Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten und dessen Verwendung.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur γ-Alkylierung von ß-Ketoestern an fester Phase, alkylierte ß-Ketoester an fester Phase und die Verwendung des Verfahrens.

In der klassischen WirkstoffSuchforschung wurde die biologische Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls-Screening am ganzen Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus getestet. Dabei war die biologische Testung gegenüber der Synthesechemie der limitierende Faktor. Durch die Bereitstellung molekularer Testsysteme durch die Molekular- und Zellbiologie hat sich die Situation drastisch verändert.

Für die moderne Wirkstoffsuchforschung wurden und werden zur Zeit eine Vielzahl von molekularen Testsystemen wie beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays und Zeil-Zellinteraktions- assays entwickelt. Die Automatisierung und Miniaturisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Probendurchsatz. Durch diese Entwicklung läßt sich in immer kürzerer Zeit eine immer größere Anzahl an Chemikalien auf ihre biologische Wirkung im Zufalls-Screening und damit auf eine mögliche Verwendung als Leitstruktur für einen Wirkstoff in der Medizin, Tiermedizin oder im Pflanzenschutz testen.

Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem Massenscreening die Prüfung von 100.000 und mehr Chemikalien pro Jahr auf ihre biologische Wirkung.

Die klassische Synthesechemie wurde durch diese Entwicklung zum limitierenden Faktor in der Wirkstoffsuchforschung.

Soll die Leistungsf higkeit dieser Testsysteme voll ausgeschöpft werden, muß die Effizienz der chemischen WirkstoffSynthese beträchtlich gesteigert werden.

Zu dieser erforderlichen Ef izienzsteigerung kann die kombinato¬ rische Chemie einen Beitrag leisten, insbesondere wenn sie sich automatisierter Festphasensynthesemethoden bedient (s. z.B. Über- sichtsartikel J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 und 1994, 37, 1385). Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten

Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter Substanzbibliotheken. Die Synthese an der Festphase hat den Vorteil, daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten leicht entfernt werden können, so daß keine aufwendige Reinigung der Produkte notwendig ist. Die fertigen Syntheseprodukte können direkt, d.h. trägergebunden, oder nach Abspaltung von der festen Phase dem Massenscreening zugeführt werden. Auch Zwischenprodukte können im Massenscreening geprüft werden.

Bisher beschriebene Anwendungen beschränken sich überwiegend auf das Peptid- und Nukleotidgebiet (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203 und WO 92/00091) oder ihre Derivate (WO 96/00391) . Da Peptide und Nukleotide als Phar aka wegen ihrer ungünstigen phar akologischen Eigenschaf en nur begrenzt ein- setzbar sind, ist. es wünschenswert, die von der Peptid- und

Nukleotidchemie her bekannten und bewährten Festphasensynthese¬ methoden für die synthetische organische Chemie zu nutzen.

In US 5 288 514 wird über eine der ersten kombinatorischen Fest- phasensynthesen in der organischen Chemie außerhalb der Peptid- und Nukleotidchemie berichtet. US 5 288 514 beschreibt die sequentielle Synthese von 1, 4-Benzodiazepinen an fester Phase.

WO 95/16712, WO 95/30642 und WO 96/00148 beschreiben weitere Festphasensynthesen potentieller Wirkstoffe in der kombinatori¬ schen Chemie.

Um die Möglichkeiten der modernen Testsysteme im Massenscreening voll ausnutzen zu können, ist es jedoch notwendig, ständig neue Verbindungen mit einer möglichst hohen strukturellen Diversität in das Massenscreening einzuspeisen. Durch dieses Vorgehen läßt sich die Zeit zur Identifizierung und Optimierung einer neuen Wirkstoffleitstruktur beträchtlich verkürzen.

Es ist deshalb erforderlich, ständig neue kombinatorische Fest- phasensynthesen zu entwickeln. Dabei ist es sinnvoll, sich an biologisch wirksamen Verbindungen zu orientieren.

Heterozyklen sind Bestandteil vieler pharmazeutischer und agro- chemischer Wirkstoffe, so befinden sich zum Beispiel Pyrazolon- derivate in Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika oder Antipyretika . Heterozyklen sind deshalb gesuchte Verbindungen für die Synthese von Wirkstoffen. Es ist deshalb wichtig, effiziente Methoden zu ihrer Herstellung speziell an fester Phase zur Ver- fügung zu stellen.

