In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten in einer ersten Ausführungsform A ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine Phenylsulfonylimino-oder Cyaniminogruppe, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C1. 6-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C1 6-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe, Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte C1 6-Alkyl- gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, wobei die voranstehend erwähnten Alkylgruppen zusammen mit den Kohlenstoff- atomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 4-bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, R'einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5-bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza-oder S, S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff-oder Stickstoff- atom verknüpft sind, eine oder zwei Carbonyl-oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stick- stoffatom enthalten, an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl-oder 1-Methylimidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättig- ten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1, 3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, N-Methylpyrrol-oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierten 1 H-Chino- lin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol-oder N-Methylimidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Oxazolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl-oder 1-Methylimidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-,, Dialkylamino-, Acetyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl- aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl) carbonyl-, (1-Pyrrolidi- nyl) carbonyl-, (1-Piperidinyl) carbonyl-, (Hexahydro-1-azepinyl) carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl) carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Alkanol-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl-oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di-oder tri- substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R2 das Wasserstoffatom, eine Phenylmethylgruppe oder eine C27-Alkylgruppe, die in Stellung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl- amino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetyl- amino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4- (1-Piporidinyl)-1-piporidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1H-1-azepinyl-, [Bis- (2-hydroxyethyl)] amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-oder 4-(eHydroxy-C27-alkyl)-1-piperazinylgruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-oder Pyridinylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Methylsulfonyloxy-, <BR> <BR> <BR> <BR> Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Trifluormethylsulfonyl-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-oder Di- 3-alkyl)-amino-C1 3-alkylgruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R3 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-oder Pyridinyl- gruppe substituierte C1-3-Alkyltruppe, wobei die Cl. s-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl-oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines Ringes verbunden sein kann oder R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0,1 oder 2, oder q und r, wenn Y'das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Cyclo- alkyl-, Amino-C2-7-alkyl-, Alkylamino-C2-7alkyl-, Dialkylamino-C2-7-alkyl,-, Amino- iminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylamino- carbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocarbonyl- aminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-oder Carboxyalkylgruppe, oder auch, wenn y1 nicht das Stickstoffatom darstellt, die Carboxy-, Aminomethyl-, Alkylaminomethyl-oder Dialkylaminomethylgruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl-oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethyl-, Trifluor- methyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> Alkoxycarbonylalkyl-, Alkanoyl-, w- (Dialkylamino) alkanoyl-, c- (Dialkylamino) alkyl-, * (Dialkylamino) hydroxyalkyl-, o- (Carboxy) alkanoyl-, Difluormethoxy-, Trifluor- <BR> <BR> <BR> <BR> methoxy-; Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl-oder Trifluormethylsulfonyl- gruppen mono-, di-oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 4-bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6-bis 1. 0-gliedrige Oxaza-, Thiaza-oder Diazacycloalkylgruppe, eine 6-bis 1 0-gliedrige Azabicycloalkylgruppe, eine 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl-oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff-oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind, in den vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebundene Methylen- gruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann, die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl-und 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe im Ring ein-oder mehrfach durch eine Ci-7-Alkylgruppe, einfach durch eine Phenyl- C1 3-alkyl-, Alkanoyl-, Dialkylamino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbo- nyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Azacycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl-oder Oxazacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können, wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder umfassen und die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Phenyl-und Pyridin- Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbo- nylaminomethyl-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkanoyl-, co- (Dialkylamino) alkanoyl-, (t)- (Carboxy) - alkanol-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluor- methylsulfinyl-oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di-oder trisubsti- tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R5 ein Wasserstoffatom, einen C1 4-Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in o>Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, <BR> <BR> <BR> 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl-oder Hexahydro-1H-1-azepi- nyl-Gruppe substituiert sein kann, eine Alkoxycärbonyl-, die Cyano-oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn Y'kein Stickstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder R4 zusammen mit R5 und Y'einen 4-bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe-NH-oder-N (Alkyl)- ersetzt sein kann, wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der voranstehend erwähnten Gruppe R4 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann, R6 und R', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-oder Dialkylaminogruppe oder auch, wenn y1 kein Stickstoffatom darstellt, das Fluoratom und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe, wobei alle vorstehend genannten Alkyl-und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 3 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen substituiert sein kann, alle vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und unter den in den vor-und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zur verstehen sind, insbesondere eine im Phenylkern gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro-oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxy- carbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro-benzyl- oxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor- benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-a, a-dimethyl-benzyl- oxycarbonyl-oder 3, 5-Dimethoxy-a, a-dimethyl-benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Iso- propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxy- carbonyl-oder tert. Butyloxycarbonylgruppe, die Allyloxycarbonyl-, 2,2, 2-Trichlor- (1, 1-dimethylethoxy) carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder die Formyl-, Acetyl-oder Trifluoracetylgruppe.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A, X, Y, Z, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R1 einen einfach oder zweifach ungesättigten 5-bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff-oder Stickstoff- atom verknüpft sind, eine oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppe substituiert sein können und eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, Thienyl-oder Chinolin- Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Ring kondensiert sein kann, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-oder 1-Methylpyrazolylgruppen sowie die benzo-, pyrido-und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl- amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano-, Difluormethoxy-oder Trifluormethoxy- gruppen mono-, di-oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluor- atomen substituiert sein kann, und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A, X, Y, Z, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R1 einen einfach ungesättigten 5-bis 7-gliedrigen Diaza-oder Triaza-Heterocyclus bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind, eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättig- ten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl-oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann, wobei die in R'enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Hetero- cyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano- Difluormethoxy-oder Trifluormethoxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor-oder Brom- atom, durch eine Methyl-oder Methoxygruppe monosubstituiert sind, wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlen- stoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A, X, Y, Z, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R1 eine 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro-1, 2, 4-triazol- 1-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4, 5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-4H-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1, 4-di- hydro-2H-thieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (5-Oxo-4, 5,7, 8-tetrahydro-2-thia- 4, 6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [3,2-d]-1, 3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [2,3-d]-1, 3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl-oder 4-(2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-thieno [2,3-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten mono-und bicyclischen Heterocyclen im Kohlen- stoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätz- lich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A, X, Y, Z und R1 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R2 das Wasserstoffatom oder eine Phenylmethylgruppe oder eine C27-Alkylgruppe, die in o} Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)] aminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- 3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-C1-3alkylgruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R3 das Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe, wobei die Ci-s-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl-oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5-bis 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann oder R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der Y'das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y'das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino oder Dialkylaminogruppe, oder auch, wenn Y'nicht das Stickstoffatom darstellt, eine Dialkylaminomethyl- gruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl-oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifiuormethylcarbonyl-, Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein können, eine 4-bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6-bis 7-gliedrige Oxaza-oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7-bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff-oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind, in den vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebundene Methylen- gruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen durch eine Ci-s-Alkylgruppe, durch eine Benzyl-, C36-Cycloalkylalkyl-, C1_4-Alkanoyl-, Di- (C i-,-alkyl)-amino-oder C1-3-Alkylsulfonyl-, durch eine Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-oder Carboxyalkylgruppe substituiert sein können, R5 ein Wasserstoffatom, einen C1 3-Alkylrest oder, wenn Y'ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkyl-oder Di-(C1 3-alkyl)-aminogruppe und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe darstellen, wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlen- stoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten.

Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A, X, Y, Z und R1 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C27-Alkylgruppe, die in o} Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-C1-3-älkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylgruupe substituiert sein kann, R3 das Wasserstoffatom oder eine C103-Alkylgruppe, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn yl das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y'das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Brom- atom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein können, eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1, 4- diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethylpiperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, <BR> <BR> <BR> 4-Acetyl-piperazin-1-yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-Isopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, Morpholin-4-yl-, 4, 4-Difluor-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- <BR> <BR> <BR> piperidin-1-yl-, 4- (Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4- (Diethylaminomethyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> piperidin-1-yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1-yl-, Azetidin-1-yl-, 1- (Methoxycarbonyimethyl)-piperidin-4-yl-, <BR> <BR> <BR> 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-Carboxymethyl-piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1-yl-, 4-Methylsulfonyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> piperazin-1-yl-oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-gruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y'ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar, R6 und R'jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlen- stoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeuten, wobei bei allen voranstehend genannten Ausführungsformen jeweils denjenigen Verbindungen, in denen (i) A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino-oder Phenylsulfonyliminogruppe, X ein Sauerstoffatom, eine Imino-oder Methylengruppe und Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte QC1 4-Alkylgruppe darstellen, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, wobei die voranstehend genannten Alkylgruppen zusammen mit den Kohlenstoff- atomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5-bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, eine herausragende Bedeutung zukommt und denjenigen Verbindungen, in denen (ii) A ein Sauerstoffatom oder eine Cyaniminogruppe, X ein Sauerstoffatom, eine Imino-oder Methylengruppe und Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine Methyl-oder Ethylgruppe darstellen, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, wobei die voranstehend genannten Methyl-und Ethylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5-bis 6-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, eine besonders herausragende Bedeutung zukommt.

Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino-oder Phenylsulfonyliminogruppe, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C1. 6-Alkylgruppe substituierte iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cr 6-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe, Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte C1 6-Alkyl- gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, wobei die voranstehend genannten Alkylgruppen zusammen mit den Kohlenstoff- atomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 4-bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, Ri einen einfach ungesättigten 5-bis 7-gliedrigen Diaza-oder Triaza-Heterocyclus, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind, eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättig- ten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl-oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann, wobei die in Ri enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Hetero- cyclen im. Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano- Difluormethoxy-oder Trifluormethoxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugs- weise jedoch unsubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Methyl-oder Methoxygruppe monosubstituiert sind, R2 das Wasserstoffatom oder eine Phenylmethylgruppe oder eine C27-Alkylgruppe, die in Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, [Bis- (2-hydroxyethyl)] aminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cl-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1 3-alkyl-, C1 3-Alkylamino-C1 3-alkyl-oder Di-(C1 3-Alkyl)- amino-C1 3-alkylgruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R3 das Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe, wobei die C1 3-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl-oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5-bis 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann oder R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der Y'das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y'das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe, oder auch, wenn Y'nicht das Stickstoffatom darstellt, eine Dialkylaminomethyl- gruppe, eine Phenyl-, Pyridinyl-oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine 4-bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6-bis 7-gliedrige Oxaza-oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7-bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff-oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind, in den vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom gebundene Methylen- gruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann, die vorstehend genannten mono-und bicyclischen Heterocyclen durch eine C1 3-Alkylgruppe, durch eine Benzy !-, C3 6-Cycloalkylalkyl-, C1 4-Alkanoyl-, Di-(C1 3-alkyl)-amino-oder C1 3-Alkylsulfonyl-, durch eine Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-oder Carboxyalkylgruppe substituiert sein können, R5 ein Wasserstoffatom, einen C, 3-Alkylrest oder, wenn Y'ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkyl-oder Di-(C1 3-alkyl)-aminogruppe und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe darstellen, bedeuten, wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino-oder Phenylsulfonyliminogruppe, X ein Sauerstoffatom, eine Imino-oder Methylengruppe, Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte C1 4-Alkyl- gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, wobei die voranstehend genannten Alkylgruppen zusammen mit den Kohlenstoff- atomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5-bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, Ri eine 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro-1,2, 4-triazol- 1-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-4H-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 4-di- hydro-2H-thieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (5-Oxo-4, 5,7, 8-tetrahydro-2-thia- 4, 6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [3,2-d]-1, 3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [2,3-d]-1, 3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl-oder 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-thieno [2,3-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe, wobei die vorstehend erwähnten mono-und bicyclischen Heterocyclen im Kohlen- stoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können, R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C27-Alkylgruppe, die in #-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-C1-3-alkyl-, C1 3-Alkylamino-C1 3-alkyl-oder Di-(C 3-alkyl)-amino-C1 3-alkylgruppe substituiert sein kann, R3 das Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der Yl das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y'das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R das Wasserstoffatom, eine Phenyl-oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Brom- atom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein können, eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1, 4- diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1-yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-Isopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, 4-Morpholin-4-yl-, 4, 4-Difluor-1-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct- 3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1-yl-, 4- (Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4- (Diethylaminomethyl)-piperidin- 1-yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl-piperazin- 1-yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Ethoxycarbonyl- methyl)-piperidin-4-yl-, 4- (Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-, 1-Carboxymethyl- piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1-yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1-yl- oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-gruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y'ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, bedeuten wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff- atome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen A ein Sauerstoffatom oder eine Cyaniminogruppe, X ein Sauerstoffatom, eine Imino-oder Methylengruppe, Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine Methyl-oder Ethylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit bis zu 3 Fluor- atomen substituiert sein kann, wobei die voranstehend genannten Methyl-und Ethylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5-bis 6- gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, Ri eine 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro-1,2, 4-triazol- 1-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-4H-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 4-di- hydro-2H-thieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (5-Oxo-4, 5,7, 8-tetrahydro-2-thia- 4, 6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [3,2-d]-1, 3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [2,3-d]-1, 3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl- oder 4- (2-Oxo-1,; 4-dihydro-2H-thieno [2, 3-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe, wobei die vorstehend erwähnten mono-und bicyclischen Heterocyclen im Kohlen- stoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können, R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in erstellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-C1 3-alkyl-, C1 3-Alkylamino-C1 3-alkyl-oder Di-(C1 3-alkyl)-amino-C1 3-alkylgruppe substituiert sein kann, R3 das Wasserstoffatom oder eine 1-3-Alkylgruppe, R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel in der Y'das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom, q und r, wenn Y'das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder q und r, wenn Y'das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Phenyl-oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor-oder Brom- atom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl-oder Methoxygruppe substituiert sein können, eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1, 4- diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1-yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-Isopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, 4-Morpholin-4-yl-, 4, 4-Difluor-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1-yl-, 4- (Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4- (Diethylaminomethyl)-piperidin- 1-yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl-piperazin- 1-yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Ethoxycarbonyl- methyl)-piperidin-4-yl-, 4- (Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-, 1-Carboxymethyl- piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1-yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1-yl- oder !-gruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y'ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar, R6 und R7 jewils ein Wasserstoffatom oder ein Dimethylaminogruppe und R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, bedeuten wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoff- atome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano-oder Hydroxygruppen mono-, di-oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) seien beispielsweise folgende genannt : (1) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-<BR> <BR> ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pi peridin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonséure- [1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-4, 4'-bipyridinyl-1-yl)- ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäu re- [2-1, 4'-bipiperidinyl-1'-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid (6) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure-{1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-y l]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-y l)-2-oxo-ethyl]- amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-azepin-1-pip eridin-1-yl)- ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-perhydro-1, 4-diazepin-1-yl)-<BR> <BR> piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(3,4-dithyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]- amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2, 4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonséu re- [(R)-2-[4-(4-acetyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(3,4-d iethyl-benzyl)-2-oxo- ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> [ (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (3-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- amid 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro-1,2, 4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonséure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-p iperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid (18) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons éure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-p iperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-2-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-y l]-1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid 4-(2-Oxo-1,2-dihydro-4H-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-p iperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid (22) 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-thieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-<BR> <BR> ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-yl-piper idin-1-yl)-ethyl]-amid 4- (5-Oxo-4, 5,7, 8-tetrahydro-2-thia-4, 6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1- carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-<BR> <BR> piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [3,2-d]-1, 3-diazepin-3-yl)-piperidin-1- <BR> carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid (26) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [2,3-d]-1, 3-diazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-<BR> <BR> piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-thieno [2,3-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-<BR> <BR> ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl )-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethyl}-amid (30) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2-1, 4'-bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazi n-1-yl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-4, 4'-bipyridinyl-1- yl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(3,4diethyl-benzyl)-2-(4,4-difluor-1,4'bipiperidinyl- 1'-yl)-2-oxo-ethyl]- amid (34) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> [ (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- amid 4-(2-Oxo-1, 2 ; 4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-pi perazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure <BR> <BR> [ (R)-2- (4-diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo- ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[ 1, 4] diazepan-1-yl]-2- oxo-ethyl}=amid (38) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-a zetidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (3-piperidin-1-yl-azetidin-1-yl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (3-pyrrolidin-1-yl-azetidin-1-yl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure <BR> <BR> [ (R)-2- (3-diethylamino-azetidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid (42) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure ((R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-{4-[4-(2, 2, 2-trifluor-acetyl)-phenyl]- piperazin-1-yl}-ethyl)-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-pipera zin-1-yl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-1- (3-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-1- (5-amino-pentylcarbamoyl)-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid (46) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-1-(4-amino-butylcarbamoyl)-2-(3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-1-(5-methylamino-pentylcarbamoyl )-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-[4-(4-methyl-ipperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6, 7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid (50) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (1-benzyl-piperidin-4-yl)-piporazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2-oxo-2- (4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid (54) 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6, 7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4, 5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid (58) 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- [4- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-2-oxo-2-(4piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl ester 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (7-dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3- benzazepin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid (62) 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> [ (R)-2- (4-azetidin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure <BR> <BR> [ (R)-2- (3-azepan-1-yl-azetidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid [1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-aminol-propionyl)- [4, 4'] bipiperidinyl- 1-yl]-essigsäureethylester {4-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3- <BR> <BR> benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-p iperidin-4-yl]-<BR> piperazin-1-yl}-essigsäureethylester [1'- « R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)- [4, 4'] bipiperidinyl- 1-yl]-essigsäure {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3- <BR> <BR> benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-p iperidin-4-yl]-<BR> <BR> piperazin-1-yl}-essigsäure {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5- c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piper idin-4-yl]- piperazin-1-yl}-essigsäureethylester [1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5- c] chuinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl'-amino}-propionyl)-[4, 4'] bipiperidinyl-1- yl]-essigsäureethylester {4- [1- ( (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5- c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piper idin-4-yl]- piperazin-1-yl}-essigsäure [1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,2-dihydro-imi dazo [4, 5-c] chinolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl]- essigsäure 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-<BR> <BR> ethyl}-amid N-[1-{(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1-yl[- 2-oxo-ethylamino}-1-[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-meth- (Z)-Yliden]-cyanamid N-[1-{(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4methyl-piperazin-1-y l)-piperidin-1-yl]- 2-oxo-ethylamino}-1-[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-meth- (Z)-yliden]-cyanamid N-[1-[(R)-2-[1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1- [4- (2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-meth- (Z)- yliden]-cyanamid 1- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-2- (3, 4-dimethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-(1'-methyl-[4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-4-[(2oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- 4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 4-(4-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure{1-(3, 4- <BR> dimethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {l- (3, 4- <BR> <BR> dimethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure[1-(3, 4- dimethyl-benzyl)-2- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion {1'-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piper idin-1-yl]-2- (5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl}- essigsäuremethylester {1'- [4-Oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2- (5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl}- essigsäure (1'- {2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butyryl}-[4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-essigsäuremethylester ( (1'- {2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-<BR> <BR> piperidin-1-yl]-butyryl}- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure 1- [4- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)piperidin-1-yl]-2-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- butan-1,4-dion 1- (1'-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1, 4-dion 2-Indan-5-ylmethyl-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1, ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 2-Indan-5-ylmethyl-1- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 1- (1'-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-2- (5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-butan-1, 4-dion 1- [4- (4-Methyl'-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H- chinazolin0-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1, 4-dion 1- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-2- (5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan- 1,4-dion 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {(R)-1-(3,4-bis-pentafluorethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piper azin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure k{(R)-1-(3-ethyl-4-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1-yl]- 2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure <BR> <BR> (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethylester 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethylester (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-buta n-1, 4-dion (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-buta n-1, 4-dion (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butän-1, 4-dion (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion (S)-1- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-2- (3, 4-diethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 2, 4,5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {(R)-1-(3,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4methyl-piperaz in-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethyl}-amid (S)-2- (3, 4-Bis-trifluormethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan- 1,4-dion 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1- (3, 4-bis-trifluormethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-<BR> <BR> yl]-2-oxo-ethylester (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-4- [4- (2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-(4-aminopiperidin-1-yl)-3-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo- ethyl[-amid 4-(2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2- [1,4'] bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion (S)-1-4, 4'-Bipiperidinyl-1-yl-2- (3, 4-diethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(4ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4methyl-pipera zin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> { (R)-1- (4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> [ (R)-1- (4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2- oxo-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-2-1,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl- benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> [ (R)-2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1- (4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-<BR> <BR> 1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-pipe ridin-4-yl)-piperazin- 1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-*1;-methyl-4,4'-b ipiperidinyl-1-yl)-2- oxo-ethyl]-amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> [(R)-2-1, 4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2 -oxo-ethyl]- amid 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1- (3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze, wobei die Verbindungen (1) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-pipera zin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (2) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (3) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (4) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperdin-1-carbonsäure-[2- 1, 4'-bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (5) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (6) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure-{1-(3,4-diethyl- benzyl)-2- [4- (4-mothyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (7) 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {1- (3, 4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo -ethyl}-amid, (8) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (9) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-perhydro-azepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (10) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- <BR> <BR> <BR> 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-perhydro-1, 4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-ethyl}-amid, (11) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (12) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyt-benzy !)-2- [4- (8-methyt-8-aza-bicycto [3. 2. 1] oct-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-oxo-ethyl}-amid, (13) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (14) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2- [4- (4-acetyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid, (15) 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro-1,2, 4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (16) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-emthyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-y l]-2-oxo-ethyl}-amid, (17) 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (18) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2- [4- (4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid, (19) 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-4H-thieno [3, 4-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid, (20) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-thieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- <BR> <BR> <BR> <BR> { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethyl}-amid, (21) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid, (22) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (23) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-etrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (24) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2-1, 4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-a mid, (25) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (26) 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-b ipyridinyl-1-yl)-ethyl] amid, (27) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (28) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (29) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2- (4-diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (30) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)- [1, 4] diazepan-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid, (31) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [3- (4-methyl-piperazin-1-yl)-azetidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (32) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid, (33) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (34) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (35) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin -1-carbonsäure-[(R)- 2-oxo-2- (4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid, (36) 4- (2-Oxo-1, 2, 4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsä ure-[(R)- 2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid, (37) 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-iperidin-1-carbonsäure[(R)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-.

2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (38) 4-(2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- [4- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (39) 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methyl)-ethyl]-amid, (40) 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (41) 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methyl)-ethyl]-amid, (42) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethylester, (43) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2- (4-azetidin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (44) {4- [1- ( (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiaze- pin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin- 4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäure, (45) {4- [1- ( (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl ]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester, (46) 1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4, 4'] bipiperidinyl-1-yl]- essigsäureethylester, (47) f4- [l- « R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin- 3-yl)-iperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl] -piperazin-1-yl}- essigsäure, (48) 4-(2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (49) N-[1-{(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethylamino}-1- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid, (50) N-[1- { (R)-1- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethylamino}-1- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth- (Z)-yliden]-cyanamid, (51) N- [1- [ (R)-2- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-meth- (Z)-yliden]- cyanamid, (52) 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion, (53) 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion, (54) 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion, (55) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure-{1-(3, 4-di- methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl ]-2-oxo-ethyl}-amid, (56) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure-{1-(3, 4-di- methyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (57) 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [1- (3, 4-di- methyl-benzyl)-2- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid, (58) 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion, (59) 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze besonders bevorzugt sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt : (a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X das Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine freie Carbonsäurefunktion enthalten : Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, (i) mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel in der A wie eingangs erwähnt definiert ist und G eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die Phenoxy-, 1 H-Imidazol-1-yl-, 1 H-1, 2, 4-Triazol-1-yl-, Trichlormethoxy-oder die 2, 5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet mit der Maßgabe, dass X die-NH-Gruppe bedeutet, oder (ii) mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel in der A das Sauerstoffatom darstellt und G eine nucleofuge Gruppe, die gleich oder verschieden sein kann, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy-oder Trichlormethoxy-Gruppe, bedeutet mit der Maßgabe, dass X das Säuerstoffatom bedeutet, und mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Sauerstoffatom oder eine-NH-Gruppe bedeutet und Y, Z, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 keine freie Carbonsäure-, keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Amino-. oder weitere freie Hydroxyfunktion enthalten.

Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, dass man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten (III) oder (V) mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivates der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Kompo- nente (vil) oder (V) zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis- (trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis- (trichlormethyl)-carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise von Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diaza- bicyclo- [4, 3 ; 0]-non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo [2,2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo- [5, 4,0]-un- dec-7-en, durchgeführt. Als Lösungsmittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis- (trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1, 2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen-30°C und +25°C, bevorzugt-5°C und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch : H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967 ; P. Majer und R. S. Randad, J. Org. Chem. 59, S. 1937-1938 (1994) ; K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983) ; S. R. Sandler und W. Karo in"Organic Functional Group Preparations", Vol. II, S. 223-245, Academic Press, New York 1971).

(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine freie Carbonsäure-und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten : Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der Y, Z, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, 0- (1 H-Benzotriazol-1-yl)-IV, N-N', N-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder-tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino)- phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro- 1,2, 3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplung- komponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen - 30°C und +30°C, bevorzugt-20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte"Anhydridverfahren" (siehe auch : M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59 ; M. Bodanszky,"Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren"in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J.

