Infektionen mit dem Herpes Simplex Virus (HSV) 1 oder 2 gehören zu den häufigsten viralen Erkrankungen bei Menschen. Eine fundamentale biologische Eigenheit der meisten Herpes-Viren (Herpes Simplex (HSV) 1 und 2, Varicella Zoster (VZV), Cytomegalovirus (CMV) und Epstein- Barr (EBV)) ist ihre Fähigkeit im Körper des Wirtes latent zu persistieren. Eine klinische Reaktivierung der EBV, CMV und VZV wird selten beobachtet, dagegen kommt sie bei den HSV häufig vor. Ein Rezidiv kann durch intensive Sonnenbestrahlung, Fieber, hormonelle Einflüsse oder Schwächung der Immunabwehr ausgelöst werden.

Bei orofacialen rekurrenten Infektionen sind Fieberblasen die häufigste Manifestation. Rund 2/3 der Patienten weisen prodromale Symptome wie Schmerz oder Juckreiz an der Stelle der nachfolgenden Fieberblase oder Läsion auf.

Innerhalb weniger Stunden folgen auf das Prodrom kleine erythemaöse Knötchen, die schnell zu intradermalen Vesikeln auf dem Lippenrand oder der angrenzenden Gesichtshaut führen. Die meisten Vesikel bilden innerhalb von 24 h Geschwür oder Läsionen aus, die dann schnell austrocknen und verkrusten.

Die Patienten suchen aufgrund der Schmerzen, der Ent- stellungen und der psychologischen Belastung eine schnell wirkende und effektive Therapie. Die Befriedigung dieser

Bedürfnisse wurde durch eine Vielzahl verschiedener Wirkstoffe versucht. Beispiele dafür sind systemische Behandlungen mit Idoxuridin (2'-Deoxy-5-iodouridin), Cytosinarabinosid (4-Amino-1-ß-D-arabinofuranosyl-2 (1H)- pyrimidon), Adeninarabinosid (9-ß-D-Arabinofuranosyl-9H- purin-6-amin), Interferon sowie die Immunisierung mit einem Herpes Simplex Vakzin, aber auch topische Behandlungen mit Idoxuridin in Dimethylsulphoxid, Phosphonessigsäure, Ether sowie Acylovir (9- [ (2- Hydroxyethoxy) methyl] guanin ; Zovirax Für eine schnelle Behandlung der Läsionen und Erytheme hat sich Acyclovir besonders gut bewährt.

Die topische Anwendung des synthetisch hergestellten Acyclovir weist den bisher bekannten Therapieformen gegenüber einige Vorteile auf. Nebst seiner Effizienz ist es gut verträglich, da sein Wirkungsmechanismus sehr spezifisch gegen das Herpes Simplex Virus gerichtet ist.

Die Thymidinkinase, die durch das HSV codiert ist, führt Acyclovir in Acyclovirmonophosphat über, das in ein Diphosphat und schliesslich durch Zellenzyme ins Triphosphat umgewandelt wird. Durch den Einbau des Acyclovirs in die Virus-DNA wird diese unterbrochen.

Mithin wird eine virale DNA-Replikation verhindert. Die Thymidinkinase der normalen, nicht infizierten Zelle verwendet Acyclovir kaum als Substrat, daher ist die Toxizität auf die Wirtszelle sehr gering.

Allerdings haben viele Patienten haben eine Abneigung gegen einen Eingriff ins genetische Material und lehnen deshalb entsprechende Substanzen ab. Weiter wurde festgestellt, dass langdauernde und wiederholte Anwendungen von Acyclovir bei Schwerimmunsupprimierten zu

Virusstämmen mit reduzierter Empfindlichkeit führen können, die nicht mehr auf eine Acyclovirtherapie ansprechen. Ein letzter hier aufgeführter Nachteil des Acyclovirs ist die potentielle Gefahr der Erzeugung veränderter Viren.

