Substituierte Oxirancarbonsäuren, Herstellung und -pharmazeutische Anwendung.

Die Erfindung betrifft Phen(alk)oxy-substituierte Oxirancarbonsäuren, Ver- fahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arznei¬ mittel .

Pheπoxymethyloxirane, z.B. 2-(4-Nitrophenoxymethyl )-oxiran, und Phenyloxi- rancarbonsäureester, z.B. 2-Phenyloxiran-2-carbonsäurεethylester, wurden u.a. im Rahmen einer Untersuchung über die Fähigkeit von substituierten Dreiringverbindungen eingesetzt, als Substrat oder Inhibitor für Meer- schweinchen-Leberrπicrosomen-Epoxidhydrase zu dienen [F. Oesch et al . , Biochem. 10(1971) No. 26, 4858-66]. Substituierte Glycidsäurederivate wer¬ den beschrieben in der US-PS 4,132,719, wobei der 2-ständige Substituent ein langkettiger Dibromalkyl est mit 11 bis 16 Kohlenstoffatomen sein soll in der US-PS 4,132,720, wobei der 2-ständige Substituent ein langkettiger Alkenylrest mit 11 bis 16 Kohlenstoffatomen sein soll; in der US-PS 4,196,300 bzw. der GB-PS 1 551 078, wobei der 2-ständige Substituent ein langkettiger Alkylrest mit 11 bis 16 Kohlenstoffatomen sein soll.

Gegenstand der Erfindung sind Phen(al k)oxy-substitui er a Oxirancarbon¬ säuren der allgemeinen Formel I

worin

R ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine Niederal ylgruppe, eine Niεderal oxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,

R 2 -eine der Bedeutungen von.R 1 hat,

R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe,

Y die Gruppierung -0-(CH ₂ ) -, m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und

OMPI

n eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeuten, wobei die Summe von m und n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, sowie die Salze der Carbonsäuren.

Als Niederalkylgruppen kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht. Geradkettige Alkylreste sind bei¬ spielsweise der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und n-Butylrest, von denen die mit 1 und 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste sind beispielsweise der Isopropyl-, Isobutyl- und sek.-Butylrest, von denen der mit 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt ist. Als Alkylreste von Niederalkoxy- gruppen kommen sowohl geradkettige als auch verzweigte Niederalkylgruppen in Frage. Die Methoxygruppe ist als Niederalkoxygruppe bevorzugt.

Halogenatome sind Fluor-, Chlor- und Bromatome, von denen Fluor, insbe- sondere Chlor bevorzugt sind.

Die Substituenten R 1 und R 2 des Phenyl ings befinden sich bevorzugt in eta- oder para-Stellung zum (Alk)oxyalkylenoxirancarbonsäurerest.

Als Salze kommen Salze mit anorganischen und organischen Basen in Betracht. Pharmakologisch nicht verträgliche Salze werden nach an sich bekannten Metho¬ den in pharmakologisch, d.h. biologisch, verträgliche Salze übergeführt, die unter den erfindungsgemäßen Salzen bevorzugt sind. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Erdmetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine, A inoalkanole, Aminozucker, basische Aminosäuren, etc. zur Anwendung.

Beispielsweise seien die Salze von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ethyl endiamin, Di ethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Niedrigalkylpiperazin (z.B. N-Methylpiperazin) , Methyl cycl oh exylamin, Benzyla in, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanol- amin, Tris-(hydroxymethyl)-aππnomethan, 2-Amino-2-methylpropanol , 2- Amino-2-methyl-1 ,3-propandiol , Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin, Lysin, Omithin, Arginin, Chinolin genannt.

Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Phen(alk)oxy-substituierte Oxiran¬ carbonsäuren der allgemeinen Formel I*

1 ^» 7* worin R" und R~ me~a- oder para-standig sind und i * R" ein Wasserstoff atom, ein Chloratom, eine Methyl gruppe, eine Metncxy- gruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluor ethyl gruppe,

R" ein Wassεrstoττ cm oder ein Cnloratom,

R 3* ein Wasse toff tom oder eine Niedrigal kylgruppe,

Y* die Gruppierung -0-(CH ) .-, m ^x 0 oder 1 und n* eine ganze Zahl von 3 bis 7 bedeuten, wobei die Summe von m ^* und n ^* eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist, sowie die Salze der Carboπsäureπ.

Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sind Phenoxy- substituierte Oxirancarbonsäuren der allgemeinen Formel 1* ^*

worin R~ meta-— oder—para-ständig ist und

R ein Wasserstoff tom, ein Chloratom oder eine Trifluormethyl gruppe , R ein Wasserstoff atom, R ein Wasserstoff atom, eine Methyl gruppe oder eine Ethyl gruppe, Y** die Gruppierung -O-, π* ^* eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeuten, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze der Carbonsäuren mit an- organischen oder organischen Basen.

OMPI

Λ. WiPO

Als Vertreter der erf indungsgemäßεn Veroinάungen seien beispi lsweise 2-[2-(2-?heπy1ethoxy)-ethyl]-cxiran-2-carDonsäureethyl szer, 2-f2-[2-(4-ChTorpnenyl )-ethoxy] -ethyT] -oxi ran-2-carocnsäure sopropy Tester 2-ι2-[2-(4-r"luorphenyT }-ethoxy] -ethyl] -oxiran-2-carbonsäuremethyl es er, 2- {2-[2-(3-ϊrifl ormethylphenyl )-etnoxy] -ethyl] -ox ran-2-carbonsäure- sek.-butylestε ,

2-f2-[3-(3-Chlorpnenyl )-propoxy] -ethyl] -oxi ran- 2-caroonsäureetnyl es er, 2-[2-[3-(4-N tropheπyl )-propoxy] -ethyl] -oxi ran-2-carbonsäurεmetny Tes er, 2-{2-[Λ-(3-Trifluormethyl henyl)-butoxy] -ethyl] -oxi ran-2-carbonsäure- n-buty Tester, )-butoxyl -ethyl} -oxi ran-2-carhonsäure-n-proDyl es ter 2-(2-[4-(4-Brompnenyl )-butoxy] -ethyl? -cxiraπ-2-carbonsäureety Tester, 2-[2-(3-?henylpropcxy)-etnyl] -oxiran-2-carbonsäureethylester, 2-[2-(4-Pheny butoxy)-ethyl] -oxi ran- 2-carbonsäureethy Tester, 2-[3-(2-Pheny1ethoxy)-oropyll -oxiran-2-car onsäuremetήylεster, 2-[3-(3-Phenyl propoxy)-procy1] -oxiran-2-car cnsäureethylester, 2-[3-(4-?heπylbutoxy)-propyl]-oxiraπ-2-carbonsäure-n-prop ylester, 2- [4- (4-?heny 1 bu oxy )-butyl ] -oxi ran-2-carbonsäure-ethy 1 esta , 2-[3-[2-(4-Chlorpheπyl )-eth£sxy] -propyl]-oxiran-2-carboπsäureethylester, 2-f3-[2-(3-7rifluorτnethylphenyl )-ethoxy]-propyl]-oxi an-2-car cnsäure- methy Tes e , 2-f3-[3-(4-Nitrophenyl)-propcxy] -propyl}-oxiran-2-carbonsäure-n-propyl- ^estεr ;

2-{3-[4-(3-Trifluormethyl phenyl )-butoxy] -propyl}-oxiran-2-carbonsäure- i so pro py les er,

2-(3-[4-(4-Chlorphenyl )-butoxy] -propylj-oxiran-2-carbonsäureethylester, 2- d_[2-(4-ChTorphenyT )-etnoxy] -butylj-oxiran-2-carbonsäure-n-butylester , 2-14-[2-(4-Fluorphenyl )-ethoxyj -butyl]-cxiran-2-carboπsäuremethyleste , 2-r4-[2-(3-TrifluormethylDhenyl )-ethoxy]-butyT]-oxiran-2-carbonsäure- ethyle≤te , 2-f4-[3-(4-NitropheπyT )-propoxy] -butyl}-oxiran-2-carbonsäureeth Tes er,

2-f4- -(3-7rifluormetnylDhenyl)-butoxyl -butyl -oxi an-2-carbonsäure- ethyl ester ,

OMPI

2- 4-[4-(4-ChTorphenyT )-butoxyj—butyT -oxiran-2-carbonsäurεethyT ester , 2- (5- [2-{4-ChT orphenyl )-ethoxy] -pentyT] -oxi ran-2-carbonsäursmethy ι este 2- 5-[2-(3-TrifluormethyTpheπyT )-ethoxy] -peπtyT]-oxiran-2-carbonsäure- εthy Tester, 2-{5-[3-(4-Nitrophenyl )-propoxy] -peπtyT -oxiran-2-carbonsäure≤thyl este 2- 5-[3-(3-ChTorphenyl-propoxy] -pεήtyl}-oxi an- 2-carbonsäureet y Tester 2-[5-(2-PheπyTethoxy)-peπtyT]-oxiran-2-carbonsäure-n-but Testεr, 2-[6-(2-PheπyTεthoxy)-hexyT] -oxi ran-2-carbonsäureethyT ester, 2-(5-[2-(4-ChTorphenyT )-ethoxy] -hexyT] -oxi ran-2-carbonsäure-n-pro.pyT es 2-f5-[2-(4-rluorphεnyT )-ethoxy] -hexyT/-oxiran-2-carbonsäursmethyT ester 2-[5-[2-(3-TrifluormethyT phenyT )-ethcxy] -hexyTj-cxiran-2-carbonsäureet εster,

2- 2-(4-ChTorbenzyloxy)-ethyl] -ox an-2-carbonsäureethyl ester , 2-[3-(3-ChlorbenzyToxy)-propyT] -oxiran-2-carbonsäurεmet ylestsr , 2-[4-( -FiuoroenzyTαxy)-butyT] -oxiran-2-carbonsäureiscpropylestsr , 2-[2-(4-3rompnenoxy)-ethyT] -oxi ran-2-carbonsäure-n-propy Tester, 2-[2-(4-ι ethoxyphεnoxy)-ethyT] -oxiran-2-car onsäurεethyT ester ,