Felder E.R. et al . (Tetrahedron Lett., Vol 37, No. 7, pp 1003-1006, 1996) beschreibt eine erste Festphasensynthese von Pyrazolonderivaten. Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß im synthetisierten Molekül keine säurelabilen Gruppen vor- handen sein dürfen, da sie bei der Abspaltung vom Harz zerstört werden würden. Die beschriebene Monoalkylierung am α-C-Atom behindert außerdem die anschließende Cyclisierung zum Pyrazolon. Nach Abspaltung der synthetisierten Produkte ist das Harz nicht wieder verwertbar.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schnelles und effizientes Herstellverfahren von Pyrazolonderivaten an der festen Phase bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und die Anforderungen der kombinatorischen Chemie erfüllt.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten der Formel I gefunden

in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R ¹ , R ² gleich oder ungleich

Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Cι-C ₁₀ -Alkyl- , C ₃ -C ₈ -Alkenyl- , C ₃ -C ₆ -Alkinyl - , C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- , Aryl-,

Aryl (Cι-Cιo-Alkyl) - , Aryl (C ₃ -C ₈ -Alkenyl) - , Aryl (C ₃ -C ₆ -Alkinyl) - , Aryl (C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl) - , Hetaryl-, Hetaryl (Ci-Cio-Alkyl) - , Hetaryl (C ₃ -C ₈ -Alkenyl) - , Hetaryl (C ₃ -C ₆ -Alkinyl) -, Hetaryl (C ₃ -C ₈ - Cycloalkyl) - ,

R3

Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cio-Alkyl- , C ₂ -C ₈ -Alkenyl- , C ₂ -C ₆ -Alkinyl- , C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- , Aryl-, C _j -Cio-Alkylaryl- , Aryl (Cι-Cιo-Alkyl) - , Hetaryl-, C-.-C _K --Alkyl- hetaryl- , Hetaryl (Cι-Cι ₀ -Alkyl) - ,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

®- R ^R ; ^{2 ( I I ) <}

in der (P) eine feste Phase bedeutet, mit Verbindungen der Formel III

H ₂ N NH R ³ (III) zu Verbindungen der Formel IV

R ³

NH

umsetzt und unter Cyclisierung zu Verbindungen der Formel I von der festen Phase abspaltet.

R ¹ und R ² bezeichnen in den Formeln I, II und IV Wasser¬ stoff, substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cio-Alkyl - , C ₃ -C ₈ -Alkenyl- , C ₃ -C ₆ -Alkinyl - , C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- , Aryl-, Aryl (Cι-Cιo-Alkyl) -, Aryl (C ₃ -C ₈ -Alkenyl) - , Aryl (C ₃ -C ₆ -Alkinyl) - , Aryl (C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl) - , Hetaryl-, Hetaryl (Ci-C ₁₀ -Alkyl) - , Hetaryl (C ₃ -C ₈ -Alkenyl) - , Hetaryl (C ₃ -C ₆ -Alkinyl) -, Hetaryl (C ₃ -C ₈ - Cycloalkyl) - ,

R ¹ und R ² können gleich oder verschieden sein. Die oben genannten für R ¹ und R ² haben beispielsweise folgende Bedeutung:

Alkyl verzweigte oder unverzweigte Cι-Cιo-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl- , 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Di ethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl,

2, 3 -Dimethylbutyl, 3, 3 -Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2 -Ethyl - butyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1 -Ethyl-2 -methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl,

Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C ₃ -C ₈ -Alkenylketten, wie beispielsweise Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1 -Methyl-1-butenyl, 2-Methyl -1 -butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2 -butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2 -Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3 -butenyl, 1, 1-Dimethyl -2 -propenyl, 1, 2-Dimethyl -1 -

propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-1 -propenyl,

1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2 -Methyl- 1- pentenyl, 3-Methyl- 1-pentenyl, 4 -Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2 -pentenyl, 2-Methyl-2 -pentenyl, 3 -Methyl -2- pentenyl, -Methyl-2-pentenyl, 1 -Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl -3-pentenyl, 3-Methyl-3 -pentenyl, 4 -Methyl -3- pentenyl, 1-Methyl- -pentenyl, 2 -Methyl -4-pentenyl, 3-Methyl -4 -pentenyl, -Methyl -4 -pentenyl, 1, 1-Dimethyl - 2-butenyl, 1, 1-Dimethyl -3-butenyl , 1, 2 -Dimethyl -1-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2 -butenyl, 1, 2-Dimethyl-3 -butenyl, 1, 3-Dimethyl - 1-butenyl, 1, 3-Dimethyl -2 -butenyl , 1 , -Dimethyl -3 -butenyl, 2, 2 -Dimethyl -3 -butenyl, 2, 3 -Dimethyl -1 -butenyl, 2, 3-Dimethyl - 2-butenyl, 2, 3-Dimethyl -3 -butenyl , 3, 3 -Dimethyl -1 -butenyl, 3, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 1-butenyl , 1 -Ethyl -2 -butenyl, 1-Ethyl-3 -butenyl, 2-Ethyl- . -butenyl, 2 -Ethyl -2 -butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-Tri ethyl-2-propenyl , 1-Ethyl- 1- methyl-2 -propenyl, 1-Ethyl-2 - ethyl - 1 -propenyl, l-Ethyl-2- methyl-2 -propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, l-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octeny oder 7-Octenyl,

Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C ₃ -Cg-Alkinylketten, wie beispielsweise Prop-1-in- 1-yl, Prop-2 -in-1 -yl, n-But-1-in- 1-yl, n-But-l-in-3-yl, n-But-1- in-4 -yl, n-But-2 -in-1-yl, n-Pent-1 -in-l-yl, n-Pent-1-in-3 -yl, n-Pen -1 -in-4-yl, n-Pen -1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1 -yl, n-Pen -2 -in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3 -Methyl-but-1-in-3 -yl, 3 -Methyl-but-1- in-4-yl, n-Hex-1 -in-1-yl, n-Hex-1-in-3 -yl, n-Hex-1-in-4 -yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2 -in-l-yl, n-Hex-2- in-4-yl, n-Hex-2 -in-5-yl, n-Hex-2 -in-6-yl, n-Hex-3 -in-l-yl, n-Heχ-3-in-2 -yl, 3-Methyl-pent-1-in-1-yl, 3 -Methyl-pen -1 - in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4 -yl, 3 -Methyl-pent-1-in-5-yl, 4 -Methyl-pent-1-in-1 -yl, 4-Methyl -pent-2-in-4 -yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl,

Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C ₃ -C ₈ -Cycloalkylketten mit 3 bis 8 Kohlenstoffato en im Ring, die ggf. weitere Heteroatome im Ring oder in der Alkylkette wie N, 0 oder S enthalten können, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Cyclo- propylpentan, 5-Cyclopropylpentan, 2 -Cyclobutylbutan, 2, 3-Dimethyl-3-Cyclopropylpropan oder 1-Methyl -2 -Cyclo- propylbutan,

Aryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, und ggf. über eine Ci-C ₁₀ -Alkyl - , C ₃ -C ₈ -Alkenyl- , C ₃ -C ₆ -Alkinyl- oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkylkette mit der oben genannten Bedeutung an das Grundgerust gebunden sind,

- Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, 0 oder S ent¬ halten können, und die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können und ggf. über eine Ci-Cι ₀ -Alkyl- , C ₃ -C ₈ -Alkenyl - , C ₃ -C ₆ -Alkinyl - oder C ₃ -C ₈ -Cycloalkylkette mit der oben genannten Bedeutung an das Grundgerust gebunden sind.

Als Substituenten der für R ¹ und R ² genannten Reste kommen ggf. ein oder mehrere Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Hetaryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

R ³ bezeichnet in den Formeln I, III oder IV Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Ci-Cio-Alkyl- , C ₂ -C ₈ -Alkenyl- , C ₂ -C ₆ -Alkinyl - , C ₃ -C ₈ -Cycloalkyl- , Aryl-, Cι-Cιo-Alkylaryl-, Aryl (C-.-Cι ₀ -Alkyl) - , Hetaryl-, Ci-C ₁₀ -Alkyl- hetaryl-, Hetaryl (Cι-Cιo-Alkyl) - , wobei die genannten Reste folgende Bedeutung haben:

Alkyl verzweigte oder unverzweigte Ci-Cirj-Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1 -Methylpropyl- , 2-Methylpropyl, 1, 1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1 -Dimethyl- propyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl,

1,2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2 , 2-Dimethylbutyl, 2, 3 -Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1, 1, 2 -Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl -2 -methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl,

Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C ₂ -C ₈ -Alkenylketten wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3 -Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4 -Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1- butenyl, 3 -Methyl -1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl - 2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl - 3 -butenyl, 3-Methyl-3 -butenyl, 1, 1 -Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-1-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l- propenyl, 1-Ethyl-2 -propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl -1 -pentenyl, 3-Methyl -1 -pentenyl, 4 -Methyl -1- pentenyl, 1-Methyl-2 -pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl - 2 -pentenyl, 4-Methyl -2-pentenyl, 1 -Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl -3 -pentenyl, 3-Methyl -3-pentenyl, 4 -Methyl -3- pentenyl, 1-Methyl-4 -pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl , 3-Methyl- 4-pentenyl, 4 -Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl -2 -butenyl, 1, 1-Dimethyl-3 -butenyl, 1, 2-Dimethyl -1-butenyl, 1, 2-Dimethyl - 2-butenyl, 1, 2-Dimethyl -3 -butenyl, 1, 3-Dimethyl-1 -butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, -Dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl- 3-butenyl, 2, 3-Dimethyl -1-butenyl, 2, 3-Dimethyl-2 -butenyl, 2, 3-Dimethyl -3-butenyl, 3, 3-Dimethyl -1 -butenyl, 3, 3-Dimethyl - 2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl -2 -butenyl, 1-Ethyl-3- butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3- butenyl, 1, 1, 2-Tri ethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2 - propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl -

2-propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl oder 7-Octenyl,

Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C ₂ -C ₆ -Alkinylketten, wie beispielsweise Acetylen, Prop-1-in-1-yl, Prop-2 -in-l-yl, n-But-1-in-l-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-But-2- in-l-yl, n-Pent-1-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in- 4-yl, n-Pent-1 -in-5-yl, n-Pent-2-in-l-yl, n-Pent-2-in- -yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3 -Methyl-but-1-in-3-yl, 3 -Methyl-but-1- in-4-yl, n-Hex-1-in-l-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1- in- -yl, n-Hex-l-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2 -in- 1-yl, n-Hex-2- in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1 -yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl-pent- 1-in-1 -yl, 3 -Methyl-pent-1- in-3-yl, 3-Methyl-pent-l-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in- 5-yl, 4-Methyl-pent-l-in-l-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4 -yl oder 4-Methyl-pent-2-in-5-yl,

Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C ₃ -C ₈ -Cycloalkylketten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, die ggf. weitere Heteroatome im Ring oder in der Alkylkette wie N, O oder S enthalten können, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Cyclo- propylpentan, 5-Cyclopropylpentan, 2-Cyclobutylbutan, 2, 3-Dimethyl-3-Cyclopropylpropan oder 1 -Methyl- 2-Cyclopropyl- butan,

- Aryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkoxy oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromati¬ schen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können, oder ggf. mit mindestens einer weiteren Ci-Cι ₀ -Alkylkette substi¬ tuiert sein können oder über eine Cx-Cio-Alkylkette, wobei Ci-Cio"Alkyl in beiden Fällen die oben genannte Bedeutung hat, an das Grundgerust gebunden sind, bevorzugt sind als Arylrest Phenyl und Naphthyl,

Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 7gliedrigen Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome wie N, O oder S enthalten können und ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkoxy oder weiteren aromatischen oder weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht aromatischen Ringen oder Ringsystemen substituiert sein können oder ggf. mit mindestens einer weiteren Ci-Cio-Alkylkette substituiert sein können oder über eine Cj-Cι ₀ -Alkylkette, wobei

Ci-Cio-Alkyl in beiden Fallen die oben genannte Bedeutung hat, an das Grundgerust gebunden sind.

Als Substituenten der für R ³ genannten Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Cycloalkyl kommen ggf. ein oder mehrere

Substituenten wie Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkyl, Aryl, Ester, Hetaryl, Alkoxy, Carboxy, Benzyloxy, Phenyl oder Benzyl in Frage.

R ⁴ bedeutet in der Formel VII Cι-C ₈ -Alkyl wie verzweigte oder unverzweigte Cι-C _B -Alkylketten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl- , 2-Methyl- propyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methyl- butyl, 3-Methylbutyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methyl- pentyl, 3-Methylpentyl, -Methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3 -Dimethylbutyl, 2, 2 -Dimethylbutyl ,

2, 3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl,

1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl, bevorzugt tert. -Butyl, oder Aryl wie einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die mit einem weiteren gesättigten oder ungesättigten nicht- aromatischen Ring oder Ringsystem substituiert sein können.

Beide für R ⁴ genannten Reste können ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Thio, Alkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl oder weiteren Resten substituiert sein.

Die Variable (P) in den Formeln II, IV oder V bedeutet eine feste Phase.

Als feste Phase (P) können in dem erfindungsgemaßen Verfahren Tr ger, wie sie aus der Festphasen-Peptidsynrhese bekannt sind, verwendet werden. Nutzbare Träger können soweit sie mit der ver- wendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Die Große der Träger kann je nach Material in weitem Rahmen variiert werden. Bevorzugt werden Partikel im Bereich von 1 μm bis 1,5 cm als Trager verwendet, besonders bevor¬ zugt bei poly eren Tragern Partikel im Bereich zwischen 1 μm und 500 μm, ganz besonders bevorzugt 50 μm bis 300 μm.

Die Form der Träger ist beliebig, bevorzugt sind sphärische Partikel. Die Träger können in ihrer Großenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgroßen. Es können auch Mischungen der Trager verwendet werden.

Geeignete feste Phasen (P) sind beispielsweise Keramik, Glas, Latex, quervernetzte Polystyrole, quervernetzte Polyacrylamide, Harze, Silicagele, natürliche Polymere, Gold oder colloidale Metallpartikel.

Um eine Anknüpfung der Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der Träger geeignet funktionalisiert sein oder mit einem Linker ver- sehen werden, der eine entsprechende funktioneile Gruppe besitzt. Bevorzugt geeignete Träger bzw. Träger-Linker-Konjugate sind beispielsweise Chlorbenzylharz (Merrifieldharz) , Rink-Harz (Novabiochem), Sieber-Harz (Novabiochem), Wang-Harz (Bachern), Tentagel-Harze (Rapp-Polymere) oder Pega-Harz (Polymer Laboratories). Besonders bevorzugt sind als Trager Chlorbenzyl- harze oder Tentagel-Harze. Geeignet funktionalisiert werden kann eine feste Phase beispielsweise über einen Linker, der

eine freie Hydroxylgruppe zur Anknüpfung von Verbindungen der

Formel VII zur Verfügung stellen kann. Zur Anknüpfung eines bevorzugten Linkers (L)

HO © OH

mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen an die feste Phase, wird diese gegebenenfalls in dem Fachmann bekannterweise modifiziert. Der Linker kann verzweigt oder unverzweigt, chiral oder achiral sein.