Amer. Chem. Soc. 73,3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlen- säureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethyl- morpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (Vl) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen-20 und +25°C, bevorzugt 0°C und +25°C.

(c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten : Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Y, Z, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten, und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom-oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gege- benenfalls durch Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy-oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1 H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1, 2, 4-Triazol-1-yl-, 1 H-1, 2, 3-Triazol-1-yl-, 1H-1, 2,3, 4-Tetrazol- 1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl-oder Pyridinyl-, eine Dimethyl- aminyloxy-, 2 (1H)-Oxopyridin-1-yi-oxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1 H-Benzo-triazol-1-yloxy-oder Azidgruppe bedeutet, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann-oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen-50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali-und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B.

Natrium-oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4, 6-Tri- methylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Ethyl-dicyclohexyl- amin, 1, 4-Di-azabicyclo [2,2, 2] octan oder 1, 8-Diazabicyclo [5,4, 0] -undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht ; werden als Hilfsbasen Alkali-oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

(d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind : Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe, dass sie keine freie Carbonsäure-und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten.

Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, 0- (1 H-Benzotriazol-1-yl)-NN-N, N-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder-tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino)- phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1, 2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen-30 und +30°C, bevorzugt-20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyidiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte"Anhydridverfahren" (siehe auch : M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59 ; M. Bodanszky,"Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren"in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J.

Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäu- reisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VIII) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen-20°C und +25°C, bevorzugt zwischen 0°C und +25°C.

(e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ri wie eingangs erwähnt definiert ist, mit der Maßgabe, dass kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten ist : Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom-oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Nitrogruppen mono-, di-oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy-oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1 H-Pyrazol-1-yl-, eine 1 H-1, 2, 4-Triazol-1-yl-, 1 H-1, 2, 3-Triazol-1-yl-, 1 H-1, 2,3, 4-Tetrazol- 1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2, 4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pen- tachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl-oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2 (1-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2, 5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1 H-Benzo- triazol-1-yloxy-oder Azidgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine freie Carbonsäure-und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann-oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen-50°C und +120°C, bevorzugt - 10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali-und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z. B.

Natrium-oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4, 6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethyldicyclo- hexylamin, 1, 4-Di-azabicyclo [2,2, 2] octan oder 1, 8-Diaza-bicyclo [5,4, 0] undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht ; werden als Hilfsbasen Alkali-oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf-Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z. B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits-oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt chiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter-die allgemeine Formel (1) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)-oder (-)-Weinsäure, (+)- <BR> <BR> <BR> oder (-)-Diacetylweinsäure, (+) -oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfon- säure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)- (+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50 : 50, verwendet.

Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+) -oder (-) -Form erhalten.

Jeweils nur das (R)-oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (1) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)-bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt oder gar käuflich sind, entsprechend den in WO 98/11128 und DE 199 52 146 angegebenen Verfahren. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV). sind käuflich. Verbindungen der allgemeinen-Formel (V) lassen sich nach dem Peptidchemiker geläufigen Methoden aus geschützten Phenylalaninen und Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 herstellen.

Die zur Herstellung der optisch reinen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nötigen Phenylalaninderivate können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel in der Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R eine unverzweigte Alkylgruppe, bevorzugt die Methyl-oder Ethylgruppe, darstellt, durch Racematspaltung hergestellt werden.

Diese Racematspaltung kann mit Hilfe enzymatischer Methoden durchgeführt werden, wobei nur ein Enantiomer des Racemates transformiert wird und das entstehende Gemisch dann mit Hilfe physikochemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden, getrennt wird. Ein geeignetes Enzymsystem für diesen Schritt stellt das Enzym Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S ; DK 2880 Bagsvaerd) dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können dann mit für Peptidchemiker geläufigen Methoden in die enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) überführt werden.

Falls die Gruppe X in Verbindungen der allgemeinen Formel (V) das Sauerstoffatom darstellt, können die für die Synthese benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel in der Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (X) gewonnen werden, mit der Maßgabe, dass R das Wasserstoffatom darstellt.

Durch Diazotierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit einem geeignetem Diazotierungsreagenz, bevorzugt Natriumnitrit in sauren Milieu, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) erhalten werden. Bei Einsatz enantiomerenreiner Verbindungen werden die entsprechenden enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen erhalten, wobei die Reaktion unter Retention der Konfiguration abläuft.

Ein weiterer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) besteht in der Alkylierung der Verbindung mit entsprechend substituierten Benzylchloriden, Benzylbromiden oder Benzyliodiden der allgemeinen Formel in der X ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, in Analogie zu literaturbekannten Methoden (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte und Jason D. Katz, Org. Lett. 2,2165- 2167 [2000]).

Die entstehenden diastereomeren Produkte können dann mit Hilfe physikochemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden, getrennt werden. Die hydrolytische Abspaltung des chiralen Auxiliars, Kupplung mit Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 und Abspaltung der Benzylschutzgruppe eröffnet ebenfalls einen Zugang zu enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (V).

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI) erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 mit 2- (Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl-propansäuren und anschließende hydrolytische Abspaltung der Alkylgruppe. Die erforderlichen 2- (Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl- propansäuren können in Analogie zu literaturbekannten Methoden (David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin und Jason S. Tedrow, J. Org. Chem 64,6411-6417 [1999] ; Saul G. Cohen und Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90,3495-3502 [1968] ; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida und Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28,1905-1908 [1987] ) hergestellt werden.

Carbonsäuren der allgemeinen Formel (vil) können nach den in der WO 98/11128 angegebenen Verfahren aus allgemein zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Brom- wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäure- funktion enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physio- logisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispiels- weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoff- atome durch Deuterium ausgetauscht sind.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaf- ten auf.

Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt : A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen SK-N-MC-Zellen werden in"Dulbecco's modified Eagle Medium"kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml"Balanced Salts Solution" [BSS (in mM) : NaCI 120, KCI 5.4, NaHCO3 16.2, MgS04 0.8, NaHPO4 1. 0, CaC12 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentri- fugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0. 1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 m)/1000000 Zeiten). Das Homogenat wird bei-80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1 : 10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra- Turrax homogenisiert. 230/jl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM'251-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250, ul inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1, uM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC5o-Werte < 10000 nM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250, ul Inkubationspuffer (Hanks.' HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10, ul) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10-"bis 10-6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20, ul 1 M HCI und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei-20°C gelagert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in vitro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10-12 bis 10-5 M.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-bzw.

Cluster-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und chronischer Kopfschmerz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenfalls zur Vorbeugung von Migräne- Kopfschmerz während der Prodromerscheinung oder zur Vorbeugung und Behandlung von Migräne-Kopfschmerz, der vor oder während der Menstruation auftritt.

Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv : Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnen- brand, entzündliche Erkrankungen, z. B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäß- erweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z. B.

Schock und Sepsis oder Hautrötungen. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise dem komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS), bei neuropathischen Schmerzzuständen im Rahmen systemischer neurotoxischer Erkrankungen, wie beispielsweise Diabetes Mellitus, sowie bei Schmerzzuständen, die auf entzündliche Prozesse zurückzuführen sind.

Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.

Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch lnhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z. B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, 8-Blocker, a-Agonisten und a-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Cortico- steroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT1B/1D-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetyl- salicylsäure, Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharma- zeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht.

Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlor- perazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propra- nolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/1D-Agonisten wie z. B.

Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Surnatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschroma- tographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei- spielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA-und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.

Experimenteller Teil Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-,'H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr.

1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E.

Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser.

Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen-und Salziösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.

Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREXTM, 35-70, um) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200, um, Artikel-Nr : 1.01097. 9050) verwendet.

Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen : Analytische Säule : Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) -C18 ; 3.5 nu ; 4.6 x 75 mm ; Säulentemperatur : 30°C ; Fluss : 0.8 mL/min ; Injektionsvolumen : 5 L ; Detektion bei 254 nm Methode A : Zeit (min) Volumenprozent Wasser Volumenprozent Acetonitril (mit 0. 1 % Ameisensäure) (mit 0. 1 % Ameisensäure) 0 90 10 9 10 90 10 10 90 11 90 10 Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.

Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet : abs. absolutiert Boc tert.-Butoxycarbonyl CDI N,N'-Carbonyldiimidazol CDT 1, 1'-Carbonyldi-(1, 2, 4-triazol) Cyc Cyclohexan DCM Dichlormethan DMF N,N-Dimethylformamid EtOAc Essigsäureethylester EtOH Ethanol h Stunde halbkonz. halbkonzentriert HCI Salzsäure HOAc Essigsäure HOBt 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat i. vac. in vacuo (im Vakuum) KOH Kaliumhydroxid konz. konzentriert MeOH Methanol NaCI Natriumchlorid NaOH Natriumhydroxid org. organisch PE Petrolether RT Raumtemperatur TBTU 2- (1 H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1, 3, 3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat tert. tertiär TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran Beispiel 1 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 1 a) 3, 4-Diethylbenzoesäure Zu einer eisgekühlten Lösung von 394.8 g (9.87 mol) NaOH in 3.3 L Wasser wurde 152.8 mL (3.0 mol) Brom langsam zugetropft. Zu dieser Lösung wurde anschließend bei 10 °C eine Lösung aus 174 g (0.99 mol) 1- (3, 4-Diethyl-phenyl)-ethanon in 400 mL 1,4- Dioxan zugetropft. Es wurde 2 h bei RT nachgerührt, das entstandene Bromoform abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 400 mL Diethylether gewaschen und mit halbkonzentrierter HCI auf pH ~3 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus PE umkristallisiert. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs.

Ausbeute : 100.0 g (57% der Theorie) ESI-MS : (M-H)-177 1 b) 3, 4- (Diethyl-phenyl)-methanol Zu der Suspension aus 20.8 g (0.55 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1500 mL THF wurde bei RT eine Lösung von 90 g (0.51 mol) 3, 4-Diethylbenzoesäure in 300 mL THF zugetropft. Die Mischung wurde 30 min bei RT gerührt und 1 h unter Rückfluss erhitzt.

Unter Eiskühlung wurde vorsichtig 15 mL 20% NaOH und anschließend soviel Wasser zugetropft, bis sich ein körniger Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit THF gewaschen und die Filtrate unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öles., Ausbeute : 75.0 g (90% der Theorie) ESI-MS : (M-H)-163 1 c) 4-Brommethyl-1, 2-diethyl-benzol Zu der Lösung von 81.0 g (0.49 mol) 3, 4-(Diethyl-phenyl)-methanol in 500 mL Diethylether wurde unter Eiskühlung 16.1 mL (0.17 mol) Phosphortribromid zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 30 °C gerührt, vorsichtig auf Eis gegossen, durch Zugabe von NaHCO3-Lösung neutralisiert und erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 104.0 g (92%) eines Öles, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.

EI-MS : M+ 226/228 (Br) 1 d) (R)-2-Amino-3-(3, 4-diethyl-phenyl)-N-((1 S, 2S)-2-hydroxy-1-methyl-2-phenyl- ethyl)-N-methyl-propionsäureamid In einem Dreihalskolben wurde unter Stickstoffatmospäre und Eiskühlung 500 mL THF mit 250 mL einer 1-molaren Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (250 mmol) und 15.4 g (64.1 mmol) (1 S, 2S)-Pseudoephedrin-glycinamid-Hydrat versetzt. Die Mischung wurde 1.5 h bei 0 °C gerührt, langsam mit 15.4 g (67.1 mmol) 4-Brommethyl- 1, 2-diethyl-benzol, gelöst in 10 mL THF, versetzt und 2 h bei 0 °C nachgerührt. Unter Eiskühlung wurden 10 mL Wasser und 6 mL halbkonzentrierte HCI zugetropft, weitere 20 Minuten gerührt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffes.

Ausbeute : 7.4 g (31 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 369 1 e) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäure Eine Mischung aus 7.8 g (21.2 mmol) (R)-2-Amino-3-(3, 4-diethyl-phenyl)-N-((1 S, 2S)-2- hydroxy-1-methyl-2-phenyl-ethyl)-N-methyl-propionsäureamid, 50 mL Wasser und 50 mL 1,4-Dioxan wurde 7 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der verbleibende Rückstand mit EtOH verrührt und abgesaugt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes.

Ausbeute : 4.0 g (85% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 222 ; (M-H)-220 Rf : 0.25 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 1 f) (R)-2-teri Butoxycarbonylamino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäure Eine Mischung aus 4.0 g (18.1 mmol) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäure, 4.2 g (39.2 mmol) Na2C03, 100 mL Wasser und 25 mL THF wurde unter Eiskühlung mit 5.0 g (22.2 mmol) Di-tert-butyldicarbonat, gelöst in 25 mL THF, versetzt. Es wurde 30 min unter Eiskühlung und 3 h bei RT nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wiederholt mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15% K2C03-Lösung extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen mit 1 M KHS04-Lösung sauer gestellt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öles.

