Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinrnonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriposphat (GTP). Die bisher bekannten Ver- treter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen : Die partikulären, durch natriureti- sche Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulier- baren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Unter- einheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivie- rungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivi- tät des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch CO ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Hams anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phos- phodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und-adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, wel- che auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophy-

siologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zell- proliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuf- fizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.

Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO- unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisenzentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3- (5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol (YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226 ; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), Diphenyliodonium-hexafluoro- phosphat (Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307), Isoliquiritigenin (Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587), sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).

Die bisher bekannten Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphat) durch Interaktion mit dem Eisenzen- trum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der Enzym- aktivität führende Konformationsänderung (Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71),

oder über einen Häm-abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt (z. B. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. (1999) 14 ; oder die in der WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate).

Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von Fettsäuren, wie z. B. Arachidonsäure, Prostaglandinendoperoxide und Fettsäure- hydroperoxide auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden (vgl. z. B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14).

Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d. h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.

Es wurde eine Stimulation von Häm-freier löslicher Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX beschrieben (Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35).

Allerdings kann Protoporphyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protoporphyrin IX zur löslichen Guanylatcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Häm-haltigen löslichen Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms führen dürfte. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass die stimulierende Wirkung von Protoporphyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird (Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47).

Bislang wurden somit keine Verbindungen beschrieben, welche die lösliche Guanylatcyclase unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen oder anderen über eine Beeinflussung des cGMP- Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen zu entwickeln.

Die vorstehende Aufgabe wird durch die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gelöst, welche in der Lage sind, die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von NO und von der im Enzym befindlichen Häm- Gruppe zu stimulieren.

Überraschend wurde gefunden, dass es Verbindungen gibt, welche die lösliche Guanylatcyclase auch unabhängig von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe stimulieren können. Die biologische Aktivität dieser Stimulatoren beruht auf einem völlig neuen Mechanismus der Stimulierung der löslichen Guanylatcyclase. Im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen, aus dem Stand der Technik als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase bekannten Verbindungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage, sowohl die Häm-haltige als auch die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu stimulieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Stimulatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, dass die neuen Stimulatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Stimulatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, lH-1, 2,4-Oxadiazol- (4, 3a)-chinoxalin-1-on (ODQ), blockieren lässt.

Dies stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von Herz-Kreislauf- erkrankungen und anderen über eine Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen therapierbaren Erkrankungen dar.

In der EP-A-0 345 068 ist unter anderem die Aminoalkancarbonsäure (1) als Zwischenprodukt bei der Synthese von GABA-Antagonisten beschrieben : In der WO 93/00359 ist die Aminoalkancarbonsäure (2) als Intermediat in der Peptid-Synthese sowie dessen Verwendung als Wirkstoff zur Behandlung von Er- krankungen des zentralen Nervensystems beschrieben : In keiner dieser beiden Schriften ist jedoch beschrieben, dass derartige Aminoalkan- carbonsäuren einen von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen stimulierenden Effekt auf die lösliche Guanylatcyclase ausüben können.

Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnliche Substanzen sind darüber hinaus aus WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780 und WO 01/19778 bekannt. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden zur von der im Enzym befindlichen Häm-Gruppe unabhängigen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase Amino- alkancarbonsäuren der Formel (I) eingesetzt :

worin V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4CO, NR4S02, COO, CONR4 oder S (O) o bedeutet, worin R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Koh- lenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen substituiert sein kann, o 0,1 oder 2 bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S (O) p, NR', CO, NR5SO2 oder CONRs enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen-

stoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei-bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, worin Rs Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen substituiert sein kann, p 0,1 oder 2 bedeutet, Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CoNR7Rl0 oder CONR'R substituiert sein können, worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh- lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis

zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet, R7 unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8, R9, Rl l und Rl2 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2RI3 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, worin R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder Rll und Rl2 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann, Rl° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten Carbocyclus mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR, SO2NR7, CONk7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, gerad- kettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6

Kohlenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONR"R'6oder NR'"COR' substituiert sein können, worin * 14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R15, R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2Rl8 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, worin Ris geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR', Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und Rl7 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10

Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, So2NRI7Rl7, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR 17 NR17 COOR 17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17coNRI7R 17, OCONR17R17, OSO2R17, C2-12-Alkenyl oder C2-l2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, N02 oder NRI9R20, umfasst sein kann ; worin

R'9 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine Gruppe aus O, S (O) q NR21, CO oder CONR2' enthalten können, oder CO, NHCO oder OCO bedeutet, worin q 0,1 oder 2 bedeutet, R21 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, U geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy, Halogenalkoxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR22R23 substituiert sein können, worin

R22 und R23 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbonylalkyl oder Sulfonylalkyl bedeuten, R2 Tetrazolyl, COOR24 oder CoNR25R26 bedeutet, worin R24 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen R25 und R26 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R27 bedeuten, worin R27 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo- genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder R25 und R26 zusammen ein fünf-oder sechsgliedrigen Ring bilden, der N oder O enthalten kann,

X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus O, S (O) r, NRZB, CO oder CONR29, Aryl oder Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen enthalten können, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Ketten durch eine Alkylkette unter Bildung eines drei-bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sind, worin r 0,1 oder 2 bedeutet, R28 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet ; Ri Tetrazolyl, COOR 30 oder CONR3'R32 bedeutet, worin R30 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen

R31 und R32 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel So2R33 bedeuten, worin R33 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo- genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie deren Stereoisomere und Salze.

Bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), worin V fehlt, O, NR4, NR4CONR4, NR4C0, NR4So2, COO, CONR4 oder S (O)o bedeutet, worin R4 unabhängig von einem weiteren gegebenenfalls vorhandenen Rest R4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh- lenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Arylalkyl mit 7 bis 18 Kohlen- stoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehr-

fach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, o 0,1 oder 2 bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine oder mehrere Gruppen aus O, S (O) p, NR', CO, NRSSO2 oder CONR5 enthalten können, und ein oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen substituiert sein können, wobei gegebenenfalls zwei beliebige Atome der vorstehenden Kette unter Bildung eines drei-bis achtgliedrigen Rings miteinander verbunden sein können, worin R5 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen substituiert sein kann, p 0,1 oder 2 bedeutet, Y Wasserstoff, NR8R9, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aro- matischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, gerad-

kettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, CN, SR6, NO2, NR8R9, NR7COR10, NR7CONR7R10 oder CONR11R12 substituiert sein können, worin R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet, R unabhängig von einem gegebenenfalls vorhandenen weiteren Rest R7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, R9, Rll und Rl2 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Arylalkyl mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel So2R'3 bedeuten, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

oder zwei Substituenten aus Rg und R9 oder Rll und Rl2 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, der O oder N enthalten kann, worin Rl3 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Rl° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Koh- lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, Hydroxy, CN, NO2, NH2, NHCOR, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein können, die auch über N gebunden sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR7, So2NR7, CON7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, gerad-

kettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 8 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy, Carbonylalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Koh- lenstoffatomen, Halogen, SR6, CN, NO2, NR8R9, CONRi5Rl6oder NRl4CoRl7 substituiert sein können, worin R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, R unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel SO2R18 bedeuten, worin R18 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei der Arylrest seinerseits ein-oder mehrfach durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und

R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch Halogen, CN, NO2, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl oder Halo- genalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 SR, S02R, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR NRCOOR, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR7CONR17R17.

OCONR17R17, OSO2R17, C2-12-Alkenyl oder C2 l2-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, N02 oder NRI9R20, umfasst sein kann ;

worin Rl9 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, W geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, U-CH2-bedeutet, A Phenyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, welche gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können, R2 COOR24 bedeutet, worin R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR29 enthalten können,

worin R29 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet ; Rl CoOR30 bedeutet, worin R30 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin V fehlt, O, S oder NR4 bedeutet, worin R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Q fehlt, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können, Y H, NR8R9, Cyclohexyl, Phenyl, Naphtyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe

bedeutet, die auch über N gebunden sein können, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7COR10 oder CONRIlRl2 substituiert sein können, worin

R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh- lenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8, R9, Rll und Rl2 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus Rg und R9 oder Rll und Rl2 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann, Rl° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann ; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe

substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, NR4, So2NR7, CON7, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, geradkettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxyalkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NR14COR17 substituiert sein können, worin

R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R17 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, N02, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR'V, S02NH2, S02NR"R, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR 17 NR17COOR 17, NHCOR NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17.

