Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 3122) Substituierte Cvclohexan-1, 4-diaminderivate mit antidiarrhoeischer und peripher analgetischer Wirksamkeit Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Cyclohexan- 1,4-diaminderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhoe oder"lrritable Bowel Diseases"oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen oder peripheren Operationsschmerzen.

Periphere u-Opiatrezeptoren sind seit langem Thema verschiedener Untersuchungen. Als über diese peripher vermittelte und therapeutisch nutzbare Wirkungen kommen in erster Linie Diarrhoehemmung bei akuten und chronischen Diarrhoen und andere Erkrankungen des Gastro-intestinal Trakts in Frage, die mit einer Hypersekretion und Hypermotilität des Intestinaltrakts einhergehen. Sie werden unter dem Namen"lrritable Bowel Diseases"zusammen gefaßt. Für die Behandlung dieser Erkrankungen sind u-Opioide sehr geeignet und seit langem in therapeutischer Anwendung (z. B. Opiumtinktur), sie erfahren jedoch eine erhebliche Einschränkung durch ihre zentralen Nebenwirkungen, insbesondere durch ihr Sucht- und Abhängigkeitspotential. Einen Fortschritt im Einsatz der Opioide bei der Diarrhoebehandlung brachte die Substanz Loperamid, bei der die zentralen Opioideigenschaften fehlen und die daher kein Sucht-und Abhängigkeitspotential mehr besitzt und nicht mehr der Betäubungsmittelgesetzgebung unterstellt ist.

Entscheidend ist, dass die Wirkung peripher und nicht zentral vermittelt wird.

Neben dem Einsatz als Antidiarrhoika und bei anderen Gastro-intestinalen Störungen können Substanzen mit hoher Affinität am u-Rezeptor als peripher wirksame Analgetika eingesetzt werden. Nach neuen Untersuchungen, insbesondere in der Arbeitsgruppe von Stein wurde gefunden, daß neben den Opiatrezeptoren im

ZNS auch Opiatrezeptoren in der Peripherie an der Schmerzhemmung beteiligt sind.

Diese peripheren schmerzrelevanten Opiat-Rezeptoren werden teilweise erst im Rahmen der Grunderkrankung durch immunologische Reaktionen oder Entzündungsprozesse induziert und können dann neben den zentralen Opioidrezeptoren bei der Schmerzhemmung aktiviert werden. Typische Schmerzformen, bei denen periphere Opiatrezeptoren eine Rolle spielen, sind Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen und Operationsschmerzen bei orthopädischen Eingriffen.

Auch Rheumaschmerzenn spielen eine Rolle. p-Opioide zeigen in vielen in vitro-und in vivo-Modellen immunmodulierende Eigenschaften. Meist sieht man eine immunsuppressive Wirkung, die über periphere Opioidsysteme vermittelt wird, und die therapeutisch nutzbar sein könnte.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von Diarrhoe oder"lrritable Bowel Diseases"oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, Weichteilentzündungen oder peripheren Operationsschmerzen geeignet sind. Insbesondere sind die hierfür verwendeten Verbindungen peripher wirksame u-Agonisten ohne zentrale Wirksamkeit.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von substituierten Cyclohexan- 1,4-diaminderivaten gemäß der allgemeinen Formel I, , worin

R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-8-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R'und R2 nicht beide H sein dürfen, oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H ; C1 g-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R3 ausgewählt ist aus C1 8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Cl-4- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; R4 ausgewählt ist aus H, C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder C (X) R, C (X) NR'R8, C (X) OR9, C (X) SR9, S (02) R9 mit X = O oder S,

mit R7 ausgewählt aus H, Cl-8-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1 4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; mit R8 ausgewählt aus H, C1 4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder die Reste R7 und R8 zusammen einen Ring bilden und CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR1 OCH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R1 0 ausgewähit aus H ; C1-8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; mit R9 ausgewählt aus C1-8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1 4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ;

R5 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12, - CHR11 - CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, - C (Y) R12,-C (Y)-CH2R'2,-C (Y)-CH2-CH2R12 oder-C (Y)-CH2-CH2-CH2R'2 mit Y = O, S oder H2, mit R"ausgewählt aus H, C1 7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O- C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und mit R12 ausgewähit aus H ; C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt ; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate ; zur Herstellung eines Arzneimittels zur zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhoe oder"lrritable Bowel Diseases"oder zur Verwendung als Immuntherapeutikum oder als peripheres Analgetikum, insbesondere zur

Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma.

Die verwendeten Verbindungen sind hervorragende peripher wirksame u-Agonisten ohne zentrale Wirksamkeit.

Vorzugsweise sind die Verbindung nicht ZNS-gängig und besitzen somit die erwünschte periphere Selektivität. Sie sind geeignet als Antidiarrhoika sowie zur Behandlung von anderen Gastro-intestinalen Erkrankungen, die mit Hypermotilität und Hypersekretion einhergehen. Sie können ferner als peripher wirksame Analgetika mit besonderer Wirksamkeit bei Verbrennungsschmerzen, Entzündungsschmerzen und bei schmerzhaften Erkrankungen des Gelenkapparates eingesetzt werden. Ferner sind die Substanzen als Immuntherapeutika geeignet. Ihr besonderer Vorteil besteht im Fehlen einer zentralen Wirkkomponente. Damit entfallen die über zentrale Opiatrezeptoren vermittelten Nebenwirkungen wie Euphorie, Sucht-und Abhängigkeitspotential (inklusive BTM-Unterstellung der Substanz) und Atemdepression.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C, 2-Alkyl für C1-oder C2-Alkyl, C1 3-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C, 4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C, 5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C, 6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C, 7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-oder C10- Alkyl und Cr 18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C34-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3 8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C4 5- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4 6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für

C5-oder C6-Cycloalkyl und C5 7-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH20H sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste (s) durch F, Ci, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter"mehrfach substituiert"bzw."substituiert"bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1 3-Alkyl oder C, 3-Alkyl teweils ein-oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH2) 3-6 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 14 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 4-5 ist- CH2-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele

sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo [1,2,5] thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufge- führt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem N02, einem NR23R24, einem Cl-6- Alkyl (gesättigt), einem C1 6-Alkoxy, einem C3 8-Cycloalkoxy, einem C3 8-Cycloalkyl oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C,-, 0-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über Cl-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH20CH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2) 3 6, und

der Rest R25 für H, einen Cl-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über C1 3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-

Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1X6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- <BR> <BR> <BR> Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier- veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Die Arzneimittel enthalten neben mindestens einem substituierten Cyclohexan-1, 4- diaminderivat gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Cyclohexan-1, 4-diaminderivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applika- tionszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivats appliziert.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn bei der verwendeten Verbindung gemäß Formel I R1 und R2 nicht beide H sind.

Ebenso bzw. darüberhinaus kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1 8Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;

oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 4-5 bedeuten, insbesondere R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 5 bedeuten.

Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I R3 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Cl-2- Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise

R3 ausgewählt ist aus Cs 6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenem C5 6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Furyl, Thiophenyl, Cyclohexanyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Benzothiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel 1 R4 H ist.

Ebenso kann es bei einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn in Formel I R4 ausgewählt ist aus H, C (X) R7, C (X) NR'R8, C (X) OR9, C (X) SR9 oder S (02) R9 mit X = O oder S, vorzugsweise R4 ausgewählt ist aus H, C (X) R7, C (X) NR R8 oder C (X) OR9 mit X = O, insbesondere

R4 ausgewählt ist aus H oder C (0) R7 ; vorzugsweise mit R7 ausgewähit aus H ; oder C1 8-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H ; oder C1 3-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt ; insbesondere CH3.

Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I R4 und R5 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt ; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind ; wobei der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können, insbesondere der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R4 und R5 zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R4 und R5 zusammen N----- i bedeuten.

Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I R4 ausgewählt ist aus H, C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, C1 6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere H, C1 3-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert.

Bei einer der vorstehenden Verwendungen kann es bevorzugt sein, wenn in Formel I R5 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R5 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder

Benzo [1,2,5] thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridin, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R5 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Ebenso kann es bei einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn in Formel I R5 ausgewählt ist aus-CHR"R'2,-CHR'-CH2R'2,-CHR"-CH2-CH2R'2, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, -C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder-C (Y)-CH2-CH2-CH2R'2 mit Y = O, S oder H2, vorzugsweise R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -C (Y) R12, -C(Y)-CH2R12 oder-C (Y)-CH2-CH2R12 mit Y = 0 oder S, insbesondere R5 ausgewählt ist aus -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, - C (Y) R'2 oder-C (Y)-CH2R'2

mit Y = O.

Bezüglich der vorstehenden Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivaten gemäß Formel I R ausgewählt ist aus H, C1 4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O- C1 4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O- Cl-2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert ; insbesondere H, CH3, C2H5 und C (O) O-CH3 ; und/oder, wenn bei den verwendeten substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivaten gemäß Formel I R12 ausgewähit ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R12 ausgewähit ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracentyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl,

Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2,5] thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R12 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Weiter ist besonders bevorzugt die erfindungsgemäße Verwendung substituierter Cyclohexan-1, 4-diaminderivate ausgewählt aus der folgenden Gruppe : N'-Benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-Benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer 1, N'-Dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 1, N'-Dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid

N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hyd rochiorid unpolareres Diastereomer # N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer # 1,N'-Dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 1, N'-Dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer # N-(4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer # 1-Benzyl-N'-(1H-indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid # 1-Benzyl-N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl- cyclohexan-1,4- diamin, cis/trans-Gemisch 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch # N'-Indan-1-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin

N'- (1H-Indol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin # N'-(1H-Indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin, cis/trans- Gemisch # N'-(1H-Indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin, unpolareres Diastereomer # N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexa n-1,4-diamin, unpolareres Diastereomer # N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexa n-1,4-diamin, cis/trans-Gemisch N'-Indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin, unpolareres Diastereomer N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4- diamin, unpolareres Diastereomer N'- [2- ( H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin, cis/trans-Gemisch <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N'-[2-(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4- diamin, cis/trans-Gemisch <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N'-(9H-Fluoren-1-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin Dihydrochlorid N'-Indan-2-yl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch # N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-di amin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch

# 1-Benzyl-N'-(9H-fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-cyclohexan-1,4-di amin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1-Benzyl-N'-(1H-indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-cyclohexan-1,4-diamin, cis/trans- Gemisch # N,N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cycl ohexan-1,4-diamin, cis/trans-Gemisch <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N, N-Dimethyl-N'-(1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin, polareres Diastereomer 'N'- (2-Benzo [b] thiophen-3-yl-ethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 'N'- (2-Benzo [b] thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch N'-Acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N'-Acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-Benzo [b] thiophen-5-yl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 'N'-Benzo [b] thiophen-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-Benzothiazol-6-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 'N'-Benzo [1,2,5] thiadiazol-4-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer

# N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid # N'-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohex an-1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer # N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1 ,4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-(3H-Benzotriazol-5-yl)-N, N-d imethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer # N'-(9H-Fluoren-9-yl)-N,N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan -1,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch # N'-Cyclooctyl-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid N'-(1 H-lndol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer # N'-(1H-Indol-3-ylmethyl)-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N'-Anthracen-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer

'N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N,N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 'N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer # N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexa n-1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer # N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexa n-1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Methyl 2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Methyl 2-(4-d imethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionat Dihydrochlorid, polareres Diastereomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 'N'-Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch N'- [2- (6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer # N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N, N-Dimethyl-N'-[2-(7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan-1,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N, N-Dimethyl-N'- [2- (7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N'-[2-(5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer # N'-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl-c yclohexan-1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N,N-dimethyl-1-thiophe n-2-yl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch # N'-[2-(7-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phen yl-cyclohexan-1,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

N'-Cyclooctyl-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 3- [2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer # 3-[2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1H-in dol-5-ol Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N'-[2-(5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1,4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer # N'-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-phenyl -cyclohexan-1,4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer N, N-Dimethyl-N'-[2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cy clohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N, N-Dimethyl-N'- [2- (5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer # Dimethyl-[1-phenyl-4-(1, 3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl)-cyclohexyl]-amin Dihydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-[2-(4-fluor-phenyl )-ethyl]-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer # 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor-1H-i ndol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N- (3-phenyl-propyl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor-1 H-indol-3-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2- (1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer # 2-(4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1H-in dol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2- (5-methoxy-1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer, N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'- (2-pyridin-4-yl-ethyl)-cyclohexan-1, 4-diamin Trihydrochlorid, N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-cyclohexan-1,4 -diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer # N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyc lohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyc lohexan-1, 4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer (S)-2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionsäuremethylester Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

(S)-2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionsäuremethylester Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer (S)-2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer insbesondere # Kalium (S)-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionat, unpolareres Diastereoisomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # Kalium rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(5-fluor- 1H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Kaliu m rac-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(6-fluor- 1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cycloheXylamino)-3-(1 H-indol-3- yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer (S)-2- (4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer (S)-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propions äure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer # Kalium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat, unpolareres Diastereoisomer rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-bu ttersäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer

(R)-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer (R)-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propions äure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer rac-2-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(3-hydrox y-phenyl)- propionsäure Hydrochlorid gegebenenfalls auch in Form ihrer Racemate, der genannten oder anderen reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; gegebenenfalls auch in Form der Säuren oder Basen oder in Form anderer Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen ; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Cyclohexan-1, 4-diaminderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Besonders geeignet ist die Verwendung von Verbindungen, die nicht zentral wirksam sind, insbesondere solchen Verbindungen, die in einem Tail-Flick-Test an der Maus (gemäß Beispiel 106) bei 10,0 mg/kg keine analgetische Wirkung zeigen, obwohl sie eine Affinität im molaren bis sub-pmolaren Bereich am u-Opiodrezeptor haben.

