Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, которая включает в качестве активного вещества, по меньшей мере, один ингибитор ВИЧ протеазы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов. Кроме того, изобретение относится к способу её получения и способу лечения.

Предшествующий уровень техники

По данным ООН, число людей, живущих с ВИЧ, составило 34,2 миллиона человек. Ни одна страна не избежала страшных последствий этой поистине глобальной эпидемии.

В Российской Федерации эпидемиологическая обстановка по ВИЧ- инфекции остается напряженной, продолжается распространение вируса иммунодефицита человека среди населения и увеличение кумулятивного числа инфицированных и больных.

По данным Роспотребнадзора в настоящее время в Российской Федерации проживает 617 018 ВИЧ-инфицированных.

За десять месяцев 2012 года выявлено 62 865 новых случаев ВИЧ-инфекции, что на 12,5% больше, чем в прошлом году. Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах Российской Федерации (официальный сайт Роспотребнадзора http: //rospotrebnadzor . ru/bytag2/-/asset_publisher/01Cv/content) Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ - это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В результате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии .

Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир .

Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ являются малорастворимыми в воде субстанциями. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Кроме того, очень трудной задачей является подобрать состав вспомогательных веществ таким образом, чтобы не произошло ухудшение фармакокинетических параметров готовой лекарственной формы и соответственно биодоступности.

Из уровня техники известен препарат Калетра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко. КГ, Германия, который описан в патенте ЕА011924 и принят авторами настоящего изобретения за прототип .

Как следует из патента ЕА0011924, авторами была предпринята попытка улучшить биодоступность твердой лекарственной формы лопинавира+ритонавира. Данная задача была решена путем введения в состав готовой лекарственной формы водорастворимых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас.% и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.

Применение относительно больших количеств дорогостоящих вспомогательных веществ увеличивает себестоимость препарата.

Кроме того, важным недостатком лопинавира/ритонавира является его способность вызывать не только желудочно-кишечные расстройства (диарею, тошноту) , но и выраженную дислипопротеидемию — даже более значительную, чем наблюдаемая на фоне приема других ИП . Подобно прочим ИП, лопинавир/ритонавир вызывает липодистрофический синдром, частота которого, по данным одного долговременного исследования, составляет 15% через 5 лет. Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия. В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с ампренавиром, его дозу следует повышать. По последним данным, лопинавир/ритонавир допустимо назначать раз в сутки (800/200 мг) , хотя в этом случае он несколько чаще провоцирует диарею.

Таким образом, в настоящее время существует необходимость разработки новых готовых лекарственных форм, обладающих противовирусной активностью, ингибирующих активность ВИЧ протеазы, с улучшенными фармакокинетическими и технологическими свойствами, а также с увеличенной биодоступностью и следовательно улучшенной терапевтической эффективностью.

Авторы настоящего изобретения поставили перед собой следующую техническую задачу: разработка новых и более эффективных ( по сравнению с прототипом) лекарственных форм препарата (ингибитора протеазы ВИЧ), обладающих следующими свойствами: 1) лекарственная форма должна обладать улучшенными технологическими свойствами ( прочность , пластичность , распада- емость и т.п.) л а также высокой стабильностью; 2) лекарственная форма должна обладать улучшенной кинетикой растворения и повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью.

Достигаемый технический результат предлагаемого изобретения соответствует поставленным задачам и заключается в расширении арсенала качественных доступных отечественных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции, обладающих улучшенной кинетикой растворения и повышенной биологической доступностью по сравнению с лекарственным препаратом по прототипу. Кроме того, полученные лекарственные формы обладали улучшенными технологическими свойствами и высокой стабильностью при хранении. Полученные технические результаты не являются очевидными и их нельзя было предвидеть специалисту на основании имеющегося уровня техники.

Подробное описание сущности изобретения

Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения были разработаны варианты фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, включающие, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов.

