Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pipe- razinderivate der allgemeinen Formel , (I) deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigen- schaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wert- volle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote- ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasma- spiegel der atherogenen Lipoproteine.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet m die Zahl 2 oder 3, n die Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino-oder N-(C13-Alkyl)-imino- gruppe, Ra ein 2-oder ein 3-kerniger aromatischer Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er- setzt sein kann, ein über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver- knüpfter 2-oder 3-kerniger heteroaromatischer Kohlenwasser- stoff bestehend aus einem ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylring und einem über eine Vinylengruppe an- kondensierten Cylopentadienylring, in dem zusätzlich eine Methingruppe durch ein Stickstoffatom und/oder eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkyl-l Phenyl-C13-alkyl-l Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Pyrazinylgruppe sub- stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny- lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl-oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff- atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie- den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi-oder Tricyclus ein angulares Koh- lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-CI-3-alkyl-, Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Pyrazinylgruppe sub- stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Vinylengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem Naphthyl-oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyri- midinyl-oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlenstoff- atom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande- nen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete- roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi-oder Tricyc- lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem Pyridin-, Pyrazin-oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe- nyl-oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei die vorstehend unter Ra erwähnten bi-und tricyclischen Reste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine C13-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, Carboxy-, C13-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-oder N, N-Di-(C13-Alkyl)-aminocar- bonylgruppe mono-oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Was- serstoffatome in den vorstehend erwähnten Alkyl-und Alkoxy- teilen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe, Rf und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome oder C16-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoff- atome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein kön- nen, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, C13-Alkoxy-carbonyl-Cl2-alkyl-, Carboxy-C12-alkyl-, Methoxy-C23-alkyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C13-alkyl-oderHeteroaryl-C13-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl-und Heteroaryl- gruppen im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy-, Car- boxy-, C13-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C13-Alkyl- aminocarbonyl-, N, N-Di-(C13-Alkyl)-aminocarbonyl-, N, N-Di- (C13-Alkyl)-amino-, Nitro-oder Aminogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Ci-s-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine C13-Alkyl-car- bonyl-oder C14-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder Rf und Rg zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Me- thylengruppe in Position 4 in einer 6-oder 7-gliedrigen Cyc- loalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-(C13-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all- gemeinen Formel I durch Fluor-oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono-oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden können.

Unter einem bei der Definition des Restes Ra vorstehend erwähn- ten Ringe sind die literaturbekannten aromatischen und hetero- aromatischen Bi-und Tricyclen zu verstehen, wie sie bei- spielsweise in"The Ring Index, Second Edition, A. M. Patterson, L. T. Capell, D. F. Walker, American Chemical Society 1960"be- schrieben werden, unter einem 2-kernigen Ring ist beispiels- weise insbesondere der Naphthyl-, Pyrrolo-pyrrol-, Benzofu- ran-, Pyrido-furan-, Pyridazino-furan-, Pyrimido-furan-, Pyra- zino-furan-, Benzothiophen-, Pyrido-thiophen-, Pyridazino- thiophen-, Pyrimido-thiophen-, Pyrazino-thiophen-, Indol-, Pyrido-pyrrol-, Pyridazino-pyrrol-, Pyrimido-pyrrol-, Pyra- zino-pyrrol-, Benzo-pyrazol-, Pyrido-pyrazol-, Pyridazino-py- razol-, Pyrimido-pyrazol-, Pyrazino-pyrazol-, Benztriazol-, Pyridino-triazol-, Pyridazino-triazol-, Pyrimido-triazol-, Pyrazino-triazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Benzo- pyridazin-, Chinazolin-, Benzo-pyrimidin-, Chinoxalin-, Benzo- pyrazin-, Phthalazin-, Pyrido-pyridin-, Pyridazino-pyridin-, Pyrimido-pyridin-, Pyrazino-pyridin-, Benzoxazol-, Pyrido-oxa- zol-, Pyridazino-oxazol-, Pyrimidino-oxazol-, Pyrazino-oxa- zol-, Benzthiazol-, Pyrido-thiazol-, Pyridazino-thiazol-, Pyrimidino-thiazol-, Pyrazino-thiazol-, Benzimidazol-, Pyrido- imidazol-, Pyridazino-imidazol-, Pyrimidino-imidazol-, Pyra- zino-imidazol-, Pteridin-, Triazolo-pyridin-, Triazolo-pyri- dazin-, Triazolo-pyrimidin-, Triazolo-pyrazin-, Pyridazino- pyrimidin-, Pyrimido-pyrimidin-oder Pteridinring und unter einem 3-kernigen Ring der Phenanthen-, Anthracen-, Di- benzofuran-, Dibenzothiophen-, Acridin-, Phenanthridin-, Phen- anthrolin-, Phenanzin-, Naphtho-pyrrol-, Naphto-pyrazol-, Naphtho-imidazol-, Naphtho-pyridin-, Naphtho-pyridazin-, Naph- tho-pyrimidin-oder Naphtho-pyrazin-Ring zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in. denen n die Zahl 3,4 oder 5 bedeutet und m, X, Ra, Rb, Rc, Rf und Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For- mel I sind diejenigen, in denen m die Zahl 2 oder 3, n die Zahl 3,4 oder 5, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff- atom, Ra einen 2-oder ein 3-kernigen aromatischen Kohlenwasserstoff, in dem eine angulare Methingruppe durch ein Stickstoffatom er- setzt sein kann, einen über ein Kohlenstoffatom mit der Piperazinogruppe ver- knüpften 2-oder 3-kernigen heteroaromatischen Kohlenwasser- stoff bestehend aus einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-C13-alkyl-, Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Pyrazinylgruppe sub- stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom enthält, und einem über eine oder zwei der vorhandenen Viny- lengruppen jeweils ankondensierten Phenyl-oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoff- atome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschie- den sein können, oder einem über eine der zwei vorhandenen Vinylengruppen ankondensierten Naphthylring, wobei zusätzlich in einem so gebildeten Bi-oder Tricyclus ein angulares Koh- lenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder einem 5-gliedrigen Heteroarylring, der eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Pyri- dinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Pyrazinylgruppe sub- stituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und einem über die vorhandene Vinylengruppe ankondensierten Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-oder Pyrazinring, wobei ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem Naphthyl-oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und einem über eine Vinylengruppe ankondensierten Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-oder Pyrazinylring, wobei ein angulares Kohlen- stoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, oder einem Phenylring und einem über eine oder zwei der vorhande- nen Vinylengruppen jeweils ankondensierten 6-gliedrigen Hete- roarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Bi-oder Tricyc- lus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, einem Pyridin-, Pyrazin-oder Pyridazinring und über die zwei vorhandenen Vinylengruppen jeweils einen ankondensierten Phe- nyl-oder 6-gliedrigen Heteroarylring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, wobei die ankondensierten Ringe gleich oder verschieden sein können und zusätzlich in einem so gebildeten Tricyclus ein angulares Kohlenstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, wobei die vorstehend unter Ra erwähnten bi-und tricyclischen Reste zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom, durch eine C13-Alkyl-, Hydroxy-, Cl-3-Alkoxy-, Carboxy-, C13-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C13-Alkylaminocarbonyl-oder N, M-Di-(C13-Alkyl)-aminocarbonyl- gruppe mono-oder disubstituiert sein können, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden und zusätzlich die Wasser- stoffatome in vorstehend erwähnten Alkyl-und Alkoxyteile ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rf ein Wasserstoffatom, eine Cl-6-Alkylgruppe, in der die Was- serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C37-Cycloalkyl-, C13-Alkoxy-carbonyl- C12-alkyl-, Carboxy-C12-alkyl-, Methoxy-C2-3-alkyl-, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C13-alkyl-oder Heteroaryl-Ci-s-alkyl- gruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl-und Heteroarylgrup- pen im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-oder Brom- atome, durch Cl-3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy-, Nitro-oder Aminogruppe mono-, di-oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön- nen, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend er- wähnten Heteroarylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine C13-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Cl3-Alkyl-carbonyl-oder C14-Alkoxy-car- bonylgruppe ersetzt sein kann, und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten all- gemeinen Formel I durch Fluor-oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono-oder disubstituiert und die Substi- tuenten gleich oder verschieden können, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen m die Zahl 2 oder 3, n die Zahl 3,4 oder 5, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff- atom, Ra eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-, Pyrido-imida- zolyl-, Pyrimido-imidazolyl-, Pyrido-pyridinyl-oder Pyrimido- pyrimidinylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthalte- nes Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe verknüpft sind, wobei der Phenylteil der vor- stehend erwähnten Bicyclen jeweils durch eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe monosubstituiert oder durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-oder Ethoxygruppen mono-oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und eine vorhandene Imi- nogruppe in den vorstehend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine Cl3-Alkyl-, Phenyl-Ci-s-alkyl-, Phenyl-oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rf ein Wasserstoffatom, eine Cl6-Alkylgruppe, in der die Was- serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C37-Cycloalkyl-, Cl3-Alkoxy-carbonyl- Cl2-alkyl-, Carboxy-C12-alkyl-, Methoxy-C2-3-alkyl-, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cl3-alkyl-oder Heteroaryl-Ci-s-al- kylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl-und Heteroaryl- gruppen jeweils durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch C13-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppen, in denen die Wasser- stoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch Hydroxy-, Nitro-oder Amino- gruppen mono-oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und/oder ein an ein Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Hetero- arylgruppen gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cl-3-Al- kylgruppe, in der die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder durch eine C13-Alkyl-carbonylgruppe ersetzt sein kann, und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen m die Zahl 2, n die Zahl 4, X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder ein Sauerstoff- atom, Ra eine Naphthyl-, Chinolinyl-, Chinazolinyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzimidazolyl-oder Pyrido-imidazolylgruppe, die jeweils über ein im Bicyclus enthaltenes Kohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom der benachbarten Piperazinogruppe ver- knüpft sind, wobei eine vorhandene Iminogruppe in den vorste- hend erwähnten Bicyclen zusätzlich durch eine C13-Alkyl-, Phenyl-C13-alkyl-, Phenyl-oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, Rb und Rc unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rf ein Wasserstoffatom, eine C16-Alkylgruppe, in der die Was- serstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C37-Cycloalkyl-, Ci-. s-Alkoxy-carbonyl- C12-alkyl-, Carboxy-C12-alkyl-, Methoxy-C23-alkyl-, Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-C13-alkyl-oder Heteroaryl-C13-alkyl- gruppe, wobei die vorstehend erwähnten Phenyl-und Heteroaryl- gruppen jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-oder Bromatome oder durch ein oder zwei C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppen, in denen die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein können, und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach litera- turbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfah- ren : a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der m, Ra, Rb und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der n, Rf, Rg, X und der tricyclische Ring wie eingangs erwähnt definiert sind und Zi eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me- thylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/- Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Ka- lium-tert. butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Tempera- turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwi- schen 10 und 60°C, durchgeführt. b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der m, n, X, Ra, Rb, Rc und der tricyclische Ring wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der Rf und Rg wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel IV in einem Lö- sungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto- nitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorga- nischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivieren- den Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Ge- genwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwi- schen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi- schen-10 und 160°C, durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung übergeführt werden.

Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßi- gerweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Etha- nol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl- formamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen (II) sulfat, Zinn (II) chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Tempera- turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperatu- ren zwischen 20 und 60°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lö- sungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Haloge- nid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer an- organischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert. Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahy- dropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranyl- gruppe und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Na- triumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Ge- genwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.- Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls un- ter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vor- zugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl-oder tert.-Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera- turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron- lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei- spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis-und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre cis-und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En- antiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen- trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins- besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op- tisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Wein- säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar- bonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch- säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an- organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar- mazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal- ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natri- umhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol- amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei- nen Formeln II bis V sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man bei- spielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ra'-Cl mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopi- perazin, in dem eine Iminogruppe durch den Rest Z2 substituiert ist, wobei Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert. Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt, in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und bnei Temperaturen zwischen 0 und 130°C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und führt zu einer Verbin- dung der allgemeinen Formel II.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man bei- spielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden disubstitu- ierten Carbonsäure mit einem a,-Dihalogenalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid und anschließende Umsetzung der Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält man zweck- mäßigerweise durch Umsetzung eines entsprechend geschützten Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Piperazin oder Homopiperazin.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der all- gemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Sen- kung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.

Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht : Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Akti- vitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z. B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor-und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Ver- blasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 uM Phosphatidyl- cholin, 75 uM Cardiolipin und 10 uM [14C]-Triolein (68,8 uCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 uM Triolein und 15 uM [3H]-Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet.

Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ul- trabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Test- puffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestar- tet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transfer- prozeß durch Zugabe von 500 ul einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorve- sikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet.

Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und de- ren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in (a) (Lp (a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vor- beugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkran- kungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wo- bei die orale Applikation bevorzugt ist.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin- dungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibi- toren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhi- bitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üb- lichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zel- lulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub- stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in üb- liche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap- seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung nähers er- läutern : Beispiel 1 <BR> <BR> 9- [4- (4- (Benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure Zu einer Lösung von 21 g (0,1 Mol) 9-Fluorencarbonsäure in 700 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoff 89 ml (0,11 Mol) einer 1, 6-molarer n-Butyl-lithiumlösung in Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Im Anschluß werden eben- falls bei 0°C 13,13 ml (0,11 Mol) Dibrombutan zugesetzt und die Lösung 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden 50 ml Wasser zugesetzt und 30 Minuten gerührt. Die Lö- sung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit 250 ml Di- ethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml 1N Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt.

Ausbeute : 18,5 g (53,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 123°C b. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid 23 g (0,067 Mol) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure werden in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit drei Tropfen Dime- thylformamid und 6,96 ml (0,081 Mol) Oxalychlorid, gelöst in 10 ml Dichlormethan, unter Stickstoff bei 0°C versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens entfernt und das Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute : 24 g (99 % der Theorie) c. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,2-trifluor- ethyl)-amid Zu einer Lösung von 9,35 g (0,069 Mol) 2,2,2-Trifluorethyl- amin-hydrochlorid und 26 ml (0, 188 Mol) Triethylamin in 550 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Stickstoff 23 g (0,063 Mol) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird je zweimal mit Wasser, IN Salzsäure und Natriumhydrogen- carbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na- triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 8 : 1).

Ausbeute : 15,8 g (58,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 172°C d. 2-(Piperazin-1-yl)-benzothiazol Eine Lösung von 1,7 g (0, 01 Mol) 2-Chlorbenzothiazol, 4,76 g (0,05 Mol) Piperazin und 7 ml (0,05 Mol) Triethylamin in 50 ml Ethanol wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reak- tionsmischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Pha- sen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 1,3 g (59,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : ab 279°C Zersetzung CnHisNsS (M = 219,31) Ber. : Molpeak (M+H) + : 220 Gef. : Molpeak (M+H) + : 220 e. 9- [4- (4- (Benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Eine Suspension von 0,2 g (0,469 mMol) 9- (4-Brom-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid, 0,17 g (0,775 mMol) 2- (Piperazin-1-yl)-benzothiazol, 0,1 g Kaliumcar- bonat und 1 ml Wasser in 10 ml Acetonitril wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschlie- ßend auf Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Di- chlormethan/Aceton = 20 : 1, anschließend Dichlormethan/Methanol = 20 : 1).

