wobei R1 , R2, R3, R4, R5 und X die unten bezeichnete Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel I haben antithrombotische Aktivität und inhibieren insbesondere den Protease-aktivierten Rezeptor 1 (PARI ). Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Verwendung als Arzneimittel.

Der Protease-aktivierte Rezeptor 1 (PARI ) ist ein Thrombin-Rezeptor, der zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) gehört. Das Gen für PARI liegt auf Chromosom 5q13, besteht aus zwei Exonen und deckt eine Region von etwa 27 kb ab. PARI wird unter anderem in Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Neuronen und humanen Blutplättchen exprimiert. Auf Blutplättchen ist PARI ein wichtiger Rezeptor der Signalübertragung welcher an der Initiation der Aggregation von Blutplättchen beteiligt ist. Die Aktivierung der PARs erfolgt über die

proteolytische Abspaltung eines Teils des N-Terminus der PARs, wodurch eine neue N-terminale Sequenz freigelegt wird, die dann den Rezeptor aktiviert (M. D.

Hollenberg et al., Pharmacol. Rev. 54:203-217, 2002). Die Blutgerinnung ist ein für das Überleben von Säugetieren wesentlicher Vorgang der Kontrolle des Blutstroms. Der Vorgang der Gerinnung und der nachfolgenden Auflösung des Gerinnsels nach erfolgter Wundheilung setzt nach einer

Gefäßschädigung ein und lässt sich in vier Phasen einteilen:

1 . Die Phase der vaskulären Konstriktion: Hierdurch wird der Blutverlust in

geschädigte Areale vermindert.

2. Die nächste Phase ist die der Plättchenadhäsion an das freigelegte Kollagen im Subendothel. Diese primäre Adhäsion an die Matrix aktiviert die Plättchen, die daraufhin verschiedene Aktivatoren sekretieren, die zur Verstärkung der Aktivierung führen. Diese Aktivatoren stimulieren zudem die weitere Rekrutierung neuer

Plättchen zum Ort der Gefäßschädigung und fördern die Plättchenaggregation. Die Plättchen aggregieren an der Stelle des Gefäßwandschadens und bilden ein noch lockeres Plättchengerinnsel. Weiterhin führt die Aktivierung der Plättchen zur

Präsentation von Phosphatidylserin und Phosphatidylinositol entlang der

Zellmembranoberflächen. Die Exposition dieser Phospholipide ist zur Bindung und Aktivierung von Multienzymkomplexen der Blutgerinnungskaskade essentiell. 3. Das anfänglich noch lockere Plättchenaggregat wird durch Fibrin vernetzt. Wenn der Thrombus lediglich Plättchen und Fibrin enthält, handelt es sich um einen weißen Thrombus. Sind zusätzlich rote Blutkörperchen vorhanden, handelt es sich um einen roten Thrombus. 4. Nach Wundheilung wird der Thrombus durch die Einwirkung des Proteins Plasmin aufgelöst.

Zwei alternative Wege führen zur Bildung eines Fibringerinnsels, der intrinsische und der extrinsische Weg. Diese Wege werden durch unterschiedliche Mechanismen eingeleitet, in späterer Phase konvergieren sie jedoch zu einer gemeinsamen

Wegstrecke der Gerinnungskaskade. Die Bildung eines roten Thrombus oder eines Gerinnsels auf dem Boden einer Gefäßwandabnormität ohne Wunde ist das Resultat des intrinsischen Weges. Die Fibringerinnselbildung als Antwort auf einen Gewebsschaden oder eine Verletzung ist das Resultat des extrinsischen Weges. Beide Wege beinhalten eine größere Anzahl von Proteinen, die als

Gerinnungsfaktoren bekannt sind.

Der intrinsische Weg erfordert die Gerinnungsfaktoren VIII, IX, X, XI und XII sowie Präkallekrein, hochmolekulares Kininogen, Calciumionen und Phospholipide aus Plättchen. Jedes dieser Proteine führt zur Aktivierung des Faktors X. Der intrinsische Weg wird eingeleitet, wenn Präkallekrein, hochmolekulares Kininogen Faktor XI und XII an eine negativ geladene Oberfläche binden. Dieser Moment wird als

Kontaktphase bezeichnet. Die Exposition gegenüber einem Gefäßwandkollagen ist der primäre Stimulus der Kontaktphase. Resultat der Vorgänge der Kontaktphase ist die Umwandlung von Präkallekrein in Kallekrein, das wiederum den Faktor XII aktiviert. Faktor Xlla hydrolysiert weiteres Präkallekrein zu Kallekrein, so dass eine Aktivierung die Folge ist. Mit zunehmender Aktivierung von Faktor XII kommt es zur Aktivierung des Faktors XI, der zu einer Freisetzung von Bradykinin, einem

Vasodilatator führt. Dadurch kommt es zur Beendigung der initialen Phase der Vasokonstriktion. Bradykinin entsteht aus dem hochmolekularen Kininogen. In

Anwesenheit von Ca2 ⁺ -lonen aktiviert der Faktor Xla den Faktor IX. Faktor IX ist ein Proenzym, das Vitamin-K abhängige, γ-Karboxiglutamat (GLA)-Reste enthält. Die

Serinproteaseaktivität kommt nach Bindung von Ca2 ⁺ -lonen an diese GLA-Reste zum Tragen. Mehrere der Serinproteasen der Blutgerinnungskaskade (Faktoren II, VII, IX und X) enthalten derartige Vitamin-K-abhängige GLA-Reste. Faktor IXa spaltet den Faktor X und führt zur Aktivierung zum Faktor Xa. Voraussetzung für die Bildung von Faktor IXa ist die Bildung eines Proteasekomplexes aus Ca2 ⁺ -lonen und den Faktoren Villa, IXa und X an der Oberfläche aktivierter Plättchen. Eine der Reaktionen aktivierter Plättchen ist die Präsentation von Phosphatidylserin und Phosphatidylinositol entlang der Oberflächen. Die Exposition dieser Phospholipide macht erst die Bildung des Proteasekomplexes möglich. Faktor VIII hat in diesem Vorgang die Funktion eines Rezeptors für die Faktoren IXa und X. Faktor VIII stellt daher einen Cofaktor in der Gerinnungskaskade dar. Die Aktivierung des Faktors VIII mit Bildung des Faktors Villa, dem eigentlichen Rezeptor, bedarf nur einer minimalen Menge von Thrombin. Mit Zunahme der Konzentration von Thrombin wird der Faktor Villa schließlich durch Thrombin weiter gespalten und inaktiviert. Diese duale Aktivität des Thrombins in Bezug zum Faktor VIII führt zu einer Selbstbegrenzung der Proteasekomplexbildung und damit zu einer Eingrenzung der Blutgerinnung.

Bei der Aktivierung von humanen Blutplättchen durch Thrombin spielen PARI und PAR4 eine zentrale Rolle; die Aktivierung dieser Rezeptoren führt in Blutplättchen zu morphologischen Veränderungen, Freisetzung von ADP und Aggregation der Blutplättchen (S. Brass, Nature 413:26-27, 2001 ).

Inhibitoren von PARI werden beispielsweise in EP 1391451 , EP 1391452, US 6063847, US 2004/152736, US 2004/176418, US 2004/192753, US 2005/267155, US 2006/063847, US 2006/079684, US 2007/149518, US 2007/232635, US

6326380, WO 99/26943, WO 01/96330, WO 03/089428, WO 2006/076564, WO 2006/105217 und WO 2008/042422 beschrieben.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I eine hohe spezifische Inhibierung des Protease-aktivierten Rezeptors 1 zeigen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich daher für die prophylaktische als auch für die therapeutische Anwendung am Menschen, die an Erkrankungen leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen.

Beispiele solcher Erkrankungen sind Thrombose, tiefe Venen-thrombose,

Lungenembolien, Gehirninfarkt, Herzinfarkt, Bluthochdruck, entzündliche

Erkrankungen, Rheuma, Asthma, Glomerulonephritis oder Osteoporose. Die

Verbindungen der Formel I können zur Sekundär-Prävention eingesetzt werden und eignen sich sowohl für eine akute als auch für eine Langzeittherapie. Die

Verbindungen der Formel I sind auch in Kombination mit Wirkstoffen einsetzbar, die über andere antithrombotische Prinzipien als PARI wirken.

Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der Formel I, und/oder alle stereoisomeren oder tautomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für

Wasserstoff, -(C<| -C6)-Alkyl, -O-(Ci -C6)-Alkyl, Aryl, Halogen oder Hetaryl stehen, wobei Alkyl, Aryl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, CN, -(Ci -C4)-Alkyl, -0-(C-| -C4)-

Alkyl, -OH, -NH ₂ , -NH-(Ci -C4)-Alkyl, -N((C -C ₄ )-Alkyl) ₂ , -OCF ₃ , -SCF ₃ oder -CF ₃ substituiert sind, oder

R1 und R2 zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S-Atome ersetzt sind, wobei der Ring unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, CN, -(C-| -C ₄ )-Alkyl, -0-(Ci -C4)-Alkyl , -OH, -NH ₂ , -OCF ₃ , -SCF ₃ ,

-NH-(Ci -C4)-Alkyl, -N((C -C ₄ )-Alkyl) ₂ oder -CF ₃ substituiert ist; R3 für -OH, -0-(Ci -C ₈ )-Alkyl, -0-(Ci -C6)-Alkylen-NH-C(0)-0-(Ci -C ₄ )-Alkyl, -0-(Ci - C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH ₂ , -NH-(Ci -C8)-Alkyl, -NH-(Ci -C6)-Alkylen-Aryl, -NH-(Ci -Ce)- Alkylen-0-(Ci -C ₄ )-Alkyl, -NH-(Ci -C ₈ )-Alkyl-OH, -NH-(Ci -C ₆ )-Alkylen-NH-C(O)-O- (C-| -C ₄ )-Alkyl, -NH-(C -C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH-(C ₀ -C ₆ )-Alkylen-(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, -NH-(C()-C6)-Alkylen-Hetaryl, -N((Ci -C4)-Alkyl)2, oder ein cydisches Amin steht, das aus der Gruppe Hexamethylenimin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin und Thiomorpholin ausgewählt ist und über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei Aryl, Cycloalkyl, Hetaryl und cydisches Amin jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, -OH, -(Ci -C4)-Alkyl, -(Ci -C4)-

Alkylen-NH2, -(Ci -C4)-Alkylen-OH oder -0-(C ^< | -C4)-Alkyl substituiert sind;

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für

Wasserstoff, -NH-R7, -(C ^< | -C6)-Alkyl oder Aryl stehen, oder

R4 und R5 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, (C3-C7)-

Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring, worin ein oder zwei der Kohlenstoffatome im Ring durch O, S, SO2 oder N-R6 ersetzt sind, bilden; X für eine kovalente Bindung, CH2, CH((Ci -Ce)-Alkyl), C((Ci -C4)-Alkyl)2, N-R6 oder Sauerstoff steht;

R6 für Wasserstoff, -(Ci -Ce)-Alkyl, -(Ci -C6)-Alkylen-(C3-C7)-Cycloalkyl, -(C -CQ)- Alkylen-Aryl oder -C(O)-O-(Ci -C6)-Alkyl steht;

R7 für Wasserstoff, -(Ci -Ce)-Alkyl, -(Ci -C6)-Alkylen-(C3-C7)-Cycloalkyl, -(C -CQ)- Alkylen-Aryl oder -C(O)-O-(Ci -C6)-Alkyl steht; wobei unter dem Begriff "Hetaryl" Ringsysteme verstanden werden mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, die in ein, zwei oder drei miteinander verbundenen

Ringsystemen vorliegen und die je nach Ringgröße ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel I, und/oder alle

stereoisomeren oder tautomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch

verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei

R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für

Wasserstoff, -(Ci -C6)-Alkyl, -O-(Ci -C6)-Alkyl, Aryl, Halogen oder Hetaryl stehen, wobei Alkyl, Aryl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, CN, -(Ci -C4)-Alkyl, -O-(Ci -C4)-

Alkyl oder -CF3 substituiert sind, oder

R1 und R2 zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring bilden, wobei das bicyclische Ringsystem, das aus diesem Ring und dem R1 und R2 tragenden Pyridinring besteht, ausgewählt ist aus der Gruppe Chinolin, 6,7-Dihydro-5H-[1 ]pyrindin, [1 ,3]Dioxolo[4,5-b]pyridin, Furo[3,2- bjpyridin, Isochinolin, [1 ,7]Naphthyridin, Pyridopyrazin, Pyrido[2,3-c]pyridazin, Pyridopyridin, Pyrido[2,3-d]pyrimidin, 5H-[1 ]Pyrindin, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrido[2,3-c]azepin, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin und

Thieno[3,2-b]pyridin;

R3 für -O-CC-i -C^-Alkyl, -O-CC-i -C^-Alkylen-NH-CiO C-| -C ₄ )-Alkyl, -0-{C -CQ)- Alkylen-NH ₂ , -NH-iC-i -C^-Alkyl, -NH-iC-i -C^-Alkylen-Aryl, -NH-iC-i -C^-Alkylen-

(C3-C7)-Cycloalkyl, -NH-(Ci -C6)-Alkylen-Hetaryl, -N((Ci -C4)-Alkyl)2 oder ein cyclisches Amin steht, das aus der Gruppe Hexamethylenimin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin und Thiomorpholin ausgewählt ist und über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei Aryl, Cycloalkyl, Hetaryl und cyclisches Amin jeweils

unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, -OH, -(Ci -C4)-Alkylen-NH ₂ , -(Ci -C4)-Alkylen-OH oder -(Ci -C4)-Alkyl substituiert sind;

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für

Wasserstoff oder -(C1 -Cß)-Alkyl stehen, oder R4 und R5 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-

Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring, ausgewählt aus der Gruppe Azepin, Azetidin, [1 ,4]Diazepan, [1 ,2]Diazepin, [1 ,3]Diazepin, [1 ,4]Diazepin, Dihydroimidazolon, Dioxazol, Dioxazin, Dioxol,

[1 ,3]Dioxolen, [1 ,3]Dioxolan, Furan, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin,

Imidazolidinon, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin,

Isoxazolidin, Morpholin, Oxathiazindioxid, [1 ,2]Oxathiepan, [1 ,2]Oxathiolan,

[1 ,4]Oxazepan, [1 ,2]-Oxazin, [1 ,3]-Oxazin, [1 ,4]-Oxazin, Oxazolon, Oxazol,

Oxazolidinon, Oxetan, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyridinon, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetra hydrofu ran, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, [1 ,4]Thiazepane, [1 ,2]Thiazin, [1 ,3]Thiazin, [1 ,4]Thiazin, [1 ,3]Thiazol, Thiazol, Thiazolidin, Thiazolin, Thiophen, Thietan, Thiomorpholin, Thiophen-1 ,1 -dioxid, Thiophen-1 -oxid und

Thiopyran-1 ,1 -dioxid, bilden;

X für eine kovalente Bindung, CH2, CH((C ^< | -C4)-Alkyl), C((C ^< | -C4)-Alkyl)2, N-R6 oder Sauerstoff steht; wobei unter dem Begriff "Hetaryl" Ringsysteme verstanden werden mit 4 bis 15 Kohlenstoffatomen, die in ein, zwei oder drei miteinander verbundenen

Ringsystemen vorliegen und die je nach Ringgröße ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel la, und/oder alle stereoisomeren oder tautomeren Formen der Verbindung der Formel la und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch

verträgliches Salz der Verbindung der Formel la, wobei

R1 für Wasserstoff, -(C<| -C4)-Alkyl, Phenyl, Cl, Br oder Hetaryl steht, wobei Hetaryl ausgewählt ist aus der Gruppe Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl,

Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH- Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl,

Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl,

Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]tetrahydrofuranyl,

Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H,6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H- Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochinolinyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2- Isoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxetanyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl,

Pyridooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridyl,

Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl,

Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadiazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4- Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolidinyl, Thiazolinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienoimidazolyl, Thienooxazolyl, Thienopyrrol, Thienopyridin, Thienothiazolyl, Thienothiophenyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5- Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Xanthenyl, und wobei Phenyl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander durch F, Br, Cl, CN, -(Ci -C4)-Alkyl, -O-(Ci -C4)-Alkyl oder -CF3 substituiert sind;

R3 für -OH, -O-CC-i -C^-Alkyl, -O-CC CeJ-Alkylen-NH-C j-O-iC! ^J-Alkyl, -0-{C - C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH-iC-i ^-Alkyl, -NH-Benzyl oder -NH-Methylen-(C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl steht, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder einfach durch -(Ci -C4)-Alkyl, -(C1 -C4)-Alkylen-NH2 oder -CH2-OH substituiert ist;

R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für

Wasserstoff oder -(Ci -C4)-Alkyl stehen, oder

R4 und R5 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bilden;

X für eine kovalente Bindung, CH2, C((Ci -C4)-Alkyl)2 oder Sauerstoff steht.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel la, und/oder alle stereoisomeren oder tautomeren Formen der Verbindung der Formel la und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch

verträgliches Salz der Verbindung der Formel la, wobei

R1 für -(Ci -C4)-Alkyl, Phenyl, Cl oder Br steht, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, CN, -(C1 - C4)-Alkyl, -O-(Ci -C4)-Alkyl oder -CF3 substituiert ist;

R3 für -OH, -O-CC-i ^-Alkyl, -O-CC CeJ-Alkylen-NH-C j-O-iC! ^J-Alkyl, -0-(Ci - C6)-Alkylen-NH ₂ , -NH-(Ci -C3)-Alkyl oder -NH-Methylen-(C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder einfach durch -(Ci -C4)-Alkyl, -(Ci -C4)-Alkylen- NH2 oder -CH2-OH substituiert ist; R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder -(Ci -C4)-Alkyl stehen, oder

R4 und R5 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cydobutyl oder Cyclopentyl bilden;

X für eine kovalente Bindung, CH2, C((Ci -C4)-Alkyl)2 oder Sauerstoff steht.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel I oder la, und/oder alle stereoisomeren oder tautomeren Formen der Verbindung der Formel I oder la und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I oder la, ausgewählt aus folgenden Verbindungen:

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimeth yl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id,

7,7-Dimethyl-4-[(E)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-5-ox o-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1 H- pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid,

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimeth yl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid,

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-6,6-dim ethyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id, 4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7-isopropy l-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id, 4-[(E)-2-(5-Brom-pyridin-2-yl)-vinyl]-7,7-dimethyl-5-oxo-4,5 ,6,7,8,9-hexahydro-1 H- pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid ,

4-[(E)-2-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-vinyl]-7,7-dimethyl-5-oxo-4, 5,6,7,8,9-hexahydro-1 H- pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid,

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7-methyl-5 -oxo-4,5,6,7,8,9-hexahydro- 1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid,

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7-methy l-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahydro- 1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id, 4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimeth yl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-ethylester, und

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyndin-2-yl]-vinyl}-7,7-dim ethyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propy l)amid.