2-[2-(4-Nitrophenoxy)-ethyl] -oxiran-2-carbonsäuremethylestεr, 2-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl] -oxiran-2-carboπsäure-n-buty ester, 2-[2-(4-Methoxyphenoxy)-ethyl] -oxi ran-2-carbonsäurεmethyl ester, 2-[2-(3-Trif1uormethyl pheπoxy) -ethyl] -oxiran-2-carbonsäurεethylestεr, 2-[3-(3-Fluorphenoxy)-propyl] -oxiran-2-carbonsäureethylεstar , 2-[3-(4-Bromphenoxy)-propyl]-oxiran-2-carbonsauremethylester , 2-[3-(3-Methylphenoxy)-propyl] -oxiran-2-carbonsäure-se .-butylester, 2-[3-(4-n-Butoxyphenoxy)-propyl] -oxi ran-2-carbonsäurεeth Tester, 2-[3-(2-Isopropylphenoxy)-propyl] -oxi ran-2-carbonsäureisopropy Tester, 2-[3-(4-ChTorpheπoxy)-prαpyT j -oxiran-2-carbonsäureπethy Tester, ■ -[3-(3-7rifluormethylphenoxy)-proΘyT] -oxiran-2-carbonsäure-n-butyT este -[4-(4-Brcmphenoxy)-butyT] -oxi ran-2-carbonsäurεethyT ester , -[4-(4-ChTorpπeπoxy)-butyT] -oxi an-2-carbonsäure-n-propyT ester, -[4-(3,4-DichTorphenoxy)-butyT] -cxiran-2-carbonsäureetny Tester, -[4-(3-C Tor-4-methyT phenoxy)-butyT] -oxi ran-2-carooπsäuremet y Tester, -[ ^£ -(4-MethyTphenoxy)-buty! j -oxi an-2-carbonsäurεethyT ester ,

2,5-Dimethoxypϊιenoxy}-pentyTj-oxiran-2-carbonsäureethyTe ster, -Trifl uorrπethyl phenoxy)-penyl] -oxiran-2-carbonsäure-n—utyl est ~-iethyTpheπoxy)-pentylj -oxi an-2-caroonsäuremeth Tester, -ChTorphencxy)-pentyTj -oxiran-2-carboπsäurεisobutyT ester, -Nitrcpheπoxy)-pentylj -oxiran-2-carbonsäurεethylεster, ^■ 4-Fluorphenoxy)-hexyTj -oxi ran-2-carbonsäurεethyl ester _s 3-TrifluormethyTphenoxy)-hexy _j -oxi an-2-carbonsäuremetήyTεster, 3,4-Oichlorphenoxy)-hexyl] -oxi ran-2-carbonsäure-n-cut Tester, 4-ChTorphenoxy)-hexyTj -oxiran-2-carbonsäurεisopropyl ester, ^• 3-Fluorphenoxy)-heptyl] -ox ran-2-carbonsäureethyl ester, 4-Trifluormethylphenoxy)-heptyl] -oxi ran-2-carbcnsäureety ester, 3-ChTor-4-methyT hεncxy}-hεDtyT ]-cxiran-2-car onsäuremεthy Tester 3-Ch1orphεncxy}-heptyl]-oxiran-2-car oπ.säure-n-prcpylester, 4-F1 uorphenoxy ) -octyl] -oxi ran-2-carbonsäurεethyT ester , 3-TrifTuorπethyT henoxy)-octyTl -oxiran-2-caroonsäure.τ.εtnyTεster , 3,4-0ichTorphεπoxy)-octyTJ -cxiran-2-carbonsäureetnyl ester , 4-ChTcrpheπoxy)-octyTj -oxi ran-2-carbcnsäurei30buty Tester, die entsprechenden 0xiran-2-carbonsäureπ sowie deren Salze mit anorga¬ nischen und organischen Basen genannt.

Bevorzugte Vertreter sind

2- [4- ( 3-ChT orphenox ) -bu ty T ] -oxi ra n-2-carbonsäurεethyT ester ,

2-[4-(3-7rifluormethylpheπoxy)-butyl]-oxiran-2-carbonsä ureethylester,

2-[4-(4-Methylphenoxy)-butyl]-oxiran-2-carbonsäureethyle stεr,

2-[6-(4-Chlorphenoxy)-hexyl]-oxiran-2-carbonsäureethyles tεr,

2-(5-Phεnoxypentyl)-oxiran-2-carbonsäureεthylεstεr,

2-[5-(4-Chlorphenoxy)-pεntyl3-oxiran-2-carboπsäureethy lεster _J die entsprechenden Oxiran-2-carbonsäuren sowie deren pharmakologisch v trägliche Salze.

Die Phεn(alk)oxy-substituierten Oxirancarbonsäuren der allgemeiner. Formel I bzw. der Ausgestal ungen I* und I*' besitzen ein Chiralitäts- _Z entrum. Die Erfindung schließt daher sowohl die Racε ate und die Enantio erεn als auch deren Gemische ein.

OMPI

Die erfi dungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pnarmakologische Eigenschaften auf, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie wirken hypoglycämisch und. hypoketonämisch.

Aufgrund ihrer vorteilhaften Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Phen(al )oxy-substi tuierten Oxirancarbonsäuren dεr aTTgεmeinεn FormεT I bzw. dεr AusgestaT t ngεn I* und I** sowie die pharmakologisch verträgl chen Sal∑e zur human- und veterinärmedizinischen Behand¬ lung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Störungen des Gluccsε- und Fettstof f echsεl s beruhen, geεignεt. Bεispiεlswεisε werdεn bε.handel prädiabεt scne Zustände zur Verhinderung der Manifestation des Diabetes manifester Diabetes, z.B. Erwachsεnεndiabetes, labiler Diabetes von Ju¬ gendlichen sowie alle krankhaften Zust nde, die m t einer pathologisch erhöhten Ketonkörperproduktion einhergεhεn.

Gegens-tar. der Erfindung ist daher auch eine Methode zur Bekämofung αer angεgeoenen Krankheiten durch Applikation der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Anwendung dεr erfindun gemäßen Verbindungen bei der Bekämpfung der angegebenen Krankhei en.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimit εl , diε eine oder mehrere der Phen(al )oxy-substituierten Oxirancarbonsäuren der allge- meinen Formel I

v /ori n

R ein Wassers off atom, εin Halogenatom, einε Niεderalkyl gruppe, eine

Niederalkoxygruppe , eine Nitrogruppe oder eine Trifluormεthylgruppe bedeutet, ? 1

R~ eine ύer Bedeutungen von R hat,

R ein Wasserstoff tom oder einε Niederal ylgruppe,

Y die Gruppierung -O-CCH«) -» m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeuten, wobei die Summe von m und n eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, und/oder die pharmakologisch verträglichen Salze der Säuren mit anorgani¬ schen oder organischen Basen enthaltεn.

Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die Phen(alk)oxy-substitu- ierte Oxirancarbonsäurεn der Ausgestaltungεn I* odεr I** und/oder die pharmakologisch verträglichen Salze der Säuren mit anorganischen oder organi schen Basen, enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist außerdε diε Verwendung der erfindungsgemäßεn Verbindungen zur Herstεllung von Arznεimitteln zur Bekämpfung der angegεbe- nen Krankheitεn.

Die Arzneimittel werdεn nach an sich bεkanntεn Verfahren hergεstεllt. Als Arznεimittεl könnεn die neuen Verbindungen als solche oder gegεbεnεnfalls in Kombination mit gεεignεtεn pharmazεutischεn Trägerstoffen eingεsεtzt wer- dεn. Enthaltεn diε neuen ^* pharmazeutischen Zubereitungen nebεn den Wirkstoffe pharmazeutische Trägerstoffε, bεträgt dεr Wirkstoffgehalt diesεr Mischungεn 1 b-is 95, vorzugsweise 15 bis 85 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.

In Oberεinsti mung mit der Erfindung köπnεn im humanmediziπisehen Bereich . die Wirkstoffe in beliεbigεr Form, z.B. systεmisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausrei- chendεn Blut- oder Gewebsspiegeln an Wirkstoffen gewährleistεt ist. Das kann beispiεlswεisε durch oralε oder parentεralε Gabe in geεigneten Dosen er¬ reicht werdεn. Vortεilhaftεrwεisε liegt die phar azeutischε Zubεreitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosεn vor, diε auf diε gεwünschtε Verabrei¬ chung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiεl εinε Tablette, ein Dragεε, einε Kapsεl , εin Suppositor um oder eine gemεssεne Volumenmenge einεs Pulvεrs, eines Granulats, einεr Lösung, εinεr Emulsion odεr εinεr Suspεnsion sεin.

OMPI

Unter "Einheitsdosis" im Sinnε dεr vorliegenden Erfindung wird eine pπ sikaTiscn bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Be¬ standteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff eπtr.äl verstanden, derεn Wi kstoffgεhal t einε Bruchteil oder Vielfachen einer 5 therape-'tiscnen Einzeldosis επtspricht. Eine Eiπzeldosis enthält vorzugs weise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird ur. die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer vier tel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verab¬ reichung, nur ein Ξr cnteiT, wie die Hälfte oder ein Viertel , Ger Ei.nheits αesis Denötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteil aftεrweise teil Dar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Er ^f indung enthal en, wenn 5 sie in Einheitsdcsen vorliegen, und für die Applikation, z.B. am Menscnen bestimmt sind, etwa 2 bis 200 mg, vorteilhaf erweise 10 bis 100 mg und - ^■ insbesondere 20 bis 60 mg Wirkstoff.

Im aTlgεmεinεn erweist es sich in der Humanmediz n als vorteilhaft, den 0 oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 30, vorzugsweise 0,3 bis 15, insbesondere 0,6 bis 3 mg/kg Kör¬ pergewicht, gegεbεnεnfaT Ts in Form εhrerεr, vorzugsweise 1 bis 3 Ein- zeT gaben zur Erziel ng der gewünscr.ten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzel gäbe eπtr.äl den oder die Wirkstoffe in Mεngεn von etwa 0,05 bis etwa 10, vorzugsweise 0,1 bis 5, iπsbesondεre 0,3 bis 1 mg/kg Körpεrgεwic

Bei einer parentera-len Behandlung, ∑.3. einer intravenöser, oder iπtra us- culärεn Applikation können ähnliche Dosierungen zur AnwenGung kommεn. Bei dieser Therapie werdεn etwa 0,3 bis 1 mg Wirkstoff /kg Körpergew cht apoliziert. Im Bedarfsfall kann die Dosis auf- 0,3 bis 15, in besonders aku- . ten Fällen auf 0,3 bis 30 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht erhöht werden.

Die therapeutisene Veraoreicnung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt oei Dauer ec- a ion im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 ois £ mal am Taαe, z.B. jeweils na er. den Mahlzeiten und/oαer am

akuten Anl ssen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von dεn genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Kör¬ pergewicht und dem Alter des zu behandεlndεn Individuums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation ces Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innεrhalb welchε die Verabreichung εrfolgt. So kann εs in einigen Fällen ausreicnend sein, mi weniger als der obεn gεπannten Mengε Wirkstoff auszukcmmεn, während in anderen Fällen die oben angeführte Wir stoff εnαε überschritten werden - muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und

Applikation der Wirkstoffe nimmt dεr Fachmann aufgrund seinεs Fachwissεns vor.

Diε pharmazeut schen Zubereitungen bestehen in der Rεgεl aus dεn εrfin- dungsgemä ^" 5en Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichεn Arznεimittεl trägεrn, diε als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfestar ocεr flüssiger Form odεr als Umhüllungsmittel , bε spiεlsweisε in Form einer Kapsel, eines Tablettenübεrzugs, eines Beutels oder eines anderεn Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandtε-il in Anwen¬ dung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimit¬ tel auf πahmε durch den Körpεr, als For ul ieruπgshilfs ttel , als SüSungs- mi tel , als Gesch ack≤korr gεns, als Farbstoff odεr als Konservierungs¬ mittel dienεn.