OCONR17R17, OSO2R17, C2-12-Alkenyl oder C2-12-Alkinyl bedeutet, wobei

zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR'9R20, umfasst sein kann ; worin R"und R 20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, W CH2,-CH2CH2-, CH2CH2CH2, CH=CHCH2 bedeutet, U-CH2-bedeutet, A Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t- Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann, R2 COOR24 bedeutet, worin R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen

bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyl, Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können, worin R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet ; Ri COOR35 bedeutet, worin R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Ganz besonders bevorzugt sind hierbei Verbindungen der Formel (I), worin V O bedeutet, Q geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkindiyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die einfach durch Halogen substituiert sein können, Y H, Cyclohexyl, Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe

bedeutet, wobei die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, NO2, SR6, NR8R9, NR7CoRI0 oder CONR"R 12 substituiert sein können, worin

R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 Wasserstoff, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8, R9, Rl l und Rl2 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann, oder zwei Substituenten aus R8 und R9 oder Rll und Rl2 miteinander unter Bildung eines fünf-oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können, der durch O oder N unterbrochen sein kann, Rl° Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl bedeutet, wobei der Phenylrest ein-bis dreifach durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein kann ; und/oder die cyclischen Reste jeweils ein-bis dreifach durch Phenyl oder einen Heterocyclus aus der Gruppe

substituiert sein können, welche direkt oder über eine Gruppe aus O, S, SO, SO2, geradkettigem oder verzweigtem Alkylen, geradkettigem oder verzweigtem Alkendiyl, gerad- kettigem oder verzweigtem Alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Oxy- alkyloxy, geradkettigem oder verzweigtem Sulfonylalkyl, geradkettigem oder verzweigtem Thioalkyl mit jeweils bis 4 Kohlenstoffatomen gebunden sein können und ein-bis dreifach durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkoxy, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CN, SCH3, OCF3, NO2, NR8R9 oder NRI4CoRl7 substituiert sein können, worin Rl4 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und Rl7 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche gegebenenfalls weiterhin durch F, Cl Br, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Acetylamino, NO2, CF3, OCF3 oder CN substituiert sein können ; und/oder die cyclischen Reste mit einem aromatischen oder gesättigten Carbocyclus mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einem aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O anneliert sein können, R3 SR17, SO2R17, gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, SO2NH2, SO2NR17R17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR17 NR17COOR17, NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17, OCONRR, OS02R, C2-i2-Alkenyl oder C212-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes

Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, NO2 oder NR'9R20, umfasst sein kann ; worin Rl9 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> W-CH2-oder-CH2CH2-bedeutet,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> U-CH2-bedeutet, A Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein-bis dreifach durch Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, Br substituiert sein kann, R2 COOR24 bedeutet, worin R24 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die jeweils eine bis drei Gruppen aus Phenyloxy, O, CO oder CONR30 enthalten können, worin

R30 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 1 oder 2 bedeutet ; R'COOR35 bedeutet, worin R35 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), bei denen Rl und R2 jeweils COOH bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen, bei denen V O bedeutet, Q CH2 bedeutet, Y Phenyl bedeutet, das mit einem Rest substituiert ist, der aus der Gruppe, bestehend aus 2-Phenylethyl, Cyclohexyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Chlorphenoxy, 4-Methoxy- phenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 4-Cyanophenoxy, 4-Methylphenyl, 4- Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 3, 5-Difulor- phenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-

Chlor-2-methylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl ausge- wählt ist, R3 SRi7, S02Rl7, gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl mit 1 bis 9 Kohlenstoff- atomen und bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogenalkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, CONH2, CONR17R17, S02NH2, S02N-R"R 17, Alkoxyalkoxy mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, NHCOOR' COUR", NHCOR17, NHSO2R17 NR17SOR17, NHCONH2, NR17CONR17R17, OCONR17R17, OSO2R17, C2-12-Alkenyl oder C2-12-Alkinyl bedeutet, wobei zusätzlich zu einem der vorstehenden Reste ein Rest aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, CN, N02 oder NR'9R20, umfasst sein kann ; worin Rl9 und R20 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet, <BR> <BR> <BR> W-CH2CH2-bedeutet,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> U-CH2-bedeutet,

A Phenyl bedeutet, R2 COOH bedeutet, wobei R2 in 4-Position zum Rest U angeordnet ist, X (CH2) 4 bedeutet, R'COOH bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im Allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die

Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise, beispielsweise durch Racematspaltung oder chromatographische Trennung, in die stereoisomer ein- heitlichen Bestandteile trennen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen können in der cis-oder trans-Konfiguration (Z-oder E-Form) vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im Allgemeinen die folgende Bedeutung : Alkyl steht im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasser- stoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.

Alkylen steht im Allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylen, Ethylen, Propylen, a-Methylethylen, ß-Methylethylen, a-Ethylethylen, ß-Ethylethylen, Butylen, a-Methylpropylen, ß-Methylpropylen, y-Methylpropylen, a-Ethylpropylen, ß-Ethylpropylen, y-Ethylpropylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Dodeylen und Eicosylen genannt.

Alkenyl steht im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Iso- propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt

mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2- Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.

Alkendiyl steht im Allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Ethen-1, 2-diyl, Propen-1,3- diyl, Propen-1, 2-diyl, 1-Buten-1, 4-diyl, 1-Buten-1, 3-diyl, 1-Buten-1, 2-diyl, 2-Buten- 1,4-diyl, 2-Buten-1, 3-diyl, 2-Buten-2,3-diyl genannt.

Alkindiyl steht im Allgemeinen für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser- stoffbrücke mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethin-1, 2-diyl, Propin-1,3- diyl, 1-Butin-1, 4-diyl, 1-Butin-1, 3-diyl, 2-Buten-1, 4-diyl genannt.

Acyl steht im Allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im Allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoff- atomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt. Die Begriffe"Alkoxy"und"Alkyloxy"werden synonym verwendet.

Alkoxyalkyl steht im Allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei im Allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen- den Alkoxycarbonylreste genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im Allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlen- wasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im Allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt : Cyclopropyloxy und Cyclohexyl- oxy. Die Begriffe"Cycloalkoxy"und"Cycloalkyloxy"werden synonym verwendet.

Aryl steht im Allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato- men. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5-oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann.

Beispielsweise seien genannt : Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl,

Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1,2,3 Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff"Heteroaryl" (bzw."Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Bei den in der vorliegenden Anmeldung gezeigten Heterocyclenshukturen ist jeweils nur eine Bindung zur benachbarten Gruppe angedeutet, z. B. bei den Heterocyclen- strukturen, die für Y in Frage kommen, die Bindung zur Einheit Q. Unabhängig davon können diese Heterocyclenstrukturen jedoch wie angegeben weitere Substituenten tragen.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Ver- bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) E-X-R' (III) umsetzt, worin

Rl, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist ; oder [B] Verbindungen der Formel (IV) mit Verbindungen der Formel (V) umsetzt, worin Rl, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,

E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist ; oder [C] Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) E-U-A-R2 (VII) umsetzt, worin Rl, R2, R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist ; oder [D] Verbindungen der Formel (VIII),

worin Va für O oder S steht und R', R2, R3, Y, Q, W, U, A, X und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel (IX) umsetzt, worin Q, Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, E entweder eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird, oder eine gegebenenfalls aktivierte Hydroxyfunktion ist ; oder [E] Verbindungen der Formel (X),

worin R3, V, Q, Y, W, X, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, Rb und R2b jeweils unabhängig für CN oder COOAlk stehen, wobei Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, mit wässrigen Lösungen starker Säuren oder starker Basen in die ent- sprechenden freien Carbonsäuren überführt. oder [F] Verbindungen der Formel (XI)

worin Rl, R2, R3, V, Q, X, W, U, A und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, L für Br, 1 oder die Gruppe CF3S02-O steht, mit Verbindungen der Formel (XII) M-Z (XII) worin M für einen Aryl oder Heteroarylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest oder Cycloalkylrest oder für einen Arylalkyl, einen Arylalkenyl-oder einen Aryl- alkinylrest steht, Z für die Gruppierungen-B (OH) 2,-CH=-CH,-CH=CH2 oder - Sn (nBu) 3 steht in Gegenwart einer Palladiumverbindung, gegebenenfalls zusätzlich in Ge- genwart eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe und in Gegenwart einer Base umsetzt ; oder

[G] Verbindungen der Formel (XIII) worin Ar für einen Aryl oder Heteroarylrest steht, E eine Abgangsgruppe bedeutet, die in Gegenwart einer Base substituiert wird. nach Verfahren D mit Verbindungen der Formel (VIII) umsetzt und die so er- haltenen Verbindungen der Formel (XIV) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert. Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend anhand beispielhafter, nicht einschränkender Ausführungsfor- men veranschaulicht : Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren A/E : (R)"0 er- (cHz) oye H I /OMe Base (CH2)5Ph 0 (RJ (Rnm J \ \ \ N Hydfolyse N zou (CHZ) SPh ö/OH (CH2) sPh k O (CH2) sPh X Õ 0 ome (CH), Ph 2 0 OMe OH

Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/E : zum 1 CICHZ (2-CI) Ph OH N 0"-, 2- O-O 0 0 1 N O I/O HYd o 0-1-- ciao COO o I O OH

Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren B/E : zum Zon /OMe Base o bu O OMe R Jm (ru \ N 0 0 Base O OMe t3 (Rnm g) OMe O OU

Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren C/E: zum O HN \ Me0 I Base 1 ber 020 R OR O or R Jm \ Rm \ I uns 1 O I/OMe Esterspaltung -- O I/OH /O /O 0 OH O OH Vorzugsweise ist R = t-Bu Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/F/E c CI (R3jm \ . / i N w N I O/OMe O OMe Br oye Oye ber O OMe O OMe Br B(OH), 8 f Cl N I \ N 0 OH 0 ome 0 Hydrolyse 0 OH Cl ci cri CI CI

Beispiel für Reaktionssequenz nach Verfahren D/G/E (RJ Cl, O Ozone 0 zu oye J \COMe Hydrierung ß OMe O OMe / (Rm \ Rm v N N *, OMe 0 0 Hydrolyse O OMe- O O I H Alternativ kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) auch an einer festen Phase wie einem Polystyrolharz, insbesondere bevorzugt einem käuflich erhältlichen Wang-Polystyrolharz erfolgen. Das Harz wird hierbei zunächst in einem Lösungs-

mittel wie Dimethylformamid (DMF) aufgequellt. Anschließend wird die als Aus- gangsverbindung dienende entsprechende Carbonsäure durch Standardverfahren an das Harz gebunden. Beispielsweise kann die Bindung der Carbonsäure an das Harz in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und einem die Carboxyleinheit aktivierenden Reagens wie einem Säurehalogenid, beispiels- weise Dichlorbenzoylchlorid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) erfolgen. Es können aber auch andere herkömmlich für diesen Zweck verwendete Reagenzien eingesetzt werden. Man läßt das Reaktionsgemisch mindestens 2 Stunden, vorzugsweise 12 Stunden, besonders bevorzugt etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck rühren, wobei die Carbonsäure bezüglich der Beladung der festen Phase im Überschuss, vorzugsweise im zwei-bis dreifachen Überschuß, eingesetzt wird.