Ausbeute : 0,16 g (60,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 49-52°C C31H3lF3N30S (M = 564,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 565 Gef. : Molpeak (M+H) + : 565 Analog Beispiel 1 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 9- 4- [4- (5-Chlor-benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (2) 9- 4- [4- (4-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (3) 9-4- [4- (6-Fluor-benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (4) 9-{4-r4-(6-Brom-benzothiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Beispiel 2 9- [4- (4- (Benzoxazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 2- (Piperazin-1-yl)-benzoxazol Zu einer Lösung von 1 g (0,012 Mol) Piperazin und 7 ml (0,05 Mol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird bei 0°C eine Lösung von 1,5 g (0,01 Mol) Chlorbenzoxazol in 20 ml Di- chlormethan zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser extrahiert. Die organi- sche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Trocken- mittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.

Ausbeute : 0,33 g (16,2 % der Theorie), Schmelzpunkt : >300°C C1lEl3N3O (M = 203,24) Ber. : Molpeak (M+H) + : 204 Gef. : Molpeak (M+H) + : 204 b. 9- [4- (4- (Benzoxazol-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Eine Lösung von 0,3 g (0,7 mMol) 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid, 0,2 g (0,98 mMol) 2- (Piperazin-1-yl)-benzoxazol und 1 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Re- aktionsmischung wird anschließend auf Wasser gegossen, zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/- Essigsäureethylester = 1 : 1).

Ausbeute : 0,15 g (27,2 % der Theorie), Schmelzpunkt : 128°C C3iH3iF3N302 (M = 548,61) Ber. : Molpeak (M+H) + : 549 Gef. : Molpeak (M+H) + : 549 Analog Beispiel 2 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 9-4- [4- (5-Methoxy-benzoxazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (2) 9- {4- [4- (4-Methyl-benzoxazol-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Beispiel 3 9- [4- (4- (Chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluoro-ethyl)-amid a. 2- (Piperazin-1-yl)-chinolin Eine Suspension von 3,65 g (0,022 Mol) 2-Chlorchinolin, 6,88 g (0,08 Mol) Piperazin und 1,12 g (0, 02 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Toluol wird fünf Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ein- geengt. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingeengt. b. 9- [4- (4- (Chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluoro-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (Piperaz- in-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,14 g (35,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 56-57°C C33H33F3N40 (M = 558,65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 559 Gef. : Molpeak (M+H) + : 559 Analog Beispiel 3 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 9-f 4- [4- (6-Fluor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (2) 9- 4- [4- (6-Brom-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (3) 9-f4- [4- (6-Trifluormethyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]- butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (4) 9-4- [4- (6-Methyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (5) 9-4- [4- (6-Methoxy-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yll-butyll- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (6) 9- 4- [4- (6-Nitro-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (7) 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)-pentyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Beispiel 4 <BR> <BR> 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car-< ;BR> bonsäure-(propyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (propyl)-amid Hergestellt analog Beispiel lc aus n-Propylamin und 9- (4-Brom- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,4 g (52,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 46-48°C C2lH24BrNO (M = 386,33) Ber. : Molpeak (M+H) + : 386/8 Gef. : Molpeak (M+H) + : 386/8 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (propyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(propyl)-amid und 2- (Piperazin-1-yl)-chino- lin.

Ausbeute : 0,14 g (34,7 % der Theorie), C34H38N40 (M = 518.70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 519 Gef. : Molpeak (M+H) + : 519 Analog Beispiel 4 kann folgende Verbindung hergestellt werden : (1) 9-4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsaure- (propyl)-amid Beispiel 5 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(benzyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (benzyl)-amid Hergestellt analog Beispiel ic aus Benzylamin und 9- (4-Brom- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,1 g (71 % der Theorie), C25H24BrNO (M = 434,38) Ber. : Molpeak (M-H)-: 432/34 Gef. Molpeak (M-H) 432/34 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (benzyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(benzyl)-amid und 2- (Piperazin-1-yl)-chino- lin.

Ausbeute : 0,12 g (30,6 % der Theorie), C38H38N40 (M = 566,75) Ber. : Molpeak (M+H) + : 567 Gef. : Molpeak (M+H) + : 567 Beispiel 6 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car-< ;BR> bonsäure-(ethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1c aus Ethylaminhydrochlorid und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,25 g (87,9 % der Theorie), C2oH22BrNO (M = 372,30) Ber. : Molpeak (M+H) + : 372/74 Gef. : Molpeak (M+H) + : 372/74 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(ethyl)-amid und 2- (Piperazin-1-yl)-chino- lin.

Ausbeute : 0,09 g (22,1 % der Theorie), C33H36N40 (M = 504,68) Ber. : Molpeak (M+H) + : 505 Gef. : Molpeak (M+H) + : 505 Analog Beispiel 6 kann folgende Verbindung hergestellt werden : (1) 9-f4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H-<BR> fluoren-9-carbonsäure-(ethyl)-amid Beispiel 7 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car-< ;BR> bonsäure-(cyclopentyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (cyclopentyl)- amid Hergestellt analog Beispiel lc aus Cyclopentylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,05 g (72,3 % der Theorie), C23H26BrNO (M = 412,37) Ber. : Molpeak (M+H) + : 412/14 Gef. : Molpeak (M+H) + : 412/14 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(cyclopentyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(cyclopentyl)-amid und 2- (Piperazin-1-yl)- chinolin.

Ausbeute : 0,18 g (45,5 % der Theorie), C36H40N40 (M = 544, 74) Ber. : Molpeak M+ : 544 Gef. : Molpeak M+ : 544 Beispiel 8 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car-< ;BR> bonsäure-(phenyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1c aus Anilin und 9- (4-Brom-bu- tyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,42 g (49,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 111-113°C C24H22BrNO (M = 420,35) Ber. : Molpeak (M-H)-: 418/20 Gef. : Molpeak (M-H)-: 418/20 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(phenyl)-amid und 2- (Piperazin-1-yl)-chino- lin.

Ausbeute : 0,09 g (22,8 % der Theorie), C37H36N4O (M = 552,72) Ber. : Molpeak M+ : 552 Gef. : Molpeak M+ : ° Analog Beispiel 8 können folgende Verbindungen hergestellt werden : <BR> <BR> (1)9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(dimethylaminoethyl)-amid (2) Pyrrolidin-1-yl- {9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-fluoren-9-yl}-methanon (3) Morpholin-4-yl-f9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-fluoren-9-yl}-methanon (4) 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(ethyl-methyl)-amid Beispiel 9 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (Pipera- zin-1-yl)-chinazolin.

Ausbeute : 0,13 g (33 % der Theorie), C32H32F3M5O (M = 559,64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 560 Gef. : Molpeak (M+H) + : 560 Analog Beispiel 9 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 9- [4- (4-Pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-bu- tyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (2) 9- [4- (4-Pteridin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (3) 9- [4- (4-Pyrimido [4,5-d] pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-bu- tyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (4) 9-f4- [4- (9-Methyl-9H-purin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (5) 9- [4- (4- [1, 8] Naphthyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Beispiel 10 9-4- [4- (l-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-<BR&g t; 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 2-Chlor-l-methyl-benzimdazol Eine Lösung von 5 g (0,032 Mol) 2-Chlorbenzimidazol in 30 ml Dimethylformamid wird bei 0°C mit 1,4 g (0,033 Mol) Natrium- hydrid (55% ig) versetzt. Nach einer Stunde werden 2,06 ml (0,033 Mol) Methyljodid zugetropft und eine Stunde gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Produkt aus Petrolether umkristallisiert.

Ausbeute : 2,6 g (47,6 % der Theorie) b. 1-Methyl-2- (piperazin-1-yl)-benzimidazol Eine Mischung aus 1 g (6, 02 mMol) 2-Chlor-1-methyl-benzimdazol und 2,58 g (30 mMol) Piperazin wird ohne Lösungsmittel auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird nacheinander mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extra- hiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra- phie an Kieselgel (Eluens : = 5 : 1 : 0,1).