Zur oralen Anwendung können z.3. Tabletten, Dragees, harte und weichε Kapseln, z.3. aus Gelatine, dispergi erbare Pulver, Granula.te, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.3. Calciumcarboπat, Calcium- phosphat, Natriumphosphat oder Xylit Granul ierungs- und Verteil ungsmi t- tel , z.B. Calciu phosphat oder Alginatε; Bindemittel, z.B. Stärke, Gela¬ tine oder Akaziengu mi ; und Glεit ittel, z.B. Aluminium- oder Magnesϊum- stεarat, Talkum oder Silikonöl, enthaltεn. Sie können zusatzlicn mit ein

Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß eine verzö¬ gerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointεstinaltrak und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Re¬ tardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können dεn Arzneistoff vermisc mit einem fεstεn Vεrdünnungs ittεl , z.B. Calciumcarboπat odεr Kaolin, o einem öligen Verdünnungsmittel, z.3. Paraffinol, enthalten.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiεr ittεl , z.B. atriumcarboxymethyl- cεllulose, Methyl cellul ose, Hydroxypropylcεllulose, Natriumalginat, Poly vi ylpyrrolidon, Traganthgummi oder Aka∑iengummi ; Dispergier- und Benet¬ zungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstεarat, Heptadecaεthyleπcxycεtanol , PoT cxyethyTenscrbitoTmonooTεat, PoTyoxyethyTensorbi tan onooTeat odεr Lecitn Konservierungsmittel , z.B. Methyl- oder Propyl yαroxybenzoate; Gescimack mitte! , ^• Süßungsmittel , z.3. Saccharin, Na riumcycTa at, enthaTten.

öl ige Suspensionen können z.3. Paraffinol und Ver ickungsm t≤l , wie Bie¬ nenwachs, Hartparaffin oder Cetylal ohol , enthalten; ferner Süßungsmi tel Geschmacksm tel und Ant oxidantien.

In Wassεr dispεrgierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermittel , z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmi tteln, Geschmacksmi teln und Farbstof¬ fen enthalten.

Emulsionen können z.B. Paraffinol neben Emulgiermitteln, wie Akaziengummi Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitan onooleat, Polyoxyethylεnsorbi tan on oleatj und Süßungs- und Geschmacksmi ttεl n enthalten.

Zur parεntεraTen Anwendung der ^" Arznei Stoffe ^' dienen steril iπjizi erbare wäßrige Suspensionen, isotonische SaT∑Tösungen odεr sonstige Lösungen, di Dispergier- oder Benetzungsmittel u-nd/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmi tel, z.B. Propylen- odεr Butyleng lycoT , enthalten können.

OMPI ^IP

Der oder die Wirkstoffe können gεgεbεnεπfal s mit εine oder menrεreπ cεr angεgεbeneπ Trägεr- odεr Zusatzstoffe auch in mikroverkapseltεr Form formuliert werden.

Nebεn dεn εrf ndu gsgemäßεn Phεn(alk)oxy-substituiertεπ Oxirancarbonsäu¬ ren I, in denen die Substituentεn diε obεn angεgehene Bedeutung haben, und/oder ihren Salzen können die pnar azeu ischen Zubereitungen weiter¬ hin einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittel gruppen, wie Antidiabetika (Sulfona ide, Sulfonylhamstcffe u.a.), z.3. Carbuta id, Tolbuta id, ChlorproDa id, Gl ibeπcla id, Glibor- nurid, Glisoxeαid, Gliquidon, Glymidin oder Hypoli idäm ka, wie Nikotin¬ säure sowie deren Derivate und Salze, enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Vεrfahrεn zur Herstellung von Phen(al )oxy-substituiεrteπ Oxirancarbonsäurεn der allgemeinen Formel I

worin

R ein Wasser Stoff atom, ein Halogeπatom, εine Niederalkylgruppe, εine Niederalkoxygruppε, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,

2 ^" 1

R einε der Bedeutungεn von R hat,

3 Η εin Wassεrstoffatom oder eine Niedεralkylgruopε,

Y die Gruppierung -O-(CrL) -, EI ö oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und n einε ganze Zahl von 2 bis 8 bedeuten, wobei die Summe von und n eine ganzε Zahl von ^* 2 ois 8 ist, und dεn Salzεn dεr Säuren, da du r er. gekennzeichnet, daß man eine substituierte * ^* -Methyl encarbonsäure der allgemeinen Formel II

worin R 1 , R 2 , R 3 , Y und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oxidi und gegebenenfalls anschließend die erhaltenεn Niederalkyl ester verseift oder die erhaltenen Säuren in die Salze oder Niederalkyl ester überführt.

Die Oxidation der α-Methylencarbonsäuren II erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Kohlenstoff -Kohl εnstoff -Doppel¬ bindungen zu Epoxiden bεkannt sind. Als Oxidationsmittel kommen beispiels- wεisε Pεroxovεrbindungεn, wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Trifluorp εssigsäure, 3,5-Dinitroperbenzoεsäurε, bevorzugt m-Chlorperbεnzoεsäurε, Pe maleinsäure in Betracht. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in inertεn Lö sungsmittεln, z.B. aromatischεn odεr chloriertεn Kohlenwassεrstoffen, wie Benzol, Toluol , Dichlormethan, Chloroform durchgeführt. Die Reaktionstempe turen liegen zwischen 0° und der Siedetεmperatur des Lösungsmittels, bevor zugt zwischen 20° ^' und 70°C.

Die Versεifung dεr Niederalkyl ester erfolgt in an sich bekannter Weise. Si wird beispielsweise mit einεr wässεrigen oder alkoholischen (z.B. ethanoli- schen) Alkalimetallhydroxid-(z.B. Kaliumhydroxid-)Lösung bei Raumtemperatu vorgeno mεn, gegεbεnεnfalls untεr Zusatz eines inerten Verdünnungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran odεr Toluol.

Die Oberführung der Säuren der allgemeinen Formel I (R = -H) bzw. der

Ausgestaltungen I* und I** in die Salze kann durch direkte alkalische Hydro

3 lyse der Säurederivate I (R = Niedεralkyl) erfolgen. Als alkalischer Re¬ aktionspartner wird diεjenigε anorganischε odεr organischε Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält die Salze aber auch, indem man die 3 Säuren I (R = -H) mit dem stöchiometrisehen Äquivalent an entsprechendεr

Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriumethanolat umsetzt, oder leicht lös¬ liche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt, oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.

OMPI

Die Überführung der Oxirancarbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = -H) bzw. der Ausgestaltungen I* und I ^** in diε Niederal yl estar ( - = iecer- alkyl) erfolgt in üblicher Weise. Beispielsweise werden sie mit Nieάer- alkanolεn in Gεgεnwart von starkεn Säuren, wie Schwefelsäure, D-Toluol- sulfoπsäurε, oder von sauren Ionenaustauschern unter Bedingungen, bei denen keinε Dεcarboxyli rung stattfindet, oαer mit Dialky Sulfaten odεr Al yl ha! ogεm ^' den in Gegenwart von Diazabicyclouπdecεn oder Diazabicyclo- noπεn in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Acetcn, vεrε≤tert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen normalerweise in Form von racani sehen Gemischen an, die mittels bekannte -Verfahren in die Enantic eren getrennt werden. Beispielsweise wandelt man mit einem op¬ tisch aktiven Spal tungsmittεl das Racεmat in Diasterecmerε um, die an- schließend durch selektive Kristallisation getrennt und in die entspre¬ chenden optischen Isomeren übergeführt werden. Als optisch akti_e Spal- tungs ittεl diεnen z.B. optisen aktive 3asεn, wie 1- und d-1-Pheπyl ethyl - aππ ^' n, Cincnoπidin odεr ö-Ephεdriπ, aus αenen Salze der Säuren αer allge¬ meinen Formel I, oder ootϊscn aktive Alkohole, wie Bomεol odεr Mentnol , aus denen Ester αer Säuren der allge einεn For εl I hergestellt werαen.

Man kann auch rac arische Gemische durch Chrcma ograpniε über optisch ak¬ tive Sorptionsm ttel in diε optischεn Isomeren zerlegen. Alternativ werαε zunäenst die ^ -Methyl encarboπsäurεn II mit einem optisch aktiven Spal uπg mitte 1 umgesetzt, z.B. Borneol oder Mentnol, die erhaltenen Prccukte wer zu den entsprεchεπdεn Diastεrεomerεngεmi sehen der Oxirancarbonsäureester oxydiεrt, aus dεnεn dann in üblicher Weise die optischεn Isomeren der Säuren I gewonnen werden.

Zur Herstellung der Phen(al k)oxy-substituiεrtεn Oxirancarbonsäuren der Ausgestal ungen I ^* und I ^** werden -x-Mεthylεncarbonsäurεn der allgemei¬ nen Formeln II ^* und II*'

worin R ^1* , R ^2* , R ³ , Y ^* und n ^* bzw. R ^1* , R ^{2 *} , R ^3** , Y ^** und n" die oben angegebene Bedeutung haben, eingesetzt.

Die s-Methylencaroonsä ren der allgemeinen Formeln II, II ^* und II" ^* kennen nach an sich bekannten Metncden hergestellt werden. Sie sine wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der Oxirancarbonsäurs- 1 I ^* und I ^**

Die Herstellung der α-Metnylencarboπsäuren II und ihrer Salze erfolgt oei- spiels.-eise in Analogie zu H. Stetter und H. Kuhlmann [Synthesis 1979, 29] durch Umsetzung von Malonsäurehalbestern der allgemeinen Fomel -III

. ? ^■ worin R , R~, Y und π αie oben angegebene Bedeutung haben unc R eine Niederal ylgruppe beceutet, mit Formaldehyd in Pyridin in Gegenwart von sekundären A inen, vorzugsweise Pipericin, und gegebenenfalls an¬ schließende Verse unc der erhaltenen Nieceral y estεr odεr Umwandlung in die Salze.

Die Herstellung der Ma ons ureha ^* ester III erfolgt nach Methoαen wie sie dem Fachmann geläufig sind, beispielsweise durch Umsetzung von Dial yl- malenaten IV mit ?hen(al )oxyal ylverbineungen V und partielle Hydro¬ lyse Ger e naltener. Mal σnsäurediester VI nach folαer.dεm Scr.ema

OMPΓ

(IV) (V) (VI)

1 2 4 worin R , R , R , Y und n die obεn angεgεbεne Bedεutung habεn und X εinε

Fluchtgruppe (Austrittsgruppe) , z.B. ein Chlor- oder Sromatom, eine Mesylox odεr eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutεt.