Der Rhabarber ist für die laxative und adstringierende Wirkung der darin vorkommenden Gerbstoffe bekannt. Der adstringierenden Wirkung der Gerbstoffe liegt ihre Bindung an bestimmte kolloidale Strukturen zugrunde, die zu einer Abnahme des Dispersionsgrades und damit zu einer Verdichtung der betroffenen Gewebestelle führt. Gerbstoffe werden von der Haut und von Schleimhäuten kaum resorbiert, sie können daher im allgemeinen nur örtliche, aber keine resorptiven Wirkungen ausüben. Rhabarberextrakte haben aufgrund ihrer Gerbwirkung beispielsweise bei Affektionen der Mundschleimhaut und des Zahnfleisches sowie bei Aphten eine Anwendung gefunden (Pyralvex@).

In der Literatur wurde gezeigt, dass Substanzen, die aus den Blättern von Aloe-Pflanzen extrahiert wurden, in vitro (Vero-und WI-38-Zellkulturen) eine antivirale Aktivität aufweisen (Saoo, M. ; Miki, H. ; Ohmori, M. (1996) Phytotherapy Research, 10,348-350). Eine analoge Wirkung konnten Sydiskis und Mitarbeiter bei Extrakten der Rhabarberwurzeln in MRC-5-Zellkulturen feststellen (Sydiskis, R. J. ; Owen, D. G. ; Lohr, J. L. ; Tosler, K-H. ; Blomster, R. N. (1991) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2463-2466). Aufgrund dieser Literatur wurden mit einer Rhabarberextrakt-Creme in vivo Versuche mit rekurrent erkrankten HSV-Patienten durchgeführt, die jedoch nicht zu den gewünschten Ergebnissen geführt haben.

Die heilende Wirkung, die Salbei erzielen kann, ist seit dem Altertum bekannt. Der häufigste Einsatz von Salbei erfolgt bei entzündlichen Prozessen im Mund, Rachen sowie am Zahnfleisch. Bei Gingivitis, Stomatitis, Laryngitis und Pharngitis werden schon seit langem Salbeiabkochungen zum Gurgeln empfohlen. Verschiedene Salbei-enthaltende Tropfen sind bekannt, die den Heilungsprozess der Entzündungen fördern. Ebenso ist das Kauen von Salbeiblättern oder Lutschen von Salbei-Bonbons bei oben erwähnten Entzündungen gesundheitsfördernd. Ausserdem ist Salbei auch als auswurffördernes Phytotherapeuikum anerkannt.

Expektorantia, die Salbei enthalten, werden häufig als Tropfen oder Dragees verabreicht.

Einem Inhaltsstoff des Salbeiblattextraktes, der Rosmarinsäure (1), wird eine besondere Bedeutung beigemessen. Dabei handelt es sich um einen schwach adstringierenden Gerbstoff, dem ausserdem eine entzündungshemmende und antivirale Wirkung nachgewiesen werden konnte. Die entzündungshemmende Wirkung der Rosmarinsäure beruht vermutlich auf ihrer Fähigkeit die Aktivität der C3-Konvertase des klassischen und des alternativen Weges des Komplementsystems zu beeinträchtigen. Eine Aktivierung des Komplementsystems durch einen Stimulus löst unter anderem die Arachidon- säurekaskade aus. Mithin kann die Rosmarinsäure durch Inhibierung der C3-Konvertase die Prostaglandinsynthese

unterdrücken. Die Regulierung der Komplementaktivität durch die Rosmarinsäure hat gegenüber den NSAID (non- steroidal anti-inflammatory drugs) den Vorteil, dass die Inhibierung der Prostaglandinausschüttung spezifisch auf die Entzündungsstelle begrenzt ist, bei der die Komplementaktivierung auftritt. Im Gegensatz dazu können bei der Verwendung der NSAIDs oder der Glucocortinoide infolge der Inhibierung der Eicosanoid-Bildung im ganzen Körper (Magen, Niere, Blutplättchen) unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. (Rampert, M. ; Beeten, H. R. ; Bult, H. ; Herman, A. G. ; Parnham, M. J. ; Winkelmann, J.