Als Diole seien beispielsweise Ethylenglycol, 1, 3-Propandiol , 1, 2-Propandiol, 1, 2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1, -Butandiol, 2, 3-Butandiol, 1 , 2 -Pentandiol, 1, 3 -Pentandiol, 1, 4 -Pentandiol, 1, 5-Pentandiol, 2, 4 -Pentandiol, 2 -Methyl -1, 4-Butandiol, 1, 2-Hexandiol, 1, 3 -Hexandiol, 1, 4 -Hexandiol, 1, 5-Hexandiol, 1, 6 -Hexandiol, 2, 3 -Hexandiol, 2, 4-Hexandiol, 2, 5-Hexandiol , 2-Methyl -1, 5-Pentandiol oder 3 -Methyl-1, 5-Pentandiol genannt.

Zur Bestimmung der Konzentration der Hydroxygruppen des Linker- verknüpften Harzes wird dieses mit 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt, die Stickstoffbestimmung des erhaltenen Esters ist ein Maß für die Hydroxygruppenkonzentration. Diese liegt im Bereich von 0,5 bis 0,85 mmol Hydroxygruppen pro Gramm Harz.

Die Kupplung des bevorzugten Linkers an Merrifieldharz kann beispielsweise direkt in der doppelt-deprotonierten Form des Linkers (Schema I) in Gegenwart von aprotischen, unpolaren oder polaren Losungsmitteln wie beispielsweise Di ethylformamid (DMF) , Methylenchlorid (CH ₂ C1 ₂ ) , Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Tetra- hydrofuran (THF) erfolgen.

Schema I

© OH + NaO—© ONa Lösun ^g smittel ^ Δ

(VIII)

©—o—© ^■ OH (IX)

Die Anbindung des bevorzugten Linkers an den Trager wird zwischen 30 und 150°C, bevorzugt zwischen 60 und 100°C, durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Pyrazolon- derivate kann in vier getrennten Schritten entsprechend Schema II durchgeführt werden; oder aber alle vier Schritte können in einer aufeinanderfolgenden Sequenz zusammen durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Reihe paralleler automatisierter Syntheseansätze durchgeführt werden. Auch Reak- tantengemische können in einem Syntheseansatz oder parallelen Syntheseansätzen eingesetzt werden. Auch kann das Verfahren in einer Split-Synthese (Balkenhohl et al . Angew. Chemie 1996, in press) verwendet werden.

Schema II

Die Synthese kann prinzipiell nach jedem Syntheseschritt (a) bis (d) abgebrochen werden und die Produkte der Synthesestufen können direkt oder nach Abspaltung von Trägern isoliert werden und im Massenscreening verwendet werden.

Die Anbindung der Acetessigsäure aus den ß-Ketoestern (VII) an die feste Phase (Reaktion a) erfolgt bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel sind

prinzipiell alle Losungsmittel geeignet, zweckmäßigerweise werden hochsiedende Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol verwendet, in denen bei Verwendung von Harzen als Träger diese quellbar sind. Reaktion (a) wird in einem Temperaturbereich zwischen 80 bis 5 150°C, bevorzugt zwischen 100 bis 120°C, durchgeführt. Werden als feste Phase Harze verwendet, so können als maximale Reaktions- te peratur Temperaturen gewählt werden, die kurz unterhalb der Temperatur liegen, bei der das Harz zerstört wird. Bevorzugt wer¬ den ß-Ketoester für die Anbindung an den Träger verwendet, bei 0 denen der Rest R ⁴ einen sekundären oder tertiären Alkohol, bevor¬ zugt tert. -Butanol, darstellt. Diese Alkohole besitzen eine ge¬ ringe Nucleophilie und haben dadurch nur eine geringe Neigung zum ß-Ketoester nach Abspaltung zurückzureagieren und begünstigen so Reaktion (a) . Durch Verwendung eines Überschusses an ß-Ketoestern kann vorteilhafterweise Reaktion (a) weiter begünstigt werden.

Durch Zugabe von mindestens 2 Äquivalenten einer Li-organischen Base pro Äquivalent ß-Ketoester wird das Dianion der festphasen- gebundenen ß-Ketoester gebildet. Das gebildete Dianion kann prinzipiell mit allen dem Fachmann bekannten Alkylierungs- mittein VI alkyliert werden [Reaktion (b)] .

