La présente invention concerne un nouvel intermédiaire de préparation de la trimébutine. Cet intermédiaire est un composé oxazoline-2 de formule (I) :

dans laquelle, R représente un groupe phényle, RI représente un groupe éthyle et R2 représente un groupement alkyle ou aryle.

A titre de groupement alkyle, on peut citer pour R2 les alkyles en C1 à C1O, et de préférence de C1 à Cs/ linéaires ou ramifiés. A titre de groupement aryle, on peut citer pour R2 les groupements phényles ou benzyles.

La demanderesse a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation de la trimébutine via la formation du composé oxazoline-2 de formule (I) ci-dessus.

La trimébutine est un composé connu pour ses propriétés thérapeutiques et répond à la formule (II) suivante :

dans laquelle R et R1 ont les mmes significations que dans la formule (I).

La trimébutine est préparée dans l'art antérieur, comme décrit par exemple dans le brevet français publié sous le No. FR2370, selon une réaction de réduction d'un composé amino-ester par le lithium aluminium hybride.

Le procédé de l'art antérieur présente l'inconvénient de mettre en oeuvre un agent réducteur comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, qui est un composé coûteux et difficile à employer pour des raisons de sécurité.

La demanderesse a maintenant mis en évidence que la trimébutine pouvait tre préparée à partir d'une propiophénone via la formation d'un composé oxazoline-2 de formule (I). La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé oxazoline-2 de formule (I) défini précédemment pour la préparation de la trimébutine.

L'invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation de la trimébutine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) La synthèse d'un oxirane de formule (IV) à partir d'une propiophénone de formule (III) selon le schéma réactionnel suivant : dans lesquelles, R et R1 ont la mme signification que dans la formule (I). b) La synthèse d'un composé oxazoline-2 de formule (I) à partir de l'oxirane de formule (IV) obtenue à l'étape (a), selon le schéma réactionnel suivant : dans lesquelles, R, R1 et R2 ont les mmes significations que dans la formule (I). c) La synthèse d'un composé amino-alcool de formule (V) à partir du composé oxazoline-2 de formule (I), selon le schéma réactionnel suivant : dans lesquelles, R, RI et R2 ont les mmes significations que dans la formule (I). d) La synthèse de trimébutine de formule (II) à partir d'un composé amino-alcool de formule (V) en faisant réagir ce dernier avec l'acide 3,4,5 triméthoxybenzoïque, selon le schéma réactionnel suivant : RNH2 R NH ? R1 RI (V)(II) dans lesquelles, R et R1 ont les mmes significations que dans la formule (I).

Avantageusement à l'étape (b), le composé oxazoline-2 de formule (I) est obtenu par réaction de 1'oxirane de formule (IV) avec l'acétonitrile en milieu acide, tel que H2SO4 ou acide trifluoromethanesulfonique.

Cette réaction, dite réaction de Ritter, est décrite dans l'art antérieur dans le cadre de la préparation de la préparation de composé cis-l-amino-l-phenylcyclohexane-2-ol (Paul Reider, Tetrahedron Letter, 1996, p. 1501).

A l'étape (c), le composé amino-alcool de formule (V) est obtenu par une réaction d'hydrolyse du composé oxazoline-2 de formule (I). Il peut s'agir d'une hydrolyse acide de préférence avec des acides organiques forts comme CF3CO2H ou des acides minéraux forts comme HC1, ou d'une hydrolyse basique de préférence avec des bases organiques fortes comme les alcoolates ou des bases minérales fortes comme NaOH.

Selon une forme de mise en oeuvre préférée du procédé de l'invention, la synthèse du de 1'amino-alcool de formule (V) est réalisée selon les étapes (a) à (c) sans isoler 1'oxirane de formule (IV) et/ou le composé oxazoline-2 de formule (I).

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent donnés à titre non limitatif.

Exemple 1 : Préparation du phényl-l-ethyl-l- oxirane.

Dans un ballon de 500 ml sont introduits 248,6 g (1,86 mole) de soude à 30 % ; 8,5 g (0,037 mole) de triethylbenzylammonium chloride ; 86,1 g (0,39 mole) de trimethylsulfoxonium iodide et 150 ml de DMSO.

50 g (0,37 mole) de propiophénone sont additionnés, en 30 mn à température ambiante et sous agitation. Le milieu est maintenu à cette température pendant 20 heures environ. 500 ml d'eau sont ensuite additionnés. Le milieu est extrait avec 500 ml d'isopropylether (IPE). La phase organique est ensuite lavée par 500 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide au rotavapor sans chauffer.

On obtient 47,5 g d'un liquide jaune à 98 % de pureté chimique. Rdt : 85 %.

Le produit obtenu doit tre conservé à froid et sous azote.

