18 ( , 3H) , 4.18-4.45 (m, 1H) , 4.52-4.75 ( , 2H) , 4.95-5.35 ( , 2H) , 5.80 ( , 1H) . IR (Film): = 2975 (s) , 2925 ( ) , 1630 (w) , 1430 ( ) , 1350 (s), 1245 (w) , 1200 ( ) , 1190 (ε) , 1120 (m) , 1100 (m) , 1080 (m) , 1010 (s) , 980 (m) . MS (EI): m/z(%)= 337 (0.5) , 263 (.4), 251 (0.4) , 232 (0.3) , 105 (18) , 91 (24) , 85 (100), 79 (40) , 57 (24) , 55

(42) , 41 (84) .

MS (CD: m/z(%)= 4.48 (M ⁺ + NH ₃ , 0.5) , 366 (1) , 282 (8) ,

268 _. (251 (9) , 184 (12) , 102 (100), 85 (18) .

BEISPIEL 43

-ki: ^" )

13a aus A-111:

A-1 1 1 13a**)

319 mg (5.0 mmol) Lithiumchlorid und 224 mg (2.5 mmol) Kupfer (I) cyanid gelöst in 5 ml wfr. Tetrahydrofuran wur¬ den unter Stickstoff-Atmosphäre bei -30°C 5.2 ml einer 0.24 molaren Alkylzinkiodid-Lösung Z-1 in wfr. Tetrahy¬ drofuran zugesetzt. Man ließ die Lösung auf 0°C aufwär¬ men, wobei eine leichte Grünfärbung der Reaktionsmischung beobachtet wurde. Nach 20 min. kühlte man auf -40°C und gab 392 mg (0.91 mmol) Mesylat A-111 gelöst in 3 ml wfr. Tetrahydrofuran zu und ließ die Lösung innerhalb 2 h auf -10 ^C C aufwärmen. Man quentschte anschließend bei 0°C mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extra¬ hierte mit 150 ml Essigester. Nach Trocknen mit Magnesi¬ umsulfat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Essigester/Hexan 1:3) an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 349 mg (88%) 13a ^κ>f ^ als farbloses öl.

Spektroskopische Daten siehe Beispiel 29,

^ Lipase P und Lipase A-6 wurdeu,von der Firma Amano bezogen.

ERSATZBLATT