Unter dem Begriff "AI kyl", "-(C -CQ)-A\ky\" und "-(C-i -C^-Alkyl" werden

Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und die 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome bzw. 1 , 2, 3 oder 4

Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 2,3- Dimethylbutyl oder Neohexyl. Bevorzugt enthält -(Ci -CßJ-Alkyl 1 bis 4

Kohlenstoffatome. "-Crj-Alkylen" ist eine kovalente Bindung. Unter dem Begriff

"kovalente Bindung" wird eine Form der chemischen Bindung verstanden und ist als solche für den festen Zusammenhalt von Atomen in vielen chemischen

Verbindungen verantwortlich. Kovalente Bindung bilden sich besonders zwischen den Atomen von Nichtmetallen aus.

Unter dem Begriff "-O-AI kyl", "-0-(C -CQ)-A\ky\" und "-O-iC-i -C^-Alkyl" werden

Alkoxyreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und die 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome bzw. 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, 1 -Pentoxy, 2-Pentoxy, 3-Pentoxy, 1 -Hexoxy, 2-Hexoxy oder 3-Hexoxy. Bevorzugt enthält -O-(Ci -C6)-AI kyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Unter dem Begriff "-(C3-C7)-Cycloalkyl" werden 3-gliedrige bis 7-gliedrige

Monocyclen verstanden wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, unter dem Begriff "-(C3-C6)-Cycloalkyl" 3-gliedrige bis 6-gliedrige

Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Unter dem Begriff "Aryl" werden aromatische Kohlenwasserstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, Anthryl oder Fluorenyl. Phenylreste und Naphthylreste, insbesondere Phenylreste, sind bevorzugte Arylreste.

Unter dem Begriff "Hetaryl" werden Ringsysteme verstanden mit 4 bis 15

Kohlenstoffatomen, die in ein, zwei oder drei miteinander verbundenen

Ringsystemen vorliegen und die je nach Ringgröße ein, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele für diese Ringsysteme sind die Reste Acridinyl, Azepinyl, Azetidinyl, Aziridinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl,

Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benzisoxazolyl,

Benzisothiazolyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, Dihydrofuran[2,3-b]- tetrahydrofuranyl, Dihydrofuranyl, Dioxolyl, Dioxanyl, 2H,6H-1 ,5,2-Dithiazinyl, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-lndolyl, Isobenzofuranyl, Isochinolinyl, Isochromanyl,

Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isothiazolidinyl, 2-lsothiazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 2-lsoxazolinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl,

Octahydroisochinolinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxetanyl, Oxothiolanyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl,

Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl,

Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyridothiazolyl, Pyridothiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H- Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, 6H-1 ,2,5-Thiadiazinyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolidinyl, Thiazolinyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienoimidazolyl, Thienooxazolyl, Thienopyrrolyl, Thienopyridinyl, Thienothiazolyl, Thienothiophenyl, Thiomorpholinyl, Triazinyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,5-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl oder Xanthenyl. Unter dem Begriff "R1 und R2 bilden zusammen mit den Ringatomen, an die sie jeweils gebunden sind, einen 5-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring, wobei der Ring nur aus Kohlenstoffatomen besteht oder 1 , 2 oder 3 dieser Atome durch N-, O- oder S- Atome ersetzt sind" werden beispielsweise die folgenden bicyclischen Ringsysteme, die aus diesem Ring und dem R1 und R2 tragenden Pyridinring bestehen, verstanden: Chinolin, 6,7-Dihydro-5H-[1 ]pyrindin, [1 ,3]Dioxolo[4,5-b]pyridin, Furo[3,2- b]pyridin, Isochinolin, [1 ,7]Naphthyridin, Pyridopyrazine, Pyrido[2,3-c]pyridazin, Pyridopyridine, Pyrido[2,3-d]pyrimidin, 5H-[1 ]Pyrindin, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrido[2,3-c]azepin, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin oder

Thieno[3,2-b]pyridin.

Unter dem Begriff "R3 und R4 bilden zusammen mit dem Ringatom, an das sie beide gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-gliedrigen bis 7-gliedrigen Ring, worin ein oder zwei der Kohlenstoffatome im Ring durch O, S, SO2 oder N-R6 ersetzt sind" werden Ringsysteme verstanden wie Azepin, Azetidin, [1 ,4]-Diazepane, [1 ,2]Diazepin, [1 ,3]Diazepin, [1 ,4]Diazepin, Dihydroimidazolon, Dioxazol, Dioxazin, Dioxol, [1 ,3]Dioxolen, [1 ,3]Dioxolan, Furan, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Imidazolidinon, Isothiazol, Isothiazolidin, Isothiazolin, Isoxazol, Isoxazolin,

Isoxazolidin, Morpholin, Oxathiazindioxid, [1 ,2]Oxathiepane, [1 ,2]Oxathiolane,

[1 ,4]Oxazepane, [1 ,2]Oxazin, [1 ,3]Oxazin, [1 ,4]Oxazin, Oxazolon, Oxazol,

Oxazolidinon, Oxetan, Piperazin, Piperidin, Pyran, Pyrazine, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin, Pyridin, Pyridinon, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolidinon, Pyrrolin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, [1 ,4]Thiazepane, [1 ,2]Thiazin, [1 ,3]Thiazin, [1 ,4]Thiazin, [1 ,3]Thiazol, Thiazol, Thiazolidin, Thiazolin, Thiophen, Thietan, Thiomorpholin, Thiophen-1 ,1 -dioxid, Thiophen-1 -oxid oder Thiopyran-1 ,1 -dioxid.

Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder lod verstanden, bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor.

Unter dem Begriff "X für eine kovalente Bindung steht" wird der folgende Teilring der Formel I oder la verstanden:

Unter dem Begriff "X für CH2 steht" wird der folgende Teilring der Formel I oder la verstanden:

Unter dem Begriff "X für CH((Ci -CßJ-Alkyl) steht" wird der folgende Teilring der Formel I oder la verstanden, worin Y -(Ci -CßJ-Alkyl bedeutet:

Unter dem Begriff "X für C((Ci -C4)-Alkyl)2 steht" wird der folgende Teilring der Formel I oder la verstanden, worin Y -((Ci -C4)-Alkyl)2 bedeutet:

der auch durch die folgende Formel dargestellt werden kann, worin die beiden Gruppen Y jeweils -(C-| -C4)-Alkyl) bedeuten.

Unter dem Begriff "X für N-R6 steht" wird der folgende Teilring der Formel I oder la verstanden:

Unter dem Begriff "X für O steht", das heißt "X für Sauerstoff oder ein Sauerstoffatom steht", wird der folgende Teilring der Formel I oder la verstanden:

Funktionelle Gruppen in den Verbindungen der Formeln I und la und den zu deren Herstellung verwendeten Intermediaten, beispielsweise Aminogruppen oder

Carboxylgruppen, können durch geeignete Schutzgruppen maskiert werden.

Geeignete Schutzgruppen für Aminofunktionen sind beispielsweise die tert- Butoxycarbonyl-, die Benzyloxycarbonyl- oder die Phthaloylgruppe sowie die Trityl- oder die Tosylschutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylfunktion sind beispielsweise Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylester. Schutzgruppen können durch wohlbekannte oder hier beschriebene Techniken eingeführt und entfernt werden (siehe Greene, T. W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-Interscience; oder Kocienski, P. J., Protecting Groups (2004), 3rd Ed., Thieme Verlag). Der Begriff Schutzgruppe kann auch entsprechende

polymergebundene Schutzgruppen umfassen.

In einer Ausführungsform der Erfindung sind R1 und R2 in den Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für

Wasserstoff, -(C<| -C6)-Alkyl, -O-(Ci -C6)-Alkyl, Aryl, Halogen oder Hetaryl, wobei Alkyl, Aryl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, CN, -(C-i -C^-Alkyl, -0-(C<| -C4)-Alkyl, -OH,

-NH ₂ , -NH-(Ci -C4)-Alkyl, -N((C -C ₄ )-Alkyl) ₂ , -OCF ₃ , -SCF ₃ oder -CF ₃ substituiert sind. In einer anderen Ausführungsform sind R1 und R2 in den Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für

Wasserstoff, -(C<| -C6)-Alkyl, -0-(C<| -C6)-Alkyl, Aryl, Halogen oder Hetaryl, wobei Aryl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, CN, -(C-| -C ₄ )-Alkyl, -0-(Ci -C4)-Alkyl, -OH, -NH ₂ , -NH-

(C ^< | -C4)-Alkyl, -N((C ^< | -C4)-Alkyl)2 , -OCF ₃ , -SCF ₃ oder -CF3 substituiert sind. In einer anderen Ausführungsform sind R1 und R2 in den Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, -(C1 -CQ)-

Alkyl, -O-(Ci -C6)-Alkyl, Aryl, Halogen oder Hetaryl, wobei Aryl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, -(C<| -C4)-Alkyl, -0-(C<| -C4)-Alkyl, -OCFß oder -CF3 substituiert sind. In einer anderen Ausführungsform sind R1 und R2 in den Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, -(C1 -CQ)-

Alkyl, -O-(Ci -C6)-Alkyl, Aryl, Halogen oder Hetaryl, wobei Aryl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, -(Ci -C4)-Alkyl oder -CF3 substituiert sind. In einer anderen Ausführungsform sind R1 und R2 in den Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, -(Ci -CßJ-Alkyl, Aryl, Halogen oder Hetaryl, wobei Aryl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, -(Ci -C4)-Alkyl oder -CF3 substituiert sind. In einer anderen Ausführungsform sind R1 und R2 in den

Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, -(C1 -Cß)-Alkyl, Phenyl oder Halogen, wobei Phenyl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, -(Ci -C4)-Alkyl oder -CF3 substituiert ist.