В результате проведенных экпериментальных исследований авторам настоящего изобретения удалось значительно снизить содержание водорастворимых полимеров в составе фармацевтической композиции. При этом было неожиданно обнаружено, что кинетика растворения и биологическая доступность заявляемой фармацевтической композиции значительно улучшилась, по сравнению с препаратом по прототипу. Таким образом, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает сокращение времени до наступления лечебного эффекта и достигается тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.

Авторами настоящего изобретения к настоящему моменту времени до конца не изучена причина улучшения фармакокинетических свойств и увеличения биодоступности при снижении содержания в готовой лекарственной форме водорастворимых полимеров.

Авторы не исключают возможность влияния на данные улучшения содержание водонерастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ и их взаимодействие.

В результате создания различных вариантов заявляемой фармацевтической композиции было установлено, что указанный технический результат достигается при условии, если в одном из вариантов (далее по тексту вариант 1 фармацевтической композиции) заявляемая фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49 масс.% (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы) водорастворимых полимеров, а также содержит по меньшей мере один водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы. В результате проведённых экспериментов было обнаружено, что при ином содержании водорастворимых и водонерастворимых полимеров получаемая готовая лекарственная форма получается с иными (сниженными по сравнению с прототипом) характеристиками.

Кроме того, авторами было установлено, что технический результат заявленного изобретения также достигается, если композиция в другом варианте (далее по тексту вариант 2 фармацевтической композиции) осуществления настоящего изобретения содержит по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно- активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы, при этом водорастворимые полимеры в композиции отсутствуют.

В результате экспериментальной разработки возможных составов готовых лекарственных форм было найдено, что сами активные вещества, которые могут входить в состав заявляемой фармацевтической композиции включают нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир или их комбинации друг с другом, являются известными из уровня техники и применяются для лечения ВИЧ-инфекций . Согласно изобретению, предлагаемое противовирусное лекарственное средство содержит активного вещества в количестве от 5,0 масс.% до 60,5% от массы лекарственной формы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в количестве от 39,5% до 95,0 % от массы активного вещества.

Эффективное количество активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ в лекарственной форме составляет от 5 мг до 1500 мг .

Предпочтительно, что заявляемая противовирусная фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, еще одно противовирусное средство (ингибитор ВИЧ-протеазы) для достижения синергетического действия. Ингибиторы ВИЧ- протеазы, которые могут входить в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут включать нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и/или их комбинации.

Наряду с активным веществом фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme- Verlag, Stuttgard, 1991. В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза) , полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды) , магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат) , кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат) , аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикламат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли .

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 56 масс.% перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы).

Водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами:

гомополимеры и сополимеры Ν-виниллактамов , особенно гомополимеры и сополимеры Ν-винилпирролидона, например поливинилпирролидон

(PVP), сополимеры Ν-винилпирролидона и винил-ацетата или винилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида ; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэ� �илметакрилатные сополимеры, поли (гидроксиалкилакрилаты) , поли ( гидроксиалкилметакрилаты) ; полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы .

Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза ( гидрокси- пропилцеллюлоза ) низкозамещенная , простые эфиры целлюлозы (алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза , этилметилцеллюлоза , этилпропилцеллюлоза , изопропилцеллюлоза , бутилцеллюлоза и т.п.; аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза и т.п.; цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза и т.п.), сложные эфиры целлюлозы (эфиры целлюлозы и органической кислоты, такие как ацетат бутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и т.п.), сополимеры метакриловой кислоты-акриловой кислоты и т.п.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49 масс.% перечисленных выше водорастворимых полимеров, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно- активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы.

В одном из вариантов осуществления заявленного изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 20 масс.% перечисленных выше водорастворимых полимеров (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы).

Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол

6000 (полиэтиленгликоль 6000).

Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 1,0 масс.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 0,9 масс.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы) .

В одном из вариантов настоящего изобретения, предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы. Предпочтительно, соотношение водонерастворимых полимеров к поверхностно-активным веществам находится в диапазоне от 39 до 93, 3

Предпочтительно лекарственное средство может быть изготовлено в виде порошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-ое изд., Москва, 2006 г) .

Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента .

Для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг 2 раза в день или 800/200 мг 1 раз в день.

Для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг . Применение препарата 1 раз в день у этих пациентов не рекомендуется.

Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - нелфинавира в лекарственной форме составляет 750 мг.

Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - дарунавира в лекарственной форме составляет 300 мг . Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы

ВИЧ - саквинавира в лекарственной форме составляет 500 мг.

Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - индинавира в лекарственной форме составляет 400 мг .

Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - типранавира в лекарственной форме составляет 500 мг .

Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - фосампренавира в лекарственной форме составляет 1400 м .

Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Способ лечения ^' заключается в том, что осуществляют введение в терапевтически эффективном количестве фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, включающей, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ она содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер в количестве от 0,4 до 49 масс% от массы всей готовой лекарственной формы, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100

% всей готовой лекарственной формы. В одном из вариантов осуществления способ включает введение в терапевтически эффективном количестве фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, включающей, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающейся тем, что она содержит в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы.

Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемой фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.

Пример 1

Описание технологии получения таблеток покрытых пленочной оболочкой :

Активные фармацевтические субстанции ингибитора протеазы ВИЧ нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир раздельно микронизируют в водно-спиртовом растворе поверхностно-активных ингредиентов полисорбат 80 и макрогол 6000 в течение 10 минут, с последующим растворением субстанций в шестиатомном спирте сорбитола и макрогол 6000 в течение 10 минут, с последующим растворением субстанций в шестиатомном спирте сорбитола и углеводе дисахарида лактозы и гранулированием. Сушат влажную смесь обычным способом, в псевдоожиженном слое при температуре до 60°С до остаточной влаги не более 2-3%. Затем смешивают и опудривают вспомогательными ингредиентами до однородности в следующей последовательности: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллоза натрия, коповидон (например, коповидон марки коллидон VA 64), гипролоза низкозамещенная , кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат или магния стеарат. Из полученной массы для таблетирования получают ядра-таблетки, которые покрывают водорастворимой оболочкой.

Пример 2

Описание технологии получения таблеток лопинавир 100 мг + ритонавир 25 мг, покрытых пленочной оболочкой:

Активные фармацевтические субстанции лопинавира и ритонавира раздельно микронизировали в водно-спиртовом (2:1) растворе сорбитола с полисорбатом и макроголом в течение 10 минут.

Суспензию ритонавира смешивали с частью лактозы и частью целлюлозы микрокристалличекой . Полученный гранулят сушили при температуре 45 °С в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0 %. Микронизированный лопинавир смешивали до однородности с части лактозы и целлюлозы микрокристаллической, гранулировали и сушили в аэрофонтанной сушилке при температуре 45°С в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0-3,0 %. Высушенный гранулят калибровали через вибросито 30 меш, смешивали и опудривали гипролозой низкозамещенной, кремния диоксид коллоидным и натрия стеарилфумаратом в конусном смесителе до однородности. Из опудренного гранулята получали ядра таблетки весом 260 мг . Таблетки затем покрывали пленкой в установке для покрытия путем распыления водной дисперсии для пленочного покрытия при температуре 50°С до веса таблетки 267 мг.

Согласно вышеприведенному примеру 2 получали фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 28 мас.% следующего состава ( соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мае. % всей таблетки) :

Согласно вышеприведенному примеру 2 получали фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 0,39 мае. % следующего состава (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мае. % всей таблетки) :

Пример 3

Методика исследования пероральной биологической доступности

Исследование биологической доступности проводили на собаках самцах и самках массой примерно 10 кг. Все животные при проведении эксперимента получали сбалансированный кормовой рацион, содержащий 27% жира, и воду в неограниченном количестве.