Ausbeute : 0,4 g (30,8 W der Theorie), Schmelzpunkt : 99°C C12Hl6N4 (M = 216, 28) Ber. : Molpeak (M+H) + : 217 Gef. : Molpeak (M+H) + : 217 c. 9- 4- [4- (l-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Methyl- 2- (piperazin-1-yl)-benzimidazol.

Ausbeute : 0,24 g (46,2 % der Theorie), Schmelzpunkt : ab 70°C (Schaum) C32H34F3NsO (M = 561,65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 562 Gef. : Molpeak (M+H) + : 562 Beispiel 11 <BR> <BR> 9- {4- [4- (l-Ethyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Ethyl- 2-(piperazin-1-yl)-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,22 g (54,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 55°C C33H36F3N5O (M = 575,68) Ber. : Molpeak (M+H) + : 576 Gef. : Molpeak (M+H) + : 576 Beispiel 12 9- {4- [4- (1-Isopropyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu-<BR > tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Isopropyl- 2-(piperazin-1-yl)-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,27 g (55,9 % der Theorie), C34H3sF3N5O (M = 589,71) Ber. : Molpeak (M+H) + : 590 Gef. : Molpeak (M+H) + : 590 Beispiel 13 9-4- [4- (l-Benzyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu-<BR> ; tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Benzyl- 2-(piperazin-1-yl)-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,3 g (95,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 60°C C38H38F-3N50 (M = 637,75) Ber. : Molpeak (M+H) + : 638 Gef. : Molpeak (M+H) + : 638 Beispiel 14 9-4- 4- (l-Phenyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu-<BR> ; tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 10 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Phenyl- 2-(piperazin-1-yl)-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,38 g (86,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : ab 96°C C37H36F3N5O (M = 623,72) Ber. : Molpeak (M+H) + : 624 Gef. : Molpeak (M+H) + : 624 Beispiel 15 9- 4- [4- (3-Methyl-3H-imidazo [4,5-] pyridin-2-yl)-piperazin-1- yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)- amid a. 4- (3-Methyl-3H-imidazo [4,5-] pyridin-2-yl)-piperazin-1- carbonsäuretertiärbutylester Eine Lösung aus 3,83 g (0,011 mol)-2-Chlor-3-methyl-3H-imi- dazo [4,5] pyridin, 2,2 (0,012 mol) 1-Boc-piperazin und 5 ml (0,029 mol) Ethyl-diisopropylamin in 15 ml DMSO wird 12 Stun- den bei 130°C gerührt. Es wird Wasser zugesetzt und mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Die Reinigung er- folgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Di- chlormethan/Aceton= 20 : 1).

Ausbeute : 2,74 g (78,5 % der Theorie), C16H23N502 (M = 317,39) Ber. : Molpeak (M+H) + : 318 Gef. : Molpeak (M+H) + : 318 b. 3-Methyl-2-piperazin-1-yl-3H-imidazo [4,5] pyridin Eine Lösung aus 2,74 g (8,63 mmol) 4- (3-Methyl-3H-imidazo [4,5- ] pyridin-2-yl)-piperazin-1-carbonsauretertiärbutylester und 3,5 ml Trifluoressigsäure in 50 ml Dichlormethan wird 14 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es wird vorsichtig mit ver- dünnter Natriumcarbonatlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute : 1,3 g (69,3 % der Theorie), CmHlsNs (M = 217,27) Ber. : Molpeak (M+H) + : 218 Gef. : Molpeak (M+H) + : 218 c. 9-4- [4- (3-Methyl-3H-imidazo [4,5-] pyridin-2-yl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 3-Methyl- 2- (piperazin-1-yl)-3H-imidazo [4,5-] pyridin.

Ausbeute : 0,28 g (70,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 60°C C31H33F3N6O (M = 562, 64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 563 Gef. : Molpeak (M+H) + : 563 Beispiel 16 9- 4- [4- (3-Methyl-3H-imidazo [4,5-] pyridin-5-yl)-piperazin-1- <BR> <BR> yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäue-(2,2,2-trifluor-ethyl)-a mid Hergestellt analog Beispiel 15 aus 5-Chlor-3-methyl-3H-imi- dazo [4,5-pyridin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbon- säure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid.

Ausbeute : 0,02 g (5,8 % der Theorie), C3lH33F3N6O (M = 562,64) Ber. : Molpeak (M) + : 562 Gef. : Molpeak (M) + : 562 Beispiel 17 9-{4-E4-(6-Fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1- yll-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsdure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)- amid a. 6-Fluor-l-methyl-1, 3-dihydro-benzimidazol-2-on Eine Mischung aus 6,9 g (32,38 mmol) 4-Fluor-2-N-methylamino- anilin und 9,72 g (161,9 mmol) Harnstoff wird eine Stunde auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute : 4,1 g (76,2 % der Theorie), b. 2-Chlor-6-fluor-l-methyl-l-benzimidazol Eine Suspension von 4,1 g (24,67 mmol) 6-Fluoro-l-methyl-1, 3- dihydro-benzimidazol-2-on in 20 ml Phosphoroxychlorid wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Wasser getropft, der ausgefallene Niederschlag ab- filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natri- umsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Beide Pro- dukte werden vereinigt.

Ausbeute : 2 g (43,9 W der Theorie), c. 6-Fluor-l-methyl-2-piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-fluor-l-methyl-l- benzimidazol und Piperazin.

Ausbeute : 1,57 g (61,9 % der Theorie), Cl2HisFN4 (M = 234,27) Ber. : Molpeak (M+H) + : 235 Gef. : Molpeak (M+H) + : 235 d. 9-f4- [4- (6-Fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin- l-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 6-Fluor-l- methyl-2-piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Ausbeute : 0,24 g (44,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 54°C C32H33F4NsO (M = 579,64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 580 Gef. : Molpeak (M+H) + : 580 Beispiel 18 <BR> <BR> 9-4- [4- (5-Fluor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-<BR&g t; yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 17 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 5-Fluor-l- methyl-2-piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Ausbeute : 0,26 g (63,7'-. der Theorie), Schmelzpunkt : 59°C C32H33F4N5O (M = 579,64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 580 Gef. : Molpeak (M+H) + : 580 Beispiel 19 9- {4- [4- (5-Chlor-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-l- yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 18 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 5-Chlor-l- methyl-2-piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Ausbeute : 0,1 g (36,2 % der Theorie), Schmelzpunkt : 155°C C32H33ClF3NsO (M = 596,10) Ber. : Molpeak (M+H) + : 596/98 Gef. : Molpeak (M+H) + : 596/98 Beispiel 20 9- {4- [4- (4-Methoxy-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-l- yl.]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Methoxy-1- methyl-2-piperazin-1-yl-lH-benzimidazol Ausbeute : 0,14 g (33,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 146°C C33H36F3N502 (M = 591,68) Ber. : Molpeak (M-H)-: 590 Gef. : Molpeak (M-H)-: 590 Beispiel 21 9-4- [4- (lH-Benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 4-f4- [9- (2, 2,2-Trifluor-ethylcarbamoyl)-9H-fluoren-9-yl]- butyl}-piperazin-1-carbonsäuretertiärbutylester Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und Boc-piperazin.

Ausbeute : 2,6 g (86,9 % der Theorie), C29H36F3N303 (M = 531,62) Ber. : Molpeak (M+Na) + : 554 Gef. : Molpeak (M+Na) + : 554 b. 9- (4-Piperazin-1-yl-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2- trifluor-ethyl)-amid Eine Lösung aus 2,3 g (4,32 mmol) 4- {4- [9- (2, 2,2-Trifluor- ethylcarbamoyl)-9H-fluoren-9-yl]-butyl}-piperazine-1-carbon- säuretertiärbutylester und 6 ml Trifluoressigsäure in 50 ml Dichlormethan wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird vorsichtig mit verdünnter Natronlauge versetzt, so daß die Lösung ein pH-Wert von 9 aufweist. Der ausgefallene Nie- derschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und ge- trocknet.