(19.86) Biochemical Pharmacology, 35, No. 8,1397-1400).

Über den genauen Mechanismus der antiviralen Wirkung der Rosmarinsäure ist zum jetzigen Zeitpunkt noch wenig bekannt. Aufgrund dieser in der Literatur beschriebenen positiven in vitro Resultate wurden mit einer Salbei-Creme in vivo Versuche mit rekurrent erkrankten HSV-Patienten durchgeführt. Dabei hat die Salbeiblatt-Creme jedoch deutlich schlechter abgeschnitten als das Kontrollmedikament Zovirax@.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist eine Zubereitung zur topischen Behandlung von durch Virusinfektionen verursachten Manifestationen auf der Basis von natürlichen Wirkstoffen zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemässe Zubereitung zur topischen Behandlung von durch Virusinfektionen verursachten Manifestationen dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Rhabarberextrakt und einen Salbeiextrakt enthält, gelöst. Die durch die Virusinfektionen verursachten Manifestationen sind Erytheme, Knötchen, Fieberblasen, Läsionen und Geschwür.

In der vorliegenden Erfindung wird eine Zubereitung vorge- schlagen, die eine kombinierte antivirale und heilungs-

fördernde Wirkung hat. Durch die kombinierte Verwendung von Rhabarberextrakt und Salbeiextrakt konnte überraschenderweise eine synergistische Wirkung erreicht werden. Die jeweiligen Extrakte haben zwar-wie die Überprüfung gezeigt hat-in vivo eine geringfügige Wirkung, die jedoch keinen Anlass zu weiteren Versuchen gab, da sie zur Begrünung eines Heilungsprozesses nicht ausreichen. Die Kombination der beiden Extrakte dagegen wirkt gleich schnell wie das Kontrollmedikament Zoviraxe und stellt daher eine gute Behandlungsalternative auf natürlicher Basis dar.

Die Zubereitung auf natürlicher Basis kann zudem Patienten dienen, die schon eine Vielzahl anderer Medikamente zu sich nehmen müssen, wie zum Beispiel schwerimmunsupprimierte (HIV-Positive und Trans- plantationspatienten) Herpes-Patienten.

Vorzugsweise ist der Rhabarberextrakt, der in der vorliegenden Erfindung enthalten ist, ein Rhabarberwurzel- extrakt.

Für die erfindungsgemässe Zubereitung werden Rhabarberwurzelextrakte bevorzugt, die mindestens 4% Hydroxyanthracen-Derivate, berechnet als Rhein (9,10- Dihydro-4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure) und bezogen auf den getrockneten Extrakt, enthalten.

Für die erfindungsgemässe Zubereitung werden Rhabarberwurzelextrakte bevorzugt, die Emodin (R=OH) und/oder Aloe-Emodin (R=CH2OH) der Formel (2)

enthalten.

Vorzugsweise ist der Salbeiextrakt, der in der vorliegenden Erfindung enthalten ist, ein Salbeiblattextrakt.

Für die erfindungsgemässe Zubereitung werden Salbeiblattextrakte vorgezogen, die mindestens 1.5% Gerbstoffe, berechnet als Pyrogallol und bezogen auf die Trockensubstanz, enthalten.

Insbesondere werden für die erfindungsgemässe Zubereitung Salbeiblattextrakte, die Rosmarinsäure (2- [3- (3, 4- dihydroxyphenyl-l-oxo-2-propinyl]-3- (3, 4-dihydroxyphenyl)- propionsäure) enthalten.

Die erfindungsgemässe Zubereitung wird vor allem zur topischen Behandlung von Manifestationen die durch umhüllte Viren verursacht worden sind. Die erfindungsgemässe Zubereitung wird vorzugsweise zur topischen Behandlung von durch Herpes Virusinfektionen verursachten Manifestationen angewendet. Insbesondere wird die erfindungsgemässe Zubereitung zur topischen Behandlung von durch Herpes Simplex Virusinfektionen 1 und 2 verursachten Manifestationen eingesetzt.