Каждой собаке (примерно за 30 мин до введения исследуемого средства) перорально вводили 100 мкг/кг гистамина . Каждой собаке вводили перорально дозы, содержащие 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира соответственно (варианты

фармацевтической композиции) . Затем вводили примерно 10 мл воды.

У каждого животного до введения и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,

3, 4, б, 8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарственного средства брали пробы крови. Плазму отделяли от эритроцитов с помощью центрифугирования и до проведения анализа замораживали (-30°С). Концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой с детектированием в коротковолновом УФ-диапазоне , а затем образцы плазмы подвергали жидкостной экстракции. В течение проведения исследования площадь под кривой (AUC) рассчитывали по методике трапеций. Для изучения каждой дозированной формы использовали группу, содержащую 11-13 собак; приведенные значения являются средними для каждой группы собак. Дозозависимые показатели препарата AUC по прототипу у собак составили 10,22 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 50,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира. Дозозависимые показатели препарата AUC (вариант 1 заявляемой фармацевтической композиции) в соответствии с настоящим изобретением у собак составили 30,36 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 66,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира .

Дозозависимые показатели препарата AUC (вариант 2 заявляемой фармацевтической композиции) в соответствии с настоящим изобретением составили 28,36 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 64,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира.

Результаты этого исследования показали, что биологическая доступность фармацевтической композиции в соответствии с изобретением была выше, чем у лекарственного препарата по прототипу.

Пример 4 Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств «Калидавир® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг) » производства ОАО « армасинтез» , Россия, и «Калетра таблетки, покрытые пленочной оболочкой

(Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг) » производства Эбботт ГмбХ и Ко . КГ , Германия

Исследование проводили согласно ОФС 42-0003-04 «Растворение» на аппарате «лопастная мешалка» при скорости вращения 75 об/мин при температуре 37 ± 0,5 °С . Среда растворения - 1% раствор натрия додецилсульфата . Объем среды растворения - 900 мл. Временные точки отбора проб: 15 мин, 30 мин, 60 мин, 90 мин, 120 мин. Количественное определение высвободившихся лопинавира и ритонавира проводили методом ВЭЖХ.

Профиль растворения лекарственных средств Калидавир и Калетра приведен на Рисунке 1.

Среднее значение количества лопинавира, высвободившегося в течение 15 мин из лекарственного средства Калидавир (производства ОАО «Фармасинтез») составило 47,09 % (т.е. менее 85 %), ритонавира - 107,27 % (более 85%), из лекарственного средства Калетра (производства Эбботт ГмбХ) высвобождение лопинавира составило 27,03 %, ритонавира - 25,81 % (т.е. менее 85 %) .

Таким образом, исходя из полученных результатов видно, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает улучшенным по сравнению с прототипом профилем высвобождения, что и позволяет достигнуть увеличения биодоступности заявляемой фармацевтической композиции. Пример 5

Согласно методике, описанной в примере 1, получена фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки (лопинавир+ритонавир 200 мг+50 мг, 100 мг+25 мг покрытые оболочкой) , имеет следующий состав и соотношение компонентов, масс. % (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мае. % всей таблетки) :

Пример 6

Лекарственное средство выполняется в виде капсул

5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг,

маннит 20(10) 20(10) 20(10) 20(10) 20(10) лактоза 150(75) 135(67,5) 1 10(55) 60(30) 39(19,5)

Макрогол 6000 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) натрия стеарилфумарат 2(1) 2(1) 2(1) 2(1) 2(1) масса содержимого

капсулы 200(100) 200(100) 200(100) 200(100) 200(100) полимеры растворимые

в воде

(кроскармеллоза

натрия) 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) полимеры не

растворимые в воде

(кросповидон) 10(5) 10(5) 10(5) 10(5) 10(5)

Просеянные порошки ритонавира в количестве 50 , 0 г ₁ кросповидона в количестве 10 , 0 г, макрогола 6000 в количестЕse

8 , 0 г загружают в шаровую мельницу и микронизируют в теченр ie 30 минут. Микронизированныи ритонавир в смеси с макроголс )М