Geeignete Verbindungen können beispielsweise solche Cyclohexyl-1, 4-diamin- derivate sein, bei denen beide Aminogruppen basische Eigenschaften haben, unter physiologischen Bedingungen also protoniert sind, mit Ausnahme von a- Aminosäureesterderivaten.

Geeignete Verbindungen können auch beispielsweise solche Cyclohexyl-1, 4-diamin- derivate sein, die unveresterten Carbonsäuren sind, bzw. eine freie Carboxalgruppe aufweisen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Diarrhoe oder "lrritable Bowel Diseases"oder eine Behandlung mit Immuntherapeutika oder periphere Analgetika, insbesondere zur Behandlung von Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Weichteilentzündungen, peripheren Operationsschmerzen oder entzündlichen Gelenkerkrankungen, insbesondere Rheuma, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines der genannten substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivats, oder eines genannten Arzneimittels.

Wichtig ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Cyclohexan-1, 4- diaminderivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Insbesondere geeignet ist dabei ein, im folgenden Hauptverfahren genanntes Verfahren zur Herstellung eines substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivats mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR0rR02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel 111 umgesetzt ; II III gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°'

und/oder R02 und/oder R06 - mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das Aminonitril gemäß Formel 111 wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht ;

III IVa gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R°2 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, c. an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht ;

IVa IV gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01

und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IVa wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR04R05 aminiert, so daß ein Cyclohexan-1, 4-diaminderivat gemäß Formel V entsteht ; IV V gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht, wobei R', R2, R3 R4 und R5 die für verwendete Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben und R°'und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem

Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR06CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R06 ausgewählt aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R05 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C3 8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; -CHR11R12, -CHR11-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, - CHR"-CH2-CH2-CH2R'2,-C (Y) R'2,-C (Y)-CH2R'2,-C (Y)-CH2-CH2R'2 oder- C (Y)-CH2-CH2-CH2R'2 mit Y = H2, mit R"ausgewählt aus H, C1 -7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und mit R12 ausgewähit aus H ; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,

oder R04 und R05 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt ; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und S'und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.

Dabei versteht man unter Alkylierung auch eine reduktive Aminierung, da sie zum gleichen Ergebnis führt.

Weiter wichtig ist ein, im folgenden Alternativ-Verfahren, genanntes Verfahren zur Herstellung eines substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivats mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel 11 wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR04R05 aminiert, so daß ein 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI entsteht ; II VI gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R04 und/oder R05 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R04 und/oder R = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR0'R02 mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII umgesetzt,

VI VII gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit Rol und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, c. das Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt und abschließend die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß ein Cyclohexan-1, 4-diaminderivate gemäß Formel V entsteht, VII V gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer

Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht, wobei R1, R2, R3 R4 und R5 die für verwendete Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben, und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R°'und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R06 ausgewählt aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R05 ausgewählt ist aus mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; -CHR11R12, -CHR11- CH2R12, -CH2R11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-

CH2-CH2R'2,-C (Y) R12,-C (Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder-C (Y)-CH2-CH2- CH2R mit Y = H2, mit R"ausgewähit aus H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und mit R12 ausgewählt aus H ; C3_g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R04 und R05 zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt ; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und S1 und s2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.

Für beide Verfahren ist es bevorzugt, daß die Schutzgruppen am H bei R°', R, R R05 und/oder R06 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.

Weiter ist es für das Haupt-Verfahren bevorzugt, wenn die reduktive Aminierung in Schritt d in Gegenwart von Amoniumformiat, Amoniumacetat oder NaCNBH3 stattfindet.

Für das Hauptverfahren ist auch eine besonders günstige Ausführungsform, wenn statt der reduktiven Aminierung mit HNR04R05 in Schritt d die Verbindung IV mit Hydroxylamin reagiert und nach der Oximbildung reduziert wird.

Ebenso günstig ist es für das Anternativ-Verfahren, wenn in Schritt b in Formel HNR01R02 der Rest R°'= H ist, die Umsetzung mit dem Cyanid mit TMSCN geschieht und gegebenfalls anschließend eine Schutzgruppe an R°'eingeführt wird.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

DieAngabe"Ether"bedeutet Diethylether,"EE"Ethylacetat und"DCM" Dichlormethan. Die Angabe"Äquivalente"bedeutet Stoffmengenäquivalente,"Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmeizbereich,"RT"bedeutet Raumtemperatur, #Vol.%" Volumenprozent, #m%" Massenprozent und #M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040- 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in VolumenNolumen angegeben.

Beispiel 1 : N'-Benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 200 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan- 8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten.

50,0 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 216 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 60,0 g Dimethyl- (8-phenyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)- amin erhalten.

165 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 100 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 60,0 g Dimethyl- (8-phenyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36,1 g 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon erhalten.

2,00 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden in 30 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 986 mg Benzylamin gefolgt von 794 ul

Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 2,72 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 15 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 844 mg des unpolareren Diastereoisomers von N'-Benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,8 ml 2-Butanon und Zugabe von 27,1 NI Wasser gefolgt von 381 NI Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 843 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 2 : N'-Benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 1 beschrieben wurden auch 1,01 g des polareren Diastereomers von N'-Benzyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhaltenen, die durch Lösen in 8,1 ml 2-Butanon und Zugabe von 32,5 ul Wasser gefolgt von 457 NI Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 781 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 3 : 1, N'-Dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 50,0 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitril (s. Beispiel 1) wurden in 400 mi Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 214 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je

250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 78,4 g Rohprodukt erhalten, das überwiegend aus (8-Benzyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-dimethyl-amin bestand und ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.

200 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 120 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 78,4 g rohes (8-Benzyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)- dimethyl-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 100 ml Diethylether gewaschen, unter Eisbadkühlung mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 50,4 g 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon erhalten.

2,00 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon wurden in 30 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 926 mg Benzylamin gefolgt von 746 NI Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 2,56 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 15 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 774 mg des unpolareren Diastereoisomers von 1, N'-Dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4- diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,2 ml 2-Butanon und Zugabe von 23,8 NI Wasser gefolgt von 334 NI Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 731 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 4 : 1, N'-Dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer

Wie für Beispiel 3 beschrieben wurden auch 820 mg des polareren Diastereomers von 1, N'-Dibenzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhaltenen, die durch Lösen in 6,6 mi 2-Butanon und Zugabe von 25,2 NI Wasser gefolgt von 354 ul Chlortrimethylsilan und Rühren über Nacht in 793 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 5 : N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid 6,00 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 90 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 1,53 g n-Propylamin gefolgt von 3,36 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 7,68 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca.

65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 45 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (6,43 g) wurde mit Diethylether unter Zusatz von fünf Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 707 mg des unpolareren Diastereoisomers von 1-Benzyl-N, N-dimethyl-N'-propyl-cyclohexan-1, 4- diamin erhaltenen.

700 mg des unpolareren Diastereomers von 1-Benzyl-N, N-dimethyl-N'-propyl- cyclohexane-1, 4-diamin wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und 370 ul Triethylamin und ca. 10 mg DMAP (4-Dimethylaminopyridin) zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 311 ul Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 10 ml fünfmolare KOH-Lösung und 10 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (834 mg) wurde wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 909 mg N- (4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 6 : N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 10,0 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden in 160 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 2,72 g n-Propylamin gefolgt von 5,97 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 13,6 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz für ca. 65 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 85 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. 5,00 g des erhaltenen Rohprodukts (9,79 g) wurden mit Diethylether, dem ein Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) zugesetzt wurde, und einem von ein auf vierzig Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert.

Es wurden 2,79 g des unpolareren und 1,33 g des polareren Diastereoisomers von N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhaltenen. Aus einer Probe von 356 mg des unpolareren Diastereoisomers wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 253 mg des korrespondierenden Hydrochlorids erhalten.

Beispiel 7 : N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 1,00 g des unpolareren Diastereomers von N, N-Dimethyl-l-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1, 4-diamin (s. Beispiel 6) wurden in 15 mi Dichlormethan gelöst und 560 ut Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 468 ut Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 12 ml fünfmolare KOH-Lösung und 12 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus

dem erhaltenen Produkt (1,31 g) wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 1,01 g des unpolareren Diastereomers von N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 8 : N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer 1,00 g des polareren Diastereomers von N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1, 4-diamin (s. Beispiel 6) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 560 NI Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben. Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 468 NI Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 12 mi fünfmolare KOH-Lösung und 12 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aus dem erhaltenen Produkt (1,29 g) wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 752 mg des polareren Diastereomers von N- (4- Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-propyl-benzamid Hydrochlorid hergestellt.

Beispiel 9 : 1, N'-Dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 10,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 5,24 g Benzyl-methyl-amin gefolgt von 5,60 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 12,8 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 75 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukts (13,1 g) wurde mit Ethylacetat und einem von Null auf hundert Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert.

Es wurden, neben einer Mischfraktion von 5,23 g, 5,37 g des unpolareren und 1,20 g des polareren Diastereoisomers von N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-propyl- cyclohexan-1, 4-diamin erhaltenen. Aus dem unpolareren Diastereoisomer wurden wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 5,44 g des korrespondierenden Hydrochlorids erhalten.

Beispiel 10 : 1, N'-Dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 9 beschrieben wurden aus 1,20 g des polareren Diastereomers von 1, N'-Dibenzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin 1,24 g des korrespondierenden Hydrochlorids erhaltenen.

Beispiel 11 : N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer 15,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 225 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 4,38 g Methylamin Hydrochlorid, 8,9 ml Triethylamin und 8,40 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 19,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 110 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (15,0 g) wurde mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 11,6 g des noch deutlich verunreinigten Produktes erhalten, die nochmals mit Ethylacetat und einem von fünfundzwanzig auf fünfzig Volumenprozent steigendem Zusatz von Methanol an Kieselgel chromatographiert wurden. Es wurden 6,67 g 1-Benzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.

3,00 g 1-Benzyl-N, N, N'-trimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 1,78 ml Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben.

Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 1,41 mi Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml fünfmolare KOH-Lösung und 50 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 50 mi Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,61 g) wurde mit Methanol/Ether 1 : 1 an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 231 mg des polareren Diastereomers von N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-methyl-benzamid erhalten, aus denen wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 188 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 12 : N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer 15,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3) wurden in 225 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst und unter Rühren im Eisbad 2,89 g Ethylamin gefolgt von 8,40 ml Eisessig zugegeben. Anschließend wurden innerhalb von 15 Minuten 19,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben und der Ansatz über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 110 ml zweimolare Natronlauge zugetropft (pH > 10) und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (15,7 g) wurde mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 14,1 g des noch deutlich verunreinigten Produktes erhalten, die nochmals mit Methanol unter Zusatz von einem Volumenprozent wäßriger Ammoniaklösung (25 m%) an Kieselgel chromatographiert wurden. Es wurden 12,1 g 1-Benzyl-N'-ethyl-N, N-dimethyl- cyclohexan-1, 4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.

3,00 g 1-Benzyl-N'-ethyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin wurden in 50 mi Dichlormethan gelöst und 1,68 ml Triethylamin und ca. 10 mg DMAP zugegeben.

Unter Kühlung in einem Eis/Methanol-Bad wurden 1,40 ml Benzoylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung anschließend unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden 50 ml fünfmolare KOH-Lösung und 50 ml Wasser zugegeben, zehn Minuten gerührt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (4,05 g) wurde mit Methanol/Ether 1 : 1 an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,09 g des polareren Diastereomers von N- (4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexyl)-N-ethyl-benzamid erhalten, aus denen wie für Beispiel 1 beschrieben mit Wasser und Chlortrimethylsilan in 2-Butanon 1,01 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.

Beispiel 13 : 1-Benzyl-N'- (1 H-indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethylcyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid 14,5 g 3-Formylindol und 13,9 g Hydroxylamin Hydrochlorid wurden in einem Gemisch von trockenem Pyridin (80 ml) und abs. Ethanol (80 ml) zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Das anfangs gelbe Reaktionsgemisch färbte sich in dieser Zeit kräftig rot. Danach wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert. Zur Entfernung des Pyridins wurde der Rückstand noch dreimal mit Ethanol (je 30 ml) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde dann mit Wasser (100 ml) versetzt und 30 Minuten mit einem Magnetrührer kräftig gerührt. Die Reaktionslösung mit dem entstandenen rosafarbenen Feststoff wurde zwei Stunden im Kühlschrank gekühlt. Das erhaltene Oxim wurde abgesaugt, mit Wasser (3 x 25 ml) gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Es wurden 15,6 g 1 H-Indol-3-carbaldehyd- (Z)-oxim mit einen Schmelzpunkt von 190-193 °C erhalten.

4,8 g 1H-lndol-3-carbaldehyd-(Z)-oxim wurden in Methanol (100 ml) suspendiert (schwerlöslich) und mit fünfmolarer Natronlauge (100 ml) verdünnt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem leichten Argonstrom ständig gespült. Zu dem Gemisch gab man portionsweise Devarda-Legierung (20 g). Die Zugabe richtete sich nach der Heftigkeit der Reaktion. Zeitweise wurde mit Eiswasser gekühlt. Nach zwei Stunden war der Eintrag beendet, man rührte bei RT 30 Minuten nach und verdünnte dann mit Wasser (100 ml). Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen und die

wäßrige Lösung mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Ethers wurde der Rückstand durch Umkristallisation aus Toluol (20 ml) gereinigt.

Es wurden 2,2 g C- (1 H-Indol-3-yl)-methylamin als beiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 90-94 °C erhalten, der bei Licht und RT schnell seine Farbe änderte. Lagerung in dunklen Flaschen und im Kühlschrank war einige Tage möglich.

292 mg C- (1 H-Indol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 463 mg 4-Benzyl-4- dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3), Eisessig (4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 72 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahierte erneut mit Ethylacetat (4 x 10 ml). Aus den vereinigten Ethylacetat- Phasen fiel noch während der Bearbeitung ein heller Niederschlag aus. Nach Kühlung wurde dieser abgesaugt, zweimal mit kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Das so gewonnene Produkt (235 mg) war weiß und fest (Smp. 194- 198 °C). 217 mg wurden in 2-Butanon/Ethanol (30+10 mut) warm gelöst und bei RT unter Rühren gesättigte ethanolische Salzsäure (1,5 ml ; 1,85 M) hinzugegeben.

Nach zwei Stunden war noch kein Niederschlag ausgefallen. Auch nach Reduzierung der Lösungsmittelmenge und Kühlung fiel kein Hydrochlorid aus.

Deshalb wurde bei 40 °C im Vakuum zur Trockene eingedampft und überschüssiges HCI ausgetrieben. Als Rückstand wurden 260 mg 1-Benzyl-N'- (1H-indol-3-ylmethyl)- N, N-dimethylcyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid als hellrosafarbener Feststoff mit Smp. 170-174 °C erhalten.

Beispiel 14 : 1-Benzyl-N- [2- (lH-indol-3-yl)-1-methylethyl]-NN-dimethylcyclohexan- 1,4-diamin, cis/trans-Gemisch 348 mg DL-a-Methyltryptamin wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst (klare Lösung), 463 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s.

Beispiel 3) und Eisessig (229 ut) zugegeben und eine Stunde bei RT gerührt. Dann

wurden 550 mg Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugegeben und die Suspension weitere 72 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gestellt (pH > 10). Dabei fiel ein gelartiger Niederschlag aus, der sich in Ethylacetat löste.

Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Alle Ethylacetat- Phasen wurden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.

Es wurden 766 mg eines Gemisches von cis-und trans-1-Benzyl-N'- [2- (1H-indol-3- yl)-1-methylethyl]-N, N-dimethylcyclohexan-1, 4-diamin als glasartiger Feststoff erhalten (Smp. 48-53 °C).

Beispiel 15 : 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid 266 mg 5-Aminoindan und 462 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s.

Beispiel 3) wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 2 g Natriumsulfat 24 Stunden bei RT gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und zwei Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg 1-Benzyl-N'-indan-5-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin als farbloses Öl erhalten. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 2-Butanon (8 ml) gelöst und mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (1,75 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 280 mg 1-Benzyl-N'-indan-5- yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid als weißer Feststoff (Smp. 200- 203 °C) erhalten.

Beispiel 16 : 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch

266 mg 1-Aminoindan und 462 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (s.

Beispiel 3) wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 2 g Natriumsulfat 24 Stunden bei RT gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und zwei Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 696 mg 1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin als farbloses 01 erhalten. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde die Base in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (2,80 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Es wurden 540 mg eines Gemisches von cis-und trans-1-Benzyl-N'-indan-1-yl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid als weißer Feststoff (Smp. 170-172 °C) erhalten.

Beispiel 17 : N'-Indan-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin 266 mg 1-Aminoindan und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) und THF (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Das Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 200 mg N'-Indan-1-yl-N, N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 99-101 °C).

Beispiel 18 : N- (lH-Indol-5-yl)-NN-dimethyl-l-phenylcyclohexan-1, 4-diamin

264 mg 5-Aminoindan und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 315 mg N'- (1H-Indol-5-yl)-N, N-dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 191-192 °C).

Beispiel 19 : N'- (1H-Indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin, cis/trans-Gemisch 292 mg C- (1H-Indol-3-yl) methylamin wurden unter Argon in trockenem 1,2- Dichlorethan (15 ml) und THF (5 ml) fast klar gelöst. Nach Zugabe von 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) lag eine Suspension vor, für 72 Stunden bei RT gerührt wurde. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt und eine Stunde kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether (10 ml) extrahiert und dann mit fünfmolarer Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Dabei fiel ein Feststoff aus, der sich in Ethylacetat (50 ml) unter Erwärmen löste. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (382 mg) wurde aus einer Mischung von Methanol (1 ml) und Ethylacetat (5 ml) umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Ethylacetat gewaschen. Es wurden 156 mg N'- (1H-Indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.

Beispiel 20 : N'- (lH-Indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin, unpolareres Diastereomer

Die in Beispiel 19 erhaltene Mutterlauge wurde eingeengt. Es wurden 173 mg des unpolareren Diastereomers von N'- (1 H-Indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin erhalten (Smp. 170-178 °C).

Beispiel 21 : N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin, unpolareres Diastereomer Tryptamin (320 mg) wurde unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst.

Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (2291ut) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 3 Tage bei RT. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt.

Die organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase einmal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase war bei pH 10 milchig trüb. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml), die Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (674 mg) wurde zweimal aus Ethylacetat (5 ml) umkristallisiert. Es wurden 22 mg des unpolareren Diastereoisomer von N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten (Smp. 134-138 °C).

Beispiel 22 : N'- [2- (lH-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin, cis/trans-Gemisch Wie für Beispiel 21 beschrieben wurden auch 320 mg N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]- N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als Gemisch der cis/trans-Isomere erhalten (Smp. 149-153 °C).

Beispiel 23 : N'-Indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin, unpolareres Diastereomer

5-Aminoindan (266 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Es wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugegeben und für 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 270 mg des unpolareren Diastereoisomers von N'- Indan-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff (Smp.

162-164'C) erhalten.

Beispiel 24 : N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin, unpolareres Diastereomer DL-a-Methyltryptamin (348 mg, 2 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1,2- Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (435 mg) und Eisessig (229 pI) wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) zugegeben und die Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) versetzt. Die klaren Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (10 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (723 mg) wurde aus einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (2 ml/6 ml) zweimal umkristallisiert. Es wurde eine Fraktion des unpolareren Diastereoisomers von N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N- dimethyl-l-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin (128 mg, Smp. 155-162 °C) erhalten.

Beispiel 25 : N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin, cis/trans-Gemisch

Wie für Beispiel 24 beschrieben wurden auch 375 mg N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl- ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als Gemisch der cis/trans- Isomere erhalten (dunkelgelbes Öl).

Beispiel 26 : N'-[2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin, cis/trans-Gemisch 5-Benzyloxytryptamin (440 mg, 1.65 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1,2- Dichlorethan (14 ml) gelöst (leicht trübe Lösung). Nach Zugabe von 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (359 mg, 1,65 mmol) und Eisessig (189 NI, 3,3 mmol) wurde zwei Stunden bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (462 mg) zugegeben und die Suspension vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (20 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 10 ml) und Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (686 mg) wurde aus einer Mischung von Ethylacetat/Cyclohexan (35 ml/5 ml) umkristallisiert. Es wurden 396 mg N'- [2- (5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)- ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten (Smp. 130-134 °C).

Beispiel 27 : N'- (9H-Fluoren-1-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid 1-Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (217 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst.

Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und

eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 200 mg N'- (9H-Fiuoren-1-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin als farbloses Öl erhalten, das zur Herstellung des Hydrochlorids in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 1,85 M ethanolischer HCI (0,7 ml) versetzt wurde. Das erhaltene N'- (9H-Fluoren-1-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (220 mg, Smp. 223-225 °C).

Beispiel 28 : N'-Indan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 2-Aminoindan (266 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434, 2 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanoi (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert.

Es wurden 490 mg N'-Indan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten, der zur Herstellung des Hydrochlorids in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit 1,85 M ethanolischer HCI (2 ml) versetzt wurde. Das erhaltene Gemisch von cis-und trans-N'-Indan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (540 mg, Smp. 224-226 °C).

Beispiel 29 : N'- (9H-Fluoren-9-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 9-Aminofluoren (362 mg, 2 mmol) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434, 2 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1, 2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der

Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert.

Es wurden 440 mg N'- (9H-Fluoren-9-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin als weißer Feststoff erhalten, der zur Herstellung des Hydrochlorids in 2- Butanon (10 ml) gelöst und mit 1,85 M ethanolischer HCI (1,55 ml) versetzt wurde.

Das erhaltene Gemisch von N'- (9H-Fluoren-9-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid wurde abgesaugt und getrocknet (460 mg, Smp. 202- 205 °C).

Beispiel 30 : 1-Benzyl-N'- (9H-fluoren-9-yl)-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin 1-Aminofluoren (181 mg, 1 mmol) und 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon (231 mg, 1 mmol) wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst.

Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 150 mg 1-Benzyl-N'- (9H-fluoren-9-yl)-N, N-dimethyl- cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 123-125 °C).

Beispiel 31 : 1-Benzyl-N'-(1 H-indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin, cis/trans-Gemisch 292 mg C- (1 H-Indol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 463 mg 4-Benzyl-4- dimethylamino-cyclohexanon (s. Beispiel 3), Eisessig (4 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg) rührte man die Suspension 72 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml)

versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahierte erneut mit Ethylacetat (4 x 10 ml). Aus den vereinigten Ethylacetat- Phasen fiel noch während der Bearbeitung ein heller Niederschlag aus. Nach Kühlung wurde dieser abgesaugt, zweimal mit kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Es wurden 235 mg 1-Benzyl-N'- (1 H-indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl- cyclohexan-1, 4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten (Smp. 194-198 °C)..

Beispiel 32 : N, N-Dimethyl-N'- (1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin, cis/trans-Gemisch 450 mg C- (1 H-Indol-3-yl)-methylamin wurden unter Argon in trockenem 1,2- Dichlorethan (10 ml) teilweise gelöst. Nach Zugabe von 609 mg 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon, Eisessig (5,6 mmol), Natriumsulfat (2 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (770 mg) wurde die Suspension fünf Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether (5 ml) gewaschen und dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es wurde mit Ether (2 x 5 ml) und Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Methanol/Triethylamin (100 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 52 mg N, N-Dimethyl-N'- (1-methyl-1 H-indol-3- ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als cis/trans-Gemisch erhalten.

Beispiel 33 : N, N-Dimethyl-N'- (1-methyl-1 H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 32 beschrieben wurden auch 106 mg des polareren Diastereomers von N, N-Dimethyl-N'- (1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten.

Beispiel 34 : N'- (2-Benzo [b] thiophen-3-yl-ethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch Lithiumaluminiumhydrid (1,16 g, 30,3 mmol) wurde in trockenem Diethylether (100 ml) suspendiert. In diese Suspension trug man unter Argon wasserfreies Aluminiumchlorid (4,04 g, 30,3 mmol) ein. Nach fünf Minuten wurde eine Lösung von Benzo [b] thiophen-3-acetonitril (5,25 g, 30,3 mmol) in trockenem Diethylether (70 ml) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde vier Tage zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Lithiumaluminiumhydrid (930 mg) und Aluminiumchlorid (500 mg) versetzt und acht weitere Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Zur Aufarbeitung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Kalium-natrium-tartrat (80 ml, 20 m%) neutralisiert. Nach beendeter Gasentwicklung wurden die Phasen getrennt und die trübe wäßrige Phase über eine Glasfritte abgesaugt. Der Rückstand auf der Fritte wurde mit Ethylacetat gewaschen und die klare wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurde rohes Benzo [b] thiophen-3-ylethylamin (3,7 g) als rotbraunes Öl erhalten. Die Behandlung mit methanolischer Salzsäure lieferte ein klebriges Hydrochlorid, das sofort wieder in die freie Base überführt wurde. Es wurden 794 mg (15 %) Benzo [b] thiophen-3-yl-ethylamin als gelbes 01 erhalten, das für die weitere Synthese eingesetzt wurde.

Benzo [b] thiophen-3-yl-ethylamin (289 mg, 1,6 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst und nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (354 mg, 1,6 mmol) und Natriumsulfat (2 g) eine Stunde bei RT gerührt. Anschließend gab man Natriumtriacetoxyborhydrid (440 mg, 2,0 mmol) in einer Portion zu dem Reaktionsgemisch. Nach 3 Tagen wurde nachträglich Eisessig (4 mmol) zugesetzt und weitere 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser (20 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch abgesaugt. Der erhaltene Feststoff wurde mit zweimolarer Natriumcarbonatlösung und Ethylacetat in Lösung gebracht, Die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene feste, aber klebrige Rückstand (213 mg) wurde in 2- Butanon (5 ml) gelöst und bei RT mit ethanolischer HCI (500 ul, 1,5 mmol) versetzt.

Nach zwei Stunden wurde die Lösung wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand in Diethylether (5 ml) suspendiert, abgesaugt und mit Diethylether (3 x 3 ml)

nachgewaschen. Es wurde ein Gemisch von cis-und trans-N'- (2-Benzo [b] thiophen- 3-yl-ethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid (217 mg, Smp. 164-167"C) als beigebrauner Feststoff erhalten.

Beispiel 35 : N'- (2-Benzo [b] thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch Benzo [b] thiophen-3-ylethylamin (350 mg, 1,9 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst und nach Zugabe von 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon (463 mg, 2 mmol), Eisessig (2 mmol) und wasserfreiem Natriumsulfat (2 g) eine Stunde bei RT gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg, 2,5 mmol) in einer Portion zugegeben und vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1,2-Dichlorethan (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt. Der verbliebene Niederschlag wurde abgesaugt (379 mg, Smp. 225-233 °C). Durch Extraktion der mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellten wäßrigen Phase mit Ethylacetat wurden 353 mg eines gelben Öls gewonnen werden. Aus beiden Teilmengen konnte durch erneutes Lösen in verdünnter Salzsäure, Extraktion mit Diethylether (2 x 15 ml) und anschließende Einstellung der wäßrigen Phase mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 sowie Extraktion mit Ethylacetat (3 x 20 ml) das Rohprodukt (438 mg, viskoses Öl) isoliert werden. 366 mg des erhaltenen Diastereoisomerengemisches wurden in 2-Butanon (30 ml) gelöst und bei RT mit ethanolischer Salzsäure (847 NI, 2,8 mmol) versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, der sich schnell wieder löste und während der Nachrührzeit (vier Tage bei RT) erneut ausfiel. Nach weiteren dreißig Minuten im Kühlschrank wurde der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem 2-Butanon (3 x 3 ml) gewaschen und getrocknet. Der erhaltene hellgelbe Feststoff war ein Gemisch von cis-und trans-N'- (2-Benzo [b] thiophen-3-yl-ethyl)-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid (338 mg, Smp. 225-229 °C).

Beispiel 36 : N'-Acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer

339 mg Acenaphthen-1-ylamin und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 130 mg des polareren Diastereomers von N'- Acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,5 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (151 mg ; Smp. 214-216 °C).

Beispiel 37 : N'-Acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Wie für Beispiel 36 beschrieben wurden auch 250 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Acenaphthen-1-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus denen mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,9 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (300 mg ; Smp. 190-192 °C).

Beispiel 38 : N'-Benzo [b] thiophen-5-yl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 300 mg 5-Aminobenzothiophen und 463 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (6 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat

getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 520 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Benzo [b] thiophen-5-yl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (1,93 ml) in 2-Butanon (15 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (621 mg ; Smp. 140-142 °C).

Beispiel 39 : N'-Benzo [b] thiophen-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 300 mg 5-Aminobenzothiophen und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 230 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Benzo [b] thiophen-5-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,54 ml) in 2-Butanon (8 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (243 mg ; Smp. 155-157 °C).

Beispiel 40 : N'-Benzothiazol-6-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 300 mg 6-Aminobenzothiazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die

alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 220 mg des unpolareren Diastereomers von N'- Benzothiazol-6-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als gelber Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,83 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (197 mg ; Smp. 144-147 °C).

Beispiel 41 : N'-Benzo [1,2,5] thiadiazol-4-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer 302 mg Benzo [1,2,5] thiadiazol-4-ylamin und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 40 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo [1,2,5] thiadiazol-4-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin als roter Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,15 ml) in 2-Butanon (2 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (35 mg ; Smp. 122-125 °C).

Beispiel 42 : N'-[2-(1H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer DL-a-Methyltryptamin (3, 00 g, 17,2 mmol) wurde unter Argon in trockenem 1,2- Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon (3,70 g) und Eisessig (1,5 ml) wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (4,7 g) zugegeben und die Suspension vier Tage

bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 1,2-Dichlorethan (20 ml) und Wasser (50 ml) versetzt. Die klaren Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen und dann mit fünfmolarer Natronlauge stark alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (5 x 30 ml), die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,8 g beigebrauner Feststoff) wurde mit Methanol/Triethylamin (199 : 1) an Kieselgel zunächst grob fraktioniert und anschließend nochmals feingereinigt. Es wurden 1,20 g des unpolareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-lndoi-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin erhalten (Smp. 158-160 °C). Aus 1 g dieser Verbindung wurde mit Chlortrimethylsilan (840 pI) in 2-Butanon/Aceton (100 ml/30 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt (977 mg ; Smp. 170-174 °C).

Beispiel 43 : N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid 302 mg 2-Adamantylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 mi) und 1,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 23 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und Ether (40 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen, mit fünfmolarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.

Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 130 mg N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin als beigefarbener Feststoff erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,34 ml) in 2-Butanon (6 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (132 mg), das sich beim Erwärmen ab 237 °C zersetzt.

Beispiel 44 : N'- (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

421 mg 3-Amino-9-ethylcarbazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 288 mg des unpolareren Diastereomers von N'- (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin als brauner Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,95 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (339 mg ; Smp. 145-150 °C).

Beispiel 45 : N'- (3H-Benzotriazol-5-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 268 mg 5-Aminobenzotriazol und 435 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 135 mg des unpolareren Diastereomers von N'- (3H- Benzotriazol-5-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,54 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (98 mg ; Smp. 168-173 °C).

Beispiel 46 : N'- (3H-Benzotriazol-5-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 45 beschrieben wurden auch 122 mg des polareren Diastereomers von N'- (3H-Benzotriazol-5-yl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus denen mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,5 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (119 mg ; Smp.

185-189 °C).

Beispiel 47 : N'- (9H-Fluoren-9-yl)-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 2-lodthiophen (22,9 g) wurde unter Argon in THF (80 ml) gelöst und innerhalb von 30 min bei 0 °C mit 2M Isopropylmagnesiumchlorid (35,7 ml) in THF versetzt. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei 3-5 °C wurde 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa- spiro [4.5] decan-8-carbonitril (10 g), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml), hinzugefügt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte NH4CI-Lösung (85 ml) zugegeben, mit Diethylether extrahiert (3x100 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (21,3 g dunkelbraunes Öl) wurde in 2-Butanon (140 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (9,1 ml) in das Hydrochlorid von Dimethyl- (8-thiophen-2-yl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8- yl)-amin überführt (weißer Feststoff ; 8,74 g).

Dimethyl- (8-thiophen-2-yl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (8,68 g) wurde in 7,5M Salzsäure (29 ml) gelöst, 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon so als gelber Feststoff erhalten (5,66 g ; Smp. 108-110 °C).

362 mg 9-Aminofluoren und 434 mg 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Zu diesem

Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 440 mg eines cis/trans-Gemisches von N'- (9H- Fluoren-9-yl)-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (1,55 ml) in 2- Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (460 mg ; Smp.

202-205 °C).

Beispiel 48 : N'-Cyclooctyl-N, N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid 254 mg Cyclooctylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (120 mg) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 18 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und mit Ether (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit fünfmolarer Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (515 mg) wurde mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 108 mg N'-Cyclooctyl-N, N-dimethyl-l-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin als farbloses Öl erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,25 ml) in 2-Butanon (2 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (102 mg ; Smp. 247-249 °C).

Beispiel49 : N'- (1H-Indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

970 mg C- (1H-Indol-3-yl) methylamin und 1,44 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) und 1,2- Dichlorethan (50 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (13,2 mmol) und 1,82 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 72 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand Wasser (20 ml) und Ether (30 ml) versetzt und kräftig gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether (2 x 15 ml) gewaschen, mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (2,11 g) wurde mit Methanoi/Triethylamin (199 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 465 mg des unpolareren Diastereomers von N'- (1 H-Indol-3-ylmethyl)-N, N- dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten (Smp. 182-184 °C), aus dem mit Chlortrimethylsilan (443 NI) in 2-Butanon/Aceton (20 ml/50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (498 mg ; Smp. 164-168 °C).

Beispiel 50 : N'- (1H-Indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 49 beschrieben wurden auch 360 mg des polareren Diastereomers von N'- (1H-Indol-3-ylmethyl)-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten, aus denen mit Chlortrimethylsilan (328 NI) in 2-Butanon/Aceton (10 ml/25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (435 mg ; Smp. 185-188 °C).

Beispiel 51 : N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Benzothiophen-3-carbaldehyd (4,0 g, 24,6 mmol) wurde in einem Gemisch aus Pyridin (25 ml) und Ethanol (25 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Hydroxylamin Hydrochlorid (3,4 g, 49,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei RT gerührt und dann acht Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es entstand eine rotbraune Lösung. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand durch Destillation mit Ethanol (3 x 50 ml) von restlichem Pyridin befreit. Der ölige Rückstand wurde mit

Wasser (50 ml) versetzt und über Nacht kräftig gerührt. Der vorliegende rosa Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 4,3 g Benzothiophen-3-carbaldehyd Oxim erhalten (Smp. 87-89 °C).

Benzothiophen-3-carbaldehyd Oxim (3,96 g, 22,3 mmol) wurde in Methanol (100 ml) und fünfmolarer Natronlauge (100 ml) gelöst und unter Argon portionsweise mit Devarda-Legierung (14,1 g) versetzt. Dabei kam es zu Erwärmung und Wasserstoffentwicklung. Es wurde 16 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte durch langsame Zugabe von Wasser (100 ml), wobei nochmals eine heftige Reaktion einsetzte. Die Mischung wurde über Celite filtriert, das Methanol im Vakuum entfernt und die zurückgebliebene wäßrige Phase mit Diethylether (3 x 50 ml) extrahiert. Nach dem Einengen der organischen Phase blieben 1,43 g C- Benzo [b] thiophen-3-yl-methylamin als grünes Öl zurück. Zu einer Lösung dieses Amins (1,3 g, 8 mmol) in 2-Butanon (5 ml) wurde 3,3 M ethanolische Salzsäure (3,6 ml, 12 mmol) gegeben, wobei 1,18 g C-Benzo [b] thiophen-3-yl-methylamin Hydrochlorid als weißer kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 254-256 °C ausfielen.

449 mg C-Benzo [b] thiophen-3-yl-methylamin und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und 1,2- Dichlorethan (7 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (165 mg) und 825 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 41 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit einmolarer Natronlauge auf pH 8-9 gestellt und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das gelbe, kristalline Rohprodukt (787 mg) wurde zur chromatographischen Trennung in Methanol (7 ml) gelöst, wobei das unpolarere Diastereomer ausfiel. Es wurden 247 mg des unpolareren Diastereomers von N'- Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff erhalten (Smp. 138-140 °C), aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,8 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (187 mg ; Smp. 225-230 °C).

Beispiel 52 : N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 51 beschrieben wurde die methanolische Lösung des Rohprodukts mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 113 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin als farbloses Öl erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,28 ml) in 2-Butanon (10 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff gefällt wurde (120 mg ; Smp. 252-254 °C).

Beispiel 53 : N'-Anthracen-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 386 mg 2-Aminoanthracen und 434 mg 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und 600 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit fünfmolarer Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 132 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Anthracen-2-yl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als grüner Feststoff erhalten, aus dem mit 1,85 M ethanolischer Salzsäure (0,46 ml) in 2-Butanon (5 ml) das korrespondierende Hydrochlorid gefällt wurde (104 mg ; Smp. 169-172 °C).

Beispiel 54 : N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 391 mg C-Benzo [b] thiophen-3-yl-methylamin und 554 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) und 1,2-

Dichlorethan (6 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (144 mg) und 720 mg Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und 22 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit einmolarer Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit einmolarer Natronlauge auf pH 8-9 eingestellt und mit Ether (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene hellgelbe Öl (904 mg) wurde mit Methanol an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 368 mg des unpolareren Diastereomers von N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten, aus dem mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,88 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (364 mg ; Smp. 246-255 °C).

Beispiel 55 : N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 54 beschrieben wurden auch 347 mg des polareren Diastereomers von N'-Benzo [b] thiophen-3-ylmethyl-1-benzyl-N, N-dimethyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten, aus denen mit 3,3 M ethanolischer Salzsäure (0,83 ml) in 2-Butanon (25 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt wurde (418 mg ; Smp. 242- 248 °C).

Beispiel 56 : N'- [2- (lH-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-l-naphthalin-2-yl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Aus Magnesium (2,05 g) und 2-Bromnaphthalin (17,7 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (65 ml) eine Grignard-Lösung bereitet. Diese Grignard-Lösung wurde noch eine Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt. Danach wurde in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) gelöstes 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa- spiro [4.5] decan-8-carbonitril (9,0 g) bei RT zugetropft und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde der Ansatz unter Eiskühlung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, mit Diethylether (2 x 70 ml) extrahiert, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Zur Aufreinigung wurde das

Rohprodukt (24,2 g) in 2-Butanon (130 ml) gelöst und unter Eiskühlung mit Me3SiCI (14,8 ml) versetzt. Nach sechs Stunden wurde das ausgefallene Dimethyl- (8- naphthalen-2-yl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin Dimethyl- (8-naphthalin-2-yl-1, 4- dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin abgesaugt (weißer Feststoff ; 6,09 g).

Dimethyl- (8-naphthalen-2-yl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (6,09 g) wurde in 7,5N Salzsäure gelöst, 32 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit Diethylether (3 x 30 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 25-proz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit 1,2-Dichlorethan (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Es wurden 4,48 g 4-Dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanon als weißer Feststoff erhalten (Smp. 81-83 °C).

Das Dihydrochlorid des unpolareren Diastereomers von N- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]- N, N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin wurde analog zu den oben beschrieben Beispielen durch reduktive Aminierung von 4-Dimethylamino-4- naphthalin-2-yl-cyclohexanon mit Tryptamin erhalten.

Beispiel 57 : N'- [2- (1H-Indol-3-yl)-ethyt]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 1,12 g Tryptamin und 1,52 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon wurden unter Argon in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) und 1,2-Dichlorethan (40 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurden Eisessig (801 NI) und 1,92 g Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und vier Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit Wasser (20 ml), zweimolarer Salzsäure (5 ml) und Ether (35 ml) aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether (2 x 15 ml) gewaschen, mit Natronlauge auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene beigebraune Rückstand (2,0 g) wurde mit Methanol, das 0,75 Vol. % Triethylamin enthielt, an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 553 mg des unpolareren Diastereomers von N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten

(Smp. 175-178 °C), aus dem mit Chlortrimethylsilan in 2-Butanon/Aceton (20 ml/50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (600 mg ; Smp.

216-218 °C).

Beispiel 58 : N'- [2- (1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 57 beschrieben wurden auch 546 mg des polareren Diastereomers von N'- [2- (1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten (Smp. 175-180 °C), aus denen mit Chlortrimethylsilan (573 iul) in 2- Butanon/Aceton (3 ml/30 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (520 mg ; Smp. 223-229 °C).

Beispiel 59 : N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 42 beschrieben wurden auch 546 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(1 H-l ndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin erhalten (Smp. 50-55 °C), aus denen mit Chlortrimethylsilan (1,0 ml) in 2- Butanon (50 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als hellrosa Feststoff erhalten wurde (1,1 g ; Smp. 194-199 °C).

Beispiel 60 : Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionat Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer L-Tryptophanmethylester (438 mg, 2 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 mi) wurde mit 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg, 2 mmol), Eisessig (57 ut, 1 mmol) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg, 3 mmol) zugesetzt und weiter gerührt.

Nach 3 Tagen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand in Diethylether (20 ml) und 1M NaOH (5 ml) suspendiert. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether und Ethylacetat (je 3 x 10 ml) wurden die

vereinigten organischen Phasen im Scheidetrichter noch zweimal mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der viskose Rückstand (718 mg) wurde durch zweimalige Flashchromatographie [50 g Kieselgel, Eluent : Ethylacetat/Methanoi (3 : 1) sowie Ethylacetat/MeOH (1 : 1)] gereinigt und dabei die Diastereoisomeren getrennt. Es wurden 270 mg des unpolareren Diastereomers von Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)-propionat erhalten, aus dem mit Chlortrimethylsilan (244 ul) in 2-Butanon/Aceton (8 ml/4 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde (291 mg, Smp. 175-180 °C).

Beispiel 61 : Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionat Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 60 beschrieben wurden auch (140 mg, Smp. 60-65 °C) des polareren Diastereomers von Methyl 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)- 3- (1 H-indol-3-yl)-propionat erhalten, aus denen mit Chlortrimethylsilan (126 ui) in 2- Butanon/Aceton (7 ml/3 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde (129 mg ; Smp. 180-185 °C).

Beispiel 62 : N'-[2-(1H-lndol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 4-Dimethylamino-4-naphthalin-2-yl-cyclohexanon (534 mg) und DL-a-Methyl- tryptamin (348 mg) wurden unter Argon in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und 1,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst. Es wurde Essigsäure (120 mg) hinzugefügt und nach einer Reaktionszeit von 15 Minuten mit Natriumtriacetoxy- borhydrid (600 mg) versetzt. Nach 64 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgesaugt. Nach der Aufnahme des erhaltenen weißen Feststoffs in 1 M Natronlauge (20 ml), Extraktion mit Diethylether (3 x 20 ml) und dem Einengen der getrockneten vereinigten Extrakte wurde ein öliger Rückstand (520 mg) erhalten. Die chromatographische Trennung des Gemisches erfolgte zunächst mit Methanol, wobei 295 mg (Smp. 68-70 °C) des unpolareren Diastereoisomers als weißer Feststoff erhalten wurden. Das unpolarere Diamin wurde in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,52 ml) versetzt, wobei ein öliger Feststoff

ausfiel. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches und der Zugabe von Diethylether wurde das kristalline Dihydrochlorid des unpolareren Diastereomers von N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-naphthalin-2-yl-cyclohexan-1, 4- diamin erhalten (319 mg ; Smp. 206-210 °C).

Beispiel 63 : N'-Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch 3,4- (Methylendioxy) benzylamin (250 lul) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxy- borhydrid (600 mg) zugefügt. Anschließend wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene farblose Öl (795 mg) wurde in 2-Butanon (13 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (718 NI) das Dihydrochlorid von N'-Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1- phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als Gemisch der cis/trans-Isomere erhalten (weißer Feststoff ; 790 mg ; Smp. 128-131 °C).

Beispiel 64 : N'-[2-(6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Das 6-Fluortryptamin (410 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (545 mg) wurden unter Argon in THF (18 ml) und 1,2-Dichlorethan (6 mi) gelöst und mit Essigsäure (138 mg) versetzt. Nach 15 Minuten wurde Natriumtriacetoxybor- hydrid (690 mg) und THF (5 ml) zugegeben. Nach 40 Stunden wurde eingeengt, der Rückstand in 1M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 M Natronlauge (30 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Dabei schied sich zwischen den Phasen ein weißer Feststoff (785 mg) ab, der abgetrennt wurde. Es handelte sich hierbei um ein Gemisch aus den beiden Diastereomeren, das auch beim Einengen der etherischen Phase auftrat. Gemeinsam wurden die Gemische (985 mg) mit Methanol/konz.

Ammoniak (500 : 1) säulenchromatographisch getrennt. Das unpolarere

Diastereoisomer wurde als weißes Feststoff (321 mg, Smp. 185-187°C) erhalten, unter Erwärmen in Ethanol (20 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer HCI (0,79 ml) versetzt. Nach Stunde Rühren bei RT wurde das weiße Dihydrochlorid des unpolareren Diamins von N'- [2- (6-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin erhalten (344 mg ; Smp. 190-195 °C).

Beispiel 65 : N'-[2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 64 beschrieben wurden auch 305 mg des polareren Diastereomers von N'-[2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten, aus denen in Ethanol (20 ml) mit 3,3N ethanolischer HCI (0,73 ml) das korrespondierende Dihydrochlorid erhalten wurde (270 mg ; Smp. 208-211 °C) Beispiel 66 : N'- [2- ( H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer N-co-Methyltryptamin ( [2- (1 H-Indol-3-yl) ethyl] methylamin, 348 mg) wurde unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (435 mg) und Eisessig (114 ul) bildete sich ein voluminöser Niederschlag. Die Suspension wurde zwei Stunden bei RT gerührt, bevor Natriumtri- acetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei RT gerührt, zur Aufarbeitung eingeengt, der Rückstand in Wasser (15 ml) und Diethylether (20 ml) aufgelöst und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 10 ml) extrahiert und mit 1 M NaOH auf pH 10 eingestellt. Dabei fiel ein weißer Feststoff aus, der abgesaugt, gewaschen und getrocknet wurde (174 mg, Smp. 208-210 °C, unpolareres Diastereoisomer). Die wäßrige Phase wurde mit 1 M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (4 x 25 ml) extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (469 mg) wurde durch Flashchromatographie mit Methanol/Triethylamin (99 : 1) getrennt. Das so erhaltene unpolarere Diastereoisomer (172 mg) wurde in 2-Butanon/Aceton (15 ml/15 ml) warm gelöst und bei RT mit Chlortrimethylsilan (174 lul) das Hydrochlorid von N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N, N'-

trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin als weißer Feststoff gefällt (173 mg ; Smp.

195-198 °C).

Beispiel 67 : N'- [2- (1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 66 beschrieben wurden auch 129 mg des polareren Diastereomers von N'- [2- (1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N, N'-trimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4-diamin erhalten, die in der Wärme in 2-Butanon/Aceton (15 ml/3 ml) mit Chlortrimethylsilan (121 NI) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff ; 141 mg ; Smp. 198-206 °C).

Beispiel 68 : N, N-Dimethyl-N'- [2- (7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 7-Methyltryptamin (348 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt, saure wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet, eingeengt und das erhaltene Rohprodukt mit EtOH/NH3 (500 : 1) an Kieselgel getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde (321 mg) als braunes Öl gewonnen, in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethyisilan (270 pI) in das Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 420 mg ; Smp. 189- 191 °C).

Beispiel 69 : N, N-Dimethyl-N'- [2- (7-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer

Wie für Beispiel 68 beschrieben wurden auch 144 mg des polareren Diastereoisomer als braunes Öl erhalten, in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (121 ut) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 146 mg ; Smp. 244-246 °C).

Beispiel 70 : N'- [2- (5-Fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Zu einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (12 ml) und 1,2-Dichlorethan (4 ml) wurden unter Argon zunächst das 2- (5-Fluor-1 H-indol-3-yl) ethylamin (282 mg) und 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (343 mg) gegeben und mit Essigsäure (0,09 ml) versetzt. Nach 15 min wurde NaBH (OAc) 3 (474 mg) hinzugefügt und 40 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 30 ml) extrahiert. Dabei schied sich ein weißer Niederschlag (191 mg) ab, der abgetrennt wurde.

Anschließend wurde die wäßrige Lösung mit 1 M NaOH (28 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (2 x 30 ml) und Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (468 mg) bestand genau wie der vorher abgetrennte Feststoff aus zwei Produkten. Sie wurden gemeinsam (459 mg) säulenchromatographisch mit Methanol/Ammoniak (500 : 1) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als weißer Feststoff (218 mg ; Smp. 191-192 °C) erhalten, unter Erwärmen in Ethanol (15 ml) gelöst und mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,47 ml, 1,56 mmol) versetzt. Als nach 90 min noch kein Feststoff ausgefallen war, wurde 2-Butanon (5 ml) zugegeben. Nach kurzer Zeit begann dann die Kristallisation des Hydrochlorids (184 mg ; Smp. 230-237 °C).

Beispiel 71 : N'- [2- (5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-l-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 70 beschrieben wurde auch das polarer Diastereoisomer (189 mg ; Smp. 200-201 °C) erhalten, 159 mg davon in Ethanol (15 ml) und 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit 3, 3N ethanolischer Salzsäure (0,38 ml) in das Dihydrochlorid überführt (124 mg ; Smp. 262-265 °C).

Beispiel 72 : N'-Acenaphthen-5-ylmethyl-N, N-dimethyl-1-phenyl-cyclohexan-1, 4- diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Acenaphthen-5-ylmethylamin (366 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie mit Ethylacetat/EtOH (1 : 1) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als farbloses 01 erhalten (330 mg), in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (272 ut) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 393 mg ; Smp. 164-167 °C).

Beispiel 73 : N'-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer <BR> <BR> DL-a-Methyltryptamin (N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-1-methylethyl]-N, N-dimethyl-1-thiophen- 2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin, 348 mg) wurde unter Argon in trockenem 1,2-Dichlor- ethan (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon (447 mg) und Eisessig (114 ut) bildete sich ein voluminöser Niederschlag. Die Suspension wurde eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt und die Reaktionsmischung zwei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit 1,2-Dichlorethan (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase nochmals mit 1,2-Dichlorethan (2 x 5 ml) extrahiert, mit 5M NaOH alkalisch gestellt und mit Ethylacetat (4 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie (50 g Kieselgel 60, Eluent : Methanol/NEt3 (99 : 1)) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (202 mg, Smp. 158-161 °C wurde in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit

Chlortrimethylsilan (202 pl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff, 207 mg ; Smp. 162-165 °C).

Beispiel 74 : N'- [2- (1H-Indol-3-yl)-1-methyl-ethyl]-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, cis/trans-Gemisch Wie für Beispiel 73 beschrieben wurde auch ein Gemisch der Diastereoisomeren isoliert (195 mg), in 2-Butanon (4 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (194 ul) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 232 mg ; polar/unpolar = 70 : 30).

Beispiel 75 : N'- [2- (7-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-l-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 7-Benzyloxytryptamin (200 mg) wurde unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) und THF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (180 mg) und Eisessig (43 pI) wurde eine Stunde bei RT gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (248 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser (15 ml), 2M HCI (2 ml) und Diethylether (20 ml) aufgelöst, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 15 ml) gewaschen, mit 1 M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand (351 mg) durch Flashchromatographie (45 g Kieselgel 60, Eluent : MeOH/NEt3 (99 : 1)) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (188 mg) in 2-Butanon/Aceton (6 ml/6 ml) warm gelöst und mit Chlortrimethylsilan (147 p) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 176 mg ; Smp.

162-166 °C).

Beispiel 76 : N'-Cyclooctyl-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (447 mg, 2 mmol) wurde unter Argon in 1,2- Dichlorethan (25 ml) gelöst und mit Cyclooctylamin (254 mg) und Essigsäure

(120 mg) versetzt. Es wurde 15 min bei RT gerührt und dann Natriumtriacetoxybor- hydrid (600 mg) zugegeben. Nach 48 Stunden bei RT wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 1 M Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Diethylether (2 x 30 ml) gewaschen. Anschließend wurde die wäßrige Lösung mit 1 M NaOH (28 ml) alkalisch gestellt und mit Et20 (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (586 mg) wurde chromatographisch mit Methanol/Ammoniak (500 : 1) aufgereinigt. Das unpolarere Produkt war ein farbloses Öl (280 mg) und wurde in 2-Butanon (20 ml) gelöst mit 3,3N ethanolischer Salzsäure (0,76 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 273 mg ; Smp. 205-207 °C).

Beispiel 77 : N'-Adamantan-2-yl-N, N-dimethyl-1-thiophen-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer In einem Gemisch aus THF (15 ml) und 1,2-Dichlorethan (5 ml) wurde 2-Adamantyl- amin (302 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (446 mg) unter Argon gelöst. Nach 15 min wurde die Mischung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) versetzt und 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstandes in 1M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 30 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt und mit Diethylether extrahiert (3 x 30 ml). Nach dem Einengen der vereinigten organischen Extrakte wurde das erhaltene Rohprodukt mit Methanol chromatographisch getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (286 mg) wurde in 2- Butanon (15 ml) gelöst und mit 3, 3N ethanolischer Salzsäure (0,606 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 300 mg ; Smp. 266 °C).

Beispiel 78 : 3- [2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Serotonin (405 mg) wurde in 1,2-Dichlorethan/THF (5 ml/20 ml) gelöst, mit 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (500 mg), Eisessig (131 ut) und geglühtem

Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtri- acetoxyborhydrid (759 mg) zugesetzt und weitere zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Diethylether (15 ml), Wasser (10 ml) und 2M HCI (1 ml) suspendiert, weiterer Diethylether (20 ml) zugegeben und die organische Phase grob abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 M NaOH zunächst auf pH 9 gebracht und mit Ethylacetat (3 x 5 ml) extrahiert, dann auf pH 11 eingestellt und erneut mit Ethylacetat (5 x 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie (Eluent : MeOH/NEt3 99,5 : 0,5) gereinigt. Es wurden 267 mg des unpolareren Diastereoisomers (Smp.

90-100 °C) isoliert, die, in Ethanol/2-Butanon (3 ml/15 ml) gelöst, mit 3, 3M ethanolischer HCI (642, ul) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff ; 304 mg ; Smp. 215-217 °C).

Beispiel 79 : 3- [2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-ethyl]-1 H-indol-5-ol Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 78 beschrieben wurden auch 124 mg des polareren Diastereoisomer (Smp. 185-187 °C) erhalten und, gelöst in Ethanol/2-Butanon (6 ml/15 ml), mit 3,3N ethanolischer HCI (298 NI) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 123 mg ; Smp. 230-233 °C).

Beispiel 80 : N'- [2- (5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 6-Methoxytryptamin (495 mg) wurde unter Argon in trockenem 1,2-Dichlorethan und THF (5 ml/15 ml) klar gelöst. Nach Zugabe von 4-Dimethylamino-4- phenylcyclohexanon (565 mg) und Eisessig (148 NI) wurde 2 h bei RT gerührt, bevor Natriumtriacetoxyborhydrid (858 mg) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurden dem Reaktionsgemisch Wasser (15 ml) und 5,5M HCI (1,5 ml) zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrig Phase (pH 3) wurde mit Diethylether (3 x 10 ml) gewaschen, und dann mit 1 M NaOH auf pH 11 gebracht und mit Ethylacetat (5 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das verbliebene Rückstand (1,0 g ; Smp. 129-153 °C) wurde durch Flashchromatographie (Eluent :

MeOH/NEt3 99,25 : 0,75 aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (550 mg, Smp. 164-169 °C) wurde sauber abgetrennt, in 2-Butanon/Aceton (15 ml/16 ml) warm gelöst und mit Chlortrimethylsilan (533 ul) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 633 mg ; Smp. 165-175 °C).

Beispiel 81 : N'- [2- (5-Methoxy-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-phenyl- cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 80 beschrieben wurde auch das polarer Diastereoisomer (320 mg ; Smp. 136-140 °C) erhalten, in 2-Butanon/Aceton (15 ml/3 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (310 Nl) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 362 mg ; Smp. 206-210 °C).

Beispiel 82 : N, N-Dimethyl-N'- [2- (5-methyl-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 5-Methyltryptamin (348 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (435 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (114N1) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mit MeOH/NH3 (500 : 1) aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (braunes Öl, 379 mg) wurde in 2- Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (319 ul) versetzt in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 405 mg ; Smp. 234- 236 °C).

Beispiel 83 : N, N-Dimethyl-N'- [2- (5-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-1-phenyl-cyclohexan- 1,4-diamin Dihydrochlorid, polareres Diastereomer

Wie für Beispiel 82 beschrieben wurde auch das polarer Diastereoisomer (266 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Me3SiCI (224 ul, 1,76 mmol) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 272 mg ; Smp. 248- 250 °C).

Beispiel 84 : Dimethyl- [1-phenyl-4- (1, 3,4,9-tetrahydro-b-carbolin-2-yl)-cyclohexyl]- amin Dihydrochlorid 2,3,4,9-Tetrahydro-1 H-ß-carbolin (345 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanon (435 mg) wurden unter Argon in einem Gemisch aus THF (10 ml) und 1,2- Dichlorethan (15 ml) gelöst und mit Essigsäure (120 mg, 2 mmol) versetzt. Nach 15 min wurde NaBH (OAc) 3 (600 mg) hinzugefügt, 68 Stunden gerührt, die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand in 1 N Salzsäure (20 ml) aufgenommen und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 M NaOH (30 ml) alkalisch gestellt und mit Ether (3 x 30 ml) extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der vereinigten Extrakte wurde ein halbfestes Rohprodukt erhalten, das nach säulenchromatographischer Trennung mit Methanol/NH3 (500 : 3) das unpolarere Diastereoisomer (334 mg, Smp. 147-150 °C) lieferte, das in 2- Buatnon (20 ml) und Ethanol (10 ml) unter Erwärmen gelöst mit 3, 3M ethanolischer Salzsäure (0,8 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt wurde (335 mg ; Smp. 264-269°C).

Beispiel 85 : N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N- [2- (4-fluor-phenyl)-ethyl]- acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 4- (Fluorphenyl) ethylamin (1,15 g) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1,8 g) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1,2-Dichlorethan (20 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (8,28 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2, 48 g, 11,59 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 20 ml) extrahiert und mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet,

eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol aufgereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (531 mg, 1,55 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und unter Rühren mit Acetanhydrid (1,59 g, 15,59 mmol) versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit einigen Eisstücken versetzt und am Rotationsverdampfer so weit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH (20 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Acetamid (545 mg) wurde in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,270 ml) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weiße Feststoff ; 302 mg ; Smp. 196-201 °C).

Beispiel 86 : 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (5-fluor-1H-indol-3- yl)-propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer rac-5-Fluortryptophan-methylester (1030 mg) in 1,2-Dichlorethan (ca. 40 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo-hexanon (935 mg), Natriumsulfat (4 g) und Eisessig (245 ul, 4,4 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,4 g, 6,5 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RT drei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) und 1 N NaOH (35 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (je 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte getrocknet, eingeengt und der erhaltene Rückstand (1,73 g) durch Flashchromatographie (Eluent : MeOH/EtOAc 1 : 3) aufgereinigt. Das erhaltene unpolarere Diastereoisomer (911 mg, Smp. 55-62 °C) wurde 2-Butanon/Aceton (7 ml/1 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (174 u) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (beiger Feststoff ; 135 mg ; Smp. 172-182 °C).

Beispiel 87 : N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-N- (3-phenyl-propyl)-acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer 3-Phenylpropylamin (676 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1,086 g) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1,2-Dichlorethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Eisessig (5 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 g, 7 mmol) hinzugefügt und 24 Stunden bei RT

gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Ansatz mit 1 M HCI (20 ml) und Diethylether (40 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 x 20 ml) gewaschen, abgetrennt, mit 5N NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol aufgereinigt. Es wurden 761 mg des unpolareren Diastereoisomer erhaltenen.

453 mg wurden in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und unter Rühren mit Acetanhydrid (1,374 g) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei RT wurde mit einigen Eisstücken versetzt und am Rotationsverdampfer so weit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N NaOH (20 ml) versetzt und mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltenen Acetamid (528 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,353 ml) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 282 mg ; Smp. 206-211 °C).

Beispiel 88 : 2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (6-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer rac-6-Fluortryptophan-methylester (952 mg) in 1,2-Dichlorethan (ca. 30 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (877 mg), Natriumsulfat (2 g) und Eisessig (230 pI, 4 mmol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,33 g, 6 mmol) zugesetzt und bei RT zwei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) und 1 M NaOH (25 ml) gelöst, die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt, die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (je 10 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1,72 g) wurde durch Flashchromatographie (Eluent : MeOH/EtOAc 1 : 2, dann MeOH/EtOAc 1 : 1 und MeOH/NH3 400 : 1). Das unpolarere Diastereoisomer (868 mg.) wurde zum Teil (261 mg) wurde in 2-Butanon (7 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (227 ul) das korrespondierende Dihydrochlorid gefällt (weißer Feststoff ; 224 mg ; Smp. 164-169 °C).

Beispiel 89 : N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2- (1 H-indol-3-yl)-acetamid Hydrochlorid, polareres Diastereomer 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (10 g) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (4,8 g) wurden in absolutem Ethanol (120 ml) gelöst, die Lösung mit basischem lonenaustauscher Amberlyst A 21 (30,7 g) versetzt und über Nacht bei RT gerührt.

Der lonenaustauscher wurde abfiltriert und mit Ethanol (3 x 50 ml) auf der Fritte gewaschen. Das Ethanol wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Es wurden 11 g 4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon Oxim erhalten.

4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon Oxim (11 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst und mit 5M NaOH (200 ml) verdünnt. Zu diesem Gemisch wurde portions- weise Devarda-Legierung (30 g) gegeben. Die Reaktionstemperatur lag dabei zwischen 50-60 °C. 15 min nach beendeter Zugabe wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, Methanol i. Vak. abgezogen und die wäßrige Lösung mit Ether (5 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt.

N, N-Dimethyl-1-phenylcyclohexan-1, 4-diamin wurde als gelbes Öl erhalten (10,0 g).

Zu einer Lösung von Indol-3-ylessigsäure (257 mg) in abs. THF (10 ml) wurde N- Methylmorpholin (235nul, 2,1 mmol) und 2-Chlor-4, 6-dimethoxy-1,3,5-triazin (371 mg, 2,11 mmol) gegeben. Anschließend wurde eine Stunde bei RT gerührt. Danach wurde dem Ansatz das polarer Diastereoisomer von N, N-Dimethyl-1- phenylcyclohexan-1, 4-diamin (320 mg) zugesetzt und 12 Stunden bei RT gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Amid wurde durch Säulenchromatographie mit Ethylacetat/Ethanol (1 : 1) gereinigt und (120 mg), in 2- Butanon (3 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (61 pI) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 128 mg ; Smp. 100-102 °C).

Beispiel 90 : 2- (4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionsäure-methylester Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Das Hydrochlorid von L-Tryptophan-methylesters (1,01 g) wurde mit 1,2- Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (893 mg, 4 mmol) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,228 ml, 4 mmol) und Na2S04 (2 g) hinzugefügt.

Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH (OAc) 3 (1,2 g) versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes 01 erhalten wurde. Die säulenchromatographische Aufreinigung erfolgte mit Ethylacetat und Methanol. Das unpolarere Diastereoisomer (918 mg ; Smp. 108-112 °C) wurde 2-Butanon (15 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,4 ml) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 326 mg ; Smp. 197-202 °C).

Beispiel 91 : N- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl)- acetamid Hydrochlorid, unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung von (5-Methoxy-1H-indol-3-yl) essigsäure (364 mg) in abs. Methanol (20 ml) wurden das unpolarere Diastereoisomer von N, N-Dimethyl-1-phenyl-cyclo- hexan-1,4-diamin (387 mg) und 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methyl- morpholiniumchlorid (267 mg, 2,0 mmol) gegeben. Anschließend wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Ansatz mit Wasser (10 m) verdünnt, das Gemisch mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie mit MeOH wurde das unpolarere Amid (154 mg ; farbloses Öl) in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (72, ul) in das korrespondierende Hydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 168 mg ; Smp. 143-145 °C).

Beispiel 92 : N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-cyclohexan-1, 4-diamin Trihydrochlorid 2- (Pyridin-4-yl) ethylamin (484 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurden Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxy- borhydrid (600 mg) zugefügt und 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Ansatz mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt. Die alkalische Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2S04 getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie mit MeOH gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt (420 mg) in 2-Butanon (10 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (577 NI) in das Trihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 560 mg ; Smp. 143-146 °C). Neben anderem zeigt diese Verbindung auch eine Affinität an den ORL1-Rezeptor ausgedrückt als Kj-Wert in uM von 0,23.

Beispiel 93 : N, N-Dimethyl-1-phenyl-N'-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-cyclohexan-1, 4-diamin Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 2- (Pyridin-2-yl) ethylamin (363 mg) und 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (434 mg) wurden unter Ausschluß von Sauerstoff in trockenem 1, 2-Dichlorethan (10 ml) gelöst. Diesem Gemisch wurde Eisessig (2 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg) zugefügt. Dann wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand mit 5M NaOH auf pH 11 eingestellt, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie mit MeOH gereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer wurde als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 210 mg (33 %) erhalten, in 2-Butanon (5 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (288 ut) in das korrespondierende Dihydrochlorid überführt (weißer Feststoff ; 285 mg ; 115-118 °C). Neben anderem zeigt diese Verbindung auch eine Affinität an den ORL1-Rezeptor ausgedrückt als Kj-Wert in, uM von 0,089. Im Tailflick der Maus war die Substanz bei Messung der antinociceptiven Wirkung prozentual zur Kontrollgruppe gemäß Beispiel 106 mit einer 100 (1) aktiv.

Beispiel 94 : Kalium (S)-2-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-(1H-indol - 3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer 200 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decan-8-on wurden mit 200 mi Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8- carbonitril als weißer Feststoff erhalten.

50,0 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 216 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 60,0 g Dimethyl- (8-phenyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)- amin erhalten.

165 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 100 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 60,0 g Dimethyl- (8-phenyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 mi Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36,1 g 4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexanon erhalten.

Zur Freisetzung der Base wurde L-Tryptophanmethylester-hydrochlorid (509 mg) in 1,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniak- Lösung (10 ml) 2 min kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit 1,2-Dichlorethan (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer auf etwa 20 ml eingeengt. Die vorstehend bereitete getrocknete Lösung von Tryptophanmethylester (438 mg) in 1,2-Dichlorethan (ca. 20 ml) wurde mit 4-Dimethylaminio-4- phenylcyclohexanon (435 mg), Eisessig (57 ul) und geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (660 mg) zugesetzt und weiter gerührt. Nach drei Tagen wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand in Diethylether (20 ml) und 1 M NaOH (5 ml) suspendiert.

Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Ether und Ethylacetat (je 3 x 10 ml) wurden die vereinigten organischen Extrakte noch zweimal mit 1 M NaOH (5 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der viskose Rückstand (718 mg wurde durch zweimalige Flash-Chromatographie (Kieselgel ; Eluent : EtOAc/MeOH (3 : 1) sowie EtOAc/MeOH (1 : 1)) gereinigt. Das unpolarere Diastereoisomer (385 mg) wurde in Ethanol gelöst, die klare Lösung mit 1,7M Kaliumhydroxidlösung (10,8 ml) versetzt und 20 Stunden bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Ethanol abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) versetzt und bei RT 1 h kräftig gerührt. Während dieser Zeit bildete sich das Kaliumsalz als weißer Niederschlag zwischen den Phasen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser (1 x 3 ml) und EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und anschließend getrocknet.

Das unpolarere Diastereoisomer von Kalium (S)-2- (4-dimethylamino-4-phenyl- cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)-propionat wurde so als weißer Feststoff erhalten (309 mg, Smp. 190-196 °C).

Beispiel 95 : Kalium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (5-fluor- 1 H-indol-3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer rac-5-Fluortryptophanmethylester Hydrochlorid (1,12 g) wurde in 1,2-Dichlorethan (30 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniak-Lösung (30 ml) 5 min kräftig gerührt. Danach wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 1,2-Dichlorethan (je 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet, das Lösungsmittelvolumen am

Rotationsverdampfer auf etwa 40 ml reduziert und die erhaltene Lösung des rac-5- Fluortryptophanmethylesters für die nachstehend beschriebene reduktive Aminierung eingesetzt. Die Lösung von rac-5-Fluortryptophanmethylester (1030 mg) in 1,2-Dichlorethan (ca. 40 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenyl- cyclohexanon (935 mg), Natriumsulfat (4 g) und Eisessig (245 ul) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,4 g) zugesetzt und das Gemisch bei RT drei Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (40 ml) und 1 M NaOH (35 ml) gelöst. Die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc (je 10 ml) gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden dann getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (1,73 g) wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel 60, Eluent : 1000 ml MeOH/EtOAc (1 : 3), 800 ml MeOH/EtOAc (1 : 1) und 1000 ml MeOH) getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (911 mg, Smp. 55-62 °C) wurde abgetrennt und 673 mg davon in Ethanol (60 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde mit 1,7N Kaliumhydroxidlösung (18,1 ml) versetzt.

Nach 20 Stunden Rühren bei RT wurde das Ethanol abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) und EtOAc (50 ml) versetzt und bei RT eine Stunde gerührt. Während dieser Zeit bildete sich das Kalium 2- (4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylamino)-3- (5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionat als weißer Niederschlag zwischen den Phasen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit EtOAc (3 x 5 mi) gewaschen und getrocknet (weißer Feststoff, 641 mg ; Smp. 175-180 °C).

Beispiel 96 : Kalium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (6-fluor- 1 H-indol-3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer rac-6-Fluortryptophanmethylester Hydrochlorid (1,1 g) wurde in 1,2-Dichlorethan (30 ml) suspendiert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (20 ml) 5 min kräftig gerührt. Danach wurden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 1,2-Dichlorethan (je 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittelvolumen am Rotationsverdampfer auf etwa 30 ml reduziert. Die erhaltene Lösung des rac-6- Fluortryptophanmethylester wurde für die reduktive Aminierung eingesetzt.

Die Lösung von rac-6-Fluortryptophanmethylester (952 mg) in 1,2-Dichlorethan (ca.

30 ml) wurde unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (877 mg), Natriumsulfat (2 g) und Eisessig (230 ut) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei RT wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,33 g) zugesetzt und bei RT zwei Tage gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) und 1 M NaOH (25 ml) gelöst. Die klaren Phasen wurden im Scheidetrichter getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc te 10 ml) gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,72 g) wurde durch Flashchromatographie (150 g Kieselgel 60, Eluent : 1000 ml MeOH/EtOAc 1 : 2,600 ml MeOH/EtOAc 1 : 1 und 1500 ml MeOH/NH3400 : 1) getrennt. Das unpolarere Diastereoisomer (868 mg) wurde sauber abgetrennt und 613 mg davon in Ethanol (60 ml) gelöst. Die klare Lösung wurde mit 1,7N Kaliumhydroxidlösung (16,5 ml) versetzt. Nach 20 h Rühren bei RT wurde das Ethanol abdestilliert., der ölige Rückstand mit Wasser (20 ml) und EtOAc (70 ml) versetzt und bei RT zwei Tage kräftig gerührt. Während dieser Zeit schied sich Kalium 2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (6-fluor-1 H-indol-3-yl)- propionat als weißer Niederschlag zwischen den Phasen ab. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit EtOAc (3 x 5 ml) gewaschen und getrocknet (570 mg ; Smp. 207- 212 °C).

Beispiel 97 : Kalium (S)-2- (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H- indol-3-yl)-propionat, unpolareres Diastereoisomer 2-lodthiophen (22,9 g) wurde unter Argon in THF (80 ml) gelöst und innerhalb von 30 min bei 0 °C mit 2M Isopropylmagnesiumchlorid (35,7 ml) in THF versetzt. Nach einer Reaktionszeit von einer Stunde bei 3-5 °C wurde 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa- spiro [4.5] decan-8-carbonitril (10 g), gelöst in Tetrahydrofuran (20 ml), hinzugefügt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte NH4CI-Lösung (85 ml) zugegeben, mit Diethylether extrahiert (3x100 ml), die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (21,3 g dunkelbraunes Öl) wurde in 2-Butanon (140 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (9,1 ml) in das Hydrochlorid von Dimethyl- (8-thiophen-2-yl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8- yl)-amin überführt (weißer Feststoff ; 8,74 g).

Dimethyl- (8-thiophen-2-yl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin Hydrochlorid (8,68 g) wurde in 7,5M Salzsäure (29 ml) gelöst, 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml). Die wäßrige Phase wurde unter Eiskühlung mit 5M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert, getrocknet und eingeengt. 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl- cyclohexanon so als gelber Feststoff erhalten (5,66 g ; Smp. 108-110 °C).

Das Hydrochlorid von L-Tryptophanmethylesters (1,01 g) wurde mit 1,2-Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexanon (893 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,228 ml) und Na2S04 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH (OAc) 3 (1,2 g) versetzt und vier Tage Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes 01 erhalten wurde. Die säulenchromatographische Trennung des Rohprodukte erfolgte mit Ethylacetat und Methanol. 500 mg des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers (918 mg ; Smp. 108-112 °C) wurden in Ethanol (50 ml) gelöst.

Nach der Zugabe von 1,7N KOH (13,8 ml, 23,5 mmol) trat eine leichte Trübung auf, die während der Hydrolyse verschwand. Nach einer Reaktionszeit von 2,5 Tagen wurde der Ansatz eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das in Wasser (30 ml) löslich war. Nach der Zugabe von Ethylacetat (20 ml) wurde 30 min gerührt, wobei Kalium (S)-2- (4-dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)- propionat als weißer Feststoff ausfiel (291 mg).

Beispiel 98 : (S)-2- (4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol- 3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer Wie für Beispiel 97 beschrieben wurden auch 432 mg des polareren Diastereoisomers von 2- (4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-

indol-3-yl)-propionsäuremethylester erhalten (Smp. 55-58 °C). 250 mg wurden in Ethanol (20 ml) und 1,7M KOH (6,9 mi) gelöst. Nach 2,5 Tagen wurde eingeengt, das verbleibende gelbe Öl in Wasser (20 ml) gelöst, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5, 5N HCI (2,72 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Ethanol (2 x 30 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde nach Behandlung mit Ether (S)-2- (4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)-propionsäure Hydrochlorid als beigefarbener Feststoff erhalten (223 mg, Smp. 196-199 °C).

Beispiel 99 : (S)-2- (4-Dimethylamino-4-thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol- 3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer Das Hydrochlorid von L-Phenylalaninmethylesters (1,29 g) wurde mit 1,2- Dichlorethan (40 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1,2-Dichlorethan (2 x 40 m !) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1,3 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,345 ml) und Na2S04 (3 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH (OAc) 3 (1,8 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (20 : 1). Der unpolarere Produkt (1,29 g) wurde beigefarbene Verbindung erhalten. 400 mg wurden in Ethanol (30 ml) und 1, 7M KOH (12,4 ml) gelöst. Nach einem Tag das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das sich in Wasser (20 ml) wieder auflöste. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (4,77 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde (S)-2- (4-Dimethylamino-4-

thiophen-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)-propionsäure Hydrochlorid erhalten (436 mg, Smp. 205-207 °C).

Beispiel 100 : Kalium rac-2- (4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4- phenyl-butyrat, unpolareres Diastereoisomer Das Hydrochlorid von 2-Amino-4-phenylbuttersäuremethylester (1,37 g) wurde mit 1,2-Dichlorethan (30 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1,2-Dichlorethan (2 x 30 ml) extrahiert.

Nach dem Trocknen mit Na2SO4 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1,3 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,345 ml) und Na2S04 (3 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH (OAc) 3 (1,8 g) versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (20 : 1). Das unpolarere Produkt wurde als beigefarbene Verbindung erhalten (1,34 g), von der 484 mg in Ethanol (25 ml) und 1,7M KOH (14,4 ml) gelöst wurden. Nach einer Reaktionszeit von drei Tagen wurde eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das in Wasser (20 ml) löslich war. Nach der Zugabe von Ethylacetat (20 ml) kristallisierte das Kalium 2- (4-dimethylamino-4- phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-butyrat als weißer Feststoff aus (427 mg ; Smp.

207-210 C°).

Beispiel 101 : rac-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl- buttersäure Hydrochlorid, polareres Diastereoisomer Wie für Beispiel 100 beschrieben wurden auch 733 mg des polareren Diastereoisomers von rac-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4-phenyl- buttersäuremethylester erhalten.

225 mg wurden in Ethanol (20 ml) und 1,7M KOH (6,7 ml) gelöst. Nach drei Tagen wurde eingeengt, das verbleibende Öl in Wasser (20 ml) gelöst, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5, 5N HCI (2,6 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel wurde die wäßrige Phase eingeengt und mit Ethanol (2 x 30 ml) ausgerührt. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das polarere Diastereoisomer von rac-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-4- phenyl-buttersäure Hydrochlorid (240 mg, Smp. 153-155 °C).

Beispiel 102 : (R)-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol- 3-yl)-propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer Das Hydrochlorid von D-Tryptophanmethylesters (1,49 g) wurde mit 1,2-Dichlorethan (40 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1,2-Dichlorethan (2 x 40 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (1,48 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0, 392 ml) und Na2S04 (3,4 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH (OAc) 3 (2,05 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (1,5 : 1). Der unpolarere Produkt (1,64 g) wurde als beigefarbene Verbindung erhalten, von der 640 mg in Ethanol (30 ml) und 1, 7N KOH (17,8 ml) gelöst wurden. Nach einer Reaktionszeit von zwei Tagen wurde eingeengt, wobei sich ein Öl abschied, das in Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) ungelöst zurückblieb. Die wäßrige Phase mit dem Öl wurde mit 5,5N HCI (6,9 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid des unpolareren Diastereoisomers von (R)-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (1 H- indol-3-yl)-propionsäure (383 mg, Smp. 181-195 °C).

Beispiel 103 : (R)-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl- propionsäure Hydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer Das Hydrochlorid von D-Phenylalaninmethylesters (1,29 g) wurde mit 1,2- Dichlorethan (30 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 20 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase sofort mit 1,2-Dichlorethan (2 x 30 ml) extrahiert. Der nach dem Trocknen mit Na2S04 und einengen erhaltene Rückstand (960 mg) wurde in 1,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanon (1,16 g) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,295 ml) und Na2S04 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktions- mischung mit NaBH (OAc) 3 (1,6 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur des Ansatzes wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (60 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Cyclohexan (2 : 1). 300 mg des hellgelben unpolareren Produkts (1,16 g ; [a] 20D =-2,79, (c = 1,33 in Trichlormethan)) wurden in Ethanol (30 ml) und 1,7N KOH (9,3 ml) gelöst. Nach zwei Tagen bei Raumtemperatur wurde eingeengt. Dabei schied sich ein Öl ab, das sich in Wasser (20 ml) löste. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5, 5N HCI (3,6 ml, 20 mmol) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid des unpolareren Säure von (R)-2- (4- Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3-phenyl-propionsäu re erhalten (230 mg ; Smp. 211-217 °C).

Beispiel 104 : rac-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (3-hydroxy- phenyl)-propionsäure Hydrochlorid Das Hydrochlorid von 2-Amino-3- (3-hydroxyphenyl) propionsäuremethylesters (1,16 g) wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml) 10 min gerührt. Anschließend wurde die Lösung am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der feste weiße Rückstand wurde mit Ethanol (2 x 50 ml) jeweils 10 min kräftig gerührt,

abgesaugt und die vereinigten Filtrate eingeengt. Der erhaltene 2-Amino-3- (3- hydroxyphenyl) propionsäuremethylesters wurde unter Argon in 1,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst und mit 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon (869 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurden Eisessig (0,23 ml) und Na2S04 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH (OAc) 3 (1,2 g) versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (15 : 1) und nochmals Chloroform/Methanol (20 : 1) durchgeführt. 219 mg des erhaltenen Rohprodukts (632 mg hellbraunes Öl) wurden in Ethanol (22 ml) und 1, 7N KOH (5,75 ml) gelöst. Nach einer Reaktionszeit von 44 Stunden wurde eingeengt. Dabei schied sich ein Öl ab, das sich in Wasser (20 ml) löste. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCI (2,12 ml) versetzt. Da kein Hydrochlorid ausfiel, wurde die wäßrige Phase eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Dabei wurde das Hydrochlorid von rac-2- (4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexylamino)-3- (3-hydroxy-phenyl)- propionsäure erhalten (593 mg ; Smp. 115-125 °C).

Beispiel 105 : N- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N- [2- (1 H-indol-3- yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer 200 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8- carbonitril als weißer Feststoff erhalten.

Eine Lösung aus 4,5 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decane-8-carbonitril, 50 mg Cyclopentadienyl-cycloocta-1, 5-diene-cobalt (l) [cpCo (cod)] und 100 ml Toluol wurde im Schutzgas-/Acetylengegenstrom in das Reaktionsgefäß überführt. Nach Sättigung mit Acetylen wurde die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 25°C über einen Zeitraum von 6 Stunden bestrahlt. Die Reaktion wurde durch Abschalten der Lampen und Luftzufuhr unterbrochen und die Reaktionslösung eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,47 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (8,7 ml) und konz. Salzsäure (15 ml) aufgenommen und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) gewaschen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit 32 massenprozentiger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml), die vereinigten Extrakte getrocknet (Na2S04), filtriert und eingeengt. Es wurden 3,72 g 4- Dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexanon erhalten.

Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) und Tryptamin (640 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) und wasserfreiem 1,2- Dichlorethan (10 ml) wurde unter Argon Essigsäure (0,448 ml) hinzugefügt und 15 min gerührt. Nach der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,2 g) wurde die Reaktionsmischung drei Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstandes in 1 N Natronlauge (40 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 30 ml) extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methanol und Methanol/Ammoniak (100 : 1) aufgetrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N- dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin wurde als weißer Feststoff erhalten (617 mg ; Smp. 150-152 °C).

N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin (250 mg) wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst, mit Acetanhydrid (0,64 ml) versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit etwas Eis versetzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 M Natronlauge (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und gerührt. Dabei blieb ein weißer Feststoff zurück, der abgesaugt werden konnte (86 mg). Die wäßrige

Phase des Filtrats wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde nach dem Trocknen eingeengt. Der so erhaltene Rückstand war identisch mit dem zuvor gewonnenen Feststoff. Beide Substanzen wurden vereinigt. Es wurden 219 mg N- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)- N- [2- (1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid erhalten (Smp. 209-210 °C), von denen 195 mg unter leichtem Erwärmen auf 40 °C in 2-Butanon (25 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,303 ml) in das korrespondierende das Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff ; 219 mg ; Smp. 244-247 °C).

Beispiel 106 : N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Das nach Beispiel 105 erhaltene N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-pyridin-2- yl-cyclohexan-1, 4-diamin (342 mg) wurde in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,59 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (beigefarbener Feststoff ; 408 mg).

Beispiel 107 : N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer Wie für Beispiel 105 beschrieben wurden auch 171 mg der polareren Diastereoisomers von N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin erhalten, in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,297 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg beiger Feststoff, Smp. 225-230 °C).

Beispiel 108 : N'- [2- (1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl- cyclohexan-1, 4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer Das Hydrochlorid von L-Tryptophanmethylesters (1,01 g) wurde mit 1,2-Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHCO3-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase mit 1,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na2S04 wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4- Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) versetzt. Zur klaren Lösung

wurde Eisessig (0,448 ml) und Na2S04 (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH (OAc) 3 (1,2 g) versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO3-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1) und Methanol. Das unpolarere Produkt (820 mg leicht ölige Verbindung) wurde in 2-Butanon (50 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (1,22 ml) in das Trihydrochlorid überführt (719 mg weißer hygroskopischer Feststoff ; [a] o2° = 19,85 (MeOH, c = 1,33)).

Beispiel 109 : (S)-2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid, polareres Diastereomer Wie für Beispiel 108 beschrieben wurden auch 284 mg der polareren Diastereoisomers von S)-2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H- indol-3-yl)-propionsäuremethylester erhalten und in 2-Butanon (15 ml) gelöst mit Chlortrimethylsilan (0,43 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg weißer Feststoff ;, Smp. 170-175 °C ; [a] D20 = 17,61 (MeOH, c = 1, 45)).

Beispiel 110 : (S)-2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H- indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer Zu einer Lösung des nach Beispiel 108 hergestellten unpolareren Diastereoisomers von N'- [2- ( H-Indol-3-yl)-ethyl]-N, N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1, 4-diamin Trihydrochlorid (378 mg) in Ethanol (20 ml) wurde 1,7N KOH (8,8 ml) hinzugefügt.

Nach 70 Stunden wurde eingeengt, das zurückbleibende gelbe Öl in Wasser (10 ml) gelöst, die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) gewaschen und mit 5, 5N HCI (9,0 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt und mit Ether gewaschen. Dabei wurde das Dihydrochlorid von (S)- 2- (4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3- (1 H-indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres erhalten (307 mg [α]D20 = 20,69 (MeOH, c = 1,213)).

Beispiel 111 : u-Bindunç Die Affinität der Verbindungen zum u-Opioid-Rezeptor wurde nach bekannten Verfahren, insbesondere einen radioaktiven Verdrängungsassay, bestimmt und wird als Ki-Wert in pM ausgedrückt.

Tabelle 1 : Beispiel p-Opioid-Rezeptor K. (PM) 94 0,0011 95 0,0012 96 0, 0091 97 0,0021 98 0,079 99 0,014 100 0,0008 101 0,140 102 0,0210 103 91 % (1 NM) * 104 97 % (1 µM)* *Dabei bedeutet 91% (1pM) eine Verdrängung um 91% bei 1 pM.

Die untersuchten Verbindungen zeigten alle eine ausgeprägte J-Bindung, was klar eine analgetische und erfindungsgemäße Wirkung beweist, da die peripheren u- Rezeptoren wie in der Einleitung angesprochen beim"lrritable Bowel Disease"wie auch bei der Diarrhoe sowie der peripheren Analgesie und der Immunmodulation beteiligt sind.

Beispiel 112 : Analqesieprüfunq im Tail-Flick-Test an der Maus

Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der i. v.

Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.

Die Lösungen der Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10,20,40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt.

Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt : [(T1-To) l (T2-To)] x 100 Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T, die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).

Aus mehren konzentrationsabhängigen Messungen wurde der ED50 bestimmt.

Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Tail-Flick-Test an der Maus durchgeführt, wie obenstehend beschrieben.

Die Ergebnisse der ausgewählten Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle 2 :

Beispiel Zentrale Analgesie Nr. 94 1, 0-4,64 = unw. 10,0 =70-80% MPE 95 1,0-31,6 = unw. 96 10,0 = unw. 97 10,0-21,5 = unw. 98 10,0 = unw. 99 10,0 = 48 % MPE (5/10) 100 10,0 = unw. 101 10,0 = unw. 102 10,0 = unw. 103 10,0 = unw.

Dabei bedeuten die Zahlen die eingesetzten Konzentrationen in mg/kg i. v. unw. heißt bis zu dieser Konzentration im Tail Flick Maus i. v. unwirksam..

MPE heißt bei dieser Konzentration % maximalen positiven Effekt Die dargestellten untersuchten Verbindungen zeigten trotz einer klaren N-Bindung (s. o. ; Beispiel 111), was klar eine analgetische und erfindungsgemäße Wirkung beweist, keine analgetische Wirkung in diesem Modell, das als Muster für die zentralnervöse analgetische Wirkung anzusehen ist. Wenn also diese Verbindungen stark an den u-Rezeptor binden, aber keine zentrale Schmerzhemmung zeigen, kann das nur heißen, dass sie am peripheren u-Rezeptor-z. B. analgetisch-binden und wirken und zwar ohne zentrale Nebenwirkungen.

Beispiel 113 : Diarrhoehemmung Mäuse wurden in dem Standardmodell der PGE2-induzierten Diarrhoe untersucht.

Es zeigte sich, dass bei einer i. v.-applizierten Dosis von 10 mg/kg (nahezu) alle Tiere eine deutliche Diarrhoe-Hemmung zeigten : Tabelle 3 : Beispiel Diarrhoehemmung Nr. 10 mg/kg i. v. 94 10/10 95 10/10 96 9/10 97 10/10 98 10/10 99 10/10 100 10/10 101 10/10 102 10/10 103 10/10

Dabei bedeutet 10/10, dass 10 von 10 Tieren bei 10 mg/kg eine Hemmung der Diarrhoe zeigten.

Aus mehren konzentrationsabhängigen Messungen wurde der ED50 bestimmt.

Beispiel 114 : Vergleich der antidiarrhoeischen Wirkung von Beispiel 95. 94, 97. 96 und 98 mit Loperamid : Die Substanz Loperamid ist ein peripheres Opioid-erklärtermassen ohne periphere Nebenwirkungen-dass antidiarrhoeisch eingesetzt wird.

Angegeben sind die ED5O-Werte bei i. v.-Gabe im bekannten Modell der PGE2- induzierten Diarrhoe als mg/kg.

Tabelle 4 : Beispiel ED50-Werte Nr. mg/kg) i. v. Loperamid 0, 41 95 0, 23 94 0, 53 97 0,78 96 2, 77 98 3, 88

Beispiel 115 : Vergleich der (antidiarrhoeischen) Wirkunq von Beispiel 95 mit Loperamid : In einem direkten Vergleich zwischen Beispiel 95 und Loperamid zeigte sich folgendes : Versuch Beispiel 95 Loperamid Analgesie, Tail-flick bis 31,6 unwirksam ED50 > 0, 562 Maus i. v. ab 0,464 tox. gemäß Beispiel 112 PGE2-Diarrhoe, Maus ED50 i. v. = 0,23 ED50 i. v. = 0,41 [pM] ED50 p. o. = 12, 6 ED50 p. o. = 9, 34 Kohlepassage, Maus ED50 i. v. = 0,32 ED50 i. v. = n. g. [µM] ED50 p. o. = n. g. ED50 p.o. = # 15 n. g. bedeutet nicht gemessen. tox. bedeutet toxische Nebenwirkungen Sowohl der PGE2-Diarrhoe-Test als auch die Kohlepassage sind bekannte Standardtestsysteme für Diarrhoe. Aus mehren konzentrationsabhängigen Messungen wurde der ED50 bestimmt. Die Applikation erfolgte sowohl i. v. als auch p.o..

Beispiel 95 zeigt etlich Vorteile gegenüber Loperamid. Zum einen ist Beispiel 95 zentralnervös völlig unwirksam, im Gegensatz zu Loperamid, dass immer messbar zentralnervös aktiv ist, so dass man bei Beispiel 95 deutlich weniger Nebenwirkuungen erwarten kann als beim Loperamid. Beispiel 95 schneidet im PGE2-Diarrhoe-Test gleich oder besser ab als Loperamid, was auch durch die Kohlepassage-Messung bestätigt wird.

Beispiel 116 : Parenterale Lösung eines substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivats

38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan-1, 4-diaminderivate, hier gemäß Beispiel 95, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.