Nach Entfernung gegebenenfalls nicht umgesetzter Reagenzien kann eine Derivati- sierung der an das Harz gebundenen Carbonsäure erfolgen, ohne daß diese zuvor vom Harz abgetrennt zu werden braucht. So kann zum Beispiel ein entsprechendes 4- Aminobenzoesäure-oder 4-Formylbenzoesäurederivat an das Harz gebunden, an- schließend über aufeinanderfolgende reduktive Aminierungsreaktionen, wie sie nachstehend für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II), (IV) und (VI) beschrieben sind, zu einer Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt werden, die dann analog zum Verfahren [D] an der festen Phase in die Zielverbindungen umgesetzt werden kann.

Die Abspaltung vom Harz erfolgt nach dem gewünschten Aufbau der Zielverbindung an der festen Phase auf herkömmliche Weise im sauren Milieu. Das vom Harz ab- getrennte Produkt kann nach Entfernung gegebenenfalls anwesender Lösungsmittel durch bekannte Reingungsverfahren wie beispielsweise chromatographische Verfah- ren gereinigt werden.

Die nachfolgenden Schemata veranschaulichen mögliche Festphasensynthesen von Verbindungen der Formel (I), wobei jedoch auch andere, dem Fachmann geläufige beziehungsweise litertaurbekannte Synthesewege möglich sind : Beispiel A für Festphasensynthese : 0 0 OH + HO"-, Wang 01, Wang 9 DIC, DMAP, o CH-. C !-, o o 0 r, (duo 9 oWang R' OH p Bu4NBH4, AcOH l l 0 0 O MOtBu AOtBu O I R3oWang ° 3 i I oWang 3) N BH 'Pyr, EtOH (vgl. : Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4819-4822) O O AOtBu O AOtBu O Wang 0 Wang R R CSZCO3 O R2'R2 o 0 R2 0 . A l AOtBu0 OH 0 In 0 Wang 3 :", 1 OH 5) N N TFA 0 R2 R2

Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz.

Beispiel B für Festphasensynthese : 0 0 zwang D oH + HoWang-. w DIC, DMAP, NH, NH, CH, C1, R'O R'R' 2) + --- [) =0---/OH o DIBAH o OH er AIC3 Vgl. Himbert et al., Chem. Ber. ; 121 : 1988 ; 431-442 ; Vgl. J. Org. Chem, 1998, 63, 2360-2361. - Wang N i Wang + i I o Wang N ( I Bu NBH, AcOH OH nez 4 4 0 o O t R3 H 0 iNang otbu 0 Wang Wan 3) R N N BH 'Pyr, EtOH IOH Schritt 3 vgl. Tetraherdon Lett., 1996,37,4819-4822 O 0 ßOIBu O ßOtBu O R In l--"0 Wang R 0 Wang Cs2C03 oH x bo R2 OtBu 0 R3 N 0 Wang R3 OH b0--TFA R2 R2 p TFA R2 R2

Wang steht hierbei für ein Wang-Polystyrolharz.

Für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugte Lösungsmittel sind herkömmliche organische Lösungsmittel, welche sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verän- dern, oder Wasser. Vorzugsweise können für das erfindungsgemäße Verfahren Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexameth- ylphosphortriamid, oder 1, 3-Dimethyl-imidazolidin-2-on, 1,3-Dimethyl-tetrahydro-

pyrimidin-2-on, Acetonitril, Essigsäureethylester oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Es ist selbstverständlich auch möglich, Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel zu verwenden.

Die für die erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten Basen umfassen herkömm- licherweise für basische Reaktionen eingesetzte basische Verbindungen. Vorzugs- weise können Alkalimetallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium- hydrid, oder Alkalimetallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kali- ummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-t.-butylat, oder Carbonate wie Natri- umcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Organolithium-Verbindungen wie Phenyllithium, Butyllithium oder Methyllithium oder Natriumhexamethyldisilazan verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren A bis C können vorzugsweise in Acetonitril je- weils durch Reaktion der Verbindungen (II) und (III), (IV) und (V) beziehungsweise (VI) und (VII) in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Et3N, DABCO, K2CO3, KOH, NaOH oder NaH durchgeführt werden. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +70°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt Bei den erfindungsgemäßen Verfahren A bis C wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in einer der Verbindungen der Formel (III), (V) oder (VII) durch die Aminfunktion einer der Verbindungen der Formel (II), (IV) oder (VI) dargestellt. Als Abgangsgruppen E kommen hierbei bei- spielsweise in Frage : Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).

Das erfindungsgemäße Verfahren D kann vorzugsweise in Acetonitril durch Reak- tion der Verbindungen (VIII) und (IX) in Gegenwart einer Base wie Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat, Et3N, DABCO, K2C03, KOH, NaOH oder NaH durchge- führt werden. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reak- tion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reak- tion bei Normaldruck ausgeführt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren D wird eine Verbindung der Formel (I) durch nukleophile Substitution einer Abgangsgruppe E in der Verbindung der Formel (IX) durch die Hydroxy-oder Thiolfunktion der Verbindung der Formel (VIII) dargestellt.

Als Abgangsgruppen E kommen hierbei beispielsweise in Frage : Halogen, Tosylat, Mesylat, oder eine durch Reagenzien wie Diisopropylazodicarboxylat/PPh3 aktivierte Hydroxyfunktion (Mitsonobu-Reaktion).

Beim erfindungsgemäßen Verfahren E wird eine Verbindung der Formel (I), bei der Rl und R2 jeweils für eine freie Carboxylfunktion stehen, durch Überführung von Ester-und/oder Nitrilfunktionen der Verbindung (X) in die entsprechenden freien Carboxylfunktionen erhalten. Diese Reaktion kann beispielsweise durch Zugabe wässriger Lösungen starker Säuren wie z. B. HC1 oder H2S04, oder starker Basen wie z. B. NaOH, KOH oder LiOH erfolgen. Die Reaktion kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmitteln, in Wasser oder in Gemischen aus organi- schen Lösungsmitteln oder in Gemischen aus organischen Lösungsmitteln mit Wasser durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist beispielsweise die Durchführung der Reaktion in einem Gemisch aus Wasser und Methanol oder Dioxan. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispiels- weise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren F wird eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI), welche eine substituierbare Gruppe L enthält, mit einer Verbindung der Gruppe (XII) in Gegenwart einer Palladiumverbin- dung sowie gegebenenfalls eines Reduktionsmittels und weiterer Zusatzstoffe im basischen Medium dargestellt. Die Reaktion stellt formal eine reduktive Kupplung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII) dar, wie sie z. B. in L. S. Hegedus, Or- ganometallics in Synthesis, M. Schlosser, Ed., Wiley & Sons, 1994, beschrieben ist.

Als substituierbare Gruppe L bei den Verbindungen der Formel (XI) kann beispiels- weise ein Halogenrest wie Br oder 1 oder eine herkömmliche Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Triflatrest verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (XII) enthalten eine reaktive Gruppe Z, welche aus der Gruppe, bestehend aus-B (OH) 2,-CH---CH,-CH=CH2 oder-Sn (nBu) 3, ausgewählt werden kann.

Als Palladiumverbindung kann eine Palladium (II)-Verbindung wie z. B. C12Pd (PPh3) 2 oder Pd (OAc) 2 oder eine Palladium (0)-Verbindung wie z. B. Pd (PPh3) 4 oder Pd2 (dba) 3 verwendet werden. Falls erforderlich, können dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich ein Reduktionsmittel wie beispielsweise Triphenylphosphin oder andere Zusatzstoffe wie beispielsweise Cu (I) Br, NBu4NCl, LiCl oder Ag3 ? 04 zugesetzt werden (vgl. hierzu T Jeffery, Tetrahedron lett. 1985,26,2667-2670 ; T. Jeffery, J.

Chem. Soc., Chem. Commun. 1984,1287-1289 ; S. Bräse, A. deMejiere in"Metal- catalyzied cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley-VCH, Weinheim 1998,99-166).

Die Reaktion wird in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie z. B. Na2C03, NaOH oder Triethylamin durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die vorstehend genann- ten organischen Lösungsmittel in Frage, wobei Ether wie beispielsweise Di- methoxyethan besonders bevorzugt sind. Die Reaktion kann im Allgemeinen in

einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugsweise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausgeführt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren G werden Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass Verbindungen der Formel (XIII), welche eine Abgangsgruppe E ent- halten, mit Verbindungen der Formel (VIII) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfah- ren D umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (XIV) anschließend hydriert.

Der erste Schritt des Verfahrens G verläuft somit analog zum Verfahren D, wobei anstatt der Verbindungen der Formel (IX) hier Verbindungen der Formel (XIII) mit den Alkoholen oder Thiolen der Formel (XIII) umgesetzt werden. Man erhält so die ungesättigten Verbindungen der Formel (XIV), die durch herkömmliche Hydrie- rungsverfahren in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden können.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Hydrierung der Verbindungen der Formel (XIV) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Pd-Kohle oder PtO.