Die erfindungsgemässe Zubereitung kann durch eine Vielzahl verschiedener Darreichungsformen verabreicht werden, das heisst sie liegt als Salbe, Creme, Paste, Gel, Lotion, Stift oder Tinktur vor. Vorzugsweise ist die

erfindungsgemäse Zubereitung eine Creme oder ein Stift.

Die weiche Konsistenz der erfindungsgemässen Zubereitung wirkt sich ausnehmend vorteilhaft aus.

Die in der erfindungsgemässen Zubereitung enthaltenen Rhabarber-und Salbeiextrakte sind vorzugsweise im Mischungsverhältnis 1 : 1.

Die erfindungsgemässe Zubereitung wird durch Zusammenbringen und Vermischen einer Ölphase, einer Wasserphase, der Emulgatoren sowie der Salbei-und Rhabarberextrakte hergestellt, wobei vorzugsweise die Zugabe des Rhabarberextraktes und des Salbeiextraktes vor derjenigen der Wasserphase erfolgt.

Die Kombination von Rhabarberextrakt und Salbeiextrakt, die in der vorliegenden Erfindung enthalten sind, werden vorzugsweise als Mittel zur topischen Behandlung von durch Virusinfektionen verursachten Manifestationen verwendet.

Die Wirkstoffe Rosmarinsäure, Emodin sowie Aloe-Emodin der erfindungsgemässen Zubereitung könnten auch aus anderen Pflanzen oder Pilzen extrahiert werden. Nicht beschränkende Beispiele hierfür sind Flechten, Sauerampfer, Aloe sowie Melisse.

Die nachstehenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung ohne diese einzuschränken.

Die folgenden Chemikalien sind kommerziell erhältlich : 4- Hydroxybenzoesäuremethylester, 4-Hydroxybenzoesäurepropyl- ester, Propylenglykol, Glycerol, Natriumdodecylsulfat, Cetylstearylalkohol, Wollwachs, Isopropylmyristat, Lactose-Monohydrat, hochdisperses Siliciumdioxid.

Beispiel 1 : Rhabarberextrakt Herstellung (Lit. DAB 10,2. Nachtrag, 1993) Geschnittene Rhabarberwurzeln werden mit 70% Ethanol (V/V) nach dem Verfahren der Perkolation ausgezogen. Die Perkolation ist beendet, wenn 3 Teile Perkolat abgetropft sind. Das mit der Pressflüssigkeit vereinigte Perkolat wird nach 24 h langem Stehenlassen durch Watte filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Extrakt wird pulverisiert und im Exsikkator nachgetrocknet. Der Gehalt an Hydroxyanthracen-Derivaten wird bestimmt und der Extrakt gegebenenfalls durch Verreiben mit Lactose oder Dextrin auf den geforderten Gehalt nach der Gleichung ni2- (a-5) eingestellt, wobei mi dem Gewicht der Lactose oder des Dextrins in Gramm, m2 dem Gewicht des einzustellenden Extraktes in Gramm und a dem Gehalt des Extraktes an Hydroxyanthracen-Derivaten in Prozent entspricht.

Der so erhaltene Extrakt ist eine braune, hygroskopische, pulverförmige oder pulversierbare Masse von eigenartigem Geruch und bitterem Geschmack, die wenig löslich in Wasser, jedoch gut löslich in 70% Ethanol ist.

Charakterisierung : Die Charakterisierung erfolgt mittels Dünnschicht- chromatographie. Als stationäre Phase wird eine Merck-DC-

Glasplatte, Kieselgel 60 F254,20x20 cm verwendet. Die mobile Phase besteht aus Ethylacetat/Methanol/Wasser (100/13.5/10) und als Visualisierungsmittel wird 5% (m/V) Kaliumhydroxid in Ethanol benutzt. Substanz Rf rel. Rf Farbe (0.20) Aloe-Emodin0.94 rot-braun Emodin 0.92 0.98 orange-braun

Der relative Rf bezieht sich auf die Referenzsubstanz Aloe-Emodin Der so eingestellte Rhabarberextrakt (Rhei extractum siccum normatum) enthält mindestens 4.0 und höchstens 6.0 % Hydroxyanthracen-Derivate, berechnet als Rhein (Cl5H806) und bezogen auf den getrockneten Extrakt.