Für die Herstellung dεr c-Mεthyl εncarbonsäurεn II ^" * bzw. 11" werden ent sprechende Ausgangsvεrbiπάungen III* bzw. III ¹ "'

IT ^r bzw . IV*

v» bzw. y**

(V*), . X**-(CH ₂ ) _n , (V")

VI ^* bzw. VI ^"

(vi*) - (VI ^** )

eingesetzt, in denen R , R , Y ^* und π bzw. R , R" , Y ^** und n ^* * IX 0 die oben angegebenen Bedeutungen haben; R ^' eine Niedrigalkylgruppe, R εinε Methyl- oder Ethyl gruppe und X* bzw. X ^" " ^* ein Chlor- oder Bromatom, eine Me≤yloxy- cdεr εinε p-Toluolsulfonyloxygruppε bεdeutεn.

deren Ausgestaltungen V ^* und

V* ^* werden nach bekannten er a ren ergestellt, z.B. analog J.Augstam et al . [J.Med.Chera. 8 (1965) 355-367] odεr J.D.Genzsr et al . [J.Amer. Chen.Soc. 73 (1951) 3159-3162] oder 3h. Mamedov εt al . [Che .Abstr. 59 (19β3) ^ώ -10e und Chem.Abstr.60(1964)5321c] . Beispielsweise werden die Q Phen(alk)oxyalkylverbindungεn V analog Genzer et al . durch Reaktion der Diole VII mit den Phenalkylchloriαen VIII und Umsetzung der erhaltenen Phenalkoxyalkanole IX mit Thionylhalogεniden oder Sulfonsäurehalogeniden nach folgendεm Schεma hergestellt;

^H0 -^ ^H 2 ⁾ n ^"0 - ^{( V} '

(VII) (VIII) (IX)

0 worin R 1 , R 2 und n die oben angegebene Bedeutung haben und m eine ganze

Zahl von 1 bis 4 bedeutεt.

Diε Phenalkyl Chloride VIII werdεn nach bekannten Verfahren durch Reduk¬ tion der Carbonsäuren X und anschließende Umsetzung der erhaltenen 5

Al anole XI mit Thionylchlcrid nach folgendem Schema hergestellt:

B

O P

(X) (XI)

i 2 worin R ^" und R die oben angegεoene Beαeutung haben und eine ganze

Zahl von 1 bis 4 bedeutet.

Die folgenden Beispielε diεnen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. p. bedeutet Siedepunkt, F. bedeutet Schmelzpunkt, lemperaturangaoen errolgen in C.

Beispiele

Beispiel 1

2-(4-Phenoxybutyl )-oxiran-2-carboπsäureethy1ester a) 2-(4-Pheπoxybutyl )-oxiran-2-carbonsäureethylester

32 g 2-Methylen-6-phεnoxyhexaπsäureethylester und 73,5 g m-Chlorperben säurε (85 ig) wεrdεn in 200 ml Methylenchlorid 24 Stunden unter Rückf gekocht. Man äδt abkühlen,.filtriεrt von der abgeschiedenen m-Chlorbeπ säurε ab und wäscht gut mit Petrolεther nach. Die vereinigten Filträte dεn eingeengt, der rotbraune ölige Rückstand in 150 ml Acεton gεlöst u .mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlcsung und 100 ml Wasser Minuten durchgerührt. Man extrahiert anschließend 3 mal mit je 500 ml trolεther und engt die vereinigten organischen Phasen ein. Der rotbrau ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert, die bei 113-140 ^o C (0,008 T = 1,06 ?a) gesammelte Fraktion wird über εinε ie≤elgelsäule gereinigt

(Laufmittel: Petrolether/Ξssigsäureethylester 9:1) und erneut destilli Man erhält 6,15 g der Titelverbindung vom Kp. 125° bei 0,07 Torr (9,3

b) 2-Methylen-5-phencxyhexansäursethylester 56,45 g 4-Phεnoxybutylmalonsäureethyle≤tεr, 45 ml Pyridin, 3 ml Pipεri und 9,9 g Paraformaldεhyd wεrdεn £ Stundεn bei 50 gerührt. Die erkalt Rsaktionsmischung wird mit 400 ml Wasser versεtzt, mit halbkonzentrier Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert, und 3 mal mit- je 200 ml Diethyl extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingεengt und im kuum destilliεrt. Man εrhält 43,6 g 2-Methylen-6-phenoxyhexansäureethyl ester als farblose Flüssigkeit vom Kp. 140° bei 0,06 Torr (8 Pa).

c) 4-Phenoxybutylmalonsäureethylestεr

Man tropft bei Rau tεmpεratur einε Lösung von 16,1 g Kaliumhydroxid in 250 ml Ethanol zu 87 g 4-Pheπoxybutylmalonsäurediethylestεr in 250 ml

Ethanol . Man rührt 24 Stunden, engt im Vakuum weitgεhεnd ein, nimmt den Rückstand in 500 ml Wasser auf und extrahiert mit 200 ml Diethylether, säuert die wässerigε Phasε unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäur an und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Diethylether. Die organische Phas wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat einαεenσt. Zurück bleiben 66,

4-Phenoxybutylmalonsäurεethylεstεr vom F. 69-72°,

OMPI

Beispiel 2

2-r4-(d- ethyloheπoxy)-butyl]-oxiran-2-carbonsäureethy ester a ) 2- [4- (4-Methy 1 phenoxy ) -butyl ] -oxi raπ-2-carbonsäurεethy 1 ester

Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 23,3 g dεr Titel Verbindung [als hellgelbes öl, das durch Chromatographie an ei

Kiesεlgεl säu e (Laufmittel: Petrolether/Methylenchlorid 1:1) gereinigt wird; R _f 0,4 bei Dünnschichtchromatographie an Kiesεlgεl mit Chloroform] aus 116,6 g 6- (4-Methyl henoxy )-2-methylenhexansäureεthylε≤tεr und 152,2 g m-Chlorperbenzoεsäure. 41,8 g der Au≤gangsverbindung werden zurückgewonnεn.

) 6- (4-Mεthyl phenoxy )-2-metnyl εnhexansäureethyl ester

Nach der in Beispiel 1b) beschriεbεnen Arbeitsweise erhält man 165,5 g 5-(4-Methyl phenoxy )-2-methylenhεxansäureetnyl ester [vom Kp. 132-134 C 0,1 Torr (13,3 ?a)j aus 254 g ά- (4-Methyl phenoxy) -butyl al onsäureethyl estεr, 27,2 g Paraformal dehyd, 250 ml Pyridin und 9 ml Pipεridin.

c) 4-(_i-Methylphεnoxy)-butylmalonsäureethylεstεr

Nach der in Beispiεl 1c) eschriεbenεn Arbeitsweise erhält man 25^,2 g Methylphenoxy)-butylmalonsäureethylester als hellgelbes ül aus 303,7 c (4-Mεthyl henoxy)-butylmalonsäurεdiethylester und 60,8 g Kaliumhydroxi in 1 ,5 1 Ethanol .

d) 4-(4-Mεthylphenoxy)-butyl alonsäurεdiethylestεr Man tropft bei 50 C 176,2 g Malonsäurediεthylεster zu einεr aus 23 g N und 500 ml Ethanol frisch hergestellten Natrium^thylαtlcsung. Man hält 2 Stunden bei dieser Temperatur und tropft anschließend 243,2 g 4-( - Methylphenoxy)-butylbromid zu. Nach beendeter Zugabe rührt man 3 Stund bei 60°C, engt dann weitgehεnd ein, versetzt den Rückstand mit 1 1 Eis wassεr und extrahiert 3 mal mit- ins-gesamt 1 1 Methylenchlorid. Die ver tεn organischεn Phasen werden über Natriumsulfat getrocknεt und das Lö ittεl sowiε überschüssiger Maloπsäurediethylεster im Vakuum abdεstili Man erhält 303,9 g 4-(4-Methylphenoxy)-butylmaloπsäurediεthylester als hellgelbεn, öligen Rückstand.

- 21 -

Beispiel 3

2- [4- (3-Trifl uormεthyl phεnoxy )-butyll-oxiran-2-carbonsäureethyl ester a) 2-[4-Trifluormethylphenoxy)-buty1]-oxiran-2-carbonsäureethy lester

Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitswεisε erhält man 46,9 g dεr 5 Titelverbindung [als farbloses ül , gereinigt durch Chromatograp ie an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Methylenchlorid 1:1); R _f 0,6 bei Dünnschichtchromatographie an Kiesεlgel mit Petrolether/Essigsäureethyl- estεr/Essigsäure (80:20:3)] aus 48,3 g 2-Methylen-6-(3-trifluormethyl- phenoxy)-hεxansäureethyl ester und 62 g m-Chlorperbenzoesäure in 950 ml Methylenchlorid. b) 2-Methylen-6-(3-trifluormethylphεnoxy)-hεxansäurεεthyle stεr

Nach dεr in Bεispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 58,7 g 2- Methyl en-6- (3- tri f 1 uormεthy 1 phεnox ) -hexansäureethy 1 ester [al s f arbl oses ül , gereinigt durch Chromatographie an Kieselgεl (Laufmittel; Petrolethεr/ Methylenchlorid 1:1)] aus 90,7 g 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-butylmalonsäu- reethylestεr, 8,3 g Paraformal dεhyd, 95 ml Pyridin und 2,5 ml Piperidin.

c ) 4- (3-Tri f 1 uor εthyl phenoxy ) -butyl mal onsäureethyl ester

Nach der in Beispiεl 1c) beschriebenen Arbeitswεisε εrhält man 90,7 g 4-(3- Trifluormethylphenoxy)-butylmalonsäureethylester (als gelbliches, zähes 01) aus 117 g 4-(3-Trifluormethylphenoxy)-butylmalonsäurediethyl ester und 20,5 g Kaliumhydroxid in 650 ml Ethanol.

d) 4- (3-Trifluormethyl phεnoxy) -butyl mal onsäurediεthyl es ter Nach der in Beispiel 2d) beschriεbεnεn Arbeitsweise erhält man 117,4 g 4-(3-Trifluormethylphεnoxy)-butylmalonsäurediethylester (als helles 01) aus 102,5 g 4-(3-Trifluormethylphεnoxy)-butylbrornid, 58 g Malonsäuredi- εthylεstεr und einer Lösung von 8 g Natrium in 280 ml Ethanol.

e) 4-(3-Trifluormethyl phenoxy )-butylbromid

267 ml 1 ,6 n Natronlauge werden bei 100° zu 69,3 g 3-Hydroxybenzotrifluorid und 119 g 1 ,4-Dibrombutan innerhalb 1,5 Stunden unter Rühren zugetropft. Man rührt noch 5 Stunden bei dieser Tempεratur nach, läßt abkühlen und ver¬ setzt mit 200 ml Methylεnchlorid. Die organischε Phasε wird abgεtrennt, mit verdünnter Natronlauge gewaschεn, übεr Natriumsulfat gεtrocknεt und einge¬ engt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 102,6 g 4-(3-Tri fl uormεthyl phenoxy) -butyl bromid vom Kp. 143-144° bεi 13 Torr (1730 Pa).