In einer Ausführungsform der Erfindung steht eine der Gruppen R1 und R2 in den Verbindungen der Formel I für Wasserstoff, -(Ci -CßJ-Alkyl, -O-(C-| -C6)-Alkyl oder

Halogen, in einer anderen Ausführungsform für Wasserstoff, -(Ci -CßJ-Alkyl oder

Halogen, in einer anderen Ausführungsform für Wasserstoff oder Halogen, und die andere der Gruppen R1 und R2 steht in einer Ausführungsform für -(Ci -CßJ-Alkyl,

-O-(Ci -C6)-Alkyl, Aryl oder Hetaryl, in einer anderen Ausführungsform für -(Ci -Cß)- Alkyl, Aryl oder Hetaryl, in einer anderen Ausführungsform für Aryl oder Hetaryl, in einer anderen Ausführungsform für Phenyl, wobei das für die andere der Gruppen R1 und R2 stehende Alkyl, -O-Alkyl, Aryl, Phenyl oder Hetaryl in einer

Ausführungsform jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, CN, -(Ci -C4)-Alkyl, -O-(Ci -C4)-Alkyl, -OH, -NH ₂ , -NH-(Ci -C ₄ )-Alkyl, -N{{C -C ₄ )-Alkyl) ₂ , -OCF ₃ , -SCF ₃ oder -CF ₃ substituiert ist, in einer anderen Ausführungsform unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, -(Ci -C4)-Alkyl, -O-(Ci -C4)-Alkyl,

-OCF3 oder -CF3 substituiert ist, in einer anderen Ausführungsform unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br, -(C1 - C4)-Alkyl oder -CF3 substituiert ist, in einer anderen Ausführungsform unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, Br oder -(Ci -C4)-Alkyl substituiert ist. In einer Ausführungsform der Erfindung sind

substituierte Gruppen, die für R1 oder R2 stehen, durch einen oder zwei der angegebenen Substituenten substituiert, die gleich oder verschieden sein können. In einer Ausführungsform der Erfindung steht R1 in den Verbindungen der Formel la für Phenyl oder Hetaryl, wobei Hetaryl für eine oder mehrere der spezifischen

Bedeutungen von Hetaryl in der Definition der Verbindungen der Formel la steht, in einer anderen Ausführungsform steht R1 für Phenyl, wobei Phenyl und Hetaryl in einer Ausführungsform jeweils unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander substituiert sind durch F, Cl, Br, CN, (C<| -C4)-Alkyl, -0-(C<| -C4)-Alkyl oder -CF3, in einer anderen Ausführungsform jeweils unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander substituiert sind durch F, Cl, Br, (Ci -C4)-Alkyl oder -CF3, und in einer anderen Ausführungsform jeweils unsubstituiert oder einfach oder zweifach unabhängig voneinander substituiert sind durch F, Cl, Br, oder (C1 -

C ₄ )-Alkyl.

In einer Ausführungsform der Erfindung steht R3 in den Verbindungen der Formel I für -OH, -0-(Ci -C8)-Alkyl, -0-(Ci -C6)-Alkylen-NH-C(0)-0-(Ci -C4)-Alkyl, -0-(Ci - C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH ₂ , -NH-(Ci -C ₈ )-Alkyl, -NH-(Ci -C ₆ )-Alkylen-Aryl, -NH-(Ci -C ₈ )- Alkylen-0-(Ci -C ₄ )-Alkyl, -NH-(Ci -C ₈ )-Alkyl-OH, -NH-(Ci -C ₆ )-Alkylen-NH-C(O)-O- (C-| -C ₄ )-Alkyl, -NH-(C -C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH-(Co-C ₆ )-Alkylen-(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl, -NH-(Co-Cß)-Alkylen-Hetaryl oder -N((Ci-C4)-Alkyl) ₂ , in einer anderen

Ausführungsform für -OH, -0-(Ci -C8)-Alkyl, -NH ₂ , -NH-(Ci -C8)-Alkyl, -NH-(Ci -Ce)- Alkylen-Aryl, -NH-(Ci -C8)-Alkylen-0-(Ci -C4)-Alkyl, -NH-(Ci -C8)-Alkyl-OH, -NH-(Ci - C6)-Alkylen-NH-C(0)-0-(Ci -C ₄ )-Alkyl, -NH-(Ci -C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH-(C ₀ -C ₆ )- Alkylen-(C3-C7)-Cycloalkyl oder -NH-(Co-C6)-Alkylen-Hetaryl, in einer anderen Ausführungsform für -NH ₂ , -NH-(Ci -C8)-Alkyl, -NH-(Ci -C6)-Alkylen-Aryl, -NH-(Ci - C8)-Alkylen-0-(Ci -C4)-Alkyl, -NH-(Ci -C8)-Alkyl-OH, -NH-(Ci -C6)-Alkylen-NH-C(0)- 0-(Ci -C ₄ )-Alkyl, -NH-(Ci -C ₆ )-Alkylen-NH ₂ , -NH-(Co-C ₆ )-Alkylen-(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl oder -NH-(Crj-C6)-Alkylen-Hetaryl, in einer anderen Ausführungsform für -NH-(C-| - C ₈ )-Alkyl, -NH-(Ci -C6)-Alkylen-Aryl, -NH-(Ci -C8)-Alkylen-0-(Ci -C4)-Alkyl, -NH-(C-| - C ₈ )-Alkyl-OH, -NH-(Ci -C6)-Alkylen-NH-C(0)-0-(Ci -C ₄ )-Alkyl, -NH-(Ci -C ₆ )-Alkylen-

NH ₂ , -NH-(Co-C ₆ )-Alkylen-(C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl oder -NH-(C ₀ -C ₆ )-Alkylen-Hetaryl, wobei Aryl, Cycloalkyl und Hetaryl jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, -OH, -(Ci-C4)-Alkyl, -(Ci -C4)-Alkylen- NH2, -(Ci -C4)-Alkylen-OH oder -O-(Ci -C4)-Alkyl substituiert sind. In einer

Ausführungsform steht Hetaryl, das in R3 in Verbindungen der Formel I enthalten ist, für eine oder mehrere der spezifischen Bedeutungen, die Hetaryl in den

Verbindungen der Formel I haben kann. In einer Ausführungsform steht R3 in den Verbindungen der Formel la für -OH, -O- (Ci -C6)-Alkyl, -NH-(Ci-C4)-Alkyl, -NH-Benzyl oder -NH-Methylen-(C ₃ -C ₆ )-

Cycloalkyl, in einer anderen Ausführungsform für -NH-(Ci -C4)-Alkyl, -NH-Benzyl oder -NH-Methylen-(C3-C6)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder einfach durch -(C<| -C4)-Alkyl, -(Ci-C4)-Alkylen-NH2 oder -CH2-OH substituiert ist.

In einer Ausführungsform der Erfindung sind R4 und R5 in den Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für

Wasserstoff oder -(Ci -CßJ-Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, (Cß-CzJ-Cycloalkyl, d. h. einen 3-gliedrigen bis 7- gliedrigen Cycloalkanring, der mit dem die Gruppe X enthaltenden Ring spirocyclisch verknüpft ist. In einer anderen Ausführungsform sind R4 und R5 gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder -(Ci -Cß)-

Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, (Cß-CßJ-Cycloalkyl. In einer anderen Ausführungsform sind R4 und R5 gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder -(C1 -C4)-

Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, d. h. einen Cyclobutanring oder Cyclopentanring, der mit dem die Gruppe X enthaltenden Ring spirocyclisch verknüpft ist. In einer

Ausführungsform der Erfindung sind R4 und R5 in den Verbindungen der Formel I gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für -(C1 -Cß)-Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusannnnen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, (C3-C7)-

Cycloalkyl. In einer anderen Ausführungsform sind R4 und R5 gleich oder

verschieden und stehen unabhängig voneinander für -(Ci -CßJ-Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, (C3-C6)-Cycloalkyl. In einer anderen Ausführungsform sind R4 und R5 gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für -(Ci -C4)-Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclobutyl oder Cyclopentyl. In einer Ausführungsform der Erfindung bilden R4 und R5 in den Verbindungen der Formel I zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, (C3-C7)-Cycloalkyl, in einer anderen Ausführungsform (C3-C6)-Cycloalkyl, in einer anderen Ausführungsform

Cyclobutyl oder Cyclopentyl, in einer anderen Ausführungsform Cyclopentyl.

In einer Ausführungsform der Erfindung sind R4 und R5 in den Verbindungen der Formel la gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für

Wasserstoff oder -(Ci -C4)-Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, d. h. einen Cyclobutanring, Cyclopentanring oder Cyclohexanring, der mit dem die Gruppe X enthaltenden Ring spirocyclisch verknüpft ist. In einer anderen Ausführungsform sind R4 und R5 gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für

Wasserstoff oder -(Ci -C4)-Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclobutyl oder Cyclopentyl. In einer Ausführungsform der Erfindung sind R4 und R5 in den Verbindungen der Formel la gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für -(Ci -C4)-Alkyl, oder R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclobutyl,

Cyclopentyl oder Cyclohexyl. In einer anderen Ausführungsform sind R4 und R5 gleich oder verschieden und stehen unabhängig voneinander für -(Ci -C4)-Alkyl, oder

R4 und R5 bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclobutyl oder Cyclopentyl. In einer Ausführungsform der Erfindung bilden R4 und R5 in den Verbindungen der Formel la zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, in einer anderen Ausführungsform Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, in einer anderen

Ausführungsform Cyclobutyl oder Cyclopentyl, in einer anderen Ausführungsform Cyclopentyl. In einer Ausführungsform der Erfindung steht X in den Verbindungen der Formel I für eine kovalente Bindung, CH2, CH((Ci -C6)-Alkyl) oder C((C ^< | -C4)-Alkyl)2, in einer anderen Ausführungsform für CH2, CH((Ci -C6)-Alkyl) oder C((C ^< | -C4)-Alkyl)2, in einer anderen Ausführungsform für CH2 oder C((Ci -C4)-Alkyl)2, in einer anderen Ausführungsform für CH2, in einer anderen Ausführungsform für C((Ci -C4)-Alkyl)2.