Ausbeute : 1,1 g (58,9 % der Theorie) c. 9-f4- [4- (lH-Benzoimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Eine Mischung aus 0,05 g (0,328 mmol) 2-Chlor-lH-benzimidazol und 0,21 g (0,487 mmol) 9- (4-Piperazin-1-yl-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid wird zwei Stunden auf 150 °C erhitzt. Die erkaltete Reaktionsmischung wird in Dichlormethan/Ethanol gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/ Ethanol= 20 : 1).

Ausbeute : 0,05 g (18,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : ab 120°C Schaum C3iH32F3N5O (M = 547,62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 548 Gef. : Molpeak (M+H) + : 548 Analog Beispiel 10-21 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 9-f4- [4- (l-Propyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (2) 9-4- [4- (l-Pyridin-2-yl-benzimidazol-2-yl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-9H-fluorene-9-carbonsäure-2, 2,2-trifluor-ethyl)- amid (3) 9-14- [4- (I-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yll-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(ethyl)-amid (4) 9- 4- [4- (l-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-bu- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(benzyl)-amid (5) 9- 4- [4- (6-Chlor-1-methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin- 1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl )- amid (6) 9-4- [4- (5, 6-Dichlor-l-methyl-benzimidazol-2-yl)-pipera- zin-1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid (8) 9- {4- [4- (l-Methyl-naphtho [2,3-d] imidazol-2-yl)-piperazin- <BR> <BR> 1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl )- amid (7) 9-f4- [4- (l-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-pro- pyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (8) 9-f4- [4- (1-Methyl-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-pen- tyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Beispiel 22 9- [4- (4-Chinoxalin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-Piperazin-1- yl-chinoxalin Ausbeute : 0,24 g (60,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 142-145°C C32H32F3N50 (M = 559,64) Ber. : Molpeak (M+H) + : 560 Gef. : Molpeak (M+H) + : 560 Beispiel 23 9- 4- [4- (5-Chloro-chinoxalin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 5-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinoxalin Schmelzpunkt : 74°C C32H31ClF3N5O (M = 594,08) Ber. : Molpeak (M+H) + : 594/596 Gef. : Molpeak (M+H) + : 594/596 Beispiel 24 9-4- [4- (6-Chlor-benzthiazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 6-Chlor-2- piperazin-1-yl-benzthiazol Ausbeute : 0,12 g (53,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 187°C C3lH30ClF3N4OS (M = 599,12) Ber. : Molpeak (M+H) + : 599/601 Gef. : Molpeak (M+H) + : 599/601 Beispiel 25 9- 4- [4- (4-Phenyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 9- (4-Piperazin-1-yl-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- Chlor-4-phenyl-chinolin.

Ausbeute : 0,06 g (22,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 105°C C39H37F3N40 (M = 634,75) Ber. : Molpeak (M+H) + : 635 Gef. : Molpeak (M+H) + : 635 Beispiel 26 9- 4- [4- (7-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 9- (4-Piperazin-1-yl-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2,7- Dichlor-chinolin.

Ausbeute : 0,12 g (40 % der Theorie), Schmelzpunkt : 146-148°C C33H32ClF3N4O (M = 593,09) Ber. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Gef. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Beispiel 27 9- {4- [4- (5-. Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 21 aus 9- (4-Piperazin-1-yl-butyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2,5- Dichlor-chinolin.

Ausbeute : 0,025 g (10,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 142-143°C C33H32ClF3N4O (M = 593,09) Ber. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Gef. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Beispiel 28 9- 4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 6-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,06 g (14,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 151°C C33H32ClF3N4O (M = 593,09) Ber. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Gef. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Beispiel 29 9- {4- [4- (8-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 8-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,16 g (38,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 121°C C33H32C1F3N4O (M = 593,09) Ber. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Gef. : Molpeak (M+H) + : 593/595 Beispiel 30 9- (4- [4- (8-Methoxy-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 8-Methoxy-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,31 g (37,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 74°C C34H35F3N402 (M = 588,67) Ber. : Molpeak (M-H)-: 587 Gef. : Molpeak (M-H)-: 587 Beispiel 31 9-f4- [4- (8-Hydroxy-chinolin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Eine Lösung aus 0,2 g (0, 34 mmol) 9- {4- [4- (8-Methoxy-chinolin- 2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2, 2- trifluor-ethyl)-amid und 0,16 ml (1,7 mmol) Bortribromid in 20 ml Dichlormethan wird 48 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser und Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens ab- destilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Essigsäuerethylester/Methanol= 50 : 1).

Ausbeute : 0,03 g (15,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 159°C C33H33F3N402 (M = 574,65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 575 Gef. : Molpeak (M+H) + : 575 Beispiel 32 9- 4- [4- (8-Brom-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. N- (2-Brom-phenyl)-3-ethoxy-acrylamid Zu einer Lösung aus 11,6 g (67,43 mmol) 2-Brom-anilin in 60 ml Pyridin werden 10 g (74,31 mmol) 3-Ethoxy-acryloyl-chlorid bei 0°C zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt.

Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt zwei Stunden. An- schließend wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Essig- säureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und 1 N Salzsäure extrahiert, mit Aktivkohle versetzt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird abdestil- liert und der Rückstand aus Isopropanol/Wasser 2 : 1 umkristal- lisiert.

Ausbeute : 6,5 g (35,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 98°C b. 8-Brom-lH-chinolin-2-on 6 g (22,21 mmol) N- (2-Brom-phenyl)-3-ethoxy-acrylamid werden portionsweise in 30 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben (exotherm) und eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag ab- filtriert. Die Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatogra- phie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/Essigsäuerethylester= 3 : 1).

Ausbeute : 2,95 g (59,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 186°C CgH6BrNO (M = 224,05) Ber. : Molpeak (M) + : 222/224 Gef. : Molpeak (M) + : 222/224 c. 8-Brom-2-chlor-chinolin Eine Suspension von 2,8 g (12,49 mmol) 8-Brom-lH-chinolin-2-on in 20 ml Phosphoroxychlorid wird 90 Minuten zum Rückfluß er- hitzt und das Reaktiongemisch nach dem Erkalten in 200 ml Wasser getropft. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gestellt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Ausbeute : 2,8 g (92,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 115°C CgH6BrClN (M = 242,50) Ber. : Molpeak (M) + : 241/243/245 Gef. : Molpeak (M) + : 241/243/245 d. 8-Brom-2-piperazin-1-yl-chinolin Hergestellt analog Beispiel 3 aus 8-Brom-2-chlor-chinolin und Piperazin.

Ausbeute : 1,5 g (83 % der Theorie), C13Hl4BrN3 (M = 292, 81) Ber. : Molpeak (M+H) + : 292/294 Gef. : Molpeak (M+H) + : 292/294 e. 9- 4- [4- (8-Brom-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 8-Brom-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,44 g (42 % der Theorie), Schmelzpunkt : 66°C C33H32BrF3N4O (M = 637, 54) Ber. : Molpeak (M+H) + : 637/639 Gef. : Molpeak (M+H) + : 637/639 Beispiel 33 9- 4- [4- (8-Phenyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Eine Reaktionsmischung aus 0,2 g (0,314 mmol) 9- {4- [4- (8-Brom- <BR> <BR> chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsä u- re- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid, 0,033 g (0,267 mmol) Phenylbo- ronsäure, 0,018 g (0,016 mmol) Tetrakistriphenylpalladium und 0,2 ml einer 2 M Natriumcarbonatlösung in 3 ml Toluol. wird unter Stickstoff 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungs- mittel wird abdestilliert. Die Reinigung des Rückstands er- folgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/Essigsäuerethylester= 3 : 2).