Ausbeute : 4.9 g (84% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 320 Rf : 0.33 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHa 70 : 15 : 15 : 2) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1g) { (R)-1- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ethyl}-carbaminsäure-teri-butylester Eine Mischung aus 4.9 g (15.25 mmol) (R)-2-tert-Butoxycarbonylaminö-3- (3, 4-diethyl- phenyl)-propionsäure, 5.3 g (16.5 mmol) TBTU, 2. 1 g (15.23 mmol) HOBt, 17 mL Ethyldiisopropylamin, 15 mL DMF und 150 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, mit 6.2 g (19.9 mmol) 1- (1-Mothyl-piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und weitere 4 h gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der verbleibende Rückstand mit 15% K2C03-Lösung versetzt und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgS04 getrocknet, eingeengt und der verbleibende Rückstand über Kieselgel gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines blassgelben Öles.

Ausbeute : 5.0 g (67% der Theorie) EI-MS : M+ 486 Rf : 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) <BR> <BR> 1 h) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-<BR> yl]-propan-1-on Eine Mischung aus 5.0 g (10.27 mmol) { (R)-1- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure- tert-butylester, 100 mL DCM und 20 mL TFA wurde 1.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15% K2C03-Lösung versetzt und erschöpfend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Öles.

Ausbeute : 3.6 g (91 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 387 Rf : 0.22 (Kieselgel, DCM/MEOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 1 i) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidi n-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Zu der eisgekühlten Mischung aus 75 mL THF und 0.80 g (4.63 mmol) CDT wurde 1.70 g (4.39 mmol) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-pipera- zin-1-yl]-propan-1-on, gelöst in 25 mL THF, langsam zugetropft. Danach wurde 30 min im Eisbad und weitere 45 min bei RT gerührt, ehe die Lösung von 1.1 g (4.48 mmol) 3- Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-2-on in 20 mL DMF zugegeben und 4 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 50 mL 15% KsCOs-Lösung versetzt und erschöpfend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, eingeengt und über Kieselgel aufgereinigt. Die Kristallisation erfolgte aus Aceton. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form einer kristallinen Festsubstanz.

Ausbeute : 1.2 g (42% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 658 Rf : 0.28 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- dimaleinat 0.5 g (0.76 mmol) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- <BR> <BR> <BR> <BR> carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl.)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethyl}-amid und 0.176 g (1.52 mmol) Maleinsäure wurden in 20 mL Aceton suspendiert und nach Zugabe von 5 mL Methanol unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abkühlung auf Raumtemperatur gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 0.5 g (74% d. Theorie) Schmelzpunkt : 165 °C (Zers.) 4-(2-Oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- benzolsulfonat 1.0 g (1.52 mmol) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazoepin-3-yl)-piperidin-1- <BR> <BR> <BR> carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethyl}-amid und 0.24 g (1. 52 mmol) Benzolsulfonsäure wurden in 20 mL Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Lösung über drei Tage kontinuierlich von 50 °C auf 25"C abgekühlt, wobei ein kristalliner Niederschlag entstand. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 0. 58 g (47% d. Theorie) Schmeizpunkt : 192 °C (Zers.) Beispiel 2 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 2a) { (R)-1- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester Zu einer Mischung aus 3.7 g (11.52 mmol) (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3- (3, 4- diethyl-phenyl)-propionsäure, 3.9 g (12 mmol) TBTU, 1.7 g (12 mmol) HOBt und 2.2 g (11.6 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin in 100 mL THF wurden 4.2 mL Ethyldiisopropylamin zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der verbleibende Rückstand mit Na2CO3-Lösung versetzt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines blassgelben Öles.

Ausbeute : 5.5 g (97% der Theorie) Rf : 0.5 (Alox, DCM/MeOH 30 : 1) 2b) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- propan-1-on Eine Mischung aus 5.4 g (11.1 mmol) { (R)-1- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure- tert-butylester, 100 mL DCM und 20 mL TFA wurde 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Na2C03-Lösung getropft, 10 min nachgerührt, die organische Phase anschließend abgetrennt und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.

Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Öles.

Ausbeute : 4.2 g (98% der Theorie) Rf : 0.54 (Alox, DCM/MeOH 19 : 1) 2c) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Zu der eisgekühlten Mischung aus 150 mL THF und 1.9 g (11.2 mmol) CDT wurden 4.1 g (10. 61 mmol) (R)-2-Amino-3-(3, 4-diethyl-phenyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-propan-1-on, gelöst in 50 mL THF, langsam zugetropft. Danach wurde 30 min im Eisbad und weitere 45 min bei RT gerührt, ehe die Lösung von 2.7 g (11.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-2-on in 20 mL DMF zugegeben und 4 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Na2C03-Lösung versetzt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,-über Na2S04 getrocknet, eingeengt und über Aluminiumoxid aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als Feststoff.

Ausbeute : 4.2 g (60% der Theorie) Rf : 0.32 (Alox, DCM/MeOH 30 : 1) Beispiel 3 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 3a) 2-Acetylamino-2- (3, 4-diethyl-benzyl)-malonsäurediethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu 200 mL absolutem EtOH portionenweise 8.14 g (354 mmol) Natrium gegeben und bis zum vollständigem Auflösen nachgerührt. Zu dieser Lösung wurde 76.9 g (354 mmol) 2-Acetylaminomalonsäure-diethylester zugegeben, wobei das gebildete Natriumsalz ausfiel. Nach Zugabe von 150 mL 1,4- Dioxan wurde zu dieser Suspension eine Lösung von 80 g (352 mmol) 4-Brommethyl- 1, 2-diethyl-benzol in 500 mL 1,4-Dioxan zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 2 h bei 50 °C gehalten und anschließend über Nacht bei RT nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser versetzt, wobei das Produkt in Form weißer Kristalle anfiel. Diese wurden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Rf : 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 2 : 1) 3b) (R, S)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäure Das in Beispiel 3a) beschriebene Rohprodukt wurde in 250 mL AcOH gelöst und mit 250 mL konzentrierte HCI und 150 mL Wasser versetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand in EtOH aufgenommen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen.

Ausbeute : 45 g (57% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 222 Rf : 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/AcOH 90 : 10 : 3) 3c) 2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäuremethylester 41 g (159 mmol) (R, S)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäure wurden mit 300 mL HCI-gesättigtem MeOH versetzt und über Nacht bei RT stehen gelassen, wobei das gewünschte Hydrochlorid ausfiel. Man erwärmte auf 50°C, wobei HCI entwich und das Produkt wieder in Lösung ging. Die Lösung wurde im Vakuum auf 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, das ausgefallene Produkt mit Diethylether verrührt, abgesaugt und zweimal mit Diethylether nachgewaschen. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute : 42 g (97% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 236 Rf : 0.7 (Kieselgel, MeOH) 3d) 3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäuremethylester Zu einer auf 0 °C gekühiten Lösung von 10.5 g (44.6 mmol) 2-Amino-3- (3, 4-diethyl- phenyl)-propiohsäuremethylester in 250 mL THF wurden 7.4 g (45 mmol) CDT gegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend erfolgte die Zugabe von 10.9 g (44.6 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-2-on, wobei die Reaktionslösung weitere 20 min bei dieser Temperatur gehalten wurde, ehe für 30 min unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in gesättigter NaHCOs-Lösung aufgenommen, erschöpfend mit Diethylether/EtOAc (1 : 1) extrahiert und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken-und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute : quantitativ Rf :. 0.6 (Kieselgel, EtOAc/Petrolether 6 : 4) 3e) 3- (3, 4-Diethyt-phenyi)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure 26 g des in 3d) beschriebenen Rohproduktes wurden in 200 mL EtOH gelöst, mit 2.3 g (55 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Diethylether extrahiert, mit Zitronensäurelösung angesäuert und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute : 19 g (75% der Theorie) Rf : 0.1 (Kieselgel, EtOAc/Petrolether 6 : 4) 3f) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Zu einer Lösung von 500 mg (1.02 mmol) von 3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure in 50 mL THF wurden 0.3 mL Triethylamin, 323 mg (1.01 mmol) TBTU, 155 mg (1.01 mmol) HOBt und 184 mg (1.01 mmol) Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl gegeben, 4 h bei RT und 2 h bei 40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 40 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verrührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, zweimal mit Wasser nach gewaschen und mit EtOH verrieben. Die ausgefallene weiße Substanz wurde abgesaugt und zweimal mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 420 mg (63% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 657 Rf : 0.45 (Kieselgel, MeOH) Beispiel 4 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-4, 4'-bipyridinyl-1-yl)-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 3f) aus 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbOnyl]-amino}-propion-sà ¤ure und 1,2, 3,4, 5, 6-Hexahydro- [4, 4'] bipyridinyl.

Ausbeute : 42% der Theorie ESI-MS : (M+H) + 637 Rf : 0.55 (Kieselgel, MeOH) Beispiel 5 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [2-1, 4'- bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 3 aus 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure und [1,4']- Bipiperidinyl.

Ausbeute : 37% der Theorie ESI-MS : (M+H) + 643 Rf : 0.55 (Kieselgel, MeOH) Beispiel 6 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 3f) aus 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure und 1- Pyridin-4-yl-piperazin.

Ausbeute : 57% der Theorie ESI-MS : (M+H) + 638 Rf : 0.45 (Kieselgel, MeOH) Beispiel 7 4-(2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3 , 4-diethyl-<BR> benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid 7a) 3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1- carbonyl]-amino}-propionsäuremethylester Zu einer eisgekühlten Lösung von 2.95 g (12.54 mmol) 2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)- propionsäuremethylester in 200 mL THF wurden 3.3 mL Ethyldiisopropyl-amin und 2.06 g (12.6 mmol) CDT gegeben und weitere 90 min bei 0-10 °C nachgerührt. Dann wurden 20 mL DMF zugegeben, weitere 30 min nachgerührt, 2.91 g (12.6 mmol) 3-Piperidin-4- yl-3, 4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on zugegeben und die Suspension für 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken-und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute : 6.0 g (97% der Theorie) Rf : 0. 8 (Kiesegel, EtOAc/MeOH/AcOH 30 : 10 : 1) 7b) 3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1- carbonyl]-amino}-propionsäure Das in 7a) beschriebene Rohprodukt (6.0 g, 11.84 mmol) wurde in 120 mL MeOH vorgelegt, mit 40 mL 1 M NaOH (40 mmol) versetzt und 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 150 mL Wasser und 40 mL 1 M HCI versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken-und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 3.5 g (62% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 479 Rf : 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc/AcOH 70 : 30 : 3) 7c) 4-(2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3 , 4-diethyl- benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Zu einer Lösung von 500 mg (1.05 mmol) 3-(3,4-diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yi)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-pro pionsäure in 100 mL THF wurden 336 mg (1.05 mmol) TBTU, 161 mg (1.05 mmol) HOBt, 0.75 mL Triethylamin und 192 mg (1.05 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin gegeben, 4 h bei RT und 2 h bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 40 mL gesättigter NaHCO3-Lösung aufgenommen, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken-und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, MeOH/NH3 100 : 3).

Ausbeute : 350 mg (52% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 644 Rf : 0.3 (Kieselgel, MeOH/NHs 100 : 3) Beispiel 8 <BR> <BR> <BR> 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {1- (3, 4-diethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Zu einer Lösung von 500 mg (1.05 mmol) 3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-pro pionsäure in 100 mL THF wurden 336 mg (1.05 mmol) TBTU, 161 mg (1.05 mmol) HOBt, 1.02 mL Triethylamin und 326 mg (1.05 mmol) 1- (1-Methyl-piporidin-4-yl)-piperazin (eingesetzt als Tris- Hydrochlorid) gegeben, 4 h bei RT und 2 h bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 40 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verrührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, in MeOH aufgenommen und über Kieselgel (MeOH) chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrieben, abgesaugt, zweimal mit Diethylether nach gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 120 mg (18% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 644 Rf : 0.35 (Kieselgel, MeOH/NH3 100 : 3) Beispiel 9 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 9a) 2-Acetylamino-2- (3, 4-diethyl-benzyl)-malonsäurediethylester 6.7g (0.29 mol) Natrium wurden unter Argonatmospäre in 300 mL EtOH eingetragen. Zu der entstehenden Lösung wurden 60.0 g (0.27 mol) Acetamidomalonsäure-ethylester zugegeben, 1.5 h nachgerührt und anschließend 62.0 g (0.27 mol) 4-Bromomethyl-1, 2- diethyl-benzol langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, auf 1 L Wasser gegossen und 1 h bei RT kräftig gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit wenig Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 93.5 g (95 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 364 Rf : 0.72 (Kieselgel, DCM/MeOH 19 : 1) 9b) 2-Acetylamino-2- (3, 4-diethyl-benzyl)-malonsäuremonoethylester Eine Lösung von 50 g (138 mmol) 2-Acetylamino-2- (3, 4-diethyl-benzyl)- malonsäurediethylester in 300 mL EtOH wurde mit 5.8 g (138.2 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat gelöst in 46 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 19 h bei RT gerührt.

Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 100 mL Wasser versetzt und zweimal mit tert-Butylmethylether gewaschen. Die wässerige Phase wurde anschließend unter Kühlung durch Zugabe von 2 M HCI sauer gestellt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 37.2 g (81 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) t 336 Rf : 0. 1 0 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 9c) 2-Acetylamino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 35.2 g (104,9 mmol) 2-Acetylamino-2- (3, 4-diethyl-benzyl)- malonsäuremonoethylester und 400 mL Toluol wurde 15 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in DCM aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen.

Die organische Phase wurde anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 29.7 g (97% der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 290 Rf : 0. 70 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70 : 15 : 15 : 2) 9d) (R)-2-Acetylamino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäureethylester Zu einer 37 °C warmen Lösng von 38.0 g (213.5 mmol) Dinatriumhydrogenphosphat Dihydrat in 500 mL Wasser wurden 27 mL Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) gegeben und mittels Zugabe von Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat ein pH-Wert von 7.5 eingestellt. Anschließend wurde bei 37 °C unter Rühren 29.7 g (101. 9 mmol) 2-Acetylamino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäureethylester gelöst in 150 mL Aceton zugetropft. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde dabei durch Zugabe von 1 M NaOH stets in einem Bereich von pH 7.4 bis pH 7.6 gehalten. Nach erfolgter Zugabe wurde 4 h bei 37 °C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit tert-Butylmethylether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 15% K2C03-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 13.8 g (47 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 292 Rf : 0. 77 (Kieselgel, EtOAc) ee-Wert : > 99 % [HPLC : Chiralpak AD, 10, um, 4,6 x 250 mm ; Fliessmittel : EtOH/ Hexan 15 : 85 + 0. 1 % Diethylamin] 9e) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäure Eine Mischung aus 13.8 g (47.4 mmoi) (R)-2-Acetylamino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)- propionsäureethylester und 160 mL 6 M HCI wurde im Ölbad 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt und der entstandene Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 10.6 g (87 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 222 9f) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäuremethylester 44 mL (607 mmol) Thionylchlorid wurden unter Eiskühlung innerhalb von 1.5 h zu 600 mL Methanol zugetropft. Danach wurde unter Eiskühlung 40.2 g (156 mmol) (R)-2- Amino-3-(3, 4-diethyl-phenyi)-propionsäure zugegeben, und bei RT über Nacht gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zweimal mit tert- Butylmethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 41.7 g (98 % der Theorie) 9g) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäuremethylester Die Mischung aus 41.7 g (0.153 mol) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)- propionsäuremethylester, 800 mL THF und 28 mL (0.161 mol) Ethyldiisopropylamin wurde unter Eisbadkühlung mit 25.4 g (0.157 mol) CDT und anschließend 38.0 g (0.155 mol) 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-2-on versetzt und unter Rühren 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 300 mL 10% Zitronensäure-Lösung, dreimal mit je 100 mL Wasser und 200 mL gesättigter NaCI-Lösung ausgerührt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 74. 4 g (96 % der Theorie) 9h) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure 74.4 g (0.147 mol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäur emethylester gelöst in 600 mL THF wurde unter Eisbadkühlung mit 5.4 g (0.221 mol) Lithiumhydroxid Hydrat in 300 mL Wasser versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, 300 mL Wasser zugegeben und dreimal mit je 200 mL EtOAc ausgerührt. Die wässerige Phase wurde unter vermindertem Druck vom organischen Lösungsmittel befreit und unter Rühren und Eisbadkühlung mit 500 mL 2 M HCI versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 67.8 g (94% der Theorie) 9i) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Eine Mischung aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure, 280 mg (0.87 mmol) TBTU, 0.17 mL (0.97 mmol) Ethyldiisopropylamin und 45 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 130 mg (1.01 mmol) Dimethyl-piperidin-4-yl-amin und 5 mL DMF versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 30 mL EtOAc verdünnt, mit 30 mL einer 15% K2C03-Lösung extrahiert und die organische Phase getrocknet. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 490 mg (41 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 603 Rf : 0. 61 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 10 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-perhydro-azepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyi]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 180 mg (0. 99 mmol) 1-Piperidin-4-yl-azepan.

Ausbeute : 200 mg (38% der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 657 Rf : 0.66 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 11 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-p iperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonnyl]-amino}- propionsäure und 200 mg (1.01 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl- [1, 4] diazepan.

Ausbeute : 12 mg (2 % der Theorie) ESt-MS : (M+H) + 672 Rf : 0.54 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 12 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonnyl]-amino}- propionsäure und 260 mg (1.02 mmol) 1-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl.

Ausbeute : 200 mg (38 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 657 Rf : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 13 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo [3.2. 1] oct-3-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1,2, 4,5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonnyl]-amino}- propionsäure und 320 mg (1. 00 mmol) 8-Methyl-3-piperazin-1-yl-8-aza- bicyclo [3.2. 1] octan trihydrochlorid.

Ausbeute : 160 mg (29 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 684 Rf : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 14 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid Eine Mischung aus 500 mg (1,02 mmol) (R)-3- (34-Diethyl-phenyl)-2- ( [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure, 320 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.22 mL (0.97 mmol) Ethyldiisopropylamin und 45 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 310 mg (1.20 mmol) 1-Benzyl-4-piperidin-4-yl- piperazin und 5 mL DMF versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 30 mL EtOAc verdünnt, mit 30 mL einer 15% K2C03-Lösung extrahiert und die organische Phase getrocknet. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Zwischenproduktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der verbliebene Rückstand (260 mg) in 20 mL MeOH gelöst und im Autoklaven in Gegenwart von 50 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 110 mg (17 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 644 Rf : 0.50 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 15 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-[4-(4- acetyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-l- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 230 mg (1.09 mmol) 1- (4-Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethanon.

Ausbeute : 280 mg (50 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 686 Rf : 0.57 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 16 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- (3-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonnyl]-amino}- propionsäure und 130 mg (1.01 mmol) Dimethyl-piperidin-3-yl-amin.

Ausbeute : 160 mg (33 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 603 Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 17 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro-1, 2, 4-trazol-q-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Eine Mischung aus 400 mg (1.04 mmol) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-1- [4- (1- methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on, 205 mg (1.25 mmol) CDT, 0.2 mL (1. 15 mmol) Ethyidiisopropylamin und 50 mL THF wurde 1 h unter Eisbadkühlung und 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 270 mg (1. 11 mmol) 5-Phenyl-2-piperidin-4-yl-2, 4- dihydro- [1, 2,4] triazol-3-on versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und erschöpfend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 180 mg (27 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 657 Rf : 0.37 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Entsprechend wurden erhalten : Beispiel 18 <BR> <BR> <BR> 4-(2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1-(3, 4-diethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Ausbeute : (50 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 644 Rf : 0.29 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 19 4-(2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-y l]-2-oxo-ethyl}-amid Ausbeute : (45 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 681 Rf : 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 20 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- [4- (4- cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-l- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid 20a) 4-(4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-iperidin-1-carbonsäu re-tert-butylester Zu einer gerührten Mischung aus 1.71 g (5. 0 mmol) 4-Piperazin-1-yl-piperidin-1- carbonsäure-tert-butylester dihydrochlorid, 0.75 mL (10.0 mmol) Cyclopropancarbaldehyd, 30 mL EtOH und 20 mL MeOH wurde bei RT portionenweise 1.26 g (20.0 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in gesättigter NaHCO3-Lösung aufgenommen und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, abgesaugt, unter vermindertem Druck eingeengt und säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt.

Ausbeute : 1.36g (84 % der Theorie) EI-MS : (M) + 323 20b) 1-Cyclopropylmethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin tris-trifluoracetat Zu der Lösung von 1.36 g (4.20 mmol) 4- (4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-carbonsäure-tert-butylester in 30 mL DCM wurde unter Eisbadkühlung 5.0 mL TFA getropft und das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 1.86 g (78 % der Theorie) EI-MS : (M) + 223 20c) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-2-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-y l]-1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3, 4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 350 mg (0.62 mmol) 1-Cyclopropylmethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin tris-trifluoracetat.

Ausbeute : 100 mg (18 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 698 Rf : 0.73 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 21 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-4H-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piper'azin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Beispiel 22 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-thieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid Beispiel 23 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 160 mg (0.99 mmol) 4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin.

Ausbeute : 170 mg (33 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 629 Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 24 4- (5-Oxo-4, 5,7, 8-tetrahydro-2-thia-4, 6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Beispiel 25 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [3, 2-d]-1, 3-diazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Beispiel 26 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-thieno [2,3-d]-1, 3-diazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-p iperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Beispiel 27 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-thieno [2,3-d] pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Beispiel 28 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl ]-2-oxo-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3, 4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 550 mg (1.02 mmol) 1-Ethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin-tris- trifluoracetat.

Ausbeute : 250 mg (46 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 672 Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 29 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 210 mg (0.99 mmol) 1-Isopropyl-4-piperidin-4-yl-piperazin.

Ausbeute : 80 mg (14 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 686 Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 30 4-(2-Oxo-1 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-1, 4'- bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.01 mmol) [1, 4'] Bipiperidinyl.

Ausbeute : 230 mg (44 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 643 Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 31 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1,2, 4,5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.04 mmol) 1-Pyridin-4-yl-piperazin.

Ausbeute : 150 mg (29 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 638 Rf : 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 32 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-l-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-4, 4'-bipyridinyl-1-yl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.04 mmol) 1,2, 3,4, 5, 6-Hexahydro- [4, 4'] bipyridinyl.

Ausbeute : 280 mg (54 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 637 Rf : 0.62 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 33 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- (4, 4-difluor-1, 4'-bipiperidinyl-1'-yl)-2-oxo-ethyl]-amid 33a) 1'-Benzyl-4, 4-difluor- [1, 4'] bipiperidinyl Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 6.8 g (25.0 mmol) 1'-Benzyl- [1,4'] bipiperidinyl-4-on und 60 mL DCM unter Rühren bei RT mit einer Lösung aus 7.8 mL (42.4 mmol) [Bis- (2-methoxyethyl)-amino]-schwefeltrifluorid in 40 mL DCM und anschließend mit 0.3 mL EtOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt weitere 15.6 mL [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-schwefeltrifluorid und 0.6 mL EtOH zugegeben und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck vom organischen Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt.

Ausbeute : 2.8 g (38 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 295 Rf : 0.50 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90 : 10 : 1) 33b) 4, 4-Difluor- [1, 4'] bipiperidinyl Eine Lösung von 2.8 g (9.5 mmol) 1'-Benzyl-4, 4-difluor- [1, 4'] bipiperidinyl in 300 mL MeOH wurde in Gegenwart von 1.2 g Pd/C (10%) bei 50 °C und 50 psi Wasserstoffdruck unter Zusatz einiger Tropfen 1 M HCI bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Man filterte vom Katalysator ab und engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 0.56 g (29 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 204 Rf : 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90 : 10 : 1) 33c) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (4, 4-difluor-1, 4'-bipiperidinyl-1'-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3, 4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 200 mg (0.98 mmol) 4, 4-Difluor- [1, 4'] bipiperidinyl.

Ausbeute : 270 mg (49 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 679 Rf : 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 34 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0. 81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.00 mmol) 4-Piperidin-4-yl-morpholin.