In einer Ausführungsform der Erfindung steht X in den Verbindungen der Formel la für eine kovalente Bindung, CH2 oder C((Ci -C4)-Alkyl)2, in einer anderen

Ausführungsform für CH2 oder C((Ci -C4)-Alkyl)2, in einer anderen Ausführungsform für CH2, in einer anderen Ausführungsform für C((Ci -C4)-Alkyl)2.

In einer Ausführungsform der Erfindung steht R6 in den Verbindungen der Formel I für Wasserstoff oder -(Ci -CßJ-Alkyl, in einer anderen Ausführungsform für

Wasserstoff, in einer anderen Ausführungsform für -(Ci -CßJ-Alkyl. In einer Ausführungsform der Erfindung steht R7 in den Verbindungen der Formel I für Wasserstoff oder -(Ci -CßJ-Alkyl, in einer anderen Ausführungsform für

Wasserstoff, in einer anderen Ausführungsform für -(Ci -CßJ-Alkyl.

Die Erfindung betrifft alle Kombinationen von Definitionen der Verbindungen der Formeln I und la und einer oder mehrerer der beschriebenen jeweiligen

Ausführungsformen, wie auch alle Kombinationen von Definitionen der Verbindungen der Formeln I und la und einer oder mehrerer der beschriebenen jeweiligen

Ausführungsformen und/oder einer oder mehrerer der beschriebenen spezifischen Bedeutungen, die eine Gruppe in den Verbindungen der Formeln I und la haben kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach wohlbekannten Verfahren oder nach hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder la und/oder einer stereoisomeren oder tautomeren Form der Verbindung der Formel I oder la und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I oder la, nach dem die Verbindungen der Formel I und la, ihre stereoisomeren oder tautomeren Formen oder ihre physiologisch verträglichen Salze hergestellt werden können und das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formel II,

wobei die Reste R1 und R2 wie in Formel I oder la definiert sind, mit einer

Verbindung der Formel III und einer Verbindung der Formel IV,

wobei die Reste R1 und R2 wie in Formel I oder la definiert sind, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches bei 20°C bis 120°C zu einer Verbindung der Formel I oder la umsetzt; oder b) eine Verbindung der Formel V, wobei die Reste X, R1 , R3, R4 und R5 wie in Formel I oder la definiert sind und Hai die Bedeutung Chlor, Brom, lod oder Tnflat (Trifluormethansulfonyloxy) hat, mit einer Verbindung der Formel R2-B(OH)2 oder einem Derivat davon in Gegenwart einer

Base und eines geeigneten Metallkatalysators in einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch zu einer Verbindung der Formel I oder la umsetzt; oder c) eine Verbindung der Formel I, worin X die Bedeutung NH hat, mit einem

geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base in einem geeigneten inerten Lösemittel oder Lösungmittelgemisch bei Raumtemperatur oder bei erhöhter

Temperatur zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin X die Bedeutung N-R6 hat und R6 -(Ci -C6)-Alkyl, -(C^C6)-Alkylen-(C3-C7)-Cycloalkyl oder -(Ci-Ce)- Alkylen-Aryl bedeutet; oder d) eine Verbindung der Formel I oder la, worin R3 für -OH, -O-Aryl oder -O-(Ci -Cß)-

Alkyl steht und R1 , R2, R4, R5 und X wie in Formel I oder la definiert sind, nach gängigen Verfahren zu einer Verbindung der Formel I oder la umsetzt, worin R3 für -NH ₂ , -NH-CC-i -C^-Alkyl, -NH-CC-i -C^-Alkylen-Aryl, -NH-iC C^-Alkylen-iCs-C )-

Cycloalkyl, -NH-(Ci -C6)-Alkylen-Hetaryl, -N((Ci -C4)-Alkyl)2 oder ein cyclisches

Amin steht, das aus der Gruppe Hexamethylenimin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin und Thiomorpholin ausgewählt ist und über das Stickstoffatom gebunden ist, wobei Aryl, Hetaryl und cyclisches Amin jeweils unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach unabhängig voneinander durch F, Cl, -OH, -(Ci -C4)-Alkyl, -O-(Ci -C4)-Alkyl, Aryl oder Hetaryl substituiert sind; oder e) die nach den Verfahren a) bis d) hergestellte Verbindung der Formel I oder la, oder eine geeignete Vorstufe der Verbindung der Formel I oder la, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren oder diastereomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreiner Verbindungen wie zum Beispiel Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen

Enantiomeren oder Diastereomeren auftrennt; oder f) die nach den Verfahren a) bis e) hergestellte Verbindung der Formel I oder la entweder in freier Form isoliert, oder aus einem physiologisch unverträglichen Salz freisetzt, oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in ein physiologisch verträgliches Salz umwandelt.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII

oder anderen geeigneten Phosphorylid-Reagenzien in einem geeigneten Lösemittel und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Aldehyde der Formel VI sind entweder kommerziell erhältlich oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. So kann man beispielsweise halogensubstituierte Pyridin-2-aldehyde in Gegenwart von geeigneten Übergangsmetallkatalysatoren wie Palladium oder Nickel und deren Phosphankomplexen mit Alkyl-, Aryl- und Hetaryl-Borsäurederivaten oder

entsprechenden Borsäureesterderivaten umsetzen zu Alkyl-, Aryl- und Hetaryl- substituierten Derivaten der Formel VI.

Saure oder basische Verbindungen der Formel I oder la können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Salze, beispielsweise Alkali- oder

Erdalkalimetallsalze oder Hydrochloride, Sulfate, Hemisulfate, Methylsulfonate, p- Toluolsulfonate, Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren wie Lactate, Citrate, Tartrate, Acetate, Adipinate, Fumarate,

Gluconate, Glutamate, Maleinate oder Palmoate. Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, gemäß Verfahrensschritt f) erfolgt in an sich bekannter weise. Enthalten Verbindungen der Formel I oder la saure

Funktionalität, so lassen sich mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden,

Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethylamin oder Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Triethanolamin, Trometamol oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze bilden. Basische Gruppen der Verbindungen der Formel I, bilden mit Säuren Säureadditionssalze. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,

Hemischwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4- Brombenzolsulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, 2-

Hydroxyethansulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein-, Glycerolphosphor-, Milch-, Äpfel-, Adipin-, Citronen-, Fumar-, Malein-, Glucon-, Glucuron-, Palmitin- oder Trifluoressigsäure in Frage. Die Verbindungen der Formel I und la können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in Form von Diastereomeren oder Enantiomeren oder Gemischen derselben auftreten. Sofern eine Verbindung der Formel I oder la als Gemisch von Diastereomeren oder Enantiomeren auftritt oder bei der gewählten Synthese als deren Gemisch anfällt, kann sie in die reinen Stereoisomeren getrennt werden, entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I oder la zur Salzbildung befähigt ist, kann auch eine fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze durchgeführt werden. Als chirale Stationärphasen für die

dünnschichtchromatographische oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter

Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen

Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen

Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)-Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche

Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I oder la, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L- Weinsäure, D- und L- Milchsäure sowie (+)- und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Amin-Funktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N-geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide überführen, oder umgekehrt chirale

Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäurerestes oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführten chiralen

Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.

Weiterhin ergibt sich bei einigen der Verbindungen der Formel I oder la die

Möglichkeit zur Herstellung der Gerüststrukturen aus diastereomerenreinen oder enantiomerenreinen Ausgangsprodukten. Dadurch können auch andere oder vereinfachte Verfahren zur Aufreinigung der Endprodukte eingesetzt werden. Diese Ausgangsprodukte wurden zuvor nach literaturbekannten Verfahren

enantiomerenrein oder diastereomerenrein hergestellt. Das kann insbesondere bedeuten, dass in der Synthese der Grundgerüste entweder enantioselektive

Verfahren zum Einsatz kommen, oder aber eine Enantiomerentrennung oder Diastereomerentrennung auf früher Synthesestufe und nicht erst auf der Stufe der Endprodukte durchgeführt wird. Ebenso kann eine Vereinfachung der Trennungen dadurch erreicht werden, dass zweistufig oder mehrstufig vorgegangen wird.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I oder la und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I oder la und/oder einer stereoisomeren oder tautomeren Form der Verbindung der Formel I oder la, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen

Wirkstoffen und Hilfsstoffen. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel I oder la und/oder alle stereoisomeren oder tautomeren Formen der

Verbindung der Formel I oder la und/oder Gemische dieser Formen in jedem

Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I oder la, zur Verwendung als Pharmazeutikum oder Wirkstoff in einem Arzneimittel.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Prophylaxe, Sekundär-Prävention und Therapie all solcher Erkrankungen, die durch eine Hemmung des Protease-aktivierten Rezeptors 1 (PARI ) behandelbar sind. So eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl für eine prophylaktische als auch für eine therapeutische Anwendung am Menschen. Sie eignen sich sowohl für eine akute Behandlung als auch für eine chronische Behandlung in einer Langzeittherapie. Die Verbindungen der Formeln I und la können eingesetzt werden in Patienten, die an Störungen des Wohlbefindens oder Krankheiten leiden, die mit Thrombosen, Embolien, Hyperkoagulabilität oder fibrotischen Veränderungen einhergehen. Dazu gehören der Myokardinfarkt, die Angina pectoris und alle andere Formen des akuten Koronarsyndroms, den akuten Schlaganfall oder dessen Sekundärprevention, die peripher vaskulären

Erkrankungen, die tiefe Venenthrombose, die Lungenembolie, embolische oder thrombotische Ereignisse bedingt durch kardiale Arrhythmien, kardiovaskuläre Ereignisse wie Restenose nach Revaskularisierung, Angioplastie und ähnlichen Eingriffen wie Stentimplantationen und Bypass-Operationen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formeln I und la eingesetzt werden bei allen Eingriffen, die zu einem Kontakt des Blutes mit Fremdoberflächen führen wie bei Dialysepatienten und Patienten mit Verweilkathetern. Verbindungen der Formeln I und la können eingesetzt werden, um die Thrombosegefahr nach chirurgischen Eingriffen wie bei Knie- und Hüftgelenksoperationen zu reduzieren. Verbindungen der Formeln I und la eignen für die Behandlung von Patienten mit disseminierter intravaskulärer Koagulation, Sepsis und anderen intravaskulären Ereignissen, die mit einer Entzündung einhergehen.