Als Li-organische Basen werden vorteilhaft für Reaktion (b) nicht nucleophile Basen verwendet, bevorzugt nicht nucleophile sperrige Basen wie LDA (= Lithiumdiisopropylamin) , LiHMDS (= Lithiu hexa- methyldisilazid) oder LiTMP (= Lithiumtetra ethylpiperidid) . Es können auch Gemische der genannten Basen verwendet werden.

Nach Erzeugung des Monoanions der ß-Ketoester durch die genannten Li-organischen Basen beispielsweise durch Zugabe mindestens eines Äquivalentes Base pro Äquivalent ß-Ketoester, kann das Dianion auch durch Zugabe einer anderen starken Base wie n-Butyllithium (n-BuLi) , sec. -Butyllithium (sec. -BuLi) oder Natriumhydrid (NaH) gebildet und anschließend alkyliert werden. Durch Entfernen uber- schussiger Base nach Bildung des Dianions wird selektiv das mono- γ-alkylierte Produkt der ß-Ketoester gebildet, dadurch wird nur ein Rest R ¹ oder R ² eingeführt.

Durch erneute Zugabe von starken Basen kann anschließend erneut ein Dianion gebildet werden, das wieder alkyliert werden kann, so daß zwei Reste R ¹ und R ² , die gleich oder verschieden sein können, eingeführt werden.

Die beiden beschriebenen Teilschritte zur Mono- oder Dialky- lierung können durch Zugabe eines vielfachen Überschusses an Base auch in einem Schritt durchgeführt werden und so sofort das Dialkylierungsprodukt gebildet werden. Dabei kann ein

Alkylierungsmittel oder ein Gemisch von Alkylierungsmittel verwendet werden. Bei der Bildung des Dianions am Träger erfolgt ein Farbumschlag von schwach gelb nach tief rot. Durch die Alkylierung verschwindet die Rotfärbung wieder. Dieser Farb- Umschlag kann als Reaktionsindikator verwendet werden.

Als Losungsmittel für Reaktion (b) eignen sich vorteilhafterweise gegen die verwendeten Basen inerte Lösungsmittel, beispielsweise nicht deprotonierbare Lösungsmittel wie Benzol, THF oder Petrol- ether.

Als Alkylierungsmittel VI zur Alkylierung der ß-Ketoester sind prinzipiell alle Alkylierungsmittel geeignet, wie beispielsweise Alkylhalogenide des Chlor, Brom oder Iods, Sulfonsäureester wie Nosylate, Brosylate, Mesylate, Tosylate, Triflate, Tresylate oder Nonaflate oder Schwefelsäureester wie Dimethylsulfat. Aus Kosten¬ grunden sind die Alkylhalogenide bevorzugt.

Sollen Alkenyl- oder Alkinylreste bei der Alkylierungsreaktion - zur Einfuhrung der Reste R ¹ und/oder K ² - übertragen werden, so darf das Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zur Fluchtgruppe beispielsweise zum Halogenid vorteilhaf erweise nicht Teil eines aromatischen oder heteroaromatischen Ringes oder Teil einer Doppel- oder Dreifachbindung sein.

Durch die Variation der Alkylierungsmittelmenge bei gleicher Basenmenge kann ebenfalls zwischen Mono- und Dialkylierung differenziert werden, wobei die Kontrolle unter diesen Bedin¬ gungen nicht absolut ist.

Durch Zugabe eines Überschusses an Alkylierungsmittel kann die Reaktion bis zu 100 % Umsatz getrieben werden.

Die Alkylierung wird bei einer Temperatur von -40°C bis +40°C durchgeführt, bevorzugt zwischen -10°C bis +30°C. Zweckmäßiger¬ weise wird die Reaktion auf Eis durchgeführt. Durch Zugabe des Alkylierungsmittelε läßt man die Temperatur wahrend der Reaktion auf bis zu 25°C steigen.

Die Alkylierung erfolgt ausschließlich in γ-Position. In keinem Fall wird eine Alkylierung in -Position beobachtet. Nach der Alkylierung wird überschüssige Base neutralisiert und anschlie¬ ßend Reaktion (c) durchgeführt.

Durch Reaktion (c) wird über Hydrazine ein weiterer Rest R ^J in die alkylierten ß-Ketoester eingeführt. Es bilden sich festphasen- gebundene Hydrazone.

Als Lösungsmittel eignen sich prinzipiell alle aprotischen oder protischen Lösungsmittel, bevorzugt sind protische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, besonders bevorzugt in Gemischen mit Lösungsmittel wie THF, die Harze gut quellen lassen. Die Reaktion 5 wird in einem Temperaturbereich zwischen 0°C bis 50°C durchge¬ führt, bevorzugt von 10°C bis 35°C. Um einen vollständigen Umsatz in der Reaktion (c) zu erreichen, wird vorteilhafterweise mit einem hohen Überschuß an Hydrazinen gearbeitet.

10 In der Reaktion (d) erfolgt schließlich die Abspaltung der Hydra¬ zone unter Cyclisierung zu den entsprechenden Pyrazolonderivaten von der festen Phase.