Ausbeute : 330 mg (63 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 645 Rf : 0.62 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Entsprechend wurden erhalten : Beispiel 35 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure { (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl ]-2-oxo-ethyl}-amid Ausbeute : 7 % der Theorie ESI-MS : (M+H)+ 672 Rf : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 36 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-(4- diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Ausbeute : 15 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 645 Rf : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 37 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-l-carbonsäure { (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1, 4] diazepan-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Ausbeute : 59 % der Theorie ESI-MS : (M+H)+ 672 Rf : 0.45 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 38 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-teträhydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure { (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-azetidin-1-yl ]-2-oxo-ethyl}-amid Ausbeute : 33 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 630 Rf : 0.53 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 39 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (3-piperidin-1-yl-azetidin-1-yl)-ethyl]-amid Ausbeute : 42 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 630 Rf : 0.70 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 40 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (3-pyrrolidin-1-yl-azetidin-1-yl)-ethyl]-amid Ausbeute : 49 % der Theorie ESI-MS: (M+H) + 601 Rf : 0.70 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 41 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-(3- diethylamino-azetidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Ausbeute : 29 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 603 Rf : 0.79 ((Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 42 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure ((R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-{4-[4-(2, 2, 2-trifluor-acetyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-3thyl)-amid Ausbeute : 78 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 733 Rf : 0.20 (Kieselgel, EtOAc) Beispiel 43 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 14) aus 500 mg (1.02 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 720 mg (1.20 mmol) 1- (1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-tris- trifluoracetat Ausbeute: 160 mg (25 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 644 Rf : 0.36 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 44 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-1- (3- aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid Eine Mischung aus 500 mg (1.02 mmol) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.5 mL (2.8 mmol) Ethyldiisopropylamin und 45 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 290 mg (1.23 mmol) (3-Aminomethyl-benzyl)- carbaminsäure-tert-butylester und 5 mL DMF versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 30 mL EtOAc verdünnt und mit 30 mL 15% K2C03-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Zwischenproduktfraktionen wurden eingeengt, der verbliebene Rückstand (600 mg) mit 20 mL DCM und 1.5 mL (19.6 mmol) TFA versetzt und über Nacht gerührt.

Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 60 mL 15% K2CO3-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der verbliebene Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 90 mg (15 % der Theorie) ESt-MS : (M+H) + 611 Rf : 0.55 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Analog wurde folgende Verbindungen hergestellt : Beispiel 45 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-1-(5- amino-pentylcarbamoyl)-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid Ausbeute : 48 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 577 Rf : 0. 33 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden : Beispiel 46 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (4- amino-butylcarbamoyl)-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid Beispiel 47 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- (3, 4- diethyl-phenyl)-1- (5-methylamino-pentylcarbamoyl)-ethyl]-amid Beispiel 48 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-l-carbonsäure [ (R)-2- [4- (4- methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid 48a) 2-Acetylamino-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-malonsäure- monoethyl ester Zu einer gerührten Lösung von 38.5 g (106.5 mmol) 2-Acetylamino-2- (5, 6,7, 8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-malonsäurediethylester in 250 mL EOH wurden 19' mL 6 M NaOH (114 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 250 mL Wasser aufgenommen. Unter Rühren und Eisbadkühlung wurden 120 mL 1 M HCI zugegeben, der Niederschlag abgesaugt, zweimal mit je 100 mL Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 30.1 g (85 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 334 Rf : 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90 : 10 : 1) 48b) 2-Acetylamino-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 29.2 g (87.6 mmol) 2-Acetylamino-2-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-malonsäure-monoethylester und 400 mL Toluol wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 M NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 22.1 g (87 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 290 Rf : 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 48c) (R)-2-Acetylamino-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethyl-ester Zu einer 37 °C warmen Lösung von 28.3 g (159 mmol) Dinatriumhydrogenphosphat Dihydrat in 500 mL Wasser wurden 20 mL Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S ; DK 2880 Bagsvaerd) gegeben und mittels Zugabe von Natriumdihydrogenphosphat ein pH-Wert von 7.5 eingestellt. Anschließend wurde bei 37 °C unter Rühren 22.0 g (76.0 mmol) 2-Acetylamino-3-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester gelöst in 130 mL Aceton zugetropft. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde dabei durch Zugabe von 1 M NaOH stets in einem Bereich von pH 7.4 bis pH 7.6 gehalten.

Nach erfolgter Zugabe wurde 3 h bei 37 °C und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit tert-Butylmethylether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 15% K2C03-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 10.3 g (47 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 290 Rf : 0.75 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) ee-Wert : 99.8 % [HPLC (Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 250 mm ; Fliessmittel : n-Hexan /EtOH 90 : 10)] 48d) (R)-2-Amino-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Eine Mischung aus 10.0 g (34.6 mmol) (R)-2-Acetylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester und 120 mL 6 M HCI wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 8.4 g (95 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 220 Rf : 0. 10 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 48e) (R)-2-Amino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 3.7 g (14.5 mmol) (R)-2-Amino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2- yl)-propionsäure und 150 mL EtOH wurde unter Rühren mit 50 mL ethanolischer HCI versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h nachgerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 15% K2C03-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 3.3 g (92 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 248 Rf : 0.05 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 48f) (R)-2- { [4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]- amino}-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 20 mL THF, 1.65 g (6.7 mmol) (R)-2-Amino-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester und 1.25 g (7.6 mmol) CDT wurde 1 h im Eisbad und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde 1.70 g (6.9 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5- tetrahydro-1,3-benzdiazepin-2-on zugegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15% K2CO3-Lösung versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 3.4 g (98 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)'519 Rf : 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 48g) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]- amino}-3-(5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Eine Mischung aus 20 mL THF und 3.4 g (6.5 mmol) (R)-2- { [4- (2-Oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3-(5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester wurde mit einer Lösung von 0.58 g (13.5 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat in 5 mL Wasser versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von 1 M HCI sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 2.9 g (90 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 491 Rf : 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 48h) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)- 2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid Eine Mischung aus 500 mg (1.02 mmol) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1,2,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-aminol-3- (5, 6,'7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)- propionsäure, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.19 mL (1.08 mmoi) EthyidiisoprQpylamin und 30 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, anschließend mit 195 mg (1. 06 mmol) 1- Methyl-4-piperidin-4-yl-piperäzin versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 mL einer 15% K2CO3-Lösung gegossen und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 430 mg (64 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 656 Rf : 0. 49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Entsprechend wurden erhalten : Beispiel 49 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (1- <BR> methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid Ausbeute : 52 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 656 Rf : 0. 42 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 50 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-[4-(1- benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid Ausbeute : 16 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 732 Rf : 0.55 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 51 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin -1-carbonsäure [(R)-2-[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid Ausbeute : 42 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 732 Rf : 0.57 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 52 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-oxo- 2- (4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]- amid Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) 4- (2-Oxö-1, 2,4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (1-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid (Beispiel 50) in 10 mL MeOH wurde in Gegenwart von 20 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet.

Ausbeute : 22 mg (25 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 642 Entsprechend wurde erhalten : Beispiel 53 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-oxo- 2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yimethyl)-ethyl]- amid Ausbeute : 10 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 642 Beispiel 54 4-(2-Oxo-1, 2 dihydro-imidazo [4, 5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (1- methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid 54a) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1,2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]- amino}-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 15 mL THF, 0.825 g (3.3 mmol) (R)-2-Amino-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester und 0.63 g (3.8 mmol) CDT wurde 1 h im Eisbad und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde 0.95 g (3.5 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1, 3- dihydro-imidazo [4, 5-c] chinolin-2-on zugegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15% K2CO3-Lösung versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 1.65 g (91 % der Theorie) MS : (M-H) 540 Rf : 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70 : 15 : 15 : 2) 54b) (f ?)-2- { [4- (2-0xo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]- amino}-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Eine Mischung aus 15 mL THF und 1.65 g (3.0 mmol) (R)-2- { [4- (2-Oxo-1, 2-dihydro- imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-aminol-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester wurde mit einer Lösung von 0.40 g (6.3 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat in 5 mL Wasser versetzt und über Nacht gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von 1 M HCI sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 1.1 g (70 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 514 Rf : 0.14 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 54c) 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-teträhydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid Eine Mischung aus 500 mg (0.97 mmol) (R)-2- { [4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5- c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)- propionsäure, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.19 mL (1. 08 mmol) Ethyldiisopropylamin und 30 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, anschließend mit 195 mg (1. 06 mmol) 1- (1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 mL einer 15% K2C03-Lösung gegossen und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 345 mg (52 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 677 Rf : 0.38 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Entsprechend wurde erhalten: Beispiel 55 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (4- benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid Ausbeute : 50 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 753 Rf : 0.49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 56 j 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid Eine Lösung von 300 mg (0.40 mmol) 4-(2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)- piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid in 10 mL MeOH wurde in Gegenwart von 30 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet.

Ausbeute : 80 mg (30 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 665 Beispiel 57 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-l-carbonsäure [ (R)-2- [4- (1- methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid 57a) (R)-2-{[4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]- amino}-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 15 mL THF, 0.830 g (3.4 mmol) (R)-2-Amino-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester und 0.63 g (3.8 mmol) CDT wurde 1 Stunde im Eisbad und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde 0.83 g (3.4 mmol) 5-Phenyl-2-piperidin-4- yl-2, 4-dihydro- [1, 2,4] triazol-3-on zugegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15% K2CO3-Lösung versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 1.50 g (86 % der Theorie) ESI-MS : (M-H)-516 Rf : 0.34 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH370 : 15 : 15 : 2) 57b) (R)-2- { [4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]- amino}-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 54b) aus 1.50 g (2.9 mmol) (R)-2-{[4-(5-Oxo-3-phenyl-4, 5- dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-.

2-yl)-propionsäureethylester.

Ausbeute : 0.80 g (56 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 490 Rf : 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 57c) 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 54c) aus 300 mg (0.61 mmol) (R)-2-{[4-(5-Oxo-3-phenyl-4, 5- dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-propionsäure und 120 mg (0.66 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin.

Ausbeute : 150 mg (37 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 653 Rf : 0.41 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Entsprechend wurde erhalten : Beispiel 58 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-[4-(4- benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid Ausbeute : 25 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 729 Rf : 0. 54 ( (Kiesetget, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 59 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1, 2,4] triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid Eine Lösung von 80 mg (0.11 mmol) 4- (5-Oxo-3-phenyl-4, 5-dihydro- [1, 2,4] triazol-1-yl)- piperidin-1-carbonsäure [ (R)-2- [4- (4-benzyl-piperazin-1-yl)-piporidin-1-yl]-2-oxo-1- (5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid in 10 mL MeOH wurde in Gegenwart von 10 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet.

Ausbeute : 15 mg (22 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 641 , Beispiel 60 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl ester 60a) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure Zu einer eisgekühlten Mischung aus 2.0 g (7.8 mmol) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl- phenyl)-propionsäure in 60 mL 0.5 M H2SO4 wurde eine Lösung von 3.2 g (47 mmol) Natriumnitrit in 20 mL Wasser langsam unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Eiskühlung und 3 Tage bei RT gerührt, mit 80 mL Diethylether versetzt, kräftig gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit 80 mL Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt und die Produktfraktionen unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 0.64 g (37 % der Theorie) ESI-MS : (M-H)-221 60b) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-propionsäurebenzylester 0.64 g (2.9 mmoi) (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure wurde in 10 mL MeOH und 1 mL Wasser gelöst und durch Zugabe von 20% Cs2C03-Lösung auf einen pH-Wert von 7.0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in 10 mL DMF aufgenommen und die Lösung erneut unter vermindertem Druck eingeengt.

Der ölige Rückstand wurde in 10 mL DMF aufgenommen und die eisgekühlte Lösung unter Argonatmosphäre mit 0.34 mL (2.9 mmol) Benzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Eisbadkühlung und zwei Tage bei RT gerührt, anschließend mit 10 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 20 mL Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und über Kieselgel chromatographisch gereinigt.

Ausbeute : 0.67 g (74 % der Theorie) ESI-MS : (M-H)-311 Rf : 0. 40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8 : 2) 60c) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-cårbonylchlorid Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2.5 g (10.2 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5- tetrahydro-1,3-benzdiazepin-2-on und 2.6 mL (14.9 mmol) Ethyldiisopropylamin in 75 mL DCM wurden 6 g (12.1 mmol) Phosgen (20 Gewichtsprozent in Toluol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Man ließ auf RT erwärmen, engte i. vac. auf ca. 50 mL ein und filtrierte über Kieselgel ab, wusch dieses mit 200 mL DCM/EtOAc (1 : 1) und engte die vereinigten Filtrate erneut i. vac. ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und i. vac. getrocknet.

Ausbeute : 2.42 g (77% der Theorie) Rf = 0.43 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 : 1) 60d) 4- (2-Oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)- 1-benzyloxycarbonyl-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethylester Zu einer eisgekühlten Mischung aus 600 mg (1.9 mmol) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl- phenyl)-propionsäurebenzylester und 40 mL THF wurden 87 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid (55% in Mineralöl) zugegeben, 30 min bei RT gerührt, im Eisbad gekühlt und 660 mg (2.1 mmol) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonylchlorid in 20 mL THF innerhalb von 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min unter Eiskühlung und 1 h bei RT gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und über Kieselgel chromatographisch gereinigt.