Weiterhin eignen sich Verbindungen der Formeln I und la für die Prophylaxe und Behandlung von Patienten mit Atherosklerose, Diabetes und dem metabolischen Syndrom und deren Folgen. Störungen des hämostatischen Systems (beispielsweise Fibrinablagerungen) wurden impliziert in Mechanismen, die zu Tumorwachstum und Tumormetastasierung führen, sowie bei entzündlichen und degenerativen

Gelenkserkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis und der Arthrose.

Verbindungen der Formeln I und la eignen sich zur Verlangsamung oder

Verhinderung solcher Prozesse.

Weitere Indikationen für den Einsatz der Verbindungen der Formeln I und la sind fibrotische Veränderungen der Lunge wie die chronische obstruktive Lungenerkrankung, das adult respiratory distress Syndrome (ARDS) und des Auges wie Fibrinablagerungen nach Augenoperationen. Verbindungen der Formeln I und la eignen sich auch zur Verhinderung und/oder Behandlung von Narbenbildung. Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann zum Beispiel durch orale, inhalative, rektale oder transdermale Applikation oder durch subkutane,

intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die orale Applikation. Auch eine Beschichtung von Stents mit Verbindungen der Formeln I und la und anderen Oberflächen, die im Körper mit Blut in Kontakt kommen, ist möglich.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I oder la mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirkstoffen, Zusatzstoffen oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.

Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte,

Suspensionen, Emulsionen, Tropfen und injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie

Trägerstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Überzugsmittel, Quellungsmittel, Gleitmittel oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumenöl, Erdnussöl oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und einwertige oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder la enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt etwa 50 mg bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, bevorzugt etwa 10 mg bis 100 mg, betragen.

Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind je nach Wirksamkeit der Verbindung der Formel I oder la, Tagesdosen von etwa 2 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 50 mg bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen. Verbindungen der Formel I oder la können sowohl als Monotherapie als auch in Kombination oder gemeinsam mit allen Antithrombotika (Antikoagulanzien und Plättchenaggregationshemmer), Thrombolytika (Plasminogenaktivatoren jeglicher Art), anderen profibrinolytisch wirksamen Substanzen, Blutdrucksenkern,

Regulatoren des Blutzuckers, Lipidsenkern und Antiarrhythmika verabreicht werden. Als Plättchenaggregationshemmer kommen dabei Cyclooxygenase 1 -Inhibitoren wie Aspirin, irreversible P2Yi 2-Antagonisten wie Clopidogrel oder Prasugrel, reversible

P2Yi 2-Antagonisten wie Cangrelor oder AZD6140 und Thromboxan

A2/Prostaglandin ^-Antagonisten wie Terutroban in Frage. Additive Effekte der

PARI -Blockade in Kombination mit P2Yi 2-Blockade konnten beispielsweise gezeigt werden (M. Chintala et al., Eur. Heart J. 28 (Abstract Supplement 1 ): 188, 2007).

Beispiele

Die hergestellten Verbindungen wurden in der Regel durch spektroskopische und chromatographische Daten, im speziellen Massenspektren (MS) und HPLC- Retentionszeiten (Rt; in min), charakterisiert, welche durch kombinierte, analytische HPLC/MS-Charakterisierung (LC/MS) erhalten wurden. In der MS-Charakterisierung ist in der Regel die Massennummer (m/z) des Peaks des Molekülions (M bzw. M ⁺ ) oder eines verwandten Ions wie des Ions M+1 (bzw. M+1 ⁺ ; protoniertes Molekülion M+H ⁺ ), welches sich abhängig von der lonisierungsmethode, die benutzt wurde, gebildet hat, angegeben. Im Allgemeinen wurde die lonisationsmethode

Elektrospray-Ionisation (ESI) benutzt. Folgende LC/MS-Methoden wurden benutzt:

Methode B

Säule: Chirapak IA/103 250x4,6 mm

Lösungsmittel: Hep:EtOH:MeOH, isokratisch 10:1 :1

Ionisation: ESI ⁺

Methode C

Säule: Chirapak IA/103 250x4,6 mm

Lösungsmittel: Hep:EtOH:MeOH, vorkonditioniert mit Diethylamin, isokratisch 10:1 :1 Ionisation: ESI ⁺

Methode D

Säule: YMC J'sphere ODS H80 20x2,1 mm 4 μηη

Lösungsmittel: MeCN:H ₂ O + 0.05% TFA (Fluss 1 mL/min)

Gradient: von 4:96 (0 min) bis 95:5 (2 min) bis 95:5 (2,4 min) bis 96:4 (2,45 min) Ionisation: EST

Methode E

Säule: Chirapak IA/104 250x4,6 mm

Lösungsmittel: MeCN + 0,1 % Diethylamin, isokratisch

Ionisation: EST

Methode J

Säule: Luna C18 10x2 mm 3 μιτι

Lösungsmittel: MeCN + 0.05% TFA:H ₂ O + 0.05% TFA (Fluss 1 ,1 mL/min)

Gradient: 7:93 (0 min) bis 95:5 (1 ,2 min) bis 95:5 (1 ,4 min) bis 7:93 (1 ,45 min) Ionisation: EST Weiterhin erfolgte eine Charakterisierung der Verbindungen durch ¹ H-NMR- Spektroskopie. Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen. Das Abdampfen von Lösungsmitteln geschah in der Regel unter vermindertem Druck bei 35 °C bis 45 °C am Rotationsverdampfer und wird mit "vom Lösungsmittel befreit", "eingeengt", "abgedampft" oder "Lösungsmittel entfernt" umschrieben. Die Umsetzungen fanden in Standard-Reaktionsapparaturen wie Einhalskolben oder Mehrhalskolben statt, die, wenn nicht anders beschrieben, dem Bedarf angemessen 5 ml bis 2000 ml Volumen fassten und je nach Anforderung mit Septum, Stopfen, Kühler, Rührer oder anderen Ausrüstungsgegenständen bestückt waren. Wenn nicht anders erwähnt, fanden alle Reaktionen unter Argon als Schutzgas statt und wurden mit Magnetrührern gerührt.

Verwendete Abkürzungen:

DCM Dichlormethan

DME 1 ,2-Dimethoxyethan

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

EDCI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid Hydrochlorid EtOH Ethanol

ges. gesättigt

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat

Hep Heptan

HOBt 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol Hydrat

MeCN Acetonitril

MeOH Methanol

NMM N-Methyl-Morpholin

RT Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C)

Rt Retentionszeit

TFA Trifluoressigsäure Bei den Umsetzungen werden in der Regel mehrere Diastereomere gebildet, die sich als racemische Mischungen säulenchromatografisch trennen lassen. Wenn nicht angegeben ist eine Zuordnung dieser racemischen Mischungen zu bestimmten Konfigurationen noch nicht eindeutig erfolgt. Ebenfalls noch nicht erfolgt ist die absolute Zuordnung der reinen Diastereomeren, die aus den racemischen

Mischungen durch chirale Säulenchromatografie erhalten werden. Bei Angabe einer definierten Stereochemie erfolgte die Zuordnung aus den Kopplungskonstanten der Wasserstoffatome im Pyrrolring durch NMR-spektroskopische Verfahren. Beispiel 1

5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-carbaldehyd

Die Mischung von 2 g 5-Brom-pyridin-2-carbaldehyd, 1 ,96 g 3-Fluor-phenylboron- säure, 1 1 ,2 g K ₂ CO ₃ , 160 ml Toluol, 60 ml Wasser, 60 ml Ethanol und 0,93 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) ist unter Argon bei 100°C 2 Stunden gerührt worden. Die Lösemittel werden abgedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser dispergiert und das Produkt wird mit 2 Portionen von 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 30 ml ges. Kochsalzlösung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus 28 ml Isopropanol umkristallisiert:

Ausbeute: 1 ,3 g, LC/MS (Methode D): m/z = 202 (M+1 ); Rt = 1 ,317 min Beispiel 2

(E)-3-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal

584 mg 5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-carbaldehyd und 883 mg (Triphenylphosphor- anyliden)-acetaldehyd werden bei RT über Nacht gerührt. Die Lösemittel werden abgedampft und der Rückstand durch Säulen-Chromatografie (Kieselgel,

MeOH:DCM = 99,5:0,5) gereinigt.

Ausbeute: 450 mg, LC/MS (Methode J): m/z = 228 (M+1 ); Rt = 0,887 min Beispiel 3

(E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-propenal

818 mg (Triphenylphosphoranyliden)-acetaldehyd und 500 mg 5-Brom-pyridin- carbaldehyd werden bei RT über Nacht gerührt. Die flüchtigen Anteile werden unter verminderten Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatografie (Kieselgel, MeOH:DCM = 99:1 ) gereinigt.