Ein Rhabarberextrakt der oben genannten Qualität kann zum Beispiel bei Extrakt Chemie, Stadthagen (Deutschland) erworben werden.

Beispiel 2 : Salbeiextrakt Herstellung 400 kg geschnittene Salbeiblätter werden mit Wasser bei 75-85°C nach dem Verfahren der Perkloration erschöpfend ausgezogen. Das Perklorat wird bis zum Spissumextrakt eingedampft. 80 kg des so erhaltenen Spissumextrakt werden mit 17 kg Lactose-Monohydrat und 3 kg hochdispersem Siliciumoxid versetzt und getrocknet. Der Trockenextrakt wird gemahlen und gemischt.

Der so erhaltene bräunliche bis braune Extrakt hat einen charakteristischen Geruch.

Charakterisierung : Die Charakterisierung erfolgt mittels Dünnschicht- chromatographie. Als stationäre Phase wird eine Merck-DC- Glasplatte, Kieselgel 60 F254,20x20 cm verwendet. Die mobile Phase besteht aus Toluol/Ameisensäureethyl- ester/Ameisensäure/Wasser (5/100/10/10). Zur Visualisierung wird die Platte mit 1% Naturstoffreagenz in Methanol versetzt und nach 10-minütigem Trocknen mit 5% Polyethylenglykol 4000 in Ethanol besprüht. Substanz Rf Farbe Rosmarinsäure 0.82 blau-fluoreszierend Der so eingestellte Salbeiblattextrakt enthält mindestens 1.5 % Gerbstoffe, berechnet als Pyrogallol bezogen auf die Trockensubstanz.

Ein Salbeiblattextrakt der oben genannten Qualität kann zum Beispiel bei H. Finzelberg's Nachf. GmbH & Co KG, Andernach (Deutschland) erworben werden.

Beispiel 3 : Klinische Studie Zur Dokumentation der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Creme auf der Basis von Rhabarber-und Salbeiextrakten gegen orofaciale Herpes Simplex Virusinfektionen wurde eine randomisierte Doppelblindstudie ausgeführt. Als primäre Wirksamkeitskriterien wurde die Dauer bis zum vollständigen Verschwinden der Läsion, die Dauer bis zur Abtrocknung und/oder zum Beginn der Krustenbildung sowie der klinische Verlauf der Symptome festgelegt. Die sekundären Wirksamkeitskriterien bestanden aus Dauer bis zum nächsten Rezidiv, den Therapieversagern (Weiterbestehen der Läsion am Tag 10-14), das Auftreten einer Komplikation (Ausdehnung oder Streuung der Läsion oder eine Superinfektion am Tag 10-14) sowie ein Urteil zur Verträglichkeit und Wirksamkeit.

Als Prüfmedikament diente eine Rhabarber-Salbeicreme [23 mg Rhabarberextrakt und 23 mg Salbeiextrakt pro Gramm] und als Kontrollmedikament die Zoviraxcremee [50 mg Acyclovir pro Gramm]. Die Zoviraxcremes war zum Zeitpunkt der klinischen Studie (1994) das beste auf dem Markt befindliche Präparat. Das Dosierungsschema orientierte sich an demjenigen der Zoviraxcreme' (5-mal täglich in einem ungefähr 4-Stunden-Intervall).

Die Resultate der Studie haben gezeigt, dass kein signifikanter Unterschied zwischen Zoviraxe und der Rhabarber-Salbeicreme vorliegt. Der Mittelwert der Heilungszeit aller geheilten Patienten betrug bei der

Zovirax-Gruppe (N=38) 6.53 Tage (Standardabweichung 2.88 Tage), bei der Rhabarber-Salbei-Gruppe (N=57) 6.68 Tage (Standardabweichung 2.7 Tage). Die Resultate der Studie ergeben für keines der getesteten Präparate einen Hinweis auf ein Risiko.