Ausbeute : 0,06 g (30 % der Theorie), C39H37F3N40 (M = 634,75) Ber. : Molpeak (M+H) + : 635 Gef. : Molpeak (M+H) + : 635 Beispiel 34 9- {4- [4- (4-Methyl-chinolin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 4-Methyl-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,23 g (42,8 % der Theorie), C34H35F3N40 (M = 572,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 573 Gef. : Molpeak (M+H) + : 573 Beispiel 35 9- {4- [4- (3-Methyl-chinolin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 3-Methyl-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,09 g (22,3 % der Theorie), C34H35F3N40 (M = 572,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 573 Gef. : Molpeak (M+H) + : 573 Beispiel 36 <BR> <BR> 9- 4- [4- (8-Methoxy-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Methoxy-3- piperazin-1-yl-isochinolin.

Ausbeute : 0,08 g (16,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 67°C C34H35F3N402 (M = 588,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589 Beispiel 37 <BR> <BR> 9- {4- [4- (8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-9H-<BR& gt; fluoren-9-carbonsäure-(2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid a. 7- (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-naphthalin-1-ol Eine Suspension aus 25 g (0,156 Mol) Naphthalin-1,7-diol, 35 ml (0,202 Mol) 1-Benzyl-piperazin und 60 g (0,316 Mol) Natriumdisulfit in 250 ml Wasser wird vier Tage unter Stick- stoff zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Nieder- schlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet.

Ausbeute : 37,18 g (74,8 % der Theorie), C21H22N20 (M = 318,42) Ber. : Molpeak (M+H) + : 319 Gef. : Molpeak (M+H) + : 319 b. 1-Benzyl-4- (8-ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin Eine Suspension von 37 g (0,116 Mol) 7- (4-Benzyl-piperazin- 1-yl)-naphthalin-1-ol und 15 g (0,134 Mol) Kalium-tert. butylat in 150 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührtund anschließend langsam mit 11 ml (0,135 Mol) Ethyl- jodid versetzt. Man rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. An- schließend wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rück- stand mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Es wird über Aluminiumoxid filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Der Rückstand wird aus Isopropanol um- kristallisiert.

Ausbeute : 34 g (84,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 60-62°C C23H26N2O (M = 346,47) Ber. : Molpeak (M+H) + : 347 Gef. : Molpeak (M+H) + : 347 c. 1- (8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin Eine Lösung von 24,9 g (0,072 Mol) 1-Benzyl-4- (8-ethoxy-naph- thalin-2-yl)-piperazin in 360 ml Ethanol wird mit 5 g Palla- dium auf Kohle (10 % ig) versetzt und bei einem Wasserstoff- druck von 5 bar bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Diethylether gewaschen.

Ausbeute : 15,5 g (84 % der Theorie), Schmelzpunkt : 158-161°C C16H2oN2O (M = 256,35) Ber. : Molpeak (M+H) + : 257 Gef. : Molpeak (M+H) + : 257 d. 9- (4- [4- (8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Eine Suspension von 0,5 g (1,17 mMol) 9- (4-Brom-butyl)-9H- fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-ami, 0,3 g (1,17 mMol) l- (8-Ethoxy-naphthalin-2-yl)-piperazin und 1 g (7 mMol) Kaliumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 14 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Die Reini- gung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/Essigsäuerethylester = 3 : 2).

Ausbeute : 0,18 g (29,9 % der Theorie), C36H38F3N302 (M = 601,71) Ber. : Molpeak M+ : 601 Gef. : Molpeak M+ : 601 Beispiel 38 9-f4- [ (S)-2-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 2-[(S)-3-Methyl-piperazin-1-yl]-chinolin Eine Lösung aus 1, 554 g (9,5 mmol) 2-Chlorchinolin und 1 g (9,984 mmol) (S)-2-Methylpiperazin in 10 ml n-Butanol wird drei Stunden bei 130°C gerührt. Anschließend wird das Lö- sungsmittel abdestilliert. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak= 20 : 1 : 0,1).

Ausbeute : 1,3 g (60,2% der Theorie), C14Hl7N3 (M = 227,312) Ber. : Molpeak (M+H) + : 228 Gef. : Molpeak (M+H) + : 228 b. 9-{4-[(S)-2-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-1-yll-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-[(S)-3-Methyl-piperazin-1-yl]-chinolin Ausbeute : 0,4 g (56,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 102°C C34H35F3N40 (M = 572,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 573 Gef. : Molpeak (M+H) + : 573 Beispiel 39 9-{4-[(R)-2-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-1-yl]-butyl}-9H - fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-[(R)-3-Methyl-piperazin-1-yl]-chinolin Ausbeute : 0,25 g (35,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 102°C C34H3sF3N40 (M = 572,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 573 Gef. : Molpeak (M+H) + : 573 Beispiel 40 a. 3-Methyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-1-carbonsäure-tertiär- butylester Eine Reaktionsmischung aus 1 g (4,99 mmol) 3-Methyl-piperazin- 1-carbonsäure-tertiärbutylester, 0,588 g (3,6 mmol) 2-Chlor- chinolin und 0,498 g (3,6 mmol) Kaliumcarbonat wird drei Stunden auf 130°C erhitzt. Anschließend wird das Solvens ab- destilliert. Die Reinigung des Rückstands erfolgt durch Säu- lenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/ Ethanol/Ammoniak= 30 : 1).

Ausbeute : 0,15 g (9,2 % der Theorie), Cl9H25N302 (M = 327,43) Ber. : Molpeak (M+H) + : 328 Gef. : Molpeak (M+H) + : 328 b. 2-(2-Methyl-piperazin-1-yl)-chinolin Eine Lösung von 0,15 g (0,458 mmol) 3-Methyl-4-chinolin-2-yl- piperazin-1-carbonsäure-tertiärbutylester in 1 ml Trifluores- sigsäure und 20 ml Dichlormethan wird zehn Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Natron- lauge alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlor- methan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.

Ausbeute : 0,09 g (86,4 % der Theorie), c. 9-4- [3-Methyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-[2-Methyl-piperazin-1-yl]-chinolin Ausbeute : 0,02 g (8,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 50°C C34H35F3N40 (M = 572,67) Ber. : Molpeak (M-H)-: 571 Gef. : Molpeak (M-H)-: 571 Beispiel 41 <BR> <BR> 9- [4- (trans-2, 5-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-<BR> butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (trans-2, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin Ausbeute : 0,1 g (24,2 % der Theorie), C3sH37F3N40 (M = 586,70) Ber. : Molpeak (M-H)-: 585 Gef. : Molpeak (M-H)- : 585 Beispiel 42 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 2-(cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin Hergestellt analog Beispiel 38 aus cis-2,6-Dimethyl-piperazin und 2-Chlorchinolin Ausbeute : 0,2 g (6,8% der Theorie), C15HlgN3 (M = 241,33) Ber. : Molpeak (M+H) + : 242 Gef. : Molpeak (M+H) + : 242 b. 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin Ausbeute : 0,04 g (9,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 169°C C35H37F3N40 (M = 586,70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 587 Gef. : Molpeak (M+H) + : 587 Beispiel 43 9-4- [cis-2, 6-Dimethyl-4- (l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-<BR> piperazin-l-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-l-methyl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,06 g (10,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 77°C C34H38F3N5O (M = 589,71) Ber. : Molpeak (M+H) + : 590 Gef. : Molpeak (M+H) + : 590 Beispiel 44 9-f4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl)-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-l- yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 5-Chlor-2-(cis-3, 5-dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin.

Ausbeute : 0,22 g (50,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 199-201°C C35H36ClF3N40 (M = 621,15) Ber. : Molpeak (M+H) + : 621/623 Gef. : Molpeak (M+H) + : 621/623 Beispiel 45 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-benzthiazol.