Beispiel 4 2-[4-(3-Chloroheπoxy)-butyl]-oxiran-2-carboπsäureεthyles ter ) 2-[4-(3-Ch1orpheπoxy)-butyl -oxiran-2-carbons ureethy1ester

Nach der in Beispiel La) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 50,7 g d TitelVerbindung [als farbloses 01 vom Kp. 1-35-136° bei 0,05 Torr (6,7 ? aus 110,2 g ^' 5-(3-Chlorphenoxy)-2-methylenhexansäureethylester und 135,5 m-Chlorperbenzoesäure in 1,4 1 Methylenc.nlorid.

b) 6-(3-Chlorphenox^-2-methylenhexan≤äureethylester Nach der in Bεispiεl 1b) bεschriεbεnen Arbeitsweise erhält man 110,5. g

_>• 0

5-(3-Chlorphεnoxy)-2-methylenhεxansäureethylester [vo Kp. 131-134 bei 0,1 Torr (13,3 Pa)j aus 178 g 4-(3-Chlorphenoxy)-butylmalonsaureetπyles 17,8 g Paraformal dεhyd, 180 ml Pyridin und 5,5 ml Pipericϊn.

c) 4-(3-chlorphenoxy)-butylmalonsäureethylεster

Nach der in Beispiεl 1c) bεschriebenen Arbεitsweisε erhält man 178,2 g Chlorphenoxy)-butylmalonsäureethylester (als hellgεlbes ül ) aus ^' 231,5 g Chlorphenoxy)-butylmalonsäurediεthylεster und 43,5 g Ka iumhydroxi in Ethanol .

d) 4-(3-Chlorphenoxy)-buty1malonsäurediethylεstεr

Nach der in. Beispiel 2d) beschriebenen Arbeitsweise e-hält man 231,7 g 4 Chlorphenoxy)-butylmalonsäurεdiethylester (als hellgelbes ül ) aus 186,9 4-(3-Chlorphenoxy)-butylbromid, 124,9 g Malonsäured ethy εstεr und einε sung von 16,3 g Natrium in 650 ml Ethanol.

Beispiel 5

2-(2-?hεnoxyethyl )-oxiran-2-carboπsäureethylester a) 2-(2-Phenoxyethyl )-oxiran-2-carbonsäurεethylester Nach der in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 9,3 g d

TitelVerbindung [als fast farbloses ül , gereinigt durch Chromatographie eine Kieselgelsäule (Laufmittel : Methylenchlorid); R _f 0,4 bei Dünnschich chromatographie an Kiesεlgεl mit. Pεtro-ether/Essigsäureethylεstεr/Essig- säure (80:20:3-)-]-~~aus 25,4 g 2-Methylεn-4-phenoxybuttεrsäurεεthylester und 43,7 g m-Chlorperbεnzoεsäure in 350 ml Methylεnchlorid.

b) 2-Meth_ylen-4-p eπoxybuttersäureethyl.estεr

Nach dεr in Bεispiεl 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 62,5 g 2- Methylen-4-phenoxybuttersäureethyl ester [als farbloses ül vom Kp. 97-100 bei 0,01 -Torr (1,3 Pa)] aus 94,5 g 2-Phεnoxyethyl mal onsäureethyl εstεr, 11,8 g Paraformal dεhyd, 95 ml Pyridin und 3,8 ml Pipεridin.

c) 2-Phεnoxyethyl al onsäurεεthy Tester

Nach der in Beispiel tc) beschriεbenen Arbεitswεise erhält man 94,5 g 2-(Phenoxy)-ethylmal onsäureethyl estεr aus 147 g 2-Phenoxyethylmalon- säurediethyl estεr und 28,1 g Kal umhydroxid in 800 ml Ethanol.

Bεispiεl 6

2-(3-Phεnoxypropyl )-oxiran-2-carbonsäureethyl ester a) 2-(3-Phenoxypropyl )-oxiran-2-carbonsäureethylester Nach der in Beispiel 1a) beschriebεnen Arbeitsweise erhält man 14,0 g der Titel Verbindung [als fast farbloses 01, gerεinigt durch Chromatogra- phiε übεr εinε Kiεsεlgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid); R _f 0,4 bei Dünnschichtchromatographie an einεr Kiεsεlgεl platte mit Petrolether/ Essigsäureethylestεr/Essigsäure (80:20:3)] aus 70,3 g 2-Methylen-5- phenoxy valeriansäureethyl ester und 124,3 g m-Chlorperbenzoesäure in

900 ml Mεthylenchlorid. b) 2-Methylen-5-phεnoxyvalεriansäureethylεster

Nach der in Beispiεl 1b) beschriebenen Arbeitswεisε εrhält man 142,4 g 2-Mεthylen-5-phenoxyvalεriansäureethyl ester [vom Kp. 108-111° bei 0,01 Torr (1,3 Pa)] aus 200,6 g 3-Phenoxypropylmal onsäureethyl ester,

23,8 g Paraformal dεhyd, 200 ml Pyridin und 7,6 ml Piperidin. c) 3-Phenoxypropylmalonsäureεthyl εstεr

Nach der in Beispiel 1c) beschriebenεn Arbεitswεisε εrhält man 200,6 g 3-Phenoxypropylmalonsäurεεthyl stεr (als gεlbes 01) aus 302 g 3-Phenoxy- propyl alonsäurediεthyl ester und 52,2 g Kaliumhydroxid in 1 ,2 1 Ethanol.

Beispiel 7

2-[6-(4-Chlorphenoxy)-hexyl]-oxiran-2-carbonsäureethylε stεr a) 2-[6-(4-Chlorphεnoxy)-hexyl]-oxiran-2-carbonsäureethylest� �r Nach der in Besipiεl 1a) bεschriεbεnεn Arbεitsweise erhält man 5,5 g der

Titel Verbindung [als farbloses 01 vom Kp. 164°C bei 0,2 Torr (26,6 Pa)]

aus 15,0 g 8-(4-Chlorphenoxy)-2-methylεnoctansäureethylester und 14, ⁷ 2 -Chlorperbenzoesäure in 50 ml Methylenchlorid-

b) 8-(4-Chlorphenoxy)-2-methylenoctaπsäureethyTester Nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 52,1 g 8 Chlorphenoxy)-2-methylεnoctansäureethylester [vom Kp. 171 ^u bei 0,1 Torr (13,3 Pa)] aus 74 g 6-(4-Chlorphenoxy)-hexylmalonsäureethylester, 8,2 g Paraformaldehyd, 41 ml Pyridin und 2,3 ml Piperidin.

c) 6-(4-Chlorphenoxy)-hexylmalonsäureethylestεr ^'

Nach der in Beispiel 1c) beschriebenen Arbeitsweise εrhält man 74 g 5- (4-Chlorpheπoxy)-hexylmalonsäureethylester (als gelbliches zähes 01) aus 83,5 g 6-(4-Chlorphenoxy)-hexylmalonsäurediethylestεr und 14,4 g Kaliumhydroxid in 500 ml Ethanol.

d) 5-(4-Chlorpheπcxy)-hexylmalonsäurediethylester

Nach der in Beispiel 2d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 87 g 5-( Chlorphεnoxy)-πexylraalonsäurεdiεthylε≤ter ^' _vcm Kp, 173 ^w bei 0,1 Torr (13,3 Pa)] aus 106,7 g 6-(4-Chlorphεnoxy)-hexylbromid, 53,3 g Malonsäu diethylester und einer Losung von 8,4 g Natrium in 350 ml Ethanol.

Beispiel 8 2-[3-(4-Nitrophenoxy)-oropylj-oxiran-2-carboπsäureethylest er a ) 2-[3- (4-Nitrophenoxy)-prσpyl]-oxiran-2-carbonsäurεεthyl e≤tεr Nach der in Beispiεl 1a) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 3,8 g

2-[3-(4-Nitropheπoxy)-propyl]-oxiran-2-carbonsäureethyl ester (a s gel e öl, das nach längerεm Stεhεπ εrstarrt, F. 60°) aus 10 g 2-Mεthylεn-5-(4- nitrophenoxy)-valeriansäurεεthylester und 10,5 g m-Chlorpεrbεnzoεsäure in 50 ml Mεthylεnchlorid.

b ) 2-i ethyl εn-5-( 4-ni trophεnoxy) -val eriansäurεεthyl 8Ster

Nach der in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsweise erhalt man 61 g 2- Mεthylεn-5-(4-nitrophenoxy)-valeriaπsäureethyTestεr [als gεlbes 01 vo ^" Kp. 167-170° bei 0,005 Torr (0,7 Pa)] aus 89 g 3-(4-Nitrophenoxy)-prop maloπsäurεethylester, 10,3 g Paraformaldehyd, 54 ml Pyridin und 4 ml Pi din. _

c) 3-(4-Nitrophenoxy)-propyl alonsäurεεthylεstεr

Nach der in Beispiel 1c) beschriεbεneπ Arbeitsweise erhält man 90 g 3- (4-Nitrophεnoxy)-propylmalonsäureethyl εstεr (als gεlbes 01) aus 116,5 g 3-(4-Nitrophenoxy)-propylmalonsäurεdiethyTester und 21,7 g Kaliumhydroxi in 500 ml Ethanol. d) 3-(4-Nitrophenoxy)-propylmalonsäurediεthyl εstεr

Nach dεr in Beispiel 2d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 119,5 g 3-(4-Nitrophenoxy)-propylmalonsäurediethylester (als gelbliches 01) aus 110,5 g 3-(4-Nitrophenoxy)-propyTbromid, 101 g Mal onäsurεdiεthyl εstεr und einer Lösung von 9,7 g Natrium in 1,1 T Ethanol.

Beispiel 9

2-(5-Phenoxypentyl ) -oxi ran-2-carbonsäureethyl ester a) 2-(5-Phenoxypentyl)-oxiran-2-carbonsäureethylester Nach der in Beispiel 1a) beschriεbenen Arbeitswεisε εrhäTt man 2,15 g dεr Titel vεrbindung [als farblosεs 01, gerεinigt durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethyl εstεr 9:1); Dünn- schichtchromatographiε an Silicagel: R _f 0,4] aus 10 g 2-Methylen-7-phe- noxyhεptansäurεεthyl stεr und 11,6 g m-Chlorpεrbεnzoesäure in 50 ml Methylenchlorid. 4,7 g der Ausgangsverbindung werden zurückgewonnen. b) 2-Methyl en-7-phenoxyhεptansäurεεthyl εstεr

Nach der in Beispiεl 1b) bεschriεbεnεn Arbεitswεisε erhält man 58 g 2- Methylen-7-phenoxyheptansäureεthyl εstεr [vom Kp. 118° bei 0,001 Torr (0,13 Pa)] aus.143,7 g 5-Phenoxypεntylmalonsäurεethyl estεr, 18,3 g Para- formal dehyd, 92 ml Pyridin und 6 ml Piperidin. c) 5-PhεnoxypentylmalonsäureethyTestεr

Nach der in Beispiel 1c) beschriebenεn Arbeitsweise erhä ^' Tt man 143,7 g 5-PhεnoxypεntyTma onsäurεethyTεster (aTs gelbTiches DT ) aus 174,4 g 5- PhenoxypεntyTmalonsäurediethyT ester und 34,4 g KaTiumhydroxid in 500 T Ethano .