Ausbeute: 415 mg; LC/MS (Methode D): m/z = 213 (M+1 ); Rt = 1 ,121 min Beispiel 4

5-Nitro-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid N

H N-N

H

7,5 g 5-Nitro-1 H-pyrazol-3-carbonsäure wurden in 70 ml DMF gelöst. 19,9 g HATU und 9,6 g Triethylamin werden bei RT zugefügt und nach 10 Minuten Rühren werden 5,1 g Aminomethylcyclopropan-hydrochlorid zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Nach wässriger Aufarbeitung wird das Rohprodukt durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Methanol:DCM = 1 : 30) gereinigt.

Ausbeute: 5 g; LC/MS (Methode J): m/z = 21 1 (M+1 ); Rt = 0,617 min Beispiel 5

5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid

1 g 5-Nitro-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid wird in 30 ml Methanol und 2 ml Essigsäure gelöst. Diese Mischung wird in Gegenwart von 1 10 mg Pd/C bei 5 bar bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Die Mischung wird über Cellite filtriert, zur Trockene eingedampft und durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Methanol:DCM = 1 : 30) gereinigt.

Ausbeute: 805 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 181 (M+1 ); Rt = 0,170 min

Alle 5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäureamide wurden auf diese Weise hergestellt, wenn nicht anders angegeben. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Dreikomponentenkupplung in Ethanol (Methode A) Äquimolare Mengen vom entsprechenden Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäureamid- Baustein, vom cydischen Diketon und (E)-3-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal wurden in EtOH gelöst und für 2 bis 12 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung eingeengt und durch Säulenchromatografie an Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Dreikomponentenkupplung in einem 1 ,4-Dioxan- Wasser-Gemisch (Methode B)

Äquimolare Mengen vom entsprechenden Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäureamid- Baustein, vom cydischen Diketon und (E)-3-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal wurden in einem Gemisch aus 1 ,4-Dioxan/Wasser (2:1 ) gelöst und für 1 bis 12 h auf 30°C bis 80°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung eingeengt und durch Säulenchromatografie an Kieselgel gereinigt. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Suzuki-Kupplung (Methode C)

Das entsprechenden Arylbromid (1 Äq), die entsprechende Boronsäure (1 ,5 Äq) K ₃ PO ₄ (2,5 Äq) und 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladiumdichlorid (20 mol%) wurden in einem Gemisch aus DME/n-Butanol/Wasser (2:2:1 ) gelöst. Durch die Lösung wurde 10 min Argon geblubbert. Danach wurde in der Mikrowelle 1 bis 4 Stunden auf 120°C bis 150°C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Mischung eingeengt, der verbleibende Rückstand in DCM aufgenommen und mit ges.

NaHCO ₃ -Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na ₂ SO ₄ getrocknet, aufkonzentriert und durch Säulenchromatografie an Kieselgel gereinigt. Beispiel 6

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimeth yl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id

Gemäß der Allgemeinen Vorschrift A wird eine Mischung von 50 mg (E)-3-[5-(3- Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 40 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure- cyclopropylmethylamid, 31 mg Dimedon und 5 ml Ethanol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Mischung eingeengt und durch

Säulenchromatografie (Kieselgel, Methanol:DCM = 5 : 95) gereinigt.

Ausbeute: 25 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 512 (M+1 ); Rt = 0,786 min Beispiel 7

7,7-Dimethyl-4-[(E)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-5-oxo-4 ,5,6,7,8,9-hexahydro-1 H- pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid

Die Titelverbindung wird analog Arbeitsvorschrift A von 100 mg (E)-3-(6-methyl- pyridin-2-yl)-propenal, 95 mg Dimedon und 1 14 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3- carbonsäure-isopropylamid hergestellt.

Ausbeute: 7 mg; LC/MS (Methode D): m/z = 420 (M+1 ); Rt = 0,877 min Beispiel 8

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimeth yl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift A von 50 mg (E)-3-[5-(3-fluor- phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 31 mg Dimedon und 37 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3- carbonsäure-isopropylamid hergestellt.

Ausbeute: 35 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 500 (M+1 ); Rt = 0,766 min

Beispiel 9

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-6,6-dimeth yl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift A von 50 mg (E)-3-[5-(3- fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 31 mg 4,4-Dimethyl-cyclohexan-1 ,3-dion und 40 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid hergestellt.

Ausbeute: 35 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 512 (M+1 ); Rt = 0,784 min

Beispiel 10

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7-isopropy l-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id

Die Titelverbindung wird als Diastereomerengemisch gemäß Arbeitsvorschrift A von 50 mg (E)-3-[5-(3-fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 34 mg 5-lsopropyl-cyclohexan- 1 ,3-dion und 40 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid hergestellt. Ausbeute: 30 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 526 (M+1 ); Rt = 0,823 min

Beispiel 1 1

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7-methyl-5 -oxo-4,5,6,7,8,9-hexahydro- 1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid

Die Titelverbindung wird als Diastereomerengemisch gemäß Arbeitsvorschrift A von 50 mg (E)-3-[5-(3-fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 27 mg 5-Methyl-cyclohexan- 1 ,3-dion und 37 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-isopropylamid hergestellt. Ausbeute: 35 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 486 (M+1 ); Rt = 0,722 min

Beispiel 12

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7-methy l-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahydro- 1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id

Die Titelverbindung wird als Diastereomerengemisch gemäß Arbeitsvorschrift A von 200 mg (E)-3-[5-(3-fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 1 1 1 mg 5-Methyl-cyclohexan- 1 ,3-dion und 159 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid hergestellt.

Ausbeute: 183 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 498 (M+1 ); Rt = 0,758 min Beispiel 13

Trennung des Diastereomerengemisches aus Beispiel 12

Diastereom er 1 Diastereomer 2 Das Diastereonnerengennisch aus Beispiel 12 wird durch eine chirale Chromatografie (HPLC Säule: Chiralcel OD-H/61 , 250 x 4,6 mm, Eluent: Heptan:Ethanol:MeOH 10:1 :1 , Flußrate: 1 ml/min, 30 °C) getrennt und lieferte 2 reine Diastereomere als Hauptprodukte von noch nicht bestimmter absoluter Konfiguration. Ausbeuten: (Diastereomer 1 ): 54 mg; m/z = 498 (M+1 ); Rt = 8,349 min

(Diastereomer 2): 58 mg; m/z = 498 (M+1 ); Rt = 9,400 min

Beispiel 14

4-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimeth yl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäureethylester

Die Titelverbindung wird als Diastereomerengemisch gemäß Arbeitsvorschrift A von 150 mg (E)-3-[5-(3-fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 93 mg Dimedon und 102 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäureethylester hergestellt.

Ausbeute: 72 mg; LC/MS (Methode D): m/z = 487 (M+1 ); Rt = 1 ,1 15 min

Beispiel 15

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-di methyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-(2,2-dimethyl-propy l)amid

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift A von 174 mg (E)-3-[5-(3-fluor- phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 107 mg Dimedon und 150 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3- carbonsäure-(2,2-dimethyl-propyl)-amid hergestellt.

Ausbeute: 102 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 528 (M+1 ); Rt = 0,81 1 min

Beispiel 16

4'-{(E)-2-[5-(3-Fluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-5'-oxo-4' ,5',6',7',8',9'-hexahydro- spiro{cyclopentan-1 ,7-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin}-3'-carbonsäure- cyclopropylmethylamid

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift A von 151 mg (E)-3-[5-(3-fluor- phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 1 1 1 mg Spiro[4.5]decan-7,9-dion und 120 mg 5- Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid hergestellt.

Ausbeute: 52 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 538 (M+1 ); Rt = 0,808 min

Beispiel 17

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-(1 -ethyl-cyclobutylmethyl)-amid

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift B von 123 mg (E)-3-[5-(3-fluor- phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 76 mg Dimedon und 120 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3- carbonsäure-(1 -ethyl-cyclobutylmethyl)amid hergestellt.

Ausbeute: 71 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 554 (M+1 ); Rt = 0,855 min

Beispiel 18

5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-tert-butylester

2 g 5-Nitro-3-pyrazolcarbonsäure wird in THF (5 mL) gelöst, dann mit Toluol (40 mL) verdünnt und am Rückfluss erhitzt. 10,35 g N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal wird zugetropft und die Mischung wird für 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Es wird mit Wasser und zweimal mit gesät. NaHCO ₃ -Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na ₂ SO ₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, MeOH:DCM = 1 -10:99-90) gereinigt. Der so erhaltene 1 ,26 g 5-Nitro-1 H-pyrazol-3-carbonsäure-tert-butylester wird in MeOH (10 mL) gelöst und mit 88 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Es wird 2 h mit 4,5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt. Ausbeute: 1 ,08 g; LC/MS (Methode J): m/z = 128 (M-tBu); Rt = 0,477 min

Beispiel 19

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-tert-butylester

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift A von 620 mg (E)-3-[5-(3-fluor- phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 383 mg Dimedon und 500 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3- carbonsäure- tert-butylester hergestellt.

Ausbeute: 149 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 515 (M+1 ); Rt = 0,854 min Beispiel 20

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure

83 mg 4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-tert-butylester werden in DCM (2,5 mL) gelöst, mit TFA (2,5 mL) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck entfernt, der Rückstand in Toluol suspendiert und nochmals einrotiert. Der erhaltene Feststoff wird ohne Reinigung weiter eingesetzt.