6000 и кросповидоном гранулируют в псевдоожиженном слое 20 д. раствор лактозы и маннита. Полученный гранульный пороше опудривают натрия стеарилфумаратом в количестве 2 , 0 г конусном смесителе. Капсулы обеспыливают и упаковывают в бан^„ _и полимерные или контурные односторонние упаковки. Получают 10 С ^ Q капсул лекарственного средства по изобретению с общей массе ^ содержимого 200 , 0 г или 0 , 200 г ± 10 % каждая капсула содержимым активного ингредиента 0 , 050 г + 10 % .

Пример 7

Таблетки лопинавир+ритонавир 100 мг+ 25 мг покрытые оболочкой наименование сырья ед.изм масса таблетки. % сод.

лопинавир субстанция мг 100,000 37,4532 ритонавир субстанция мг 25,000 9,3633 маннитол мг 4,000 1 ,4981 целлюлоза

микрокристаллическая(МКЦ) мг 10,000 3,7453 лактоза мг 90,600 33,9326 полисорбат 80 мг 1 ,540 0,5768 коповидон г 1 ,068 0,4000 кремния диоксид

коллоидный мг 25,000 9,3633 натрия стеарилфумарат мг 2,792 1 ,0457 итого: ядро таблетки мг 260,000 97,3783 итого: готовая оболочка мг 7,0 2,6217 итого: таблетка п/о мг 267,0 93,6330 водонерастворимых

полимеров:МКЦ мг 10,0 3,7453 водорастворимых

полимеров:коповидон мг 1.068 0,4000

Пример 8

Определение распадаемости таблеток «Калидавир®, покрытых пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 иг)» производства ОАО «Фармасинтез» , Россия, и прототипа-«Калетра таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг) » производства Эбботт ГмбХ и Ко. КГ, Германия

Для определения для определения времени распадаемости таблеток использовали прибор фирмы «Эрвека» серии ZT 320.

Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 0,39 мас.% водонерастовримых полимеров ( качественный и количественный состав соответствует сотаву, раскрытому в примере 1) составила 15 мин.

Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 28 мас.% водонерастовримых полимеров (качественный и количественный состав соответствует составу, раскрытому в примере 1) составила 10 мин.

Распадаемость таблеток по прототипу составила 25 минут.

Таким образом, исходя из полученных результатов видно, что фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением обладают улучшенной распадаемостью, по сравнению с прототипом.

Пример 9

Исследование влияния содержания водорастворимых и

водонерастворимых полимеров на биодоступность

Самцы неинбрендных крыс весом в пределах 300-350 г были выбраны для исследования пероральной биодоступности in vivo.

Крыс содержали в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных (ГОСТ

Р50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций

Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ. Каждую крысу подготавливали хирургической имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Крысы были разделены на шесть групп по 9 особей в каждой группе. I группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,4% водорастворимых полимеров и 0,39

% водонерастворимых полимеров следующего состава:

Состав ядра: мг мае . %

Лопинавир субстанция 100 37, 45 ритонавир субстанция 25 9, 36 гипролоза низкозамещенная 1,04 0,39 коповидон 1, 068 0,40 лактоза 112, 08 41, 98 кремния диоксид коллоидный 7 2, 62 сорбитол 8, 542 3,2

Макрогол 6000 1,3 0,49 натрия стеарилфумарат 2, 67 1 полисорбат 80 (твин 80) 1,3 0,49 масса ядра таблетки 260 97, 38 масса готовой оболочки 7 2, 62 масса таблетки, покрытой оболочкой 267 100 Водонерастворимых полимеров 0,39 % (1,04 мг) , водорастворимых полимеров 0,4 % (1,068 мг) ,

II группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 49 % водорастворимых полимеров и 28 % водонерастворимых полимеров следующего состава :

одорастворимых полимеров (повидон)

Водонерастворимых полимеров (гипролоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая) - 28 %

III группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,39 % водонерастворимых полимеров ( состав фарм. композиции соответствует составу, раскрытому в примере 2).