Beispiel 10

2-[5-(4-ChTorphenoxy)-pεntyT]-oxiran-2-carbonsäureεthy Tester Nach der in BeispieT 1a) bεschriebenen Arbεitswεise erhäTt man 6,6 g der

O PI

TitεTvεrbindung [vom Kp. 176-178° bεi 0,005 Torr (0,7 Pa)] aus 10 g 7-(4-ChTorphenoxy)-2-methyTεnheptansäureethyTεstεr und 10,9 g m-Chlor- perbεπzoεsäure in 50 mT MethyTεnchTorid. b ) 7- (4-ChT orphenoxy )-2-methyT enhεptansäurεεthyT εstεr Nach der in BeispiεT 1b) beschriebεnεn Arbεitswεisε εrhäTt man 88,6 g

7-(4-ChTorphεnoxy)-2-mεthyTεnhεptansäurεεεthyTεs t8r [vom Kp. 154° bεi 0,01 Torr (1,3 Pa)] aus 202,5 g 5-(4-ChTorphenoxy)-pentyTmaTonsäurε- ethyT ester, 23,4 g ParaformaT dehyd, 116 mT Pyridin und 7,9 T Piperidin c) 5-(4-ChT orphenoxy )-pentyTmaTonsäureethyT εstεr Nach der in BeispieT 1c) beschriebenen Arbeitsweise erhäTt man 202,5 g 5-(4-ChTorphenoxy)-pentyTmaTonsäureethyTεstεr (aTs zähεs OT ) aus 250,6 g 5-(4-ChTorphεnoxy)-pεntyTmaTonsäurεdiεthyTester und 44,6 g Kaliumhydroxid in 500 mT Ethanol. d) 5- (4-ChT orphenoxy )-pentyTmaTonsäurεdiεthyT εstεr Nach dεr in BεispiεT 2d) bεschriεbenen Arbεitswεisε εrhäTt man 265 g

5-(4-ChTorphenoxy)-pentyTmaTonsäurεdiεthyTester [vom Kp. 160-161° bεi 0,01 Torr (1,3 Pa)] aus 212,6 g 5-(4-ChTorphεnoxy)-pεntyTbromid, 185,8 g MaTonsäurεdiεthyTester und einεr Lösung von 17,7 g Natrium in 1,25 T EthanoT.

BεispiεT 11

2-(3-BenzyToxypropyT )-oxιran-2-carbonsäurεεthyTεster a) 2-(3-BenzyToxypropyT )-oxiran-2-carbonsäurεεthyTεstεr

Nach dεr in BεispieT 1a) beschriebεnεn Arbεitsweise erhäTt man 7,2 g der TiteTvεrbindung [aTs fast farbTosεs OT , gεrεinigt durch Chromato¬ graphie an KiεsεTgεT (Laufm ttεT : PetroTethεr/EssigsäurεεthyT εstεr 9:1)] aus 26 g 5-BεnzyToxy-2-methyTenva εriansäurεεthyTεster und 48 g m-ChTorperbεnzoesäure in 200 ml MethyTenchTorid. b ) 5-BεnzyT oxy-2-mεthyT εnvaT εriansäurεεthyT εstεr Nach der in BeispieT 1b) beschriεbεnen Arbeitsweise erhäTt man 30,1 g

5-BenzyT oxy-2-methyT envaT εriansäurεεthyT εstεr [aTs gεTblichεs OT , ge¬ reinigt durch Chromatographie an KiesεTgeT (LaufmittεT : PεtroTether/ EssigsäureethyT εstεr 9:1)] aus 44 g 3-BεnzyToxypropyTmaTonsäurεεthyT- εstεr, 30 mT Pyridin, 2 ml Pipεridin und 6,6 g ParaformaT dεhyd.

OMPI

c) 3-BenzyToxypropyTmaTonsäurεethyT ester

Nach der in BeispieT 1c) beschriebenεn Arbεitswεisε erhäTt man 44,5 g 3-BenzyToxypropyTmaTonsäureethyT ester (aTs dickes, geTbTiches OT ) aus 67 g 3-Benzyloxypropyl mal onsäuredi ethyl ester und 12,4 g Kal umhydroxid in 200 ml Ethanol. d) 3-Benzyloxypropyl mal onsäuredi ethyl ester

Nach der in Beispiel 2d) beschriεbεnen Arbεitsweise erhält man 67,4 g 3-Benzyloxypropylmalonsäurediethyl εstεr (als gelblichεs 01) aus 86 g 3-Bεnzyloxypropylbromid, 78 g Mal onsäurediethyl εstεr und εiner Lösung von 9 g Natrium in 600 ml Ethanol.

Bεispiεl 12

2- [5-(4-Chl orphenoxy )-peπtyl]-oxiran-2-carbonsäure

2,0 g 2-[5-(4-Chlorphenoxy)-pentyl]-oxiran-2-carbonsäureethyleste r, 6,4 ml 1n Natronlauge und 6,4 ml Tetrahydrofuran werdεn bεi Raumtempera¬ tur bis zur Bildung einεr klaren Lösung (ca. -1 Stundε) gerührt; die Lö¬ sung wird im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingεεngt und unter Eis¬ kühlung mit 6,5 ml In Salzsäure versetzt. Man extrahiεrt 3 mal mit jε 20 ml Diethylether, trocknet die verεinigtεn organischen Phasen über Na- triu sulfat und engt ein. Zurück bleiben 1,65 g der Titel Verbindung als zähes 01.

Beispiel 13

Natrium-2- [4- (3-trif 1 uormεthyl phεnoxy ) -butyl ] -oxi ran-2-carboxyl at 4,0 g 2-[4-(3-Trifluormethylphenoxy)-butyl ]-oxiran-2-carbonsäurεethyl- εstεr, 12 ml 1n NatronTaugε und 16 T Tεtrahydrofuran wεrdεn 2 Stunden bεi Raumtempεratur gεrührt; diε Lösung wird auf diε HäTfte des VoTu ens eingeengt und zweimaT mit je 50 mT DiethyTether extrahiert. Aus der wässerigen Phase kristaTTisiert beim Stehen ein Niederschlag aus, der ab- filtriert und mit wenig Wasser und Diethylether gewaschen wird. Durch sukzessives Einengen der Fil träte erhält man 2,44 g der Titεlvεrbindung vom F. 94-97°.

Beispiel 14 Natrium-2- [4- ( 3-Chl orphenoxy ) -butyl ] -oxi ran-2-carboxyl at

Nach der in Beispiel 13 beschriεbenen Arbeitsweise erhält man 11,4 g der Titel Verbindung vom F. 102-106° aus 13,1 g 2- [4- (3-Chl orphenoxy )-butyl ] ^■

O PI

oxiran-2-carbonsäurεεthyT ester, 43,8 mT 1n Natronlauge und 50 ml Tetra¬ hydrofuran.

Beispiel 15 CaTcium-2- [4— (3-Chl orphenoxy )-butyl] -oxi ran-2-carboxylat

1 g Natrium-2-[4-(3-Chlorphenoxy)-butyl]-oxiran-2-carboxylat, gεlöst in 10 ml Wasser, werden mit einεr Lösung von 400 mg CaTciumchTorid in 5 mT Wassεr versεtzt; εs wird vom abgεschiεdεnεn schmiεrigεn Niederschlag ab- dεkantiεrt, dεr Rückstand zwεimaT mit Wassεr verriebεn und dεkantiεrt. Dεr Rückstand wird übεr Phosphorpεntoxid gεtrocknet. Man erhäTt 840 mg der Titel vεrb in düng, die sich ab 225° ohne zu sch eTzεn zεrsεtzt.

BεispiεT 16 2-[4-(3-Trι ^' fTuorm8thyTph8noxy)-butyT]-ox ran-2-carbonsäuremethyTεst8r 5,4 g dεr TitεTverbindung [farbTόses OT , gereinigt durch Chromatographie an KiesεTgeT (LaufmittεT: Pεtro ether/MethyTεnchTorid 1:1)3; R _f 0,5 bei Dünnschichtchro atographie an KieselgeT mit PetroTethεr/EssigsäurεεthyT- ester/Essigsäurε (80:20:3)] erhäTt man anaTog BeispieT 3a) aus 7,8 g 2- MεthyTen-6-(3-trifTuormethyTphenoxy)-hexansäuremethyTester und 11,0 g ChTorpεrbenzoesäurε.

8,0 g der Ausgangsverbindung 2-MethyTεn-6-(3-trifTuormethyT phεnoxy )- hexansäuremethyTεster erhäTt man aus 17,5 g 4- (3-TrifTuormethyT hεnoxy ) - butyTmaTonsäurεdimethyT ester anaTog BeispiεT 3b) und 3c).

BeispieT 17

2-[2-(3-PhenyTpropyToxy)-εthyT]-oxiraπ-2-carbonsäurεe thyTεster a) 2-[2-(3-PhenyTpropyToxy)-ethyl]-oxiran-2-carbonsäurεethyT� �ster Nach der in BeispieT 1a) beschriebenen Arbeitsweisε erhäTt man 6,6 g der TiteTvεrbindung aTs farbToses ÜT vom Kp. 142° bεi 0,15 Torr (20 Pa) [Rεinigung durch Chromatographie an KieseTgεT (LaufmitteT: PεtroTεthεr/ EssigsäureεthyT estεr 9:1)] aus 18,0 g 2-MεthyTεn-4-(3-phεnyT propyT oxy) - buttersäureethyT estεr und 22 g m-Chlorperbεnzoεsäurε in 150 mT MεthyTεn- chTorid. b) 2-MεthyTen-4-(3-phεnyTpropyToxy)-buttεrsäurεεthyT εstεr Nach dεr in BeispieT 1b) beschriebenεn Arbeitsweise erhält man 27 g 2-MethyT εn-4- (3-phεnyT propyT oxy ) -buttεrsäurεεthyT εstεr aT s f arbl osεs OT vom Kp. 140° bεi 0,1 Torr (13 Pa) aus 45 g 2- (3-PhεnyT propyT oxy) -

OMPI

ethylmalonsäureεthylεster, 5,74 g Para formal dehyd, 28,5 ml Pyridin und 1 ,9 ml Piperidin.

c) 2-(3-Phenylpropyloxy)-ethyl m al onsäureethyl ester Nach der in Beispiel 1c) beschriεbenεn Arbεitswεisε εrhält man 46,4 g 2-(3-?hεnylpropyloxy)-ethylmalonsäurεethylεster als gelbliches 01 aus 54 g 2-(3-?henylpropyloxy)-ethy1malonsäurεdiεthylester und 10,58 g Kaliumhydroxyd in 120 ml Ethanol.

d) 2-(3-?henylpropyloxy)-ethylmalonsäurediethylester

Nach der in Beispiel 2d) beschriebenen Aröeitswε.isε erhält man 54 g 2-(3-Phεnylpropyloxy)-ethylraalonsäurεdiεthylestεr vom Kp. 158-171° bei 0,2 Torr (27 Pa) aus 72,7 g 2-(3-Phεnylpropyloxy)-ethylchlorid, 87,9 g MaTonsäurediethyT ester, 3 g Kaliu iodid und einer Lösung von 12,6 g Natrium in 300 ml Ethanol.

BeisDiεl 18

2-[2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethyl]-oxiran-2-carbonsäureethy1 ester a) 2-[2-(4-Chlorbeπzyloxy)-ethyl]-oxiran-2-carbonsäureethyles tεr Nach der in Beispiel La) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 6,2 g der TitelVerbindung vom Kp. 130 - 135° bei 0,.05 Torr (7 Pa) aus 10,3 g 4-(4-Chlorbenzyloxy)~2-methylenbuttersäurεεthylεstεr und 13 g m-Chlor- perbenzoεsäure in 100 ml Mεthylεnchlorid.

b) 4-(4-Chlorbeπzyloxy)-2-methylenbuttersäureethylεster

Nach der in Beispiel 1b) beschriebεnεn Arbeitsweise erhält man 14 g 4-(4-Chlorbεnzyloxy)-2-mεthylεnbuttεrsäureethylεstεr vom Kp. 125-130 bei 0,1 Torr (13,3 Pa) aus 19,0 g 2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethylmalonsäure- ethylestεr, 2,0 g Paraformaldehyd, 12 ml Pyridin und 0,8 ml Piperidin.

c) 2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethylmalonsäureεthyTester

Nach der in Beispiel 1c) beschriεbεπεn Arbεitsweisε εrhält man 19,5 g 2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethylmalonsäureethylester aus 26,0 g 2-(4-Chlor- benzyloxy)-ethylmalonsäurεdiethylester und 5,05 g Kaliumhydroxid in 100 ml Ethanol. ^r

d) 2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethylmalonsäurediεthylεstεr Nach der in Beispiel 2d) beschriebenεn Arbεitsweise erhält man 50,3 g 2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethylmalonsäurediethylεstεr vom Kp. 168° bεi 0,2 Torr (27 Pa) aus 87 g 2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethylChlorid, 102 g Malonsäurediethylεstεr, εiner Lösung aus 14,6 g. Natrium in 300 ml Ethanol und 3 g Kaliumiodid.

Beispiel~19

2-[4-(4-Methylphenoxy)-butyl]-oxiran-2-carbonsäureethyle stεr Altεrnativ zu Beispiel 2 wird die Titelvεrbindung wie folgt erhalten: Man gibt 17,6 g frisch zεrriεbεnεs Maleiπsäureanhydrid zu einεr bεi 0° hergestεllten Lösung von 5,0 g 85Λi ^' gem Wasserstoffperoxid in 100 ml Methylenchlorid auf einmal zu, wobei die Tempεratur von 0 auf -5 sinkt. Nach εinstündigε Rührεn im Eisbad versetzt man die Lösung von Permalein- säure mit 17,0 g 6-(4-Methylphεnoxy)-2-mεthylεnhexansäureethylestεr in 50 ml Methylenchlorid und erhitzt anschließend 16 Stunden unter Rück¬ fluß zum Siedεn. _ Zur Aufarbeitung filtriert man von der abgeschiedenen Maleinsäure ab, rührt zwei Stunden mit 150 ml gesättigtεr Natriumhydrogεncarbonatl su g zuεrst untεr EiskühTung, dann bεi Raumtεmpεratur, trεnnt diε organische Phase ab und wiederhoTt das Ausrühren einmaT . Nach εrnεutεr Phasεntren- nung wird diε organischε Phasε mit 30 g fεstεm Natriumhydrogεnsulfit gεrührt (1 Stundε), (Pεroxidnachweis negativ), filtriert, vollständig eingεengt und der Rückstand destilliεrt. Man εrhält 10,5 g dεr Titel- Verbindung als hellgεlbεs 01, das durch Chromatographiε an εinεr Kiesel- gεlsäulε (Laufmittel: Petrol thεr/Mεthylenchlorid 1:1) gereinigt wird. Rf: 0,4 bei Dünnschichtchromatographie an εiner Kieselgelplattε mit Chloroform.

Galeπische 3eispiε1e:

Beispiel 1 Ansatz für Ampullen 100 g 2-[5-(4-Chlorphεπoxy)-pentyl] -oxiran-2-carbonsäure werden in ca. 8 Liter aqua bide≤t. unter Zusatz der äquivalentεn Menge Natronlauge gelöst. Diε Lösung wird auf pH 7,0 - 0,5 eingestellt und mit aqua bi- dεst. auf 10 Liter aufgefüllt. Dann wird steril filtriert und unter keim¬ freien Bedinσuπαen in 2 ml -Ampull εn abgεfüllt.

Beispiel 2

10 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg werden aus folgenden Bestandteil an hergestellt:

300 g 2-(5-?henoxypentyl )-oxiran-2-carbonsäureethyl ester werden mit 500 g Neutral öl gemischt und in Weichgel ti nεkaosel n abgefüllt.

Beisoiεl 3

1000 Kapsεln mit ^' einem Wirkstoffgehal t von 25 mg wεrden wie folgt herge- stεllt: 25 g 2-[>i-(3-Chlorphenoxy)-butyl] -oxiran-2-carbonsäureethyl ester -werden in 100 ml Mεthylεπchloric gelöst. Die Lösung wird mit 75 g mi ronisierter Kieselsäure gut gemischt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft und dann in Hartgel ati πekapseln abgefüllt.

Beispiel 4

10 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehal t von 20 mg werden wie folgt hergεstεllt:

200 g 2- [4-(3-Trifluormethyl phenoxy) -butyl] -oxiran-2-carbonsäureethyl- ester werden in 1000 ml Methylenchlorid gelöst. Diε Lösung wird .mit 800 g mikronisierter Kiεsεl säure gut gεmischt. Diε Mischung wird zur Trockne eingedampft und dann in Hartgel atinekapsεln abgefüllt.

Beispiel 5

10000 Kapseln mit einem W rkstoffgehal t von 25 mg werden wie folgt hergestellt:

250 g 2-[6-(4-Chlorphenoxy)-hexyl] -oxiran-2-carbonsäureethyl ester werden in 1000 ml Methyl εnchl orid gelöst. Die Lösung wird mit 750 g mikronisier¬ ter Kieselsäure gut gεmischt. Die Mischung wird zur Trockne εingεdampft und dann in Hartgelati nekapsεln abgefüllt.

Beispiel 6 Tabletten mit einem Wirkstoffgehal t von 25 mg werden wie folgt hεrgε- stellt:

1,0 kg Nctrιum-2-[<i-(3-trιfluormεtnylphenoxy)-butyl] -oxiran-2-carbcxylat, 4,5 kg Xylit und 3,0 kg Calciumphospnat werden mit 0,25 kg Polyvi ylpyrro- lidoπ (MG 25000; MG = Molekular εwicht) in ungefähr 0,31 Wasser gra- nuliert. Das Granulat wird durch εin Siεb von 1,25 mm Maschenweite ge- siεbt und nach dem Trocknεn werden 0,9 kg Carpoxymethy cel ulose, 0,25 kg Talkum und 0,1 kg Magnesiumstearat ∑ugεgεoεn. Man verpre3t das trockεnε Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 5 - 5 kg.

Beisoiεl 7

10 000 Kapsεln mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg werden wie folgt her¬ gestellt:

200 g 2-[5-(4-Chlorphenoxy)-pεntyl]-oxiran-2-carbonsäurεεthyl� �stεr werden in 1000 ml Methylεnchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 800 g mikronisiertεr Kiεselsäure gut gemischt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft und dan in Hartgelatinεkapsεln abgefüllt.

- OMP

_ Die folgεndεn Beispielε bεschreiben die Herstellung von Vorprodukten, diε analog Geπzer et al . umgesezt werdεn.

Beispiel A a) 2-[3-(5-Chlor-2-methoxy ^p heπyl )-propyloxy]-ethylchlor d

11.2 g 2-[3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl )-propyloxy]-ethanol werdεn mit 20 ml Thionylchlorid bei 50° 3 Stundεn gerührt. Anschließend wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abde≤tilliεrt. Zurück bleiben

11.3 g 2-[3-(5-Chlor-2-methoxypheπyl )-propyloxy]-ethylchlorid als braunes 01.

b) 2-[3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl )-orooyloxy]-ethanol

Zu einer Lösung von 1,5 g Natrium in 20 g Ethylenglykol werden 10 ml Xylol gegeben und anschließεnd eine Lösung von 21,9 g 3-(5-Chlor-2- ethoxypheπyl )-propylchlorid in 10 ml Xylol zugεtropft. Man kocht 1 Stunde unter Rückfluß, läßt abkühlen, versεtzt mit 100 ml Wasser und extrahiεrt 3 mal mit jε ^' 100 ml Diεthylεthεr. Die vereinigten orga¬ nischen Phasen werden über Natri msulfat getrocknet und eingeengt. Zurück bleiben 11,2 g 2-[3-(3-Chlor-2-methαxyphεπyl )-propyloxy]- ethanol als braunes 01.

c) 3-(5-Chlor-2-methoxypheπyl )-orcoylchlorid

Es werdεn 53,2 g 3-(5-Chlor-2-mεthoxyphεπyl )-propanol-1 und 50 ml Thionylchlorid 8 Stunden bei 50° gerührt, das überschüssige Thionyl- Chlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destil¬ liert. Man erhält 50,9 g 3-(5-Chlor-2-methoxyρheπyl )-propylchlorid vom Kp. 87-95° bei 0,005 Torr (0,56 Pa).

d ) 3- ( 5-Chl or-2-methoxyphenyl )-prooaπol - 1 Nach der in Bεispiεl Bd) beschriebεnen Arbeitsweisε εrhält man aus

96,5 g 3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl )-propionsäure und 14 g Lithiumalu¬ miniumhydrid in 900 ml Diethylether 66,7 g 3-(5-Chlor-2-methoxyphenyl )- propaπol-1 vom Kp. 94-97° bei 0,001 Torr (0,13 Pa).

e) 3-(5-Chlor-2-methoxypheπyl)-prOpionsäure

Nach der in Beispiel Be) bεschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 100 g 5-Chlor-2-methoxybenzylchlorid, 120 ml Malonsäurediethylester und einer Lesung von 12,07 g Natrium in 1,1 1 Ethanol 124 g 5-Chlor-2- ethoxybenzylmalonsäurediethylester, der nach Versεifung mit Kalium¬ hydroxid und Erhitzen der entstandenen 5-Chlor-2-methoxybenzyl alon- säurε auf 150-170° 53,2 g ^' 3-(5-Chlor-2-mεthoxypπεnyl )-propionsäurε F. 91-92° εrαibt-

Bεispiel 3 a) 3-[3-(4-Fluorpheπyl )-orooyloxy]-orθDylchlorid

Nach der in 3eispiel Aa) beschriebenen Arbeitswεiss erhält man aus 9,9 g 3-[3-(4-F1uorphenyl )-propyloxy]-propanol-1 und 20 ml Thionyl- Chlorid 10,0 g der TitelVerbindung als braunes 01.

b) 3-[3-( ^d -rluorpπeπyl )-oropylcxyj-orooanol-1

Nach der in Beispiel Ab) beschr eoenen Arσeitsweisa εrhält man aus εiner Lösung von 1,5 g Natrium in 25 g 1 ,3-Propandic , 20 ml Xylol und 17,2 g 3-(4-Fluorpheπyl )-propylchlorid 9,9 g der T tel Verbi dung als braunes 01.

c) 3- (4- 1 uorohenyl )-prooyl chl or d

Nach der in Beispiel Ac) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 30,2 g 3-(4-Fluorphenyl )-propylchlorid (01) aus 35 g 3-(4-Fluorphenyl )-pro- panol-1 und 30 ml Thionylchlor d.

d) 3-(4-"1uoroheπyl )-oropanol-1

Zu einεr Suspension von 19,7 g Lithiumal miniumhydrid in 300 ml Tetra hydrofuran tropft man bei ca. 45°C Reaktionste peratur unter Rühren eine Lösung von 43,5 g 3-(4-Fluorphenyl )-propionsäure in 300 ml Tetra hydrαfuran. Nach beendeter Zugabe hält man noch 2,5 Stunden bei die¬ ser Temperatur, tropft dann nacheinander 80 ml Wasser und 20 ml 4n Natronlauge zu. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mehrmals mi Di ethyl ethεr nach, trocknet die vereinigten Lösungen über Natrium¬ sulfat und engt ein. Zurück bleiben 39,7 g 3-(4-F1uorphenyl )-propanol als fast farbloses 01.

^• e) 3-( -rluorpπeπy1 )-oropionsäure

Zu einer Lösung von 12,5 g Natrium in 300 ml Ethanol tropft man 91,5 g Malcnsäurεdi ethyl ester , rührt noch 15 Minuten nach und trooft dann 98,3 g 4-Fl oroer.zylbrcmid zu. Man kocht anschließend nccn 3 Stunden unter Rückfluß, destilliert den größten Teil des Lösungs¬ mittels ab, nimmt den Rückstand mit Eiswasser (8C0 ml) und Met.iylen- chlocid (SG0 ml)- auf und chüttalt gut eur n. Die organische Phase wird gesammelt, e ngeengt und das zurückble ende ül al onsäuredi ethyl ester) (137,5 g) mit einer Lösung von 133 g Ka ium¬ hydroxid in 780 ml Methanol 12 Stunden gerührt. Man engt im Vakuum weitgehend ein, lest den Rückstand in Wasser/Diethylεthεr, schüttelt gut durch, trεnnt die organischε Pa≤e ab und säuert diε wäßrige Phase unter Ξiskühiung mit 10π Schwefelsäure an. Man extrahiert mit Mεthyle chlcrid, eng ^' diε organische Phase ein und verrühr" der. öl gεn Rück¬ stand mit Pεtrolεthεr/E≤sigεster (3:1), wobei 53,5 g 4-FTuorbeπΞyl a- lonsäure aus kri stall isieren (F. 134-136°C) .

Die -Fluorbeπzylmalcn≤äure wird 1,5 Stunden lang auf 170-175" erhitz Das Reaktionsprodukt wird nach dem Abkühlen mit wenig Diethylether verrührt. Hierbεi kristallisiεrεn 41,5 g 3-(4-Flucrphεnyl )-propionsäu vo F. 85-88° [aus E≤sigεster/Petrolether (1':4)} aus.

_OMPI

Beisoiεl C a) 3-(3-Trif1uormethylphenyl )-oropylchlorid

Nach der in Beispiel Aa) beschriεbεπεn Arbεitsv/e se erhält man 10,3 g 3-(3-Trifluormethylphenyl )-propylchlor d (01) aus 12 g 3-(3-Trifluor- ethylphenyl )-propanol-1 und 10 g Thionylchlorid.

b) 3-(3-Trif1uormethyl henyl )-orooanol-1

Man tropft bei 0-10°C eine Lesung von 57 g Oxiran in 120 ml Diethyl¬ ether zu einer Grignard-Lö≤ung, hergestellt aus 14,8 g Magnesium und 100 g 3-(Chlormethyl )-benzotrifluorid in 450 ml Diethylether. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und zersetzt anschließend mit 300 ml 10 ϊigεr Schwefelsäure unter Eiskühlunc. Man sammelt die or- ganisenε Phase, extrahiert noch 2 mal mit Diethylether, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dεstilliεrt. Man εrnält 76,7 g 3-(3-Trifluormεthylohεnyl )-propaπol-1 vom Kp. 85-95°: bεi 0,02 Torr (2,56 Pa).

Pharmakologiε

Diε erfindungsgemäßen Phen (al k)oxy-substituierten Oxirancarbonsäuren der al lgemεinεn Formεl I senken den Bl utgl ucosespiεgel und den Bl utspiegel de etonk'drper, wobei sie sich in ihrer chemischεn Struktur und ihrεr Wi rk¬ samkeit grundlegend von pankreaswirksamen , betacytotropen Substanzen (z .B . Sul fonyl harnstoffen ) durch ihre extrapankreati sche Wirkung unterscheiden und extrapankreatisch wirkεndεn Handεl spräparatεn (z.B. Buformin und Phen- formin ) überl egen erwεisεn .

In dεr anschl iεßεnden Tabel l ε werden die untersuchten Verbindungen durch eine laufende Nummer gekεnnzeichnet, die wie fol gt zuzuordnen ist:

lfd. Namε dεr Vεrbindung Nr.

1 Buformin

2 Phεnformin

3 2- [4-(3-Chl orphεnoxy)-butyl ]-oxiran-2-carbonsäurεethyl estεr

4 2- [4- (3-Trifl uormεthyl phenOxy)-butyl ]-oxiran-2-carbonsäure- ethyl estεr

5 - 2- [6- (4-Chl orphεnoxy)-hεxyl ]-oxi ran-2-carbonsäurεεthyl estεr

6 2- [5- (4-Chl orphenoxy ) -pen tyl ] -ox i ran-2-ca rbonsäureεthy 1 ester

7 2- [4- (4-Methy 1 phenoxy ) -butyl ] -ox i ran-2-carbonsäureεthyl εster

8 2- (4-Phenoxybutyl )-oxiran-2-carbonsäurεεthyl εster

9 2-(5-Phenoxypentyl )-oxi ran-2-carbonsäureethyl ester

In Tabelle I werden Untersuchungεn des Einflusses von Vertrεtεrn dεr εr- findungsgemäßen Vεrbindungεn auf die Blutglucosekonzentration nüchtεrnεr

Stoffwechselgesunder Ratten nach einmaliger oraler Substanzgabe von 0,03-

0,36 mmol/kg Körpergεwicht innεrhalb von 6 Stundεn wiedergεgεben. In Spalt

A ist diε Wirkstoffdosis (mg/kg) angegeben, die bei 50% der Tierε εine

Senkung der Blutglucosekonzεntration um mindεstεns 25% im Vεrgleich zur

Kontrollgruppe bewirkt, in Spalte B die εnigε, die bεi 50% der Tiere eine

Senkung der Blutglucosekonzεntration um mindestens 15% im Vergleich zur

Kontrollgruppe bewirkt.

In der Spalte C werden Daten zur akuten Toxizität (LD ₅₀ Maus p.o.) wieder- gεgεbεn.

Tabelle I

Toxizität

Lfd. Nr. ED ₅₀ (25%) [mg/kg] ED '5. _n 0(15 ) [mg/kg] LD '5n0 [mg kg] Ratte p.o. Ratte p.o. Maus p.o.

1 194 > 100 475 2 >343 150 410*

3 24 3 350

4 13 ~ 7 460

5 7 < 7 300

6 5 310

19 8 460

87 37 9 <18 8 370 i

Zit. Blickens, D.A;Riggi, S.J.: Toxicol .Appl .Pharmacol . j (1969) 3S3-40

Zu Tabelle I:

Spaltε A = Dosis, die εine Senkung der Blutglucosekonzentration um 25% bei 50% der Tierε bewirkt Spaltε B = Dosis, die eine Senkung dεr Blutglucosεkonzεntration um 15% bεi 50% der Tiere bewirkt

Spalte C = Akute Toxizität ( D- _Q in mg/kg; Maus p.o.).

Die Ermittlung dεr phar akologisehen Eigenschaftεn erfolgte nach folgende Methoden:

1. Blutglucosebεstimmung nach εinmaligεr oralεr Applikation

Zur Vεrwεndung kommεn ungε männlichε Spraguε-Dawlεy-Rattεn (Körperge- gεwicht 150-200 g). Die Haltung dar Tiεrε (12 Tiere pro Dosis) erfolgt in Makro!on-Käfigεn mit bis zu 4 Tiεren pro Käfig (Raumtemperatur 23°C, rel. Luftfεuchtigkεit 55 %, fεstεr Tag/Nacht-Rhythmus (12/12 h), Standarddiät Altromin®). Dεn Rattεn wird 18 Stundεn vor dεr 1. Blutent¬ nahme das Futter entzogεn. Wassεraufnah ε εrfolgt ad libitum. Blutent¬ nahmen erfolgen unmittelbar vor und 3 und 6 Stunden nach Substanzgabe durch Punktion aus dem retroorbitalεn Plexus.

Nach Entεiwεißung mit Perchlorsäure erfolgt die Blutglucosebεstimmung ittεls dεr εnzymatischεn HK/G-6-PDH-Mεthode nach R. Richterich (Kli¬ nische Che iε, Theorie und Praxis, 3. Aufl. 1971, S. Karger Verlag, Zürich-Basel, Seite 275). Zum Vergleich wird jeweils eine mit reinem Lösungsmittel bεhandεlte Kontrollgruppe mituntersucht. Die effektiven

Dosen (ED-Werte) werden aus der Dosis-Wirkungs-Beziehung durch lineare oder loglineare Regression errechnet.

2. Bestimmung dεr Toxizität Diε Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI -Mäusen (Kör- pεrgεwicht 22-25 g) durchgeführt. Die Tierε (5 Tiεrε pro Dosis) .er¬ halten 18 Stunden vor der Behandlung das Futter (Alto irr^) auf 50 g/50 Tiere reduziεrt und Wasser ad libitum. Vεrschiedene Dosεn der Sub- stanzεn wεrdεn oral mittels Schlundsondε verabreicht (Volumen 10 ml/kg) Die Beobachtungsdauεr beträgt 7 Tage. Die LD- ₀ , d.h. die Dosis, bei der 50% der Tierε sterben, wird aus der Dosiswirkungskurve graphisch ermittelt.

O P