Ausbeute: 120 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 459 (M+1 ); Rt = 0,703 min Beispiel 21

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-(1 -aminomethyl- cyclobutylmethyl)amid

92 mg 4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dinne thyl-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure, 35 mg HOBt, 44 mg EDCI, 202 mg NMM und 75 mg C-(1 -Aminomethyl-cyclobutyl)-methylamin- hydrochlorid werden in DMF (0,5 ml_) suspendiert. Dann wird Wasser (160 μΙ_) zugegeben und die nun entstandene Lösung 3 h bei RT gerührt. Die

Reaktionsmischung wird mit ges. NaHCO ₃ -Lösung und Essigester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit

Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel, MeOH:DCM).

Ausbeute: 57 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 555 (M+1 ); Rt = 0,682 min Beispiel 22

{3-[(5-Amino-1 H-pyrazol-3-carbonyl)-amino]-2,2-dimethyl-propyl}-carbamidsà ¤ure-tert- butylester

2,00 g 5-Nitro-3-pyrazolcarbonsäure, 2,24 g HOBt, 2,81 g EDCI, 3,86 g NMM und 2,58 g 1 -Boc-Amino-2,2-Dinnethyl-1 ,3-propandiannin werden in DMF (30 ml_) gelöst und die Lösung 8 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit ges. NaHCO ₃ - Lösung und Essigester versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na ₂ SO ₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel, EssigesterHeptan). Der so erhaltenen 3,21 g {3-[(5-Nitro-1 H-pyrazol-3-carbonyl)-amino]-2,2-dimethyl-propyl}-carbamidsà ¤ure- tert-butylester wird in MeOH (20 mL) gelöst und mit 140 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt. Es wird 3 h mit 4,5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter verminderten Druck entfernt.

Ausbeute: 2,95 g; LC/MS (Methode J): m/z = 312 (M-tBu); Rt = 0,651 min

Beispiel 23

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-(3-tert-butoxycarbo nylamino- 2 ,2-d imethyl propyl )ester

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift A von 1 10 mg (E)-3-[5-(3-fluor- phenyl)-pyridin-2-yl]-propenal, 68 mg Dimedon und 150 mg {3-[(5-Amino-1 H-pyrazol- 3-carbonyl)-amino]-2,2-dimethyl-propyl}-carbamidsäure-tert- butylester hergestellt. Ausbeute: 1 13 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 643 (M+1 ); Rt = 0,885 min

Beispiel 24

4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo-4,5,6, 7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-(3-amino-2,2- dimethylpropyl)ester-Trifluoressigsäuresalz

40 mg 4-{(E)-2-[5-(3-Fluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-dimet hyl-5-oxo- 4,5,6,7,8,9-hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-(3-tert- butoxycarbonylamino-2,2-dimethylpropyl)ester werden in DCM (2,5 mL) gelöst, mit TFA (2,5 mL) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck entfernt, der Rückstand in Toluol suspendiert und nochmals einrotiert. Ausbeute: 63 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 543 (M+1 ); Rt = 0,680 min Beispiel 25

4-[(E)-2-(5-Brom-pyridin-2-yl)-vinyl]-7,7-dimethyl-5-oxo-4,5 ,6,7,8,9-hexahydro-1 H- pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid

Die Titelverbindung wird analog Arbeitsvorschrift A von 150 mg (E)-3-(5-bromo- pyridin-2-yl)-propenal, 100 mg Dimedon und 127 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3- carbonsäure-cyclopropylmethylamid hergestellt.

Ausbeute: 133 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 497 (M+1 ); Rt = 0,847 min Beispiel 26

4-[(E)-2-(5-Bromo-pyridin-2-yl)-vinyl]-7,7-dimethyl-5-oxo-4, 5,6,7,8,9-hexahydro-1 H- pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-isopropylamid

Die Titelverbindung wird analog Arbeitsvorschrift A von 240 mg (E)-3-(5-bromo- pyridin-2-yl)-propenal, 159 mg Dimedon und 190 mg 5-Amino-1 H-pyrazol-3- carbonsäure-isopropylamid hergestellt.

Ausbeute: 135 mg; LC/MS (Methode D): m/z = 485 (M+1 ); Rt = 1 ,168 min

Beispiel 27

4-[(E)-2-(5-Brom-pyridin-2-yl)-vinyl]- 5'-oxo-4',5',6',7',8',9'-hexahydro- spiro{cyclopentan-1 ,7-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin}-3'-carbonsäure- cyclopropylmethylamid

Die Titelverbindung wird analog Arbeitsvorschrift A von 470 mg (E)-3-(5-bromo- pyridin-2-yl)-propenal, 434 mg Spiro[4.5]decan-7,9-dion und 553 mg 5-Amino-1 H- pyrazol-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid hergestellt.

Ausbeute: 825 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 523 (M+1 ); Rt = 0,881 min

Beispiel 28

4'-{(E)-2-[5-(3,5-Difluor-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-5'-ox o-4',5',6',7',8',9'-hexahydro- spiro{cyclopentan-1 ,7-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin}-3'-carbonsäure- cyclopropylmethylamid

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift C von 150 mg 4-[(E)-2-(5-Brom- pyridin-2-yl)-vinyl]- 5'-oxo-4',5',6',7',8',9'-hexahydro-spiro{cyclopentan-1 ,7-1 H- pyrazolo[3,4-b]chinolin}-3'-carbonsäure-cyclopropylmethylam id, 68 mg 3,5- Difluorphenylboronsäure, 153 mg K ₃ PO ₄ und 42 mg 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladiumdichlorid hergestellt.

Ausbeute: 47 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 556 (M+1 ); Rt = 0,865 min

Beispiel 29

4-{(E)-2-[5-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyridin-2-yl]-vinyl}-7,7-d imethyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9- hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylam id

Die Titelverbindung wird gemäß Arbeitsvorschrift C von 125 mg 4-[(E)-2-(5-Brom- pyridin-2-yl)-vinyl]-7,7-dimethyl-5-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahydr o-1 H-pyrazolo[3,4- b]chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethylamid, 60 mg 3,4-Difluorphenyl- boronsäure, 134 mg K ₃ PO ₄ und 37 mg 1 ,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladiumdichlorid hergestellt.

Ausbeute: 39 mg; LC/MS (Methode J): m/z = 530 (M+1 ); Rt = 0,566 min

Die Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle 1 werden gemäß den

Arbeitsvorschriften der vorstehenden Beispiele hergestellt. Tabelle 1

Pharmakologische Beispiele

PARI -Bestimmungsmethode: Hemmung der PAR1 -mediierten

Thrombozytenaggregation

Die pharmakologische Testung der Substanzen erfolgte in der durch TRAP

(Thrombinrezeptor-aktivierendes Peptid) induzierten Thrombozytenaggregation im 96-well Format. Dazu wurde von gesunden Freiwilligen Blut in 20 ml Spritzen abgenommen, in denen 2 ml 3,13 %-ige Natriumcitratlösung vorgelegt war. Nach einer 20-minütigen Zentrifugation bei 150 x g wurde das Plättchenreiche Plasma (PRP) abgetrennt und mit 1 μΙ_ PGE1 -Lösung (500 pg/ml in Ethanol) / ml PRP versetzt. Nach 5 Minuten Inkubation bei RT wurde 15 Minuten bei 120 x g

zentrifugiert um die Leukozyten zu entfernen. Das Leukozytenfreie PRP wurde in 5 ml Portionen in 15 ml PP Röhrchen überführt und 15 Minuten bei 360xg

abzentrifugiert, um die Plättchen zu pelletieren. Anschließend wurde das Plasma dekantiert und das Plättchensediment aus 5 ml PRP in 1 ml Tyrode (120 mM NaCI, 2,6 mM KCl, 12 mM NaHCO ₃ , 0,39 mM NaH ₂ PO ₄ x H ₂ O, 10 mM HEPES, 0,35% BSA (Bovine Serum Albumin), 5,5 mM Glukose, pH 7,4) resuspendiert und mit Tyrode auf eine Plättchenzahl von 3x10 ⁵ / Mikroliter (μί) eingestellt. 13 μί dieser Zellsuspension wurde dann mit 866 μί 10 mM CaC^-Lösung versetzt und 120 μί davon pro well einer 96-well-Platte pipettiert, in dem 15 μί der zu testenden Substanz vorgelegt waren. Nach 30 Minuten Inkubation bei RT im Dunklen wurden 15 μί einer TRAP- Lösung (70-100 μΜ) als Agonist zugegeben und in einem SpectraMax 340 bei 650 nm über 20 Minuten bei 37° C unter Schütteln eine Kinetik aufgezeichnet. Die Flächen unter den Kurven von Negativkontrolle (Tyrode/DMSO) und Positivkontrolle (15 μΙ Agonist/DMSO) wurden berechnet und die Differenz als 100 % Wert festgelegt. Die zu testenden Substanzen wurden in Doppelbestimmung als

Verdünnungsreihen pipettiert, ebenfalls die AUC jeder Substanzkonzentration bestimmt und die % Hemmung der AUC gegen die Kontrolle errechnet. Anhand der % Hemmung wurde mit Hilfe nichtlinearer Regressionsanalyse gemäß der 4

Parameter-Gleichung die ICsQ-Werte berechnet. Tabelle 2 zeigt Ergebnisse (IC50-

Werte in mikromol/L). Tabelle 2

VerbinHemmung der VerbinHemmung der VerbinHemmung der dung aus Thrombozytendung Thrombozytendung Thrombozyten¬

Beispiel aggregation aus aggregation aus aggregation

IC50 [mikro M] Beispiel IC50 [mikro M] Beispiel IC50 [mikro M]

8 1 ,88 33 <0,4 43 1 ,20

10 1 ,39 35 0,41 46 1 ,50

13 13,44 36 0,46 47 1 ,40

15 4,23 37 0,71 50 0,91

Diastereo- mer 1 aus 5,12 38 0,82 54 0,84

Beispiel 13

31 0,38 39 0,45