Das Verfahren G kann in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmit- tel durchgeführt werden. Bevorzugt ist hierbei Essigsäureethylester. Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +90°C, vorzugs- weise von 0°C bis +90°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Normaldruck, erhöhtem oder verringertem Druck ausgeführt werden (beispielsweise in einem Be- reich von 0,5 bis 5 bar). Im Allgemeinen wird die Reaktion bei Normaldruck ausge- führt.

Die Amine der Formeln II, IV und VI sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfin- dung.

Die neuen Verbindungen der Formel II, IV und VI können in allgemein bekannter Weise nach folgenden Methoden erhalten werden : a) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) wobei die Reste Rl, R, R3, m, V, Q, U, W, X, Y und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben ; mit Carbonylverbindungen der Formeln (XVIII), (XIX), (XX)

wobei Ua, Wa und Xa die Bedeutung von U, W und X haben, jedoch um eine Kohlenstoffeinheit verkürzt sind, und T Wasserstoff oder eine Cl-C4-Alkylfunktion darstellt, die auch mit Ua oder Xa zu einem Cyclus verbunden sein kann, und die anderen Reste wie vorstehend definiert sind, zunächst zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduk- tionsmitteln, wie z. B. NaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedin- gungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B.

H2/Pd/C, NaCNBH3, NaH (OAc) 3 umsetzt (vgl. Patai, Ed., The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond, S. 276-293 und die dort zitierte Literatur) ; b) durch Umsetzung von Aminen der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) mit Verbin- dungen der Formeln (III), (V), (VII) (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemi- stry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 411 bzw. die dort zitierte Literatur).

Amine der Formel (IIa) bzw. Verbindungen der Formel (VIII),

wobei Va für O oder S steht, können in allgemein bekannter Weise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden :

(R3)/=\,m-PGn (R3) m-H -PGn Va sAR2 Abspaltung va sAR2 N-Schutzgruppe Q-Y (XXIII) (Ila) (Ila) E-Q-Y (IX), Base Alkylierung 3 W-N PGn PGn (R') H 1 W-N N Va. sAR2 Einführung AZUR H N-Schutzgruppe Va H (llc) (XXII) Abspaltung O, bzw. S- Schutzgruppe Red. (R3m- R3m-T Aminierung W-NH2 + _Ua 1 A_Rz Va Va\ pro \ \PGo PGo (Ilb) (XVa) (XViil) E-X-R1 (III), Base Alkylierung (R3) m--PGO W N X R Va A-R2 Abspaltung Va z H O. S-Schutzgruppe PGo (VIII) ( In obigem Schema steht PGo für eine gängige Phenol-, bzw. Thiophenolschutz- gruppe, wie z. B. CH3, CH2Ph, CH2CH=CH2, CH20CH3, CH20CH2SiMe3, SiMe3, PGn für eine Aminschutzgruppe, wie z. B. tBuOCO, T für Wasserstoff oder eine Cl- C4-Alkylfunktion, die auch mit Ua zu einem Cyclus verbunden sein kann, und Ua hat die Bedeutung von U, ist jedoch um eine CH2-Gruppe verkürzt. Die anderen Reste sind wie vorstehend definiert.

(IIb) erhält man beispielsweise, indem man zunächst (XVa) mit (XVIII) zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese dann mit gängigen Reduktionsmitteln, wie z. B.

NaBH4, H2/Pd/C usw. reduziert oder direkt unter den Bedingungen einer reduktiven Alkylierung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie z. B. H2/Pd/C, NaCNBH3 oder NaH (OAc) 3 umsetzt. Die Verbindung (IIb) kann durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der Formel (XXI) überführt werden (vgl. Verfahren A).

Eine O-bzw. S-Schutzgruppe in (IIb) oder (XXI) kann mit einem geeigneten Rea- genz abgespalten werden (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht beispielsweise in For- mel (IIb) oder (XXI)-Va-PGo für-O-CH3, so lässt sich die Methylgruppe unter Bil- dung des Phenols durch Bortribromid in Methylenchlorid bei-70 bis 20°C, durch Trimethylsilyliodid in Chloroform bei 25-50°C oder durch Natriumethylthiolat in DMF bei 150°C abspalten.

Eine Verbindung der Formel (XXIII) lässt sich aus der so erhaltenen Verbindung der Formel (IIc) durch Schützen der Aminofunktion (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991) und anschließende Umsetzung der so erhaltenen amingeschützten Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (IX) erhalten (vgl. Verfahren D).

Eine N-Schutzgruppe wie in (XXII) kann nach gängigen Methoden eingeführt und wieder entfernt werden (vgl. hierzu T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, New York, 1991). Steht in Formel (XXII) PGn beispielsweise für tBuOCO, so lässt sich die Schutzgruppe durch Reaktion des Amins mit Pyrrokohlensäure-tert. butylester in polaren oder unpolaren Lösungs- mitteln bei 0°C bis 25°C einführen. Die Abspaltung der Schutzgruppe zu (IIa) kann mit zahlreichen Säuren, wie z. B. HCI, H2SO4 oder CF3COOH bei 0°C bis 25°C durchgeführt werden (vgl. oben zitierte Literatur).

Substanzen der Formeln (III) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. 1958, 3065).

Substanzen der Formeln (V) sind literaturbekannt, oder können in Analogie zu lite- raturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1989,32, 1757 ; Indian J. Chem. Sect. B 1985,24,1015 ; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1973,92, 1281 ; Terahedron Lett. 1986,37,4327).

Substanzen der Formel (VII) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Org.

Chem. 1959,24,1952 ; Collect Czech. Chem. Commun 1974,39,3527 ; Helv. Chim.

Acta 1975,58,682 ; Liebigs Ann. Chem. 1981,623).

Substanzen der Formel (IX) sind komerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. prakt.

Chem. 1960,341 ; Farmaco Ed. Sci. 1956,378 ; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.

1984,19,205 ; Bull. Soc. Chim. Fr. 1951,97. Liebigs Ann. Chem. 1954,586,52 ; EP-A-0 334 137). Insbesondere können 4-Chlormethylbiphenylverbindungen, die einen weiteren Substituenten in 4'-Position tragen, durch Kupplung von 4- (B (OH) 2- Ph-CHO mit den entsprechenden in 4-Position substituierten Bromphenyl- verbindungen in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren wie beispielsweise Pd (PPh3) 4 oder PdCl2 (PPh3) 2 und Natriumcarbonat zu den entsprechenden Biphenyl- verbindungen und anschließende Reduktion zum Alkohol mit NaBH4 und Überfüh- rung in das entsprechende Chlorid mit z. B. SOCIO hergestellt werden.

Steht in den Formeln (III), (V), (VII) und (IX) E für Halogen, können die Verbin- dungen auch nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung eines Al- kohols mit einem Chlorierungsreagenz, wie z. B. Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid hergestellt werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1274 bzw. die dort zitierte Literatur).

Amine der Formel (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. Tetrahe- dron 1997,53,2075 ; J. Med. Chem. 1984,27,1321 ; W097/29079 ; J. Org. Chem.

1982,47,5396). Beispielsweise können diese Verbindungen aus den entsprechenden Halogenidverbindungen und insbesondere Chloridverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-Hal steht, wobei W einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, durch Substitution des Halogenidrestes durch eine Cyanogruppe unter Erhalt der entsprechenden Nitril- verbindungen und Reduktion der Nitrilgruppe oder durch Umsetzung entsprechender Aldehydverbindungen, bei denen anstatt der Reste W-NH2 der Verbindungen der Formel (XV) eine Gruppe W'-CHO steht, wobei W einen um ein C-Atom verkürzten Rest W darstellt, mit Nitromethan und anschließender Reduktion erhalten werden. Nachstehend sind einige beispielhafte Synthesewege für die Amine der Formel (XV) aufgeführt, wobei die angegebenen Reagenzien in der Regel nur eine von mehreren Möglichkeiten darstellen. So können beispielsweise Reduktionsreaktion von Aldehyd-zu Alkoholgruppen, Substitutionen von Alkohol- durch Halogengruppen, Substitutionen von Halogenfunktionen durch Nitrilgruppen, oder Reduktionen von Nitrilgruppen zu entsprechenden Aminogruppen mit allen herkömmlich für derartige Reaktionen eingesetzten Reaktionsmitteln durchgeführt werden (vgl. z. B. die entsprechenden Kaptiel in March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 3th ed., 1985).

Bei den nachstehend aufgeführten beispielhaften Synthesewegen haben die angege- benen Reste die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert.

Syntheseweg a) : Syntheseweg b) : Dieser Syntheseweg kann beispielsweise ausgehend von käuflichem 2-Brommethyl- 4-nitrophenol oder käuflicher 2-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure oder den folgenden käuflichen oder literaturbekannten Hydroxycarbonsäuren angewendet werden :

Syntheseweg c) : (R3) CHO Base (R3) CHÕ LiAIH4 oder BH3 mu CHU HO (R3) Q Y SOCI2 (m<CI KCN / /-- OH CI (RV'Q-Y H2 oder (R 3) mV-Q-Y lias CN AICI3 9\NH2 2 Bei den Synthesewegen a) bis d) können anstatt den Hydroxyaldehyden auch die entsprechenden Hydroxycarbonsäuren oder Hydroxycarbonsäureester eingesetzt werden. Weiterhin kann bei diesen Synthesewegen die Überführung der primären Hydroxygruppe in die Nitrilgruppe statt über das entsprechende Halogenid auch über das entsprechende Bromid, Mesylat, Tosylat oder Acetat durchgeführt werden.

Syntheseweg d) :

Diese Reaktion kann analog mit folgenden Grundkörpern durchgeführt werden : Syntheseweg e) :

Syntheseweg f) : I N R3 3m ) °' \ SiMe3CN/ Cl n-Bu4NF Cl Base odeur kan oderKCN-' N NH, (R3), H2 oder (R3) LiA1H4/ COQ-YAICI WQ-y Syntheseweg g) : Die Ausgangsverbindung kann beispielsweise gemäß Kessler et. al., Tetrahedron Lett. 1990,31,1275-1278, hergestellt werden.

Syntheseweg h) : Syntheseweg i) : Die Ausgangsverbindung ist käuflich erhältlich. Die Umsetzung kann beispielsweise in Tetrahedron Lett. 1990,1275 beschrieben durchgeführt werden.

Amine der Formel (XVI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Am.

Chem. Soc. 1982,104,6801 ; Chem. Lett. 1984,1733 ; J. Med. Chem. 1998,41, 5219 ; DE-2059922).

Amine der Formel (XVII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Org.

Chem. 1968,33,1581 ; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1973,46,968 ; J. Am. Chem. Soc.

1958,80,1510 ; J. Org. Chem. 1961,26,2507 ; Synth. Commun. 1989,19,1787).

Amine der Formeln (XV), (XVI) und (XVII) können auch nach allgemein bekannten Verfahren, z. B. durch die Reduktion eines entsprechenden Nitrils, die Umsetzung eines entsprechenden Halogenids mit Phtalimid und nachfolgender Umsetzung mit Hydrazin oder die Umlagerung von Acylaziden in Gegenwart von Wasser hergestellt werden (vgl. z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1276 bzw. die dort zitierte Literatur).

Carbonylverbindungen der Formel (XVIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. J. Med. Chem. 1989,32,1277 ; Chem. Ber. 1938,71,335 ; Bull. Soc. Chim.

Fr. 1996,123,679).

Carbonylverbindungen der Formel (XIX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden, (vgl. z. B. W096/11902 ; DE-2209128 ; Synthesis 1995,1135 ; Bull. Chem. Soc. Jpn.

1985,58,2192).

Carbonylverbindungen der Formel (XX) sind kommerziell erhältlich, literaturbe- kannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. Synthesis 1983,942 ; J. Am. Chem. Soc. 1992,114,8158).

Carbonylverbindungen der Formeln (XVIII), (XIX) und (XX) können auch nach all- gemein bekannten Verfahren, z. B. durch Oxidation von Alkoholen, die Reduktion von Säurechloriden, oder die Reduktion von Nitrilen hergestellt werden (vgl. z. B. J.

March, Advanced Organic Chemistry, fourth Edition, Wiley, 1992, Seite 1270 bzw. die dort zitierte Literatur).

Verbindungen der Formel (XII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B. für aromatische Boronsäuren : J. Chem. Soc. C 1966,566. J. Org. Chem., 38,1973, 4016 ; oder für Tributylzinnverbindungen : Tetrahedron Lett. 31,1990,1347).

Verbindungen der Formel (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt, oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden (vgl. z. B J.

Chem. Soc. Chem. Commun., 17, 1994,1919).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der all- gemeinen Formel (I), zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allge- meinen Formel (I), führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregations- hemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einem intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß- erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran- kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, fibrotischen Erkrankungen wie Leberfibrose oder Lungenfibrose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispiels- weise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz sowie zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern-und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs-und Depressions- zuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrung-, Genuss-und Suchtmittel- aufnahme.

Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt- geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.

Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg,) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmi- gen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0,3 mm starkem Spezialdraht (Remanium) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml Organbäder mit 37°C warmer,

carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) ge- bracht : NaCI : 119 ; KCI : 4,8 ; CaCl2 x 2 H20 : 1 ; MgS04 x 7 H20 : 1,4 ; KH2PO4 : 1,2 ; NaHC03 : 25 ; Glucose : 10 ; Rinderserumalbumin : 0,001%. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert, sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.

Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50 % zu reduzieren (ICso). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 « u1. Der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.

Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) und die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor lH-1, 2,4-Oxadiazol- (4,3a)- chinoxalin-1-on (ODQ) wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail be- schriebenen Methode durchgeführt : M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T.

Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch : Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system : stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 (1999) : 14-23.

Die Häm-freie Guanylatcyclase wurde durch Zugabe von Tween 20 zum Proben- puffer (0,5 % in der Endkonzentration) erhalten.

Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei- tungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs- gemäßen Verbindungen, insbesondere den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stun- den, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Beispiele Auseanssverbindunsen Beispiel I 4'-(Trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl-4-carbaldehyd 1 g (4,45 mmol) 1-Brom-4- (trifluormethyl) benzol und 0,73 g (4,9 mmol) 4-Formyl- phenylboronsäure werden in 30 ml Dimethoxyethan zusammengegeben und mit 15 ml IM Natriumcarbonatlösung versetzt. Nach Zugabe von 110 mg Tetrakis (tri- phenylphosphin) palladium- (0) wird 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, Dichlormethan und Wasser wird zugegeben, die Mischung über Extrelut filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Ausbeute : 87 % 'H-NMR (400 MHz, CDC13,8/ppm) : 7,70 (m, 6H), 8,00 (d, 2H), 10,00 (s, 1H).

Beispiel II [4'- (Trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl-4-yl] methanol 970 mg (3,88 mmol) des Aldehyds 1 werden in Methanol gelöst und 150 mg (3,88 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden zugegeben, 2 Stunden bei Raumtem-

peratur gerührt, eingeengt und Wasser zugegeben. Es wird 30 min gerührt und der Feststoff abfiltriert.

Ausbeute : 90 % 'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8/ppm) : 1,75 (t, 1H), 4,80 (d, 2H), 7,40-7,90 (m, 8H).

BeispielIII 4- (Chlormethyl)-4'- (trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl 883 mg (3,49 mmol) des Alkohols II werden in Dichlormethan gelöst, 2,5 mL (35 mmol) POCI3 werden zugegeben und die Lösung wird 2 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 85 %.

Beispiel IV 4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, 1'-biphenyl-3-carbonsäure-methylester

2 g (7,57 mmol) Diflunisalmethylester (CAS 55544-0-8) und 1,66 g (7,95 mmol) 4- Cyclohexylbenzylchlorid (CAS 4463-31-4) werden zusammen mit 1,26 g (9,08 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Acetonitril zum Rückfluss erhitzt. Nach 10 Stunden wird der Ansatz eingedampft, mit Wasser und wenig Ether verrührt. Das Ungelöste wird abfiltriert. Es werden 3,13 g (95 % Ausbeute) eines blass rosa- farbenen Feststoffs erhalten.

Rf (Cyclohexan/Essigester 9 : 1) : 0,27.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 1,18-1,47 (m, 5H), 1,68-1,80 (m, 5H), 2,47-2,53 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 3,82 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,13- 7,21 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, SH), 7,53-7,62 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,81 (m, 1H).

MS (DCI, NH3) : 454 (M+NH4.

Beispiel {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, 1'-biphenyl-3-yl} methanol 4,8 ml (4,8 mmol) einer 1-molaren Lösung von LiALH4 in Ether wird mit weiteren 20 ml Ether verdünnt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 3 g (6,87 mmol) 4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1,1'-biphenyl-3-carbonsäure-methylester in 20 ml Ether getropft. Dabei kommt das Reaktionsgemisch zum Sieden. Nach einer halben Stunde ohne externe Wärmezufuhr wird vorsichtig mit 40 ml einer 20 % igen Kalium-natrium-tartrat-Lösung versetzt. Es wird mit Ether verdünnt und nach kräftigem Schütteln die Etherphase abgetrennt. Nach Trocknen über Nätriumsulfat, Filtrieren und Einrotieren wird das Rohprodukt in heißem Cyclohexan suspendiert und anschließend abgesaugt. Es werden 2,44 g (87 % Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.

Rf (Cyclohexan/Essigester 9 : 1) : 0,06.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 1,20-1,49 (m, 5H), 1,69-1,84 (m, 5H), 2,45-2,58 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 4,59 (d, 2H), 5,11 (t, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,47-7,58 (m, 2H).

MS (DCI, NH3) : 426,1 (M+NH4+).

Beispiel VI 3'- (Brommethyl)-4'- [ (4-cyclohexylbenzyl)oxy]-2,4-difluor-1, 1'-biphenyl Eine Lösung von 2,4 g (5,88 mmol) {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, 1'- biphenyl-3-yl} methanol und 1,85 g (7,05 mmol) Triphenylphosphin in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,34 g (7,05 mmol) Tetrabrommethan versetzt. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch, und mit der Zeit fällt ein feiner weißer Nieder- schlag aus. Nach 20 Stunden wird von dem Niederschlag abfiltriert, das Filtrat einrotiert und durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester

200 : 1) gereinigt. Es werden 2,37 g (86% Ausbeute) eines farblosen Feststoffs erhalten.

Rf (Cyclohexan/Essigester 4 : 1) : 0,63.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 1,28-1,49 (m, 5H), 1,68-1,87 (m, 5H), 2,47-2,60 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 4,73 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,17- 7,63 (m, l OH).

MS (DCI, NH3) : 488 und 490 (M+NH4+).

Beispiel VII {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, 1'-biphenyl-3-yl} acetonitril 0,98 ml (7,3 mmol) Trimethylsilylcyanid werden in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 7,3 ml (7,3 mmol) einer l-molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach zwei Minuten wird eine Lösung von 2,3 g (4,88 mmol) 3'- (Brommethyl)-4'- [ (4-cyclohexylbenzyl) oxy]-2,4-difluor-1,1'-biphenyl

in 10 ml Acetonitril hinzugefügt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand mit einem Gemisch aus Phosphatpufferlösung (pH 5,5) und Cyclohexan unter starkem Rühren suspendiert. Nach Absugen des Feststoffs werden 1,93 g (95 % Ausbeute) eines hell beigen Feststoffs erhalten.

Rf (Cyclohexan/Essigester 4 : 1) : 0,34.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 1,27-1,49 (m, 5H), 1,68-1,83 (m, 5H), 2,45-2,59 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 3,96 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,13- 7,61 (m, l OH).

MS (DCI, NH3) : 435,1 (M+NH4+).

Beispiel VIII 2- {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, l'-biphenyl-3-yl} ethylamin

Eine Lösung von 1,65 g (3,96 mmol) {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor- 1, 1'-biphenyl-3-yl} acetonitril in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) wird mit 4 ml (7,93 mmol) einer 2-molaren Boran-Dimethylsulfid-Komplex-Lösung in THF ver- setzt. Es wird 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und nochmals kurz (ca. 5 Minuten) zum Rückfluss erhitzt.. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.-Nach Filtration und Einrotieren werden 1,65 g (98 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,5/ppm) : 1,23-1,43 (m, 7H), 1,68-1,81 (m, 5H), 2,47-2,53 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 2,70-2,81 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 7H), 7,49-7,57 (m, 1H).

Beispiel IX 4- { (2- {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, 1'-biphenyl-3-yl} ethyl) amino]- methyl} benzoesäure-methylester

1,6 g (3,8 mmol) 2- {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, 1'-biphenyl-3-yl}- ethylamin und 0,56 g (3,42 mmol) 4-Formylbenzoesäure-methylester werden in 50 ml Toluol 30 Minuten am Wasserabscheider gekocht. Anschließend wird das Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgenommen unter Eiskühlung mit 0,22 g (5,69 mmol) Natriumborhydrid versetzt.

Nach 30 Minuten wird mit Phosphatpuffer-Lösung neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einrotieren wird das Produkt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 3 : 1) isoliert. Es werden 1,58 g (73% Ausbeute) eines farb- losen Öls erhalten.

Rf (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) : 0,25.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 8/ppm) : 1,27-1,43 (m, 6H), 1,65-1,89 (m, 5H), 2,49-2,57 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 2,70-2,83 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 7,06-7,57 (m, 12H), 7,84 (d, 2H).

MS (ESI) : 570 (M+H+), 1139 (2M+H+).

Beispiel X 4- { [ (2- {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-difluor-1, 1'-biphenyl-3-yl}ethyl)(5- methoxy-5-oxopentyl) amino] methyl} benzoesäure-methylester

Ein Gemisch von 1,55 g (2,72 mmol) 4-{[(2-{4-[(4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'- difluor-l, 1'-biphenyl-3-yl}ethyl) amino] methyl} benzoesäure-methylester, 0,64 g (3,26 mmol) Bromvaleriansäure-methylester und 0,35 g (3,26 mmol) Natrium- carbonat wird in 20 ml Butyronitril zum Rückfluss erhitzt. Nach 30 Stunden wird der Ansatz eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Ether

extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration und Einrotieren wird das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan (Essigester 10 : 1) gereinigt. Es werden 1,3 g (70% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.

Rf (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) : 0,74.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 6/pom) : 1,32-1,42 (m, 9H), 1,68-1,81 (m, 5H), 2,12-2,18 (m, 2H), 2,40-2,67 (m, 5H, teilweise überdeckt vom DMSO-Signal), 2,72- 2,83 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 7,07-7,20 (m, 4H), 7,27-7,37 (m, 7H), 7,43-7,56 (m, 1H), 7,81 (d, 2H).

MS (ESI) : 684 (M+H+).

Beispiel XI 4- { [[2-(2', 4'-Difluor-4- { [4'-(trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl-4-yl] methoxy}-1, 1'-biphe- nyl-3-yl) ethyl] (5-methoxy-5-oxopentyl) amino] methyl} benzoesäure-methylester

Ausgehend von 4- (Chlormethyl)-4'- (trifluormethyl)-l, l'-biphenyl (Bsp. III) und Di- flunisalmethylester (CAS 55544-0-8) wird analog zu den in den Beispielen IV bis X beschriebenen Reaktionen 4- { [ [2- (2', 4'-Difluor-4- { [4'- (trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl- 4-yl] methoxy}-1, 1'-biphenyl-3-yl) ethyl] (5-methoxy-5-oxopentyl) amino] methyl}- benzoesäure-methylester hergestellt.

Rf (Cyclohexan/Essigester 1 : 1) : 0,73.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 1,40 (m, 4H), 2,12 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,43-7,56 (m, 3H), 7,71-7,91 (m, 8H).

MS (ESI) : 746 (M+H+).

Beispiel XII 2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluormethoxy) benzoesäure-methylester Eine Lösung von 128 g (542,04 mmol) Ethyl-2-hydroxy-5-trifluormethoxy-benzoat und 162 g (650,45 mmol) 4-Brombenzylbromid in 1792 ml Acetonitril wird mit 187 g (1355,11 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Argon 12 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt mittels Flashsäulenchromatographie gereinigt (Cyclohexan/-

Essigester 10 : 1 zu 2 : 1) und man erhält 180 g (429,40 mmol, 79 % Ausbeute) eines farblosen Feststoffs.

IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 8/ppm) : 7,63-7,49 (4H, m), 7,42 (2H, d), 7,30 (1H, d), 5,19 (2H, s), 4,28 (2H, q), 1,24 (3H, t).

MS (DCI, NH3) : 436/438 (M+H+).

Beispiel XIII 2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluoromethoxy) benzoesäure Eine Lösung von 8,4 g (20,04 mmol) 2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluoromethoxy)- benzoesäure-ethylester in 100 ml Dioxan und 45 ml Wasser wird mit 20 ml einer 45 % igen Lösung von NaOH in Wasser versetzt und 2 Stunden lang bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wässrige Phase wird mit 1-molarer Salzsäure angesäuert. Dabei fällt das Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 6,75 g (17,26 mmol, 86 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 8/ppm) : 7,63-7,53 (3H, m), 7,52-7,41 (3H, m), 7,27 (lH,. d), 5,21 (2H, s).

MS (DCI, NH3) : 408,1 (M+NH4+).

Beispiel XIV [2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluormethoxy) phenyl] methanol

In eine Lösung von 6,75 g (17,26 mmol) 2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluormeth- oxy) benzoesäure in 100 ml THF werden langsam bei RT 2,16 ml (21,57 mmol) einer Boran-Dimethylsulfid-Komplex-Lösung (10 Molar) zugetropft und über Nacht nach- gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methanol gequenscht, auf 1/3 des Volumens eingeengt und mit Diethylether verdünnt. Anschließend wird die organische Phase mit einer ges. NaHC03-Lösung, ges. NH4Cl-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Es werden 5,99 g (15,64 mmol, 90 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.

'H-NMR (200 MHz, CDC13, 8/ppm) : 7,51 (2H, d), 7,37-7,19 (4H, m), 6,86 (1H, d), 5,04 (2H, s), 4, 71 (2H, s).

MS (DCI, NH3) : 394,1 (M+NH4+).

Beispiel XV 1- [ (4-Brombenzyl) oxy]-2- (brommethyl)-4- (trifluormethoxy) benzol

Eine Lösung von 6,15 g (23,47 mmol) Triphenylphosphin und 7,78 g (23,47 mmol) Tetrabrommethan in 200 ml THF wird mit einer Lösung von 5,9 g (15,64 mmol) [2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluormethoxy) phenyl] methanol in 100 ml THF versetzt.

Nach 12 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz zur Trockene eingedampft, in Essigester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Anschließend wird die organische Phase über MgS04 getrocknet, bis zur Trockene eingedampft und das erhaltene Produkt durch Flashchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester : 1 : 1) isoliert. Es werden 3,8 g (8,63 mmol, 55% Ausbeute) eines farblosen Öls er- halten.

'H-NMR (400 MHz, CDC13, 5/ppm) : 7,54 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,28-7,20 (1H, m, teilweise verdeckt von CDCl3), 7,12 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,51 (2H, s).

MS (DCI, NH3) : 458 (M+NH4+), 475 (M+N2H7+).

Beispiel XVI [2- [ (4-Bromobenzyl) oxy]-5- (trifluoromethoxy) phenyl] acetonitril

Zu einer Lösung von 3,80 g (8,64 mmol) 1- [ (4-Brombenzyl) oxy]-2- (brommethyl)-4- (trifluormethoxy) benzol in 40 ml trockenem Acetonitril werden 1,62 ml (12,95 mmol) Trimethylsilylcyanid und 12,95 ml (12,95 mmol) einer 1-N-Tetra-n- butylammoniumfluoridlösung in THF langsam zugetropft und über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert und das erhaltene Rohprodukt mittels Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester 10 : 1) aufgereinigt. Es werden 3,32 g (8,59 mmol, 99 % Ausbeute) eines farblosen Öls er- halten.

MS (CI, pos) : 403,3 (M+NH4+).

Beispiel XVII 2- [2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluormethoxy) phenyl] ethylamin

In eine Lösung von 1 g (2,59 mmol) [2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluormethoxy)- phenyl] acetonitril in 20 ml THF werden langsam bei RT 0,52 ml (5,18 mmol) einer Boran-Dimethylsulfid-komplex-Lösung (10 Molar) zugetropft und über Nacht nach- gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Methanol gequenscht, auf 1/3 des Volumens eingeengt und mit Diethylether verdünnt. Anschließend wird die organische Phase mit einer ges. NaHC03-Lösung, ges. NH4Cl-Lösung und ges. NaCI-Lösung ge- waschen, über MgS04 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Es werden 320 mg (0,82 mmol, 31% Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.

'H-NMR (300 MHz, CDCl3, 8/ppm) : 7,52 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,03 (2H, d), 6,83 (1H, d), 5,01 (2H, s), 2,98 (2H, t), 2,79 (2H, t).

MS (DCI, NH3) : 407 (M+NH4, 389,8/391,7 (M+H+).

Beispiel XVIII <BR> <BR> Methyl-4- [ ( {2- [2- [ (4-bromobenzyl) oxyl-5- (trifluoromethoxy) phenyljethyl}- amino) methyl] benzoat

Nach Zugabe von 0,245 ml (4,27 mmol) Essigsäure bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1 g (2,56 mmol) 2- [2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluormethoxy) phenyl]- ethylamin und 350 mg (2,14 mmol) 4-Formylbenzoesäure-methylester in 10 ml Methanol wird die Reaktionslösung 3 Stunden bei 65°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und mit 270 mg (4,27 mmol) Natrium- cyanoborhydrid und 0,245 ml (4,27 mmol) Essigsäure versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1-N-HCI auf pH 1 angesäuert und anschließend mit 1-N-NaOH-Lösung auf pH 11 eingestellt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert, das organische Extrakt wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt mittels Flash- chromatographie (Cyclohexan/Essigester 10 : 2) gereinigt. Es werden 690 mg (1,28 mmol, 60 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 8/ppm) : 7,88 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,43-7,32 (4H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 7,08 (1H, d), 5,09 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,78 (2H, s), 2,82- 2,67 (4H m).

MS (ESI) : 538/540 (M+H.

Beispiel XIX 4- { [ {2-[2-[(4-Brombenzyl) oxy]-5-(trifluormethoxy) phenyl] ethyl} (5-ethoxy-5-oxo- pentyl) amino] methyl} benzoesäure-methylester

Eine Lösung von 690 mg (1,28 mmol) 4- [ ( {2- [2- [ (4-Brombenzyl) oxy]-5- (trifluor- methoxy) phenyl] ethyl} amino) methyl] benzoesäure-methylester und 290 mg (1,41 mmol) 5-Bromvaleriansäure-methylester in 10 ml Acetonitril wird mit 160 mg (1,54 mmol) wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und 12 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz eingedampft, mit Essigester aufge- nommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04, Filtration und Einengen wird das Produkt durch Flashchromatographie (Cyclohexan/Essigester 10 : 1) gereinigt. Es werden 560 mg (0,84 mmol, 65 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.

'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 7,81 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,37-7,25 (4H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 7,08-6,99 (1H, m), 5,01 (2H, s), 4,01 (2H, q), 3,82 (3H, s), 3,60 (2H, s), 2,82-2,69 (2H, m), 2,67-2,54 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,12 (2H, t), 1,46- 1, 28 (4H, m), 1, 19 (3H, t).

MS (ESI) : 666/668 (M+H+).

Beispiel XX 4- { [ {2- [2- [ (4'-Chlor-1, 1'-biphenyl-4-yl) methoxy]-5- (trifluormethoxy) phenyl]- ethyl} (5-ethoxy-5-oxopentyl) amino] methyl} benzoesäure-methylester

100 mg (0,15 mmol) 4-{[{2-[2-[(4-Brombenzyl) oxy]-5-(trifluormethoxy) phenyl]- ethyl} (5-ethoxy-5-oxopentyl) amino] methyl} benzoesäure-methylester werden in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und unter Argon mit 29 mg (0,18 mmol) 4-Chlorphenyl- boronsäure, 8 mg (0,01 mmol) Bis (triphenylphoshin) palladium (II) chlorid und mit 170 p. 1 einer 2-molaren Na2C03-Lösung in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 12 h unter Rückfluss gerührt. Nachfolgend wird der Ansatz abge- kühlt und über 3g Extrelute filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und einrotiert.

Das erhaltene Produkt wird durch Säulenchromatographie (Gradient : Cyclohexan zu Cyclohexan/Essigester 2 : 1) gereinigt. Es werden 71 mg (0,10 mmol, 67 % Ausbeute) eines farblosen Öls erhalten.

Rf (Cyclohexan/Essigester 2 : 1) : 0,48.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6,8/ppm) : 7,79 (2H, d), 7,68 (4H, t), 7,51 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,24-7,12 (3H, m), 5,10 (2H, s), 3,98 (2H, q), 3,80 (3H, s), 3,59 (2H, s), 2,89-2,71 (2H, m), 2,69-2,56 (2H, m), 2,39 (2H, t), 2,11 (2H, t), 1,47-1,29 (4H, m), 1, 10 (3H, t).

MS (ESI) : 698 (M+H+).

Synthesebeispiele Beispiel 1 4- { [ (4-Carboxybutyl) (2- {4-[(4-cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-di fluor-1, 1'-biphenyl-3- yl} ethyl) amino] methyl} benzoesäure

Eine Lösung von 1,2 g (1,75 mmol) 4- { [ (2- {4- [ (4-Cyclohexylbenzyl) oxy]-2', 4'-di- fluor-l, 1'-biphenyl-3-yl} ethyl) (5-methoxy-5-oxopentyl) amino] methyl} benzoesäure- methylester in einem Gemisch aus jeweils 5 ml Tetrahydrofuran und Methanol wird mit 20 ml 2-molarer Natronlauge versetzt und auf 60-70°C erwärmt. Nach acht Stunden lässt man auf Raumtemperatur kommen. Es wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 angesäuert, etwas Essigester hinzugefügt und einige Minuten bei gerührt.

Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und nacheinander mit Wasser, wenig THF und Ether gewaschen. Es werden 0,95 g (83 % Ausbeute) eines weissen Fest- stoffs erhalten.

Schmelzpunkt : > 240°C.

Rf (Essigester/Methanol 10 : 1) : 0,18.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 5/ppm) : 1,19-1,43 (m, 9H), 1,68-1,78 (m, 5H), 2,09 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,48 (m, 1H, überdeckt vom DMSO-Signal), 2,62 (dd, 2H), 2,78 (dd, 2H), 3,61 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 7,08-7,20 (m, 4H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,47- 7,52 (m, 1H), 7,80 (d, 2H), 12,23 (breit, 2H).

MS (ESI) : 656,3 (M+H+).

Beispiel 2 4-( {(4-Carboxybutyl) [2-(2', 4'-difluor-4- {[4'-(trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl-4-yl]- methoxy}-1, 1'-biphenyl-3-yl) ethyl] amino} methyl) benzoesäure Analog wie für Bsp. 1 beschrieben werden aus 570 mg (0,76 mmol) -{[[(2-(2',4'-Di- fluor-4- { [4'-(trifluormethyl)-1, 1'-biphenyl-4-yl] methoxy}-1, 1'-biphenyl-3-yl) ethyl]- (5-methoxy-5-oxopentyl) amino] methyl} benzoesäure-methylester 360 mg (66 % Ausbeute) Produkt als weisser Feststoff erhalten.

Schmelzpunkt : >240°C.

Rf (Essigester/Methanol 10 : 1) : 0,18.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6,5/ppm) : 1,42 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,48-7,53 (m, 3H), 7,70-7,90 (m, 8H), 12,36 (breit, 2H).

MS (ESI) : 718,5 (M+H+).

Beispiel 3 4- [ ( (4-Carboxybutyl) {2- [2- [ (4'-chlor-1, 1'-biphenyl-4-yl) methoxy]-5- (trifluormethoxy) phenyl] ethyl} amino) methyl] benzoesäure Eine Lösung von 53 mg (0,08 mmol) 4-{[{2-[2-[(4'-Chlor-1, 1'-biphenyl-4-yl)- methoxy]-5- (trifluormethoxy) phenyl] ethyl} (5-ethoxy-5-oxopentyl) amino] methyl}- benzoesäure-methylester in 2,0 ml Dioxan und 1 ml Wasser wird mit 22 pl einer 45 % igen Lösung von NaOH in Wasser versetzt und 12 Stunden lang bei Raum- temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wäs- srige Phase wird mit l-molarer Salzsäure auf pH 4 bis 5 eingestellt. Dabei fällt das Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 45 mg (0,07 mmol, 90 % Ausbeute) eines weißen Feststoffs erhalten.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 6/ppm) : 7,80 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,08 (1H, d), 5,11 (2H, s), 3,59-

3,43 (2H, s, breit), 2,86-2,70 (2H, m), 2,69-2,58 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,09 (2H, t), 1,49-1,31 (4H, m).

MS (ESI) : 656 (MH+).

Auf analoge Weise wurden hergestellt : Bsp. MW'H-NMR-Spektrum Massen- Struktur Nr. [g/mol] 8 [ppm] DMSO-d6 spektrum 4 690, 54 F 7, 79 (2H, d), 7,77-7,69 (4H, m), 7,59 MS (ESI) : 690 F ß (IH, t), 7,46 (2H, d), 7,29 (2H, d), (M+H+). 7, 17 (2H, d), 7, 08 (1 H, d), 5,12 (2H, 0 L. L. OH rO % OH S), 3,61 (2H, s), 2,84-2,72 (2H, m), y 2, 69-2,57 (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,08 0 OH (2H, t), 1,46-1,31 (4H, m). (300 Cil ci MHz) 5 651,67 Fjs 7,70 (2H, d), 7,59 (4H, d), 7,40 (2H, MS (ESI) : 652 d), 7,29 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,09 (M+H+). (1H, d), 7,01 (2H, d), 5,07 (2H, s), N (0 % OH 3,80 (3H, s), 3,61 (2H, s), 2,82-2,70 (2H, m), 2,69-2,56 (2H, m), 2,41 0 OH (2H, t), 2,09 (2H, t), 1,47-1,32 (4H, m). (300 MHz) H, C 0 H, c' 6 667,74 F 7,81 (2H, d), 7,68-7,57 (4H, m), 7,41 MS (ESI) : 668 7wF F (2H, d), 7,38-7,24 (4H, m), 7,19-7,01 (M+H+). (3H, m), 5, 08 (2H, s), 3, 61 (2H, s), 0 oh 3,54 (3H, s), 2,82-2,69 (2H, m), 2,68- 0 2, 55 (2H, m), 2,43 (2H, t), 2,09 (2H, W OH t), 1,48-1,30 (4H, m). (300 MHz) H, C's H, C Bsp. MW tH-NMR-Spektrum Massen- Struktur Nr. [g/mol] 8 [ppml DMSO-d6 spektrum 7 690, 54 F j 7, 80 (2H, d), 7,72 (1H, d), 7,54-7,38 MS (ESI) : 690 F (6H, m), 7,30 (2H, d), 7,18 (2H, d), (MH+). 7, 10 (1H, d), 5,11 (2H, s), 3,61 (2H, s 2, 86-2,75 (2H, m), 2, 69-2, 56 (2H, o N oH ) 2 69-2 56 (2H, o m), 2,41 (2H, t), 2,09 (2H, t), 1,46- |, 30 (4H, m). (300 MHz) O oh cri ci ci 8 651, 67 F 7, 80 (2H, d), 7,64 (2H, d), 7,43 (2H, MS (ESI) : 652 d), 7,35 (IH, d), 7,30 (2H, d), 7,23- (M+H+). 7, 06 (4H, m), 6,94 (IH, dd), 5,09 N o (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,61 (2H, s) 0 OH ffi k o 2, 81-2,74 (2H, m), 2,68-2,58 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,09 (2H, t), 1, 46- O OH 0 OH 1, 32 (4H, m). (300 MHz) w CH3 9 690,54 F F 12,4 (2H, breit), 7,91 (1H, d), 7,79 MS (ESI) : 690 7wF F (2H, d), 7,74-7,55 (4H, m), 7,47 (2H, (MH+). d), 7,29 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,08 N (lH, d), 5, 11 (2H, s), 3, 61 (2H, s) 0 L 1 OH 2, 84-2,71 (2H, m), 2,68-2,56 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,08 (2H, t), 1,47- O OH a 1, 31 (4H, m). (300 MHz) a G Bsp. MW'H-NMR-Spektrum Massen- Struktur Nr. tg/moll S [ppml DMSO-d6 spektrum 10 674, 08 F F 7, 88 (1H, dd), 7,79 (2H, d), 7,77 (3H, MS (ESI) : 674 1° d), 7,50 (1H, d), 7,44 (2H, d), 7, 30 (MH+). (2H, d), 7,21-7,12 (2H, m), 7,08 (1H, N 0 9 » fOH d), 5,10 (2H, s), 3,61 (2H, s) 2,84- 2, 69 (2H, m), 2,68-2,57 (2H, m), 2,40 0 OH (2H, t), 2,08 (2H, t), 1, 48-1,31 (4H, m). (300 MHz) zea F 11 677,76pu7,81 (2H, d), 7,66-7,52 (4H, m), MS (ESI) : 678 F 7, 50-7,39 (3H, m), 7,38-7,27 (3H, (MH+). I m), 7, 20-7, 01 (3H, m), 5, 09 (2H, s), (0 % OH 3, 61 (2H, s) 2,83-2,69 (2H, m), 2,68- 0 2, 56 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,09 (2H, 0 OH t), 1, 46-1,34 (4H, m), 1, 31 (9H, s). (300 MHz) L Hic H, c c, 12 657,63 FCs 12, 4 (2H, breit), 7,80 (2H, d), 7,71 MS (ESI) : 658 F (2H, d), 7,51-7,49 (4H, m), 7,40 (2H, (M+H+). 0 N OH d), 7,23-7,05 (4H, m), 5,11 (2H, s), o o"360 (2H, s) 2,84-2,71 (2H, m), 2,68- 2, 58 (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,07 (2H, O OH t), 1, 48-1,31 (4H, m). (300 MHz) F F 13 657, 63 F| 12, 3 (2H, breit), 7,79 (2H, d), 7,61- MS (ESI) : 658 7, 40 (5H, m), 7,39-7,25 (3H, m), (M+H+). 7, 22-7,05 (4H, m), 5,10 (2H, s), 3,61 N N 0 OH (2H, s) 2,84-2,71 (2H, m), 2,68-2,57 J (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,07 (2H, t), 1, 48-1,31 (4H, m). (300 MHz) F /F I F Bsp. MW'H-NMR-Spektrum Massen- Struktur Nr. [g/moll 8 [ppml DMSO-d6 spektrum 14 689, 65 F>| 12, 3 (2H, breit), 7,88 (2H, d), 7,80 MS (ESI) : 690 F (4H, d), 7,71 (2H, d), 7,49 (2H, d), (M+H+). 7, 30 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,09 (IH, N d), 5, 11 (2H, s), 3, 60 (2H, s) 2, 84- 0 OH o oH d), 5,11 (2H, s), 3,60 (2H, s) 2,84- 0 2, 72 (2H, m), 2,70-2,57 (2H, m), 2,42 (2H, t), 2,09 (2H, t), 1,48-1,31 (4H, 0 OH m). (300 MHz) CF3 15 705, 65 F j 7, 84-7,73 (4H, m), 7,66 (2H, d), MS (ESI) : 706 7wF 7, 50-7,39 (4H, m), 7,30 (2H, d), 7,17 (M+H+). (2H, d), 7, 08 (1H, d), 5, 10 (2H, s), N 0 L OH 3, 61 (2H, s) 2,83-2,70 (2H, m), 2,69- 0 2, 59 (2H, m), 2,41 (2H, t), 2,10 (2H, 0 OH t), 1, 49-1, 31 (4H, m). (300 MHz) cl CF 16 656, 09 F 12, 3 (1H, breit), 9,86 (1H, breit), 7,80 MS (ESI) : 656 OF t (2H, d), 7,75-7,49 (4H, m), 7,55-7,39 (M+H+). (4H, m), 7,29 (2H, d), 7,21-7,04 (3H, N 0 OH m), 5, 10 (2H, s), 3,60 (2H, s) 2,85- ffi ß 2, 71 (2H, m), 2,69-2,57 (2H, m), 2,42 ß2 OH (2H, t), 2,10 (2H, t), 1,49-1,31 (4H, m). (300 MHz) cl Bsp. MW H-NMR-Spektrum Massen- Struktur Nr. [g/moll 8 [ppml DMSO-d6 spektrum 17 670, 12 F j 12, 3 (2H, breit), 7,80 (2H, d), 7,42 MS (ESI) : 670 7wF F (2H, d), 7,38 (IH, d), 7,36-7,25 (5H, (M+H+). m), 7,21-7,07 (4H, m), 5,11 (2H, s), N N 3, 61 (2H, s) 2,84-2,74 (2H, m), 2,69- 2, 58 (2H, m), 2, 41 (2H, t), 2, 20 (3H, 0 i 0 OH s), 2,09 (2H, t), 1, 47-1,31 (4H, m). O OH CH, (300 MHz) ci 18 690, 54 F j 12, 3 (2H, breit), 7,79 (2H, d), 7,66 MS (ESI) : 690 7wF (1H, dd), 7,51-7,26 (8H, m), 7,21- (M+H+). 7, 04 (3H, m), 5, 11 (2H, s), 3, 62 (2H, o L OH s) 2,86-2,71 (2H, m), 2,70-2,57 (2H, 1 m), 2,42 (2H, t), 2,10 (2H, t), 1,48- 0 OH 1, 31 (4H, m). (300 MHz) ci ci 19'653, 67 F F In CDC13 : 7,93 (2H, d), 7,41 (4H, d), MS (ESI) : 654 F Cl 7, 29 (2H, d), 7,17 (1H, dd), 7,08 (2H, (M+H+). d), 6,96-6,81 (3H, m), 5,08 (2H, s), 0 L OH 3,91 (2H, s) 3,11-2,88 (4H, m), 2,69 o (2H, t), 2,21 (2H, t), 2,18 (3H, s), 0 OH 1, 68-1,41 (4H, m). (300 MHz) CH, F 20 624, 45 F>ls 12, 3 (2H, breit), 7,80 (2H, d), 7,56 MS (ESI) : 624,2 F (2H, d), 7,30 (4H, t), 7,14 (2H, d),/626, 2 (M+H+). 7, 05 (1H, d), 5, 05 (2H, s), 3, 60 (2H, N 0 OH s) 2,82-2,69 (2H, m), 2,67-2,54 (2H, 141 m), 2, 40 (2H, t), 2,08 (2H, t), 1,48- o oH 1, 29 (4H, m). (300 MHz) Br