Die Abspaltung unter Cyclisierung erfolgt bei erhöhter Temperatur 15 in einem Bereich von 80 bis 150°C, bevorzugt zwischen 100 bis

120°C. Als Lösungsmittel eignen sich prinzipiell alle aprotischen und protischen Lösungsmittel, bevorzugt sind Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt wie Toluol, Xylol oder Dioxan, besonders bevorzugt Lösungsmittel, die einen hohen Siedepunkt haben und 20 sich gut vom Produkt abtrennen lassen wie Toluol.

Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß die γ-Alky- lierung der ß-Ketoester selektiv auf Stufe der mono- oder dialkylierten Produkte gestoppt werden kann. Die Ausbeuten über 25 die gesamte Reaktionssequenz liegen je nach Reaktionssequenz, Reaktionspartnern und Produkt zwischen 40 bis 76 %.

Die Produkte können ohne weitere Reinigungsschritte direkt im Massenscreening verwendet werden. Die Produktreinheit liegt über 30 90 %. Nur die Produkte mit Strukturen nach Formel IV werden unter Cyclisierung vom Träger abgespalten. Verunreinigungen bleiben am Träger gebunden. Die Träger sind nach Abspaltung der Produkte wieder verwendbar.

35 Die guten Ausbeuten, die hohe Reinheit der abgespaltenen Produkte und die einfache Reaktionsführung des erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens machen seine Anwendung im Rahmen der kombinatorischen Synthese sehr attraktiv. Besonders vorteilhaft bei diesem Ver¬ fahren ist beispielsweise, daß auf die Verwendung teurer Polymere

40 verzichtet werden kann, da ein kostengünstiger Linker (L) zur Funktionalisierung an beliebige feste Phasen angebunden werden kann.

Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Herstellung 5 definierter Gemische von Pyrazolonderivaten der Formel I, beispielsweise im Rahmen einer Split-Synthese.

Der festphasengebundene Reaktionspartner wird dann gemäß dem beschriebenen Verfahren mit dem anderen Reaktionspartner umge¬ setzt und anschließend ggf. unter Cyclisierung von der festen Phase abgespalten.

Der Vorteil dieser Festphasensynthese liegt in der schnellen Erzeugung einer Vielzahl von einzelnen Verbindungen, die anschließend auf ihre Wirksamkeit in Testsystemen untersucht werden können.

Dazu können die Substanzgemische entweder vorher aufgetrennt werden oder direkt in der Form als Gemisch eingesetzt werden. Im zweiten Fall erfolgt eine Identifizierung eines potentiellen Wirkstoffes nach der Testung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens für gebundene oder freie Substanz der Formeln I, II oder IV zur Generierung von Substanz- bibliotheken.

Hierunter ist sowohl die oben beschriebene Erzeugung von Pyrazolongemiεchen als auch die Herstellung einer Vielzahl von Einzelsubstanzen der Formeln II oder IV, beispielsweise durch paralleles Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen, bei der jeweils ein Reaktionspartner verändert wurde, zu verstehen.

Das parallele Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen erlaubt auf schnelle Weise die systematische Variation aller funktio¬ neilen Gruppen in den Formeln I, II oder IV.

Die so erzeugbaren Substanzbibliotheken können im sogenannten Massenscreening schnell auf eine bestimmte Wirksamkeit überprüft werden. Dadurch wird die Suche nach potenten Wirkstoffen stark beschleunigt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.

10

Beispiel 1

Synthese von acetoacetatfunktionalisiertem Harz V

0 0 0 0

©—OH + . ₀ toluol 100°C (VIII oder IX) ⁽ 2> (V)

5 g des funktionalisierten Harzes VIII oder IX wurden in einem 250 ml-Kolben in 20 ml Toluol gequollen und mit 6 ml (42,8 mmol,

10 10 Äquiv.) tert. -Butyl-acetoacetat versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 h auf 100°C erhitzt. Gegen Ende der Umsetzung wurde die Reaktion in einem offenen Gefäß durchgeführt (destillative Entfernung von ter . -Butanol) . Bei dem Einsatz von 20 Äquivalenten tert. -Butylacetoacetat wurde auf diese Maßnahme

15 verzichtet (bevorzugte Variante) . Nach beendeter Reaktion wurde das Harz abfiltriert und mit Toluol, Methylenchlorid und Methanol gewaschen. Das erhaltene poly ere Acetoacetat wurde für 24 h bei 55°C im Wasserεtrahlvakuum getrocknet.