Ausbeute : 0,28 g (67,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 163-165°C C33H35F3N40S (M = 592,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 593 Gef. : Molpeak (M+H) + : 593 Beispiel 46 9- [4- (4-Benzoxazol-2-yl-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1-yl)-<BR> butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel l aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-benzoxazol.

Ausbeute : 0,32 g (78,8 W der Theorie), Schmelzpunkt : 163-165°C C33H35F3N402 (M = 576,66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 577 Gef. : Molpeak (M+H) + : 577 Beispiel 47 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinazolin.

Ausbeute : 0,33 g (79,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 174°C C34H36F3N50 (M = 587,69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 588 Gef. : Molpeak (M+H) + : 588 Beispiel 48 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 2- [1, 4] Diazepan-1-yl-chinazolin Eine Reaktionsmischung aus 2 g (12,1 mmol) 2-Chlorchinazolin und 3,65 g (36,45 mmol) [1, 4] Diazepan wird eine Stunde bei 140°C gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Di-. chlormethan/Ethanol/Ammoniak gelöst. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlor- methan/Ethanol/Ammoniak = 35 : 1 : 0,1).

Ausbeute : 0,5 g (18 % der Theorie), C13Hl6N4 (M = 228,29) Ber. : Molpeak (M+H) + : 229 Gef. : Molpeak (M+H) + : 229 b. 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyll-9H- fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Diazepan- 1-yl-chinazolin Ausbeute : 0,4 g (14,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 76°C C33H34F3N50 (M = 573,66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 574 Gef. : Molpeak (M+H) + : 574 Beispiel 49 9- [4- (4-Chinolin-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsåure-(2, 2t2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Diazepan-1-yl-chinolin Ausbeute : 0,11 g (20,5 % der Theorie), C34H35F3N40 (M = 572,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 573 Gef. : Molpeak (M+H) + : 573 Beispiel 50 9- (4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl)- [1, 4] diazepan-1-yl]-butyl}-9H- fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 6-Chlor-2- [1, 4] diazepan-1-yl-chinolin Ausbeute : 0,21 g (49 % der Theorie), Schmelzpunkt : 62°C C34H34ClF3N40 (M = 607,12) Ber. : Molpeak (M+H) + : 607/609 Gef. : Molpeak (M+H) + : 607/609 Beispiel 51 9-f4- [4- (6-Chlor-benzthiazol-2-yl)- [1, 4] diazepan-1-yl]-butyl}- 9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 6-Chlor-2- [1, 4] diazepan-1-yl-benzthiazol.

Ausbeute : 0,036 g (16 % der Theorie), Schmelzpunkt : 80°C C32H32ClF3N4OS (M = 613, 15) Ber. : Molpeak (M) + : 612/614 Gef. : Molpeak (M) + : 612/614 Beispiel 52 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]-9H-fluo- ren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4.-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure- (2, 2, 2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Diazepan- 1-yl-benzthiazol.

Ausbeute : 0,4 g (53,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 136°C C32H33F3N40S (M = 578,70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 579 Gef. : Molpeak (M+H) + : 579 Beispiel 53 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-<BR& gt; carbonsäure-4-fluor-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaure-4-fluor- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Fluor-benzylamin und 9- (4- Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,8 g (68,9 % der Theorie), C25H23BrFNO (M = 452,37) Ber. : Molpeak (M-H)-: 450/452 Gef. : Molpeak (M-H)-: 450/452 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl-chi- nolin.

Ausbeute : 0,36 g (92,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 58°C C38H37FN4O (M = 584,74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 585 Gef. : Molpeak (M+H) + : 585 Beispiel 54 9- 4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H-<BR> fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 5-Chlor-2-piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,18 g (65,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 140°C C38H36ClFN40 (M = 619,18) Ber. : Molpeak (M+H) + : 619/620 Gef. : Molpeak (M+H) + : 619/620 Beispiel 55 9- {4- [4- (8-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}-9H-<BR> fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 8-Chlor-2-piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,04 g (11,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 66°C C38H36ClFN40 (M = 619,18) Ber. : Molpeak (M+H) + : 619/621 Gef. : Molpeak (M+H) + : 619/621 Beispiel 57 9- [4- (4-Chinoxalin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-<B R> carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinoxalin.

Ausbeute : 0,21 g (54,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 160°C C37H36FN5O (M = 585,73) Ber. : Molpeak (M-H)-: 584 Gef. : Molpeak (M-H)-: 584 Beispiel 58 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-<B R> carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel l aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinazolin.

Ausbeute : 0,26 g (67 % der Theorie), Schmelzpunkt : 160°C C37H36FN50 (M = 585,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 586 Gef. : Molpeak (M+H) + : 586 Beispiel 59 <BR> <BR> 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-< BR> carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- benzthiazol.

Ausbeute : 0,16 g (40,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 160°C C36H35FN40S (M = 590,76) Ber. : Molpeak (M+H) + : 591 Gef. : Molpeak (M+H) + : 591 Beispiel 60 9-4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-<BR> butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 1-Methyl-2-piperazin-1- yl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,13 g (33,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 55°C C37H38FN5O (M = 587,74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 588 Gef. : Molpeak (M+H) + : 588 Beispiel 61 9- 4- [4- (l-Ethyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-<BR > 9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 1-Ethyl-2-piperazin-1-yl- 1H-benzimidazol.

Ausbeute : 0,37 g (92,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 166°C C38H40FN5O (M = 601,77) Ber. : Molpeak (M-H)-: 600 Gef. : Molpeak (M-H)-: 600 Beispiel 62 9- 4- [4- (6-Fluor-1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-<BR&g t; yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 6-Fluor-l-methyl-2- piperazin-1-yl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,13 g (32,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 43°C C37H37F2N5O (M = 605,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 606 Gef. : Molpeak (M+H) + : 606 Beispiel 63 9- 4- [4- (3-Methyl-3H-imidazo [4, 5]-pyridin-2-yl)-piperazin-1-<BR> yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 3-Methyl-2-piperazin- 1-yl-3H-imidazo [4,5]-pyridin.

Ausbeute : 0,3 g (76,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 153°C C36H37FN6O (M = 588,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589 Beispiel 64 <BR> <BR> 9-{4-[(S)-2-Methyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl]-butyl}-9H -<BR> fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-[(S)-3-Methyl-piperazin-1-yl]-chinolin Ausbeute : 0,1 g (13,5% der Theorie), Schmelzpunkt : 124°C C39H39FN40 (M = 598,77) Ber. : Molpeak (M-H)-: 597 Gef. : Molpeak (M-H)-: 597 Beispiel 65 <BR> <BR> 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-<BR> 9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin Ausbeute : 0,08 g (14,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 62°C C40H41FN4O (M = 612,79) Ber. : Molpeak (M+H) + : 613 Gef. : Molpeak (M+H) + : 613 Beispiel 66 <BR> <BR> 9- (4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl)-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1-<BR> yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 5-Chlor-2- (cis-3, 5-dimethyl-piperazin-l-yl)-chinolin.

Ausbeute : 0,2 g (46,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 136-137°C C4oH4oClFN40 (M = 647,24) Ber. : Molpeak (M+H) + : 647/649 Gef. : Molpeak (M+H) + : 647/649 Beispiel 67 <BR> <BR> 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)-<BR> butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinazolin Ausbeute : 0,19 g (46,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 172°C C39H40FN5O (M = 613,78) Ber. : Molpeak (M-H)-: 612 Gef. : Molpeak (M-H)- : 612 Beispiel 68 <BR> <BR> 9-4- [cis-2, 6-Dimethyl-4- (1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-<BR> piperazin-l-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 42 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und <BR> <BR> 2-(cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-1-methyl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,12 g (29,4 % der Theorie), C39H42FN5O (M = 615,80) Ber. : Molpeak (M+H) + : 616 Gef. : Molpeak (M+H) + : 616 Beispiel 69 9- [4- (4-Benzoxazol-2-yl-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1-yl)-<BR> butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-benzoxazol.