Ausbeute : 0.36 g (32 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 584 Rf : 0. 56 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 2 : 1) 60e) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)- 1-carboxy-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl ester Eine Mischung aus 350 mg (0.60 mmol) 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin- <BR> <BR> <BR> 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (R)-1-benzyloxycarbonyl-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethylester und 30 mL MeOH wurde in Gegenwart von 50 mg Pd/C (5%) bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert.

Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt.

Ausbeute : 0. 30 g (100 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)' 494 Retentionszeit (HPLC) : 8.97 min (Methode A) 60f) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl ester Eine Mischung aus 150 mg (0.30 mmol) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-l-carbonsäure- (R)-1-carboxy-2- (3, 4-diethyl-phenyl)-ethyl ester, 98 mg (0.30 mmol) TBTU, 0.2 mL (1.1 mmol) Ethyldiisopropylamin und 15 mL THF sowie 3 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 56 mg (0.30 mmol) 1- (1-Methyl- piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 mL einer halbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und mit 30 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 39 mg (20 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 659 Rf : 0.37 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 80 : 20 : 2) Beispiel 61 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2- (7-dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-oxo- ethyl]-amid 61 a) 1-(7-Dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2, 2, 2-trifluor- ethanon Zu einer Lösung von 4.5 g (16.59 mmol) 3- (2, 2, 2-Trifluor-acetyl)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1 H- 3-benzazepin-7-carbaldehyd in 150 mL THF wurden 11.7 mL (23.4 mmol) einer 2 M Dimethylamin-Lösung in THF zugegeben und die Lösung mit 1 mL Eisessig auf pH 5 gebracht. Nach 30 min wurden 4.62 g (21.79 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde vorsichtig mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, 30 min nachgerührt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken-und Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Ausbeute : 4. 5 g (90% der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ = 301 Rf = 0.76 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 61 b) Dimethyl-(2, 3,4, 5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-ylmethyl)-amin Zu einer Lösung von 4.5 g (14.98 mmol) 1- (7-Dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro- 3-benzazepin-3-yl)-2, 2, 2-trifluor-ethanon in 50 mL MeOH wurden 50 mL Wasser und 8.5 g (61.51 mmol) K2CO3 gegeben und das Reaktionsgemisch 72 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand mit DCM versetzt, von unlöslichen Bestandteilen filtriert und i. vac. eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines hellbraunen Öles.

Ausbeute : 2.9 g (95% der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ = 205 Rf = 0.39 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 61c) 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)- 1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2- (7-dimethylaminomethyl-1, 2,4, 5-tetrahydro-3- benzazepin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2, 4,5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure und Dimethyl- (2, 3,4, 5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-ylmethyl)-amin.

Ausbeute : 45 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 679 Rf : 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 62 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-(4- azetidin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid 62a) 4-Azetidin-1-yl-1-benzyl-piperidin Zu der gerührten Mischung aus 3.0 mL (16.5 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon, 1.0 g (17.5 mmol) Azetidin und 100 mL DCM wurden 1.0 mL (17.5 mmol) Eisessig zugegeben.

Anschließend wurde unter Eisbadkühlung 6.0 g (39.5 mmol) Natriumtriacetoxy- borhydrid portionenweise innerhalb einer Stunde zugegeben und weitere 12 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 mL EtOAc extrahiert, die organische Phase getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt.

Ausbeute : 3.2 g (84 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 231 Rf : 0.57 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 62b) 4-Azetidin-1-yl-piperidin 3.2 g (13.9 mmol) 4-Azetidin-1-yl-1-benzyl-piperidin gelöst in 50 mL MeOH wurden im Autoklaven in Gegenwart von 0.5 g Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt.

Ausbeute : 1.9 g (98 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 141 Rf : 0. 19 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 75 : 25 : 5) 62c) 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(F »- 2- (4-azetidin-1-yl-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure und 4- Azetidin-1-yl-piperidin.

Ausbeute : 36 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 615 Rf : 0.53 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 63 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-(3- azepan-1-yl-azetidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure und 1- Azetidin-3-yl-perhydro-azepin.

Ausbeute : 37 % der Theorie ESI-MS : (M+H)+ 629 Rf : 0.66 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 64 [1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4, 4'] bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure und [4,4'] Bipiperidinyl-1-yl-essigsäureethylester Ausbeute : 42 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 729 Beispiel 65 {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-pipe razin-1-yl}- essigsäureethylester Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsä ure und (4- Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-essigsäureethylester Ausbeute : 33 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 730 Beispiel 66 [1'- « R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure Eine Mischung aus 150 mg (0.21 mmol) [1'- « R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2-U4- (2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl) - [4,4'] bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester, 20 mL THF und 2.5 mL 0.1 M NaOH wurde 12 h bei RT gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und durch Zugabe von 0.1 M HCI der pH der Reaktionsmischung exakt auf 7.0 eingestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 139 mg (90 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 701 Beispiel 67 {4-[1-(R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-pipe razin-1-yl}-essigsäure Herstellung analog Beispiel 66 aus {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl) - piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-essigsäureethylester Ausbeute : 99 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 702 Beispiel 68 {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chinoliri-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-pipe razin-1-yl}- essigsäureethylester Herstellung analog Beispiel 1 i) aus 3-Piperidin-4-yl-1, 3-dihydro-imidazo [4, 5-c] chinolin-2- on und (4-{1-[(R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionyl]-piperid in-4-yl}-piperazin-1- yl)-essigsäureethylester Ausbeute : 64 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 753 Beispiel 69 [1'- « R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4,5-c] chuinolin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4, 4'] bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester Herstellung analog Beispiel 1 i) aus 3-Piperidin-4-yl-1, 3-dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-2- on und {1'-[(R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionyl]-[4,4']bip iperidinyl-1-yl}- essigsäureethylester Ausbeute : 49 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 752 Beispiel 70 {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,2-dihydro-i midazo [4,5-c] chinolin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-pipe razin-1-yl}-essigsäure Herstellung analog Beispiel 66 aus {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 2- dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piper idin-4- yl]-piperazin-1-yl}-essigsäureethylester Ausbeute : 42 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 725 Beispiel 71 [1'- ( (R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4, 5-clchinolin-3 yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure Herstellung analog Beispiel 66 aus [1'- « R)-3- (3, 4-Diethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 2- dihydro-imidazo [4,5-c] chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)- [4,4'] bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester Ausbeute : 69 % der Theorie ESI-MS : (M+H)+ 724 Beispiel 72 4- (2-Oxo-1, 2-dihydro-imidazo [4, 5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyll-amid Herstellung analog Beispiel 17) aus (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-1- [4- (4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propan-1-on und 3-Piperidin-4-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5- c] chinolin-2-on Ausbeute : 25 % der Theorie) ESI-MS : (M+H) + 681 Beispiel 73 N-[1-{(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4- yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethylamino}-1-[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-meth- (Z)-yliden]-cyanamid Eine Mischung aus 390 mg (1. 01 mmol) (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-1- [4- (1- methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on, 270 mg (1.01 mmol) Diphenylcyano- carbonimidat und 50 mL DCM wurde 4 h bei RT gerührt und unschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 mL Acetonitril und 270 mg (1.10 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-2-on versetzt und 14 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit PE verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 200 mg (29 % der Theorie) ESI-MS : (M+H)+ 682 Rf : 0. 33 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 74 N [1- { (R)-1- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylaminol-1- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-meth- (Z)-yliden]-cyanamid Herstellung analog Beispiel 73 aus 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5-tetrahydro- benzo [d] [1,3] diazepin-2-on und (R)-2-Amino-3- (3, 4-diethyl-phenyl)-1- [4- (4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propan-1-on Ausbeute : 26 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 682 Rf : 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 75 N- [l- [ (R)-2- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1- [4- (2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-meth- (Z)-yliden]-cyanamid Herstellung analog Beispiel 73 aus 3-Piperidin-4-yl-1, 3,4, 5-tetrahydro- benzo [a5 [1,3] diazepin-2-on und (R)-2-Amino-1- [1, 4'] bipiperidinyl-1'-yl-3- (3, 4-diethyl- phenyl)-propan-1-on Ausbeute : 15 % der Theorie ESI-MS : (M+H)+ 667 Rf : 0.49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 76 1- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-2- (3, 4-dimethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin- 3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 76a) 4- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure-tert-butylester Zu der Lösung aus 8.80 mL (34.0 mmol) 2-Ethoxycarbonyl-bernsteinsäure-4-tert- butylester in 140 mL THF wurde unter Eiskühlung 1.56 g (35.7 mmol) Natriumhydrid (55% in Mineralöl) portionenweise zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt.

Anschließend wurde 6.5 g (32.6 mmol) 4-Bromomethyl-1, 2-dimethyl-benzol gelöst in 70 mL THF langsam zu der eisgekühlten Mischung zugetropft und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 20% Zitronensäure-Lösung versetzt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 11.6 g (91 % der Theorie) Rf : 0.6 (Kieselgel, PE/EtOAc/Eisessig 8 : 2 : 0.5) 76b) 4- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure Eine Mischung aus 11.6 g (29.5 mmol) 4- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl- butansäure-tert-butylester und 100 mL DCM wurde mit 20 mL TFA versetzt, das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 10.0 g (100 % der Theorie) Rf : 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc/Eisessig 8 : 2 : 0.5) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 76c)-2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-2- {2-oxo-2- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Eine Mischung aus 10.0 g (29.7 mmol) 4- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl- butansäure, 10.5 g (32.7 mmol) TBTU, 4.2 g (30.5 mmol) HOBt, 5.8 mL (32.4 mmol) Ethyldiisopropylamin, 270 mL THF und 30 mL Wasser wurde 15 min bei RT gerührt und anschließend mit 7.6 g (32.9 mmol) 3-Piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei RT gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 150 mL gesättigter NaHCO3-Lösung verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute : 15.6 g (96 % der Theorie) Rf : 0.77 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 76d) 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- pi peri di n-1-yl]-butansäu re Eine Lösung von 15.5 g (28.2 mmol) 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-2- {2-oxo-2- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäu rediethylester in 100 mL EtOH wurde mit 11.2 g (169.7 mmol) KOH gelöst in 150 mL Wasser versetzt und das Gemisch für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 11.2 g (169.7 mmol) KOH gelöst in 150 mL Wasser wurde nochmals 5 h unter Rückfluss erhitzt, dann mit 150 mL Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Der Filterkuchen wurde in 500 mL Wasser gelöst, zweimal mit je 100 mL EtOAc gewaschen und durch Zugabe von konz. HCI auf pH 4 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und im Umlufttrockenschrank getrocknet.

Ausbeute : 6.7 g (53 % der Theorie) Rf : 0. 18 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 76e) 1- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-2- (3, 4-dimethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Eine Mischung aus 0.9 g (2.0 mmol) 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure, 0.71 g (2.2 mmol) TBTU, 0.28 g (2.1 mmol) HOBt, 0. 39 mL (2.2 mmol) Ethyldiisopropylamin, 45 mL THF und 5 mL Wasser wurde 10 min bei RT gerührt, mit 0.37 g (2.1 mmol) [1,4'] Bipiperidinyl versetzt und weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und dreimal mit DCM/MeOH (95 : 5) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 0.6 g (50 % der Theorie) Rf : 0.52 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 77 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-(1'-methyl-[4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl Ausbeute : 33 % der Theorie Rf : 0.36 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 78 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1- (1-Methyl-piperidin-4-yl)- piperazin.

Ausbeute : 27 % der Theorie Rf : 0.35 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 79 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Methyl-4-piperidin-4-yl- piperazin Ausbeute : 33 % der Theorie Rf : 0.53 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 80 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)piperid in-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Ethyl-4-piperidin-4-yl- piperazin Ausbeute : 29 % der Theorie Rf : 0.61 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 81 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)pip eridin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Isopropyl-4-piperidin-4-yl- piperazin Ausbeute : 18 % der Theorie Rf : 0.59 (Kiegeslgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 82 <BR> <BR> 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-1- [4- (4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Methansulfonyl-4-piperidin- 4-yl-piperazin.

Ausbeute : 45 % der Theorie Rf : 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 83 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure {1-(3,4-dimethyl- benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo -ethyl}-amid 83a) 2-Amino-3- (3, 4-dimethyl-phenyl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 18.6 g (93.5 mmol) 4-Bromomethyl-1, 2-dimethyl-benzol, 25.0 g (93.5 mmol) (Benzhydryliden-amino)-essigsäureethylester, 3.29 g (10.0 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 41.3 g (250 mmol) K2COs x 1. 5 H20 und 600 mL Acetonitril wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 500 mL Diethylether aufgenommen und unter kräftigem Rühren mit 250 mL halbkonz. HCI versetzt. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert und durch Zugabe von festem NaHCO3 neutralisiert.

Die wässerige Phase wurde dreimal mit je 200 mL EtOAc ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 11.3 g (55 % der Theorie) Rf : 0. 62 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 83b) 3- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1- carbonyl]-amino}-propionsäureethylester Zu der im Eisbad gekühlten Lösung aus 11.0 g (49.7 mmol) 2-Amino-3- (3, 4-dimethyl- phenyl)propionsäureethylester in 250 mL THF wurden 10.0 g (57.9 mmol) CDT zugegeben, 1 h unter Eisbadkühlung und 1 h bei RT gerührt. Anschlie#end wurde 12.7 g (54.7 mmol) 3-Piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on zugegeben, das Reaktionsgemisch 2. 5 h unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaHCO3-Lösung und EtOAc verteilt und die wässrige Phase noch zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.

Ausbeute : 17.5 g (74 % der Theorie) Rf : 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) 83c) 3-(3, 4-Dimethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oXo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1- carbonyl]-amino}-propionsäure 17.5 g (36.6 mmol) 3- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H chinazolin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäureethylester gelöst in 100 mL MeOH wurde mit 200 mL 1 M NaOH versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat dreimal mit tert-Butylmethylether gewaschen und mit 200 mL 1 M HCI versetzt. Die Wasserphase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether ausgerührt und im Umlufttrockenschrank bei 50 °C getrocknet.

Ausbeute : 6.0 g (36 % der Theorie) 83d) 4-(2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure {1-(3, 4- dimethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Zu der Mischung aus 1.15 g (2.55 mol) 3- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-pro pionsäure und 100 mL THF wurde 0.90 g (2.80 mmol) TBTU, 0. 35 g (2.55 mol) HOBt, 0.49 mL (2.80 mmol) Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Gemisch 30 min bei RT gerührt.

Anschließend wurde 20 mL DMF zugegeben, 15 min gerührt und mit 0.49 g (2.65 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 70 mL gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Die wässerige Phase wurde dreimal mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt, die Produktfraktionen unter vermindertem Druck eingeengt, mit Diethylether verrieben und abgesaugt.

Ausbeute : 0.45 g (29 % der Theorie) EI-MS (M) + 615 Rf : 0.49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 84 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbons äure{1-(3,4-dimethyl- benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Herstellung analog Beispiel 83d) aus 3- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-2- { [4- (2-oxo-1, 4-dihydro- 2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäu re und 1-Methyl-4-piperidin- 4-yl-piperazin Ausbeute : 19 % der Theorie EI-MS (M) + 615 Rf : 0. 25 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 85 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [1- (3, 4-dimethyl- benzyl)-2- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 83d) aus 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1, 4-dihydro- 2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäu re und 1-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl.

Ausbeute : 35 % der Theorie EI-MS (M) + 614 Rf : 0.42 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70 : 15 : 15 : 2) Beispiel 86 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion 86a) 4- (3, 4-Diethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure-tert-butylester Hergestellt analog Beispiel 76a) aus 2-Ethoxycarbonyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester und 4-Bromomethyl-1, 2-diethyl-benzol.

Ausbeute : 97 % der Theorie Rf : 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 4 : 1) 86b) 4- (3, 4-Diethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76b) aus- (3, 4-Diethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl- butansäure-tert-butylester.

Ausbeute : 100 % der Theorie 86c) 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- {2-oxo-2- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Hergestellt analog Beispiel 76c) aus 4- (3, 4-Diethyl-phenyl)-3, 3-bis-ethoxycarbonyl- butansäure und 3-Piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-1H-chinazolin-2-on.

Ausbeute : 50 % der Theorie Rf : 0.6 (Kieselgel, EtOAc) 86d) 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76d) aus- (3, 4-Diethyl-benzyl)-2- {2-oxo-2- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäu rediethylester Ausbeute : 67% der Theorie Rf : 0.6 (Kieselgel, PE/EtOAc/Eisessig 7 : 3 : 0.3) 86e) 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Methyl-4-piperidin-4-yl- piperazin Ausbeute : 16 % der Theorie ESI-MS : (M+H)+ 643 Rf : 0.3 (Kieselgel, MeOH) Beispiel 87 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-pipera zin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1- (1-Mothyl-piperidin-4-yl)- piperazin.

Ausbeute : 18 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 643 Rf : 0.15 (Kieselgel, MeOH/NH3 10 : 0.3) Beispiel 88 {1'- [4-Oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-l-yl]-2- (5, 6,7, 8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl}-essigsäuremethylester 88a) 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-butansäure-tert- butylester Hergestellt analog Beispiel 76a) aus 2-Ethoxycarbonyl-bernsteinsäure-4-tert-butyl-ester und 6-Bromomethyl-1, 2,3, 4-tetrahydro-naphthalin.

Ausbeute : 66% der Theorie 88b) 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76b) aus 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-butansäure-tert-butylester Ausbeute : 100 % der Theorie 88c) 2-{2-Oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperid in-1-yl]-ethyl}-2- (5,6, 7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-malonsäurediethylester Hergestellt analog Beispiel 76c) aus 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5, 6,7, 8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-butansäure und 3-Piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on.

Ausbeute : 71% der Theorie 88d) 4-Oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2- (5, 6,7, 8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76d) aus 2- {2-Oxo-2- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-ethyll-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- malonsäurediethylester.

Ausbeute : 95% der Theorie 88e) {1'-4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperi din-1-yl]-2-(5, 6,7, 8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl}- essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 4-Oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure und [4,4'] Bipiperidinyl-1-yl-essigsäuremethylester.

Ausbeute : 6 % der Theorie EI-MS : (M) + 697 Beispiel 89 {1'- [4-Oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-l-yl]-2- (5, 6,7, 8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl}-essigsäure Herstellung analog Beispiel 66) aus {1'-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]- [4, 4'] bipiperidinyl- 1-yl}-essigsäuremethylester Ausbeute : 17 % der Theorie ESI-MS : (M+H)+ 684 Beispiel 90 <BR> <BR> (1'- {2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]- butyryl}-[4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-essigsäuremethylester 90a) 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure-tert-butyleste r Hergestellt analog Beispiel 76a) aus 2-Ethoxycarbonyl-bernsteinsäure-4-tert-butyl ester und 5-Brommethyl-indan.

. Ausbeute : 100 % der Theorie 90b) 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76b) aus 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure- tert-butylester Ausbeute : 100 % der Theorie 90c) 2-Indan-5-ylmethyl-2- {2-oxo-2- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Hergestellt analog Beispiel 76c) aus 3, 3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure und 3-Piperidin-4-yl-3, 4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on.

Ausbeute : 61 % der Theorie 90d). 2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1- yl]-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76d) aus 2-Indan-5-ylmethyl-2- {2-oxo-2- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäu rediethylester Ausbeute : 100 % der Theorie 90e) (1'- {2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl) - piperidin-1-yl]-butyryl}- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 76e) aus und 2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und [4,4'] Bipiperidinyl-1-yl- essigsäuremethylester.

Ausbeute : 5 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 684 Beispiel 91 ((1'-{2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-ch inazolin-3-yl)-piperidin-1- yl]-butyryl}- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure Herstellung analog Beispiel 66) aus (1'- {2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyryl}- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)- essigsäuremethylester Ausbeute : 10 % der Theorie ESI-MS : (M+H) + 670 Beispiel 92 <BR> <BR> 1- [4- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1, 4-dion Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 4-Oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure und 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin.

Ausbeute : 46 % der Theorie Retentionszeit (HPLC) : 6.0 min (Methode A) Beispiel 93 1- (1'-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1, 4-dion Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 4-Oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure und 1-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl.

Ausbeute : 44 % der Theorie Retentionszeit (HPLC) : 6.5 min (Methode A) Beispiel 94 2-Indan-5-ylmethyl-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro- 2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 4-dion Hergestellt analog Beispiel 76e) aus und 2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Methyl-4-piperidin-4-yl- piperazin Ausbeute : 51 % der Theorie Retentionszeit (HPLC) : 5.7 min (Methode A) Beispiel 95 2-Indan-5-ylmethyl-1- (1'-methyl- [4, 4'] bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Hergestellt analog Beispiel 76e) aus und 2-Indan-5-ylmethyl-4-oxo-4- [4- (2-oxo-1, 4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Methyl- [4, 4'] bipiperidinyl.

Ausbeute : 51 % der Theorie Retentionszeit (HPLC) : 6.2 min (Methode A) Mit den beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden : Beispiel 96 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1- (1'-Methyl- [4, 4] bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-2- (5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1, 4-dion Beispiel 97 <BR> <BR> 1- [4- (4-Methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2- (5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan- 1,4-dion Beispiel 98 1- [1, 4'] Bipiperidinyl-1'-yl-4- [4- (2-oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2- (5,5, 8, 8-tetramethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1, 4-dion Beispiel 99 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)piperidin-1-carbonsäure {(R)-1-(3, 4- bis-pentafluorethyl=benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Beispiel 100 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-l-carbonsäure { (R)-1- (3- ethyl-4-methyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Beispiel 101 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2- (4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester Beispiel 102 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)-1- (3, 4- diethyl-benzyl)-2- [4- (1-ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester Beispiel 103 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure (R)-2-oxo- 2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5, 6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethylester Beispiel 104 (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1, 4-dion Beispiel 105 (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1, 4-dion Beispiel 106 <BR> <BR> (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Beispiel 107 <BR> <BR> (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2-oxo- 1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Beispiel 1 08 (S)-1-[1, 4'] Bipiperidinyl-l'-yl-2- (3, 4-diethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Beispiel 109 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure { (R)-1- (3, 4- bis-trifluormethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Beispiel 110 <BR> <BR> (S)-2- (3, 4-Bis-trifluormethyl-benzyl)-1- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4- [4- (2- oxo-1,2, 4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3 yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Beispiel 111 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3, 4- bis-trifluormethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester Beispiel 112 (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Beispiel 113 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3, 4- diethyl-benzyl)-2- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester Beispiel 114 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-(4- amino-piperidin-1-yl)-1- (3, 4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Beispiel 115 4- (2-Oxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [2- [1, 4'] bipiperidinyl-<BR> 1'-yl-1- (3, 4-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Beispiel 116 (S)-2- (3, 4-Diethyl-benzyl)-1- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5- tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Beispiel 117 (S)-1-4, 4'-Bipiperidinyl-1-yl-2- (3, 4-diethyl-benzyl)-4- [4- (2-oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1, 4-dion Beispiel 118 4-(2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4- ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl )-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Beispiel 119 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- { (R)-1- (4- ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Beispiel 120 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-1-(4- ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Beispiel 121 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-1, 4'- bipiperidinyl-1'-yl-1- (4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Beispiel 122 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-(4- dimethylamino-piperidin-1-yl)-1- (4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Beispiel 1 23 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-((R)-1-(3- ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2- [4- (4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Beispiel 124 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3- ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl )-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid Beispiel 125 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-1-(3- ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2- (1'-methyl-4, 4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Beispiel 126 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-1, 4'- bipiperidinyl-1'-yl-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-ox o-ethyl]-amid Beispiel 127 4- (2-Oxo-1, 2,4, 5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [ (R)-2- (4- dimethylamino-piperidin-1-yl)-1- (3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten : Beispiel i Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält : Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mq 71. 0 mg Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel)) Inhalationslösung für Respimate mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Hub enthält : Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15. 0 ul Herstellungsverfahren : Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimaf- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Fläschchen enthält : Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml Herstellungsverfahren : Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel IV Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : 1 Hub enthält : Wirkstoff 1. 0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50. 0/il Herstellungsverfahren : Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung : Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml Herstellunasverfahren : Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung : Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 mi Herstellung : Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl) ; Human-Serum- Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen ; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel VII Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung : Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4-2H20 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Herstellung : Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen ; in Ampullen abfüllen.

Beispiel ! VH) Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml Herstelluna : Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen ; in Vials abfüllen ; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat : Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Herstellung : Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen ; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg Herstellung : Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen ; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren ; mit Magnesiumstearat mischen ; auf einer Tablettenpresse abpressen ; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispe. rs 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg Herstellung : Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen ; mit Magnesiumstearat mischen ; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.

Beispiel XI Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung : Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q. s. ad 1700 mg Herstellung : Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen ; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren ; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.

Beispiel XII Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 mL Zusammensetzung : Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml Herstelluna : Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl) ; Human-Serum-Albumin zugeben ; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen ; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen ; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.