Daraus lässt sich die Schlussfolgerung ziehen, dass die Rhabarber-Salbeicreme sich ebenso zur Behandlung von orofacialen Herpes Simplex Virusinfektionen eignet, wie die Zoviraxcreme.

Beispiel 4 : Galenische Formulierung Die nachstehende Tabelle 1 zeigt eine mögliche Zusammensetzung einer erfindungsgemässen Zubereitung auf einer Cremen-Basis.

Tabelle 1 : Zusammensetzung des Arzneimittels : Eingestellter 2.3% DAB Wirkstoff Rhabarber- trockenextrakt Trockenextrakt 1. 84% Finzelberg Wirkstoff aus Salbeiblättern 4-Hydroxy-0.3% Ph. Eur. Konservierungsmitt benzoesäure-el methylester 4-Hydroxy-0.2% Ph. Eur. Konservierungsmitt benzoesäure-el propylester Propylenglykol 30% Ph. Eur. Lösungsmittel Glycerol 85% 9% Ph. Eur. Feuchthaltemittel gereinigtes 37.3% Ph. Eur. äussere Phase der Wasser Emulsion, Lösungs- mittel für die Extrakte Natrimdodecyl-1.3% Ph. Eur. Emulgator sulfat Cetylstearyl-11.7% Ph. Eur. Emulgator alkohol Wollwachs 0.6% Ph. Eur. Emulgator Isopropy-5% Ph. Eur. Emulgator myristat Lactose-0.39% Ph. Eur. Füllmittel für die MonohydratSalbeiextraktzube- reitung Hochdisperses 0. 07% Ph. Eur. Fliessmittel Siliciumdioxid 100%

Herstellung : 26 kg Propylenglycol und 9 kg Glycerin werden in der Prozessanlage vorgelegt. 2.3 kg Rhabarber-und 2.3 kg Salbeiextrakt werden unter Rühren beigegeben. 1.3 kg Natriumdodecylsulfat werden in 37.3 1 Wasser gelöst und unter Rühren der oben hergestellten Lösung zugegeben. Es entsteht eine klare braune Lösung. Diese wird unter Rühren auf 70-75°C geheizt.

11.7 kg Cetylstearylalkohol, 0.6 kg Wollwachs und 5 kg Isopropylmyristat werden auf 70-75°C unter Rühren erwärmt bis eine klare Schmelze entsteht. Diese wird der klaren dunkelbraunen Lösung unter schnellem Rühren beigegeben.

In 4 kg Propylenglykol werden 0.3 kg 4-Hydroxybenzoe- säuremethylester und 0.2 kg 4-Hydroxybenzoesäurepropyl- ester gegeben und gelöst. Die so entstandene klare Lösung wird dem Ansatz beigegeben und 12-18 Minuten weiter gerührt. Anschliessend wird die Suspension unter Rühren gekühlt bis sie eine Temperatur von 40-45°C erreicht. Nach einer 7-10 Minuten dauernden Homogenisierung wird die so entstandene dunkelbraune Creme unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Beispiele 5-14 : Wirkstoff-Konzentrationen Die Creme wird analog zu der in Beispiel 4 hergestellt, jedoch werden die Mischungsverhältnisse der Extrakte wie folgt verändert (alle Angaben sind in %) : Beispiel 5 6 7 8 10 11 13 14 Rhabarber-1.53 1.15 0.92 3.07 3. 45 3.68 2.7 3.2 2.2 2.2 Trockenextrakt Trockenextrakt aus Salbeiblättern + Lactose Monohydrat 3. 07 3.45 3.68 1.53 1.15 0.92 2.2 2. 2 2.7 3.5 + hochdisperses Siliciumoxid Total Extrakt 4. 6 4. 6 4.6 4.6 4.6 4.6 4.9 5.4 4.9 5.4