Spectre RMN 1H : 7,30-7,14 ppm (m, 5H, H arom.) ; 2,89 ppm (d, lH, CH2O) ; 2,64 ppm (d, lH, CH2O) ; 2,1 ppm (m, lH, CH2) ; 1,7 ppm (m, lH, CH2) ; 0,85 ppm (t, 3H, CH3).

Spectre RMN 13C : 140 ppm (C arom.) ; 126-128 ppm (C arom.) ; 61 ppm (C épox.) ; 56 ppm (CH2 épox.) ; 29 ppm (CH2) ; 10 ppm (CH3).

Spectre de MASSE IE : m/z : 147/117/91/77 Exemple 2 : Préparation du ethyl-4-phenyl-4- methyl-2-oxazoline-2.

Dans un ballon de 500 ml muni d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule de coulée, on introduit 50 ml d'acetonitrile et 26 g (0,26 mole) d'acide sulfurique. Cette solution est refroidie vers-50 °C. Une solution de 20 g (0,13 mole) de phényl-l-ethyl-l-oxirane dans 45 ml d'acetonitrile est additionnée goutte à goutte en 2 heures à-50°C.

L'ampoule est rincée avec 5 ml d'acetonitrile.

Le mélange est maintenue 30 mn entre-50°C et-45°C, puis remonté à température ambiante et laissé sous agitation durant la nuit.

Le mélange est ensuite hydrolyse, entre 0°C et 5°C par 1 1 d'eau froide. Une solution de soude à 30% est ensuite additionnée à cette température jusqu'à l'obtention d'un pH basique. Le précipité blanc est filtré. On extrait la phase aqueuse avec 2 fois 500 ml d'IPE. Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide vers 25°C.

On obtient 15,1 g d'une huile jaune.

Rdt : 59% Spectre RMN 1H : 7,38-7,23 ppm (m, 5H, H arom.) ; 4,39 et 4,28 ppm (2d, 2H, CH2) ; 2,11 ppm (s, 3H, CH3) ; 1,96 ppm (m, 2H, CH2) ; 0,88 ppm (t, 3H, CH3).

Spectre RMN 13C : 163 ppm (C=N) ; 146 ppm (1C arom.) ; 128 ppm (1C arom.) ; 126-125 ppm (4C arom.) ; 77 ppm (CH2O) ; 35 ppm (CH2) ; 13 ppm (CH3) ; 8 ppm (CH3).

Exemple 3 : Préparation du amino-2-phenyl-2- butanol-1.

1,05 g (5,5 10-3 mole) d'ethyl-4-phenyl-4- methyl-2-oxazoline-2 sont additionnés à 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 12%. Le milieu sous agitation est porté à 100°C. Après disparition complète de l'oxazoline (environ 1 h à 100°C), on additionne du K2CO3 au mélange jusqu'à l'obtention d'un pH basique. La phase aqueuse ainsi obtenue est saturée avec NaCl, puis extraite 3 fois avec 50 ml de CH2Cl2. Après purification, on obtient 0,67 g d'une huile incolore.

Rdt : 74%.

Spectre RMN 1H : 7,45-7,25 ppm (m, 5H, H arom.) ; 3,65 ppm (dd, 2H, CH2) ; 2,65 (s, 3H, NH2 et OH) ; 1,9-1,6 ppm (m, 2H, CH2) ; 0,7 ppm (t, 3H, CH3).

Spectre RMN 13C : 143 ppm (1C arom.) ; 128 ppm (1C arom.) ; 126 ppm (4C arom.) ; 70 ppm (CH2O) ; 59 ppm (CNH2) ; 31 ppm (CH2) ; 0,7ppm (CH3).

Exemple 4 : Préparation du amino-2-phenyl-2- butanol-1 à partir du phényl-l-ethyl-l-oxirane.

Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit sous agitation 8 g d'acide sulfurique et 15 ml d'acétonitrile. Une solution de 8 g de phényl-l-ethyl-l- oxirane dans 15 ml d'acetonitrile est additionnée goutte à goutte vers-50°C sur le milieu (environ lh45 d'introduction). Durant cette introduction, la température doit tre maintenue entre-50°C et-40°C. A la fin de l'addition, la suspension est maintenue 10 mn à-50°C, puis remontée à température ambiante (environ 20°C). On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit. On refroidit le milieu entre 0 et 5°C afin d'additionner 30 ml d'eau. La solution est maintenue 10 mn à cette température puis chauffée vers 100°C afin de distiller 28 ml d'acetonitrile.

La phase aqueuse ainsi obtenue est maintenue 30 mn à 100°C.

La phase aqueuse acide est refroidie vers 20°C, puis extraite avec 10 ml de CH2C12. Puis cette solution est basifiée avec 20 ml de soude à 30% jusqu'à pH égal à 13-14.

On filtre le précipité. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 20 ml de CH2C12. La phase organique est alors séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous vide.

On obtient 3,28 g d'amino-2-phenyl-2-butanol-1.

Rdt : 52%.