IV группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 28 % водонерастворимых полимеров, следующего состава :

Полисорбат 80 (твин 80) 1, 30 0,49

Макрогол 6000 1, 30 0,49

Кремния диоксид коллоидный 2, 00 0,75

Натрия стеарилфумарат 1, 50 0,56

Итого: масса ядра таблетки 260 97, 38

Готовая оболочка

Масса оболочки 7, 00 2, 62

Масса таблетки, покрытой 267 100

оболочкой

Водонерастворимых полимеров (гипролоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая) - 28 %

V группе крыс вводили перорально композицию, содержащую

0,4 % водорастворимых полимеров и 3,75% водонерастворимых полимеров. Состав фарм. композиции соответствует составу, раскрытому в примере 7.

В качестве препарата сравнения, который вводили перорально VI группе ( контрольная группа) крыс, использовали таблетки Калетра ^® следующего состава (г) :

Активные вещества :

Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;

Вспомогательные вещества :

Коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стеарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг; пленочное покрытие: Опадрай ^® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный Е172 - 0,15%.

Сравниваемые препараты давали однократно в дозе, которая номинально соответствует 1/5 дозы, рекомендованной для человека.

Последовательные пробы крови 0,25 мл получали из постоянного катетера при 0,25, 0,5, 1, 2, 4, б, 8, 12 и 24 часах после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЖХ-анализа, специфического для тестируемых соединений. Концентрации каждой из трех композиций в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения композиции пероральным путем и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности, показанной в таблице 1.

Таблица 1

Таким образом, в результате проведенных исследований неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 0,4 масс.% водорастворимых полимеров и 0,39 % водонерастворимых полимеров позволила увеличить абсолютную биодоступность на 11% по сравнению с композицией по прототипу. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 49 масс.% водорастворимых полимеров и 28 масс.% водо- нерастворимых полимеров позволила увеличить абсолютную биодоступность на 21% по сравнению с композицией по прототипу. Для фармацевтической композиции, содержащей в своем составе 0,39 масс.% водонерастворимых полимеров, абсолютная биодоступность была сравнима с композицией по прототипу, однако была на 4% выше. Для фармацевтической композиции, содержащей в своем составе 28 масс.% водонерастворимых полимеров, абсолютная биодоступность была на 10% выше и составила 85%.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что содержание водорастворимых и водонерастворимых полимеров в составе заявляемых композиций оказывает влияние на такие технологические свойства, как прочность лекарственной формы и пластичность . В результате проведенных исследований было установлено, что готовые лекарственные формы (таблетки) , содержащие в своем составе водорастворимые полимеры в диапазоне от 0,4 до 49 масс.%, а также от 0,3 до 28 масс.% водонерастворимых полимеров, являются более прочными по сравнению с прототипом. Кроме того, таблетки в соответствии с настоящим изобретением также имеют высокую пластичность за счет использования высокопластичных полимеров, что в свою очередь приводит к меньшим потерям при таблетировании, позволяет увеличить скорость таблетирования и обеспечивает лингвальность (легкую проглатываемость ) таблеток.

Механическую прочность таблеток измеряли по истираемости таблеток. Исследование прочности таблеток на истираемость проводили на приборе Agilent Friability Tester. Прочность таблеток по прототипу на истираемость составила 98%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 0,4% водорастворимых полимеров и 0,39% водонерастворимых полимеров составила 99,4%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 49% водорастворимых полимеров и 28% водонерастворимых полимеров составила 99,8%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 0,39% водонерастворимых полимеров составила 99%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 28% водонерастворимых полимеров составила 99, 2%.

Таким образом, заявленное изобретение позволяет получить новую и более эффективную (по сравнению с прототипом) фармацевтическую композицию, обладающую улучшенными технологическими свойствами (прочность , плас- тичность , распадаемость ) , а также улучшенной кинетикой растворения и повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью.