Title:
SUBSTITUTED N-BENZYL-INDOL-3-YL GLYOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING AN ANTI-TUMORAL EFFECT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/047913
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention relates to novel, substituted N-benzyl-indol-3-yl-glyoxylic acid derivatives of formula (I) and the use thereof in the treatment of tumoral diseases. The invention also relates to physiologically acceptable acid addition salts and N oxides thereof wherever possible The invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one of the compounds of the above-mentioned formula or their salts or N oxides with physiologically acceptable inorganic or organic acids and, optionally, pharmaceutically usable carrier substances and/or diluting agents or adjuvants . The invention also relates to forms of application of the compounds of the above-mentioned formula, containing at least one of the compounds of this formula or the salts thereof in the form of tablets, draguées, capsules, solutions for infusion or ampoules, suppositories, plasters, powdered preparations which can be inhaled, suspensions, creams and ointments.
Inventors:
GUENTHER ECKHARD
EMIG PETER
REICHERT DIETMAR
LE BAUT GUILLAUME
NICKEL BERND
BACHER GERALD
EMIG PETER
REICHERT DIETMAR
LE BAUT GUILLAUME
NICKEL BERND
BACHER GERALD
Application Number:
PCT/EP2000/012947
Publication Date:
July 05, 2001
Filing Date:
December 19, 2000
Export Citation:
Assignee:
ASTA MEDICA AG (DE)
International Classes:
A61K9/02; A61K9/06; A61K9/08; C07D209/22; A61K9/10; A61K9/12; A61K9/20; A61K9/48; A61K31/404; A61K31/4439; A61P35/00; C07D401/06; C07D401/12; (IPC1-7): C07D401/12; A61K31/404; A61P35/00
Domestic Patent References:
| WO1999051224A1 | 1999-10-14 | |||
| WO1999055696A1 | 1999-11-04 | |||
| WO1999043654A2 | 1999-09-02 | |||
| WO1998009946A1 | 1998-03-12 | |||
| WO2000067802A1 | 2000-11-16 | |||
| WO2001022954A2 | 2001-04-05 |
Other References:
POLYMEROPOULOS ET AL.: "A peptidic binding site model for PDE 4 inhibitors" QUANT. STRUCT. -ACT. RELAT., Bd. 18, Nr. 6, 1999, Seiten 543-7, XP001030741
BACHER, GERALD ET AL: "D-24851, a novel synthetic microtubule inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, shows efficacy toward multidrug-resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity" CANCER RES. (2001), 61(1), 392-399, XP002173885
ANDRADE-GORDON P ET AL: "Design, synthesis, and biological characterization of a peptide-mimetic antagonist for a tethered-ligand receptor" PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE. WASHINGTON, US, Bd. 96, Nr. 22, 26. Oktober 1999 (1999-10-26), Seiten 12257-12262, XP002157104 ISSN: 0027-8424
BACHER, GERALD ET AL: "D-24851, a novel synthetic microtubule inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, shows efficacy toward multidrug-resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity" CANCER RES. (2001), 61(1), 392-399, XP002173885
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Attorney, Agent or Firm:
ASTA MEDICA AG (Meissner Strasse 35, Radebeul, DE)
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Claims:
| 1. | Formel. |
| 2. | Wobei die Reste R, R,, R2, R3, R, und Z die folgende Bedeutung haben R= Nitro, Amino, Monobzw. Di (C,C6)alkylamino, Monobzw. Di (C,C6)cycloalkylamino, (C,C6)Acylamino, Phenyl (C,C6)alkylamino, Aroylamino, Heteroaroylamino, (C,C6) Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido, Maleinimido, Succinimido, Phthalimido, Benzyloxycarbonylamino (ZAmino), tert.Butoxycarbonylamino (BOCAmino), 9 Fluorenylmethoxycarbonylamino (FmocAmino), Triphenylmethylamino (TrAmino), 2 (4' Pyridyl)ethoxycarbonylamino (PyocAmino), Diphenylmethylsilylamino (DPMSAmino), wobei die Reste für R wahlweise an den CAtomen 2, 3 und 4 des Phenylrings substituiert sein können, R kann weiterhin für den Fall, daß R, =Wasserstoff, die Methyloder Phenylmethylgruppe sowie den BenzyloxycarbonylRest (ZRest), den tert.ButoxycarbonylRest (BOCRest) und die Acetylgruppe darstellt, die folgenden Reste bedeuten : NHCH2COOH ;NHCH (CH3)COOH ; (CH3) 2CHCH2CH2CH (NH)COOH ; H3CCH2CH (CH3)CH (NH)COOH ; HOH2CCH (NH)COOH ; PhenyiCH2CH (NH)COOH ; (4imidazoyl)CH2CH (NH)COOH ; HN=C (NH2)NH(CH2) 3CH (NH)COOH ; H2N(CH2) 4CH (NH)COOH ; H2NCOCH2CH (NH)COOH ; HOOC(CH2)2CH (NH)COOH R, = Wasserstoff, (C,C6)Alkyl, wobei die Alkylgruppe einoder mehrfach durch den Phenylring substituiert sein kann und dieser Phenylring seinerseits einoder mehrfach durch Halogen, (C,C6)Alkyl, (C3C,)Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit C,C6 Alkanolen veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen sowie durch eine im Phenylteil ein oder mehrfach mit (C,C6)Alkylgruppen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Benzylgruppe substituiert sein kann, R, steht ferner für die BenzyloxycarbonylGruppe (ZGruppe) und für den tertiär Butoxycarbonylrest (BocRest), weiterhin für die Acetylgruppe. R2 kann den Phenylring, der einoder mehrfach mit (C,C6)Alkyl, (C,C6)Alkoxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, (C,C6)Alkylamino, (C,C6) Alkoxycarbonylamino und mit der Carboxylgruppe bzw. mit der mit C,C6Alkanolen veresterten Carboxylgruppe substituiert ist, oder ein PyridinGerüst der Formel 2 Formel 2 bedeuten und dessen NOxid, wobei das PyridinGerüst wahlweise an den Ringkohlenstoff Atomen 2, 3 und 4 gebunden ist und mit den Substituenten Rs und R6 substituiert sein kann. Die Reste Rs und R6 können gleich oder verschieden sein und die Bedeutung (C,C6)Alkyl sowie die Bedeutung (C3C7)Cycloalkyl, (C,C6)Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl besitzen und ferner den EthoxycarbonylaminoRest sowie die Gruppe Carboxyalkyloxy darstellen, bei dem die Alkylgruppe über 14 CAtome verfügen kann. R2 kann femer ein 2bzw. 4PyrimidinylHeterocyclus sein, wobei der 2PyrimidinylRing ein oder mehrfach mit der Methylgruppe substituiert sein kann, weiterhin das mit (C,C6)Alkyl, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und dem (C,C6)AlkylaminoRest substituierte 2, 3, 4, 5, 6, 7und 8Chinolylgerüst bedeuten, eine 2, 3und 4 Chinolylmethylgruppe darstellen, wobei die Ringkohlenstoffe des Pyridylmethylrestes der Chinolylgruppe und des ChinolylmethylRestes mit (C,C6)Alkyl, (C,C6)Alkoxy, Nitro, Amino und (C,C6)Alkoxycarbonylamino substituiert sein können. R2 kann weiterhin für den Fall, daß R, =Wasserstoff, die Methyloder Benzylgruppe sowie den BenzyloxycarbonylRest (ZRest), den tert.ButoxycarbonylRest (BOCRest) und die Acetylgruppe darstellt, die folgenden Reste bedeuten : CH2COOH ;CH (CH3)COOH ; (CH3) 2CH (CH2) 2CH (COOH) ; H3CH2CCH (CH3) CH (COOH); HOH2CCH (COOH) ; PhenylCH2CH (COOH) ; (4Imidazolyl)CH2CH (COOH) ; HN=C (NH2)NH (CH2) 3CH (COOH) ; H2N (CH2) 4CH (COOH) ; H2NCOCH2CH (COOH) ; HOOC (CH2) 2CH (COOH) ; R2 kann weiterhin für den Fall, daß R, Wasserstoff, dieZGruppe, den BOCRest, die Acetyl oder die Benzylgruppe bedeuten, der Säurerest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure sein, z. B. den aGlycyl, den aSarkosyl, den aAlanyl, den aLeucyl, den aisoLeucyl, den aSeryl, den aPhenylalanyl, den aHistidyl, den aProlyl, den a Arginyl, den aLysyl, den aAsparagylund den aGlutamylRest darstellen, wobei die Aminogruppen der jeweiligen Aminosäuren ungeschützt vorliegen oder geschützt sein können. Als Schutzgruppe der Aminofunktion kommen der CarbobenzoxyRest (ZRest) und der tert.ButoxycarbonylRest (BOCRest) sowie die Acetylgruppe in Frage. Im Fall des für R2 beanspruchten Asparagylund Glutamylrestes liegt die zweite, nicht gebundene Carboxylgruppe als freie Carboxylgruppe oder in Form einer mit C,C6Alkanolen veresterten Carboxylgruppe, z. B. als Methyl, Ethylbzw. als tert.Butylester vor. Weiterhin kann R2 die Allylaminocarbonyl2methylprop1ylGruppe bedeuten. R, und R2 können ferner zusammen mit dem StickstoffAtom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring der Formel 3 oder einen Homopiperazinring bilden, sofern R2 eine Aminoalkylengruppe darstellt, bei dem Formel 3 R7 einen Alkylrest darstellt, einen Phenylring bedeutet, der einoder mehrfach mit (C,C6) Alkyl, (C,C6)Alkoxy, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminofunktion und mit der (CiCe) Alkylaminogruppe substituiert sein kann. R7 bedeutet ferner die BenzhydrylGruppe und die BispfluorbenzhydrylGruppe. |
| 3. | R. |
| 4. | und R4 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, (C,C6)Alkyl, (C3C7) Cycloalkyl, (C1C6)Alkanoyl, (C1C6)Alkoxy, Halogen und Benzyloxy bedeuten. Weiterhin können R. |
| 5. | und R. |
| 6. | ie Nitrogruppe, die Aminogruppe, die (C1C4)mono oder dialkylsubstituierte Aminogruppe und die (C,C6)AlkoxycarbonylaminoFunktion oder die (C1C6)Alkoxycarbonylamino(C1C6)alkylFunktion bedeuten. Z steht für O und S Unter der Bezeichnung Alkyl, Alkanol, Alkoxyoder Alkylaminogruppe sind für die Reste R, R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7 regelmäßig sowohl"geradkettige"als auch"verzweigte" Alkylgruppen zu verstehen, wobei"geradkettige Alkylgruppen"beispielsweise Reste wie Methyl, Ethyl, nPropyl, nButyl, nPentyl, nHexyl bedeuten können und"verzweigte Alkylgruppen"beispielsweise Reste wie Isopropyl oder tert.Butyl bezeichnen. Unter "Cycloalkyl"sind Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen. Die Bezeichnung"Halogen"steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Bezeichnung"Alkoxygruppe"stellt Reste wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder Pentoxy dar. Unter der Bezeichnung Acyl der AcylaminoReste sind die Gruppen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Isovaleryl zu verstehen. Die Bezeichnung Aroyl der Aroylamino Gruppen steht für Benzoyl, Naphthol, Toluoyl, Phthaloyl und die Gruppierung Heteroaroyl der HeteroaroylaminoReste steht für Nicotinoyl, lsonicotinoyl, Thenoyl und Furoyl. Unter der Bezeichnung Aryl der ArylsulfonamidoGruppe versteht man Phenyl, Tolyl und Naphthyl. Die Verbindungen können auch als Säureadditionssalze eingesetzt werden, beispielsweise als Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salze von organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsãure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure, 2Hydroxyethansulfonsäure, Nicotinsäure und p Toluolsulfonsäure. Sowohl die Verbindungen der Formel I als auch deren Salze sind biologisch aktiv. Die Verbindungen der Formel 1 können in freier Form oder als Salze mit physiologisch verträglichen Säuren verabreicht werden. Die Applikation kann peroral, parenteral, intravenös, transdermal oder inhalativ vorgenommen werden. Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Trägerund/oder Verdünnungsbzw. Hilfsstoffen. Als Applikationsformen eignen sich beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen zur Infusion oder Ampullen, Suppositorien, Pflaster, inhalativ einsetzbare Pulverzubereitungen, Suspensionen, Cremes und Salben. Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Reaktionsschemata 1 u. 2 (Stufen 13) sowie in allgemeinen Vorschriften beschrieben. Alle Verbindungen lassen sich, wie beschrieben, oder analog herstellen : Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit Z=O, R=N02 und NH2 und R2=Aryl, Aralkyl und Heteroaryl sind gemäß, des folgenden Schemas 1 erhältlich : Schema 1 1. Stufe NaH/DMSO NU H CICHZ \/NO2 nô 2 NOZ 2. Stufe O NH 1. (COCI) z 2H2N CN l44 NO2 nos nô2 0 NH\, N 3. Stufe gW nu H2/Raney Nickel RIZ NHz 1. Stufe : Das IndolDerivat, das unsubstituiert oder an C2 oder im Phenylgerüst einfach oder mehrfach substituiert sein kann, wird in einem protischen, dipolar aprotischen oder unpolaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, NMethylpyrrolidon, Dioxan, Toluol oder Methylenchlorid gelöst und tropfenweise zu einer in einem Dreihalskolben unter N2Atmosphäre vorbereiteten molaren oder überschüssig eingesetzten Suspension einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, pulverisiertes Kaliumhydroxid, Kaliumtert. butylat, Dimethylaminopyridin oder Natriumamid in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Sodann gibt man beispielsweise das gewünschte Alkyl, Aralkylbzw. Heteroaralkylhalogenid gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, wie z. B. Kupfer, zu und läßt einige Zeit, beispielsweise 30 Minuten bis 12 Stunden, nachreagieren und hält die Temperatur innerhalb eines Bereichs von 0°C bis 120°C, vorzugsweise zwischen 30°C bis 80°C, besonders zwischen 50°C und 65°C. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Wasser gegeben, die Lösung z. B. mit Diethylether, Dichlormethan, Chloroform, Methyltert.butylether oder Tetrahydrofuran extrahiert und die jeweils erhaltene organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man engt die organische Phase im Vakuum ein, kristallisiert den verbleibenden Rückstand durch Anreiben oder reinigt den öligen Rückstand durch Umkristallisation, Destillation oder durch Säulenbzw. FlashChromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid. Als Laufmittel dient beispielsweise ein Gemisch aus Dichlormethan und Diethylether im Verhältnis 8 : 2 (VolNol) oder ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol im Verhältnis 9 : 1 (VolNol). |
| 7. | 2 Stufe Das nach obenstehender Vorschrift der 1. Stufe erhaltene Nsubstituierte Indol wird unter Stickstoffatmosphäre in einem aprotischen oder unpolaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Methyltert.butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder Chloroform gelost und zu einer unter StickstoffAtmosphäre bereiteten Lösung einer einfach molaren bis zu 60prozentig überschüssigen Menge Oxalylchlorid in einem aprotischen oder unpolaren Lösungsmittel, wie z. B. in Diethylether, Methyltert.butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Methylenchlorid gegeben, wobei die Temperatur zwischen5°C und 20°C gehalten wird. Man erhitzt sodann die Reaktionslösung bei einer Temperatur zwischen 10°C und 130°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 80°C, besonders zwischen 30°C und 50°C für einen Zeitraum von 30 Minuten bis zu 5 Stunden und dampft anschließend das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand des auf diese Weise gebildeten"Indolyl3glyoxylsäurechlorids"wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Toluol oder auch in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid gelöst, auf eine Temperatur zwischen 10°C und 15°C, vorzugsweise zwischen5°C und 0°C, gekühlt und in Gegenwart eines Säurefängers mit einer Lösung des primären oder sekundären Amins in einem Verdünnungsmittel versetzt. Als Verdünnungsmittel kommen die oben zur Auflösung des Indolyl3glyoxylsäurechlorids verwendeten Lösungsmittel in Frage. Als Säurefänger finden Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, bas. Ionenaustauscher, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, pulverisiertes Kaliumhydroxid sowie überschüssiges, zur Reaktion eingesetztes, primäres oder sekundäres Amin Verwendung. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, vorzugsweise bei 20°80°C, besonders zwischen 40°C und 60°C statt. Nach 13 stündiger Reaktionszeit und 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Hydrochlorid des Säurefängers filtriert, das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Rückstand aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie über Kieselgel oder Aluminiumoxid gereinigt. Als Laufmittel findet z. B. ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol (95 : 5, VolNol) Verwendung. |
| 8. | Stufe Das nach obenstehender Vorschrift (2. Stufe) erhaltene NNitrobenzylsubstituierte, Indol glyoxylsäureamid"wird in einem protischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol bzw. Butanol oder in einem unpolaren Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Dimethylacetamid bzw. N Methylpyrrolidon gelost und die Lösung unter StickstoffAtmosphäre und Rühren mit einem Hydrierkatalysator wie z. B. RaneyNickel, Palladium/Kohle oder Platin versetzt. In die Suspension wird Wasserstoff unter mäßigem Schütteln bei einem Gasdruck von 115 bar, vorzugsweise 210 bar, besonders bei 46 bar eingeleitet und die Temperatur auf ca. 20°80°C, vorzugsweise 30°60°C, besonders auf 45°55°C erhöht. Gegebenenfalls wird nach ca. 1 Stunde nochmals eine Katalysatormenge zugegeben und die Hydrierung fortgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 410 Stunden war die Hydrierung beendet. Man filtriert den Katalysator unter Stickstoffatmosphäre, engt das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne ein und trocknet den farblosen bis gelblichen Rückstand i. Vak. bei 40°C. Ausführungsbeispiele Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift für die Stufen 13, denen das Syntheseschema 1 zugrundeliegt, wurden folgende Verbindungen synthetisiert, die unter Angabe der jeweiligen chemischen Bezeichnung aus der nachfolgenden Übersicht hervorgehen : Beispiel 1 N (Pyridin4yl) [1 (4aminobenzyl)indol3yl] glyoxylsäureamid (D68838) 1. Stufe 1 (4Nitrobenzyl)indol Eine Mischung von 5, 28 g Natriumhydrid (0, 22 Mol, Mineralölsuspension) in 200 ml Dimethylsulfoxid wird mit einer Lösung von 23, 4 g (0, 2 Mol) Indol in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Man erhitzt 1 Stunde auf 65°C, läßt danach abkühlen und tropft sodann 37, 7 g (0, 22 Mol) 4Nitrobenzylchlorid zu. Die Lösung wird auf 60°C erwärmt, 14 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und sodann unter Rühren in 700 ml Wasser gegossen. Man extrahiert portionsweise mit insgesamt 300 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Kieselgel 60. Fa. MerckAG, Darmstadt ; Laufmittel Methylenchlorid/Ethanol9 : 1, VN). Ausbeute : 43, 9 g (87% d. Th.) MS : m/e 253 (M+H) 2. Stufe N (Pyridin4yl) [1 (4nitrobenzyl)indol3yl] glyoxylsäureamid (D68836) Eine Lösung von 4, 50 ml Oxalylchlorid in 50 ml Ether wird bei O°C und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit einer Lösung von 10, 09 g (0, 04 Mol) 1 (4 Nitrobenzyl)indol in 50 mi Ether versetzt. Es wird 2 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend das Lösungsmittel abgedampft. Zum Rückstand gibt man 100 ml Tetrahydrofuran, kühit auf5°C und gibt tropfenweise eine Lösung vonvon 9, 32 g (0, 099 Mol) 4Aminopyridin in 400 ml Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt 3 Stunden zum Rückfluß und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das 4Aminopyridin Hydrochlorid wird abgesaugt, der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen, das Filtrat i. Vak. eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute : 13, 5 g (84% d. Th.) _m/e401 (M+H) 3. Stufe N (Pyridin4yl) [1 (4aminobenzyl)indol3yl] glyoxylsäureamid (D68838) Eine Mischung aus 200 mg Raney Nickel in 50 ml Dioxan wird mit einer Suspension von 320 mg (0, 8 mMol) N (Pyridin4yl) [1 (4nitrobenzyl)indol3yl]glyoxylsäureamid in einem Lösungsmittelgemisch von 150 ml Dioxan und 20 ml Isopropanol versetzt. In diese Suspension wird unter Schütteln Wasserstoff bei einem Gasdruck von 5 bar eingeleitet und die Temperatur bei 3035°C gehalten. Nach ca. 3 Stunden werden nochmals 400 mg Raney Nickel zugesetzt und die Hydrierung unter lebhaftem Schütteln nochmals 8 Stunden bei 35°C und 5 bar fortgesetzt. Man filtriert den Katalysator unter N2Atmosphäre, engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und trocknet den Rückstand im Vakuum bei 40°C. Ausbeute : 273 mg (92% d. Th.) MS : m/e 371 (M+H) Ferner lassen sich die Verbindungen der aligemeinen Formel 1 mit Z=O, R=N02 und NH2 und R2= Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl und der Allylaminocarbonyl2methylprop 1ylGruppe auch nach dem Syntheseweg des Schemas 2 synthetisieren : Schema 2 0 1. (COCI), /N 1 0 H 2'N\ NH2 H 1. Stufe 0 NH_o nu NaH, DMSO t NH<, 0 . =. N \ 2. Stufe wNO2 nô2 nu H2/Raney Nickel 0 3. Stufe "N NU2 NHz N(Pyridin4yl)[1(4aminobenzyl) indol3yl] glyoxylsäureamid 1. Stufe N(Pyridin4yl)(indol3yl)glyoxylsäureamid Zu einer Lösung von 9 ml Oxalylchlorid in 100 ml wasserfreiem Ether wird tropfenweise bei 0°C eine Lösung von 10 g (85, 3 mMol) Indol in 100 ml Ether zugegeben. Man hilt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß. Sodann wird bei5°C eine Suspension von 12 g (127, 9 mMol) 4Aminopyridin in 500 ml Tetrahydrofuran zugetropft, das Reaktionsgemisch unter Rühren 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man filtrierte, behandelte den Niederschlag mit Wasser und reinigte die getrocknete Verbindung über eine Kieselgelsäule (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) unter Anwendung des Elutionsmittels Methylenchlorid/Ethanol (10 : 1, v/v). Ausbeute : 9, 8 g (43, 3% d. Th.) MS : m/e 266 (M+H) 2. Stufe N (Pyridin4yl) [1 (4nitrobenzyl)indol3yl] glyoxylsäureamid (D68836) Das nach der 1. Stufe (Schema 2) erhaltene N (Pyridin4yl)indol3yl)) glyoxylsäureamid wird gemäß der nBenzylierungsvorschrift" (Seite 5) mit 4Nitrobenzylchlorid umgesetzt und die erhaltene Verbindung N (Pyridin4yl) (1 (4nitrobenzyl) indol3yl] glyoxylsäureamid isoliert. Ausbeute : 64% d. Th. MS : m/e 401 (M+H) 3. Stufe N (Pyridin4yl) [1 (4aminobenzyl) indol3yl] giyoxylsäureamid (D68838) Das nach der 2. Stufe (Schema 2) erhaltene N (Pyridin4yl) [1 (4nitrobenzyl)indol3yl] glyoxylsäureamid wird gemäß der"Hydriervorschrift (Seite 7) Katalytisch hydriert und die erhaltene Verbindung N (Pyridin4yl) [1 (4aminobenzyl) indol3yl] glyoxylsäureamid isoliert. Ausbeute : 94% d. Th. MS : m/e 371 (M+H) Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Schema 2 1. Stufe : Zu einer unter Stickstoffatmophäre bereiteten Lösung einer einfach molaren bis zu 60% überschüssigen Menge Oxalylchlorid in einem aprotischen oder unpolaren Lösungsmittel, wie z. B. in Diethylether, Methyltert.butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch Dichlormethan, wird bei einer Temperatur zwischen5°C und +5°C tropfenweise das in einem Lösungsmittel, wie z. B. oben für Oxalylchlorid angegeben, gelöste IndolDerivat, das unsubstituiert oder an C2 bzw. im Phenylring substituiert sein kann, zugegeben. Man erhitzt sodann die Reaktionslösung für 1 bis zu 5 Stunden auf eine Temperatur zwischen 10°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 80°C, besonders zwischen 30°C und 60°C und dampft anschließend das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand des (indol3yl) glyoxylsäurechlorids wird in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Toluol oder auch in einem dipolar aprotischen Losungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid gelöst bzw. suspendiert, auf eine Temperatur zwischen10°C und +10°C, vorzugsweise auf 5°C bis 0°C gekühlt und in Gegenwart eines Säurefängers mit einer Lösung des primären oder sekundären Amins in einem Verdünnungsmittel versetzt. Als Verdünnungsmittel kommen die zur Auflösung des"Indolyl3glyoxylsäurechlorids" verwendeten Lösungsmittel in Frage. Als Säurefänger finden Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, bas. lonenaustauscher, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, pulverisiertes Kaliumhydroxid sowie überschüssiges, zur Reaktion eingesetztes primäres oder sekundäres Amin Verwendung. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von 0°C bis 120 °C, vorzugsweise bei 2080°C, besonders zwischen 40°C und 60°C statt. Nach 14 stündiger Reaktionszeit und 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser digeriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man reinigt die gewünschte Verbindung durch Umkristallisation in einem organischen Losungsmittel oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid. Als Laufmittel findet z. B. ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol (10 : 1, vol/vol) Verwendung. |
| 9. | 2 Stufe Das nach obenstehender Vorschrift der 1. Stufe erhaltene"Indol3ylglyoxylsäureamid" wird in einem protischen, dipolar aprotischen oder unpolaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. in Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, NMethylpyrrolidon, Dioxan, Toluol oder Methylenchlorid gelost und tropfenweise zu einer in einem Dreihalskolben unter N2Atmosphäre vorbereiteten molaren oder überschüssig eingesetzten Suspension einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, pulverisiertes Kaliumhydroxid, Kaliumtert.butylat, Dimethylaminopyridin oder Natriumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel gegeben. Sodann gibt man das gewünschte Alkyl, Aralkylbzw. Heteroaralkylhalogenid entweder unverdünnt oder in einem Verdünnungsmittel, das z. B. auch zur Lösung des"Indol3ylglyoxylsäureamids" verwendet wurde, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, wie z. B. Kupfer, zu und läßt einige Zeit, z. B. 30 Minuten bis 12 Stunden, reagieren und hält die Temperatur innerhalb eines Bereichs zwischen 0°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 30°C und 80°C, besonders zwischen 50°C und 70°C. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben, die Lösung z. B. mit Diethylether, Dichlormethan, Chloroform, Methyltert.butylether, Tetrahydrofuran bzw. nButanol extrahiert und die jeweils erhaltene organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man engt die organische Phase im Vakuum ein, kristallisiert den verbleibenden Rückstand durch Anreiben bzw. reinigt den öligen Rückstand durch Destillation oder durch Säulen bzw. Flashchromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxid. Als Laufmittel dient beispielsweise ein Gemisch aus Methylenchlorid und Diethylether im Verhältnis 8 : 2 (VolNol) oder ein Gemisch aus Methylenchlorid und Ethanol im Verhältnis 9 : 1 (VN). |
| 10. | Stufe Das nach obenstehender Vorschrift (2. Stufe) erhaltene NNitrobenzylsubstituierte"Indol glyoxylsäureamid"wird in einem protischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol bzw. Butanol oder in einem unpolaren Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan odr Glykoldimethylether oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid bzw. NMethylpyrrolidon gelost und die Lösung unter StickstoffAtmosphäre und Rühren mit einem Hydrierkatalysator wie z. B. RaneyNickel, Palladium/Kohle oder Platin versetzt. In die Suspension wird Wasserstoff unter mäßigem Schütteln bei einem Gasdruck von 115 bar, vorzugsweise 2 10 bar, besonders bei 46 bar eingeleitet und die Temperatur auf ca. 20°80°C, vorzugsweise 30°60°C, besonders auf 45°55°C erhöht. Gegebenenfalls wird nach ca. 1 Stunde nochmals eine Katalysatormenge zugegeben und die Hydrierung fortgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 46 Stunden war die Hydrierung beendet. Man filtriert den Katalysator unter Stickstoffatmosphäre, engt das Lösungsmittel zur Trockne ein und trocknet den farblosen bis gelblichen Rückstand im Vakuum bei 40°C. Gemäß dieser allgemeinen Vorschrift für die Stufen 13, denen das Syntheseschema 2 zugrundeliegt, wurden die Verbindungen D68836 und D68838 synthetisiert, die auch schon gemäß des Syntheseablaufs des Reaktionsschemas 1 dargestellt wurden. In einem TubulinPolymerisationsAssay konnte die Aktivität der vorliegenden Verbindungen gezeigt werden. Insbesondere wurde unter Beweis gestellt, daß D68838 die Polymerisation von Tubulin hemmt und somit einen destabilisierenden Effekt auf Mikrotubuli bzw. die mitotische Spindel ausübt. Patentansprüche 1. Neue, substituierte NBenzylindol3yl glyoxylsäureDerivate mit Antitumorwirkung der allgemeinen Formel 1 Formel 1 Wobei die Reste R, r1, R2, R3, R4 und Z die folgende Bedeutung haben : R= Nitro, Amino, Monobzw. Di(C1C6)alkylamino, Monobzw. Di (C,C6)cycloalkylamino, (C,C6)Acylamino, Phenyl (C1C6)alkylamino, Aroylamino, Heteroaroylamino, (C,C6) Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido, Maleinimido, Succinimido, Phthalimido, Benzyloxycarbonylamino (ZAmino), tert.Butoxycarbonylamino (BOCAmino), 9 Fluorenylmethoxycarbonylamino (FmocAmino), Triphenylmethylamino (TrAmino), 2 (4' Pyridyl)ethoxycarbonylamino (PyocAmino), Diphenylmethylsilylamino (DPMSAmino), wobei die Reste für R wahlweise an den CAtomen 2, 3 und 4 des Phenylrings substituiert sein können, R kann weiterhin für den Fall, daß R, =Wasserstoff, die Methyloder Phenylmethylgruppe sowie den BenzyloxycarbonylRest (ZRest), den tert.ButoxycarbonylRest (BOCRest) und die Acetylgruppe darstellt, die folgenden Reste bedeuten : NHCH2COOH ;NHCH (CH3)COOH ; (CH3) 2CHCH2CH2CH (NH)COOH ; H3CCH2CH (CH3)CH (NH)COOH ; HOH2CCH (NH)COOH ; PhenylCH2CH (NH)COOH ; (4Imidazoyl)CH2CH (NH)COOH ; HN=C (NH2)NH(CH2) 3CH (NH)COOH ; H2N(CH2) 4CH (NH)COOH ; H2NCOCH2CH (NH)COOH ; HOOC(CH2)2CH (NH)COOH R, = Wasserstoff, (C,C6)Alkyl, wobei die Alkylgruppe einoder mehrfach durch den Phenylring substituiert sein kann und dieser Phenylring seinerseits einoder mehrfach durch Halogen, (C,C6)Alkyl, (C3C7)Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit ClC6 Alkanolen veresterte Carboxylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen sowie durch eine im Phenylteil ein oder mehrfach mit (C1C6)Alkylgruppen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituierte Benzylgruppe substituiert sein kann, R, steht ferner für die BenzyloxycarbonylGruppe (ZGruppe) und für den tertiär Butoxycarbonylrest (BocRest), weiterhin für die Acetylgruppe R2 kann den Phenylring, der einoder mehrfach mit (C,C6)Alkyl, (C,C6)Alkoxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Nitro, Amino, (C1C6)Alkylamino, (C1C6) Alkoxycarbonylamino und mit der Carboxylgruppe bzw. mit der mit C,C6Alkanolen veresterten Carboxylgruppe substituiert ist, oder ein PyridinGerüst der Formel 2 und deren NOxid Formel 2 bedeuten und dessen NOxid, wobei das PyridinGerüst wahlweise an den Ringkohlenstoff Atomen 2, 3 und 4 gebunden ist und mit den Substituenten Rs und R6 substituiert sein kann Rs und R6 in der Formel 2 können gleich oder verschieden sein und die Bedeutung (C, C6)Alkyl sowie die Bedeutung (C3C7)Cycloalkyl, (C,C6)Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Halogen und Trifluormethyl besitzen und ferner den EthoxycarbonylaminoRest sowie die Gruppe Carboxyalkyloxy darstellen, bei dem die Alkylgruppe über 14 CAtome verfügen kann. R2 kann ferner ein 2bzw. 4PyrimidinylHeterocyclus sein, wobei der 2PyrimidinylRing ein oder mehrfach mit der Methylgruppe substituiert sein kann, weiterhin das mit (C,C6)Alkyl, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und dem (C,C6)AlkylaminoRest substituierte 2, 3, 4, 5, 6, 7und 8Chinolylgerüst bedeuten, eine 2, 3und 4 Chinolylmethylgruppe darstellen, wobei die Ringkohlenstoffe des Pyridylmethylrestes der Chinolylgruppe und des ChinolylmethylRestes mit (C1C6)Alkyl, (C1C6)Alkoxy, Nitro, Amino und (C1C6)Alkoxycarbonylamino substituiert sein können R2 kann witerhin für den Fall, da# R1=@asserstoff, die Methyloder Benzylgruppe sowie den BenzyloxycarbonylRest (ZRest), den tert.ButoxycarbonylRest (BOCRest) und die Acetylgruppe darstellt, die folgenden Reste bedeuten : CH2COOH ;CH (CH3)COOH ; (CH3)2CH(CH2)2CH(COOH); H3CH2CCH (CH3) CH (COOH) ; HOH2CCH (COOH) ; PhenylCH2CH (COOH) ; (4Imidazolyl)CH2CH (COOH) ; HN=C (NH2)NH(CH2) 3CH (COOH); H2N(CH2) 4CH (COOH); H2NCOCH2CH (COOH); HOOC(CH2)2CH(COOH); R2 kann weiterhin für den Fall, daß R, Wasserstoff, dieZGruppe, den BOCRest, die Acetyl oder die Benzylgruppe bedeuten, der Säurerest einer natürlichen oder unnatürlichen Aminosäure sein, z. B. den aGlycyl, den aSarkosyl, den aAlanyl, den aLeucyl, den aisoLeucyl, den aSeryl, den aPhenylaianyl, den aHistidyl, den aProlyl, den a Arginyl, den aLysyl, den aAsparagylund den aGlutamylRest darstellen, wobei die Aminogruppen der jeweiligen Aminosäuren ungeschützt vorliegen oder geschützt sein können. Als Schutzgruppe der Aminofunktion kommen der CarbobenzoxyRest (ZRest) und der tert.ButoxycarbonylRest (BOCRest) sowie die Acetylgruppe in Frage. Im Fall des für R2beanspruchten Asparagylund Glutamylrestes liegt die zweite, nicht gebundene Carboxylgruppe als freie Carboxylgruppe oder in Form einer mit C,C6Alkanolen veresterten Carboxylgruppe, z. B. als Methyl, Ethylbzw. als tert.Butylester vor ; weiterhin kann R2 die Ailylaminocarbonyl2methylpropiylGruppe bedeuten ; R, und R2 können ferner zusammen mit dem StickstoffAtom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring der Formel 3 oder einen Homopiperazinring bilden, sofern R2 eine Aminoalkylengruppe darstellt, bei dem Formel 3 R7 einen Alkylrest darstellt, einen Phenylring bedeutet, der einoder mehrfach mit (C,C6) Alkyl, (C,C6)Alkoxy, Halogen, der Nitrogruppe, der Aminofunktion und mit der (CiCe) Alkylaminogruppe substituiert sein kann ; R7 bedeutet ferner die BenzhydrylGruppe und die BispfluorbenzhydrylGruppe. R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, (C,C6)Alkyl, (C3C7) Cycloalkyl, (C,C6)Alkanoyl, (C,C6)Alkoxy, Halogen und Benzyloxy bedeuten ; weiterhin können R3 und R4 die Nitrogruppe, die Aminogruppe, die (C,C4)monooder dialkylsubstituierte Aminogruppe und die (C,C6)AlkoxycarbonylaminoFunktion oder die (C,C6)Alkoxycarbonylamino(C1C6)alkylFunktion bedeuten Z steht für O und S. |
| 11. | 2 N (Pyridin4yl) [1 (4aminobenzyl)indol3yl] glyoxylsäureamid (D68838). |
| 12. | N (Pyridin4yl) (1 (4nitrobenzyl)indol3yl] glyoxylsäureamid (D68836). |
| 13. | Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel 1 als Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salze von organischen Säuren, insbesondere Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure, 2Hydroxyethansulfonsäure, Nicotinsäure und pToluolsulfonsäure. |
| 14. | Pharmazeutische Zubereitungen der Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel 1 mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 oder deren Salze nach Anspruch 3 mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbaren Trägerund/oder Verdunnungsbzw. Hilfsstoffen. |
| 15. | Applikationsformen der Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel 1 mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 oder deren Salze nach Anspruch 3 in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen zur Infusion oder Ampullen, Suppositorien, Pflaster, inhalativ einsetzbare Pulverzubereitungen, Suspensionen, Cremes und Salben. |
| 16. | Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Antitumormitteln. |
| 17. | Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 14 der allgemeinen Formel 1 zur Behandlung von Tumorerkrankungen. |
Description:
Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mitAntitumorwirkung Indol-3-glyoxylamide finden als pharmakodynamisch aktive Verbindungen und als Synthesebausteine in der pharmazeutischen Chemie eine vielfältige Verwendung..
In der Patentanmeldung Neth. Appl. 6502481 sind Verbindungen beschrieben, die über ein antiinflammatorisches und antipyretisches Wirkprofil und analgetische Aktivität verfügen.
In der britischen Anmeldung GB-PS 1 028 812 finden Derivate der Indolyl-3-glyoxylsäure und deren Amide Erwähnung als analgetisch, antikonsulsiv und ß-adrenergisch wirksame Verbindungen.
G. Domschke et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) beschreibt 3-lndolyl-glyoxylamide, die pharma- kologisch nicht charakterisiert sind.
E. Walton berichtet in J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) über Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate, die inhibitorisch auf die Glycerophosphat-Dehydrogenase und Lactat-Dehydrogenase wirken.
In der Europäischen Patentschrift EP 675110 werden 1 H-lndol-3-glyoxylsäureamide beschrieben, die als sPLA2-Inhibitoren profiliert werden und bei Behandlung des septischen Schocks, bei Pankreatitis, bei der Behandlung allergischer Rhinitis und rheumatischer Arthritis zur Anwendung kommen.
Es wurde ferner in der deutschen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 19814 838. 0. bereits vorgeschlagen, die Verbindungen gemäß DE-OS 196 36 150 A1 als Antitumomittel einzusetzen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen aus der Indol-3-yl-glyoxylsäure- Reihe der allgemeinen Formel 1 zur Verfügung zu stellen, die eine gute antitumoraktive Wirkung besitzen und zur Herstellung von Antitumormitteln eingesetzt werden können ;