0 (IR: V = 1742, 1718 cm" ¹ )

Beispiel 2 γ-Alkylierung von polymergebundenem Acetoacetat V (Mono- alkylierung)

5

In einem ausgeheizten 25-ml-Zweihalskolben wurden unter Schutz- gasatmosphäre 5 ml einer frisch hergestellten 0,45 M Losung von LDA in THF (2,25 mmol, 6 Äquiv.) vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Es erfolgte die Zugabe von 500 mg (in 5 ml THF gequollen) Harz V. 0 Die Suspension wurde 1 h bei gleicher Temperatur gerührt. Während der Deprotonierung wechselte die Farbe des Harzes von gelb-braun zu kirschrot (Farbe des Dianions) . Zur Entfernung des Überschus¬ ses an Base wurde das Rühren der Suspension unterbrochen und nach Absitzen des Harzes 4 der Überstand "abgesaugt". Nach Zugabe 5 weiterer 5 ml absolutem THF wurde das Harz wieder "aufgeschlämmt" und der oben beschriebene Reinigungsprozeß 3- bis 5mal wiederholt bis das Filtrat annähernd neutral war. Für die Alkylierungs-

reaktion wurde das Harz 4 in der geringst möglichen Menge an

Solvens suspendiert und es erfolgte die Zugabe des entsprechenden Alkylhalogenide VI. Je nach Reaktivität wurden 2 bis 5 Äquiva¬ lente eingesetzt. Der Einsatz reaktiver Alkylierungsmittel führte zu einem schlagartigen Verschwinden der roten Farbe des Harzes, während bei dem Einsatz reaktionsträger Alkylhalogenide (= R ¹ -Hal) die Entfärbung entsprechend langsamer ist. In solchen Fällen ließ man die Reaktionsmischung sich auf 25°C erwärmen und rührte 12 h. Nach beendeter Reaktion wurde zur Protonierung des Monoanions 6 mit 10 ml 2 N HC1 / THF (1/1) versetzt und 15 min gerührt. Das erhaltene Harz 7 wurde anschließend abfiltriert, mit THF, Methanol und THF gewaschen und im gequollenen Zustand (THF) für die nächste Reaktion eingesetzt. Alternativ konnte der polymere Träger auch bei 55°C im Vakuum getrocknet werden.

Beispiel 3 γ - Dialkylierung von polymergebundenem Acetoacetat V

0 0 0 0® Λ7\ n^\^ \ LDA

THF , 0°C ,

(V ) ( 4 )

θ

0 0 n - BuLi - R ⁱ - Hal (VI ) __ -r _^ ^ ^ , THF , 0°C ** (P) — 0 ^-^ ^ R ^l

THF , 0 → 25°C

( 6 )

In einem ausgeheizten 25-ml-Zweihalskolben wurden unter Schutz- gasatmnosphäre 5 ml einer frisch hergestellten 0,45 M Lösung von LDA in THF (2,25 mmol, 6 Äquiv.) vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Es erfolgte die Zugabe von 500 mg (in 5 ml THF gequollen) Harz V. Die Suspension wurde 1 h bei gleicher Temperatur gerührt. Während der Deprotonierung wechselte die Farbe des Harzes von gelb-braun zu kirschrot (Farbe des Dianions) . Zur Entfernung des Über¬ schusses an Base wurde das Rühren der Suspension unterbrochen und nach Absitzen des Harzes 4 der Überstand "abgesaugt". Nach Zugabe weiterer 5 ml THF wurde das Harz wieder "aufgeschlämmt" und der oben beschriebene Reinigungsprozeß 3- bis 5mal wiederholt (bis das Filtrat annähernd neutral war) . Für die Alkylierungsreaktion wurde das Harz 4 in der geringst möglichen Menge an Solvens suspendiert und es erfolgte die Zugabe des entsprechenden Alkyl-

Beispiel 5

Synthese von 1-Phenylhydrazonen 11

©-0

500 mg Harz 10 wurden in 10 ml Toluol suspendiert und die Reak¬ tionsmischung wurde für 5 h auf 100°C erhitzt. Die angegebene Reaktionszeit von 5 h mußte nicht zwingend in allen Fallen ein¬ gehalten werden. Oft konnte bereits nach 15 min Verbindung 11 in der Losung nachgewiesen werden (DC-Kontrolle) , so daß nach 1 h die Reaktion beendet werden konnte. Bei thermisch labilen Ver¬ bindungen sollten daher im Hinblick auf die Reinheit der End¬ produkte kürzere Reaktionszeiten gewählt werden. Alle dargestell¬ ten 1-Phenyl -pyrazolone waren je och thermisch stabil und uber- standen mehrere Stunden Temperaturen von 100°C unbeschadet. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde das Harz abfiltriert und mit Toluol nachgewaschen. Die Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und nach Trocknen wurden die Pyrazolone 11 als leicht braunliche kristalline Verbindungen in den angegebenen Ausbeuten erhalten (Tabelle I) .

Tabelle I: Pyrazolone, hergestellt über Mono- oder Dialkylierung der γ-Position von Acetoacetat

*) Ausbeuten sind berechnet auf die freien Hydroxylgruppen des _Q Trägers VIII oder IX

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