Ausbeute : 0,08 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt : 153°C C38H39FN402 (M = 602,75) Ber. : Molpeak (M-H)- : 601 Gef. : Molpeak (M-H)- : 601 Beispiel 70 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1-yl)-<BR> butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-benzthiazol.

Ausbeute : 0,17 g (41,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 171°C C38H39FN4OS (M = 618,82) Ber. : Molpeak (M+H) + : 619 Gef. : Molpeak (M+H) + : 619 Beispiel 71 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1, 4] diazepan-l-yl)-butyl]-9H- fluoren-9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2- [1, 4] Diazepan-l-yl- benzthiazol.

Ausbeute : 0,13 g (25,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 58°C C37H37FN40S (M = 604,79) Ber. : Molpeak (M+H) + : 605 Gef. : Molpeak (M+H) + : 605 Beispiel 72 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-<BR& gt; carbonsäure-4-methoxy-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Methoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,11 g (66,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 78-80°C C26H26BrNO2 (M = 464,40) Ber. : Molpeak (M-H)-: 462/464 Gef. : Molpeak (M-H)-: 462/464 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl-chino- lin.

Ausbeute : 0,26 g (67,4 % der Theorie), C39H40N402 (M = 596, 77) Ber. : Molpeak (M+H) + : 597 Gef. : Molpeak (M+H) + : 597 Beispiel 73 9- 4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H-<BR> fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 5-Chlor-2-piperazin-1- yl-chinolin.

Ausbeute : 0,05 g (18,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 135-136°C C39H39C1N402 (M = 631,22) Ber. : Molpeak (M-H)- : 629/631 Gef. : Molpeak (M-H)-: 629/631 Beispiel 74 <BR> <BR> 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-<B R> carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel l aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinazolin.

Ausbeute : 0,06 g (23,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 143-144°C C38H39N502 (M = 597,76) Ber. : Molpeak (M+H) + : 598 Gef. : Molpeak (M+H) + : 598 Beispiel 75 <BR> <BR> 9- 4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-<BR> butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 1-Methyl-2-pipe- razin-1-yl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,2 g (77,4 % der Theorie), C38H41N502 (M = 599,78) Ber. : Molpeak (M+H) + : 600 Gef. : Molpeak (M+H) + : 600 Beispiel 76 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-< BR> carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel le aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- benzthiazol.

Ausbeute : 0,19 g (73,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 145°C C37H38N402S (M = 602,80) Ber. : Molpeak (M+H) + : 603 Gef. : Molpeak (M+H) + : 603 Beispiel 77 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-<BR> 9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin Ausbeute : 0,08 g (29,7 % der Theorie), C41H44N402 (M = 624,83) Ber. : Molpeak (M+H) + : 625 Gef. : Molpeak (M+H) + : 625 Beispiel 78 <BR> <BR> 9- 4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl)-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1-<BR> yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 5-Chlor-2- (cis-3, 5-dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin.

Ausbeute : 0,02 g (7 % der Theorie), C41H43ClN402 (M = 659,27) Ber. : Molpeak (M+H) + : 659/661 Gef. : Molpeak (M+H) + : 659/661 Beispiel 79 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]-9H- fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid und 2- [1, 4] Diazepan-1-yl- benzthiazol.

Ausbeute : 0,15 g (28,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 58°C C38H40N402S (M = 616,83) Ber. : Molpeak (M+H) + : 617 Gef. : Molpeak (M+H) + : 617 Beispiel 80 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-<BR& gt; carbonsäure-2-methoxy-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-4-methoxy- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Methoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,2 g (37,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 100-102°C C26H26BrNO2 (M = 464,40) Ber. : Molpeak (M+H) + : 464/4-66 Gef. : Molpeak (M+H) + : 464/466 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-2-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-2-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl-chi- nolin.

Ausbeute : 0,25 g (64,8 % der Theorie), C39H4oN402 (M = 596,77) Ber. : Molpeak (M-H)-: 595 Gef. : Molpeak (M-H)-: 595 Beispiel 81 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-<BR& gt; carbonsäure-3-methoxy-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-3-methoxy- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,3 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt : 69-71°C C26H26BrN02 (M = 464,40) Ber. : Molpeak (M-H)-: 462/464 Gef. : Molpeak (M-H)-: 462/464 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-3-methoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl-chi- nolin.

Ausbeute : 0,26 g (67,4 W der Theorie), Schmelzpunkt : 114-116°C C39H4oN402 (M = 596,77) Ber. : Molpeak (M-H)-: 595 Gef. : Molpeak (M-H)-: 595 Beispiel 82 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsaure-2, 4-dimethoxy-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-2, 4-dimethoxy- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,4-Dimethoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaurechlorid.

Ausbeute : 2,7 g (90,3 % der Theorie), C27H28BrNO3 (M = 494,43) Ber. : Molpeak (M+H) + : 494/496 Gef. : Molpeak (M+H) + : 494/496 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-2, 4-dimethoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-2, 4-dimethoxy-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,31 g (62 % der Theorie), Schmelzpunkt : 44°C C4oH42N403 (M = 626,80) Ber. : Molpeak (M+H) + : 627 Gef. : Molpeak (M+H) + : 627 Beispiel 83 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsaure-3, 4-dimethoxy-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-dimethoxy- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxybenzylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaurechlorid.

Ausbeute : 0,78 g (77,9 % der Theorie), C27H28BrNO3 (M = 494, 43) Ber. : Molpeak (M+Na) + : 516/518 Gef. : Molpeak (M+Na) + : 516/518 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-3, 4-dimethoxy-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-3, 4-dimethoxy-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,25 g (50,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 118°C C4oH42N403 (M = 626, 80) Ber. : Molpeak (M+H) + : 627 Gef. : Molpeak (M+H) + : 627 Beispiel 84 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-2, 4-difluor-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaure-2, 4-difluor- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,4-Difluorbenzylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 3,2 g (82,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 90-92°C C25H22BrF2NO (M = 470,36) Ber. : Molpeak (M-H)- : 468/470 Gef. : Molpeak (M-H)- : 468/470 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsaure-2, 4-difluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-2, 4-difluor-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,31 g (80,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 116-118°C C38H36F4N4O (M = 602,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 603 Gef. : Molpeak (M+H) + : 603 Beispiel 85 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-difluor- benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3,4-Difluorbenzylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,1 g (64,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 132-134°C C25H22BrF2NO (M = 470,36) Ber. : Molpeak (M-H)-: 468/470 Gef. : Molpeak (M-H)-: 468/470 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,19 g (49,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 141-143°C C38H36F4N40 (M = 602,73) Ber. : Molpeak (M-H)-: 601 Gef. : Molpeak (M-H)-: 601 Beispiel 86 9- 4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2, 2,3,3,3-pentafluor-propyl)-amid a. 9- (4-Bromo-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,3,3,3- pentafluor-propyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2,2,3,3,3-Pentafluor-propyl- amine und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,4 g (16 % der Theorie), C21HlgBrF5NO (M = 476,28) Ber. : Molpeak (M-H)-: 474/476 Gef. : Molpeak (M-H)-: 474/476 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2, 2,3,3,3-pentafluor-propyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Bromo-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,3,3,3-pentafluor-propyl)-amid und 2- Piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,13 g (50,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 120°C C34H33F5N40 (M = 608,66) Ber. : Molpeak (M-H)-: 607 Gef. : Molpeak (M-H)-: 607 Beispiel 87 9- (4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]- butylJ-9H-fluoren-9-carbonsaure- (2, 2, 3, 3,3-pentafluor-propyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Bromo-butyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsaure- (2, 2,3,3,3-pentafluor-propyl)-amid und 1- Methyl-2-piperazin-1-yl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0, 1 g (38,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 120°C C33H34F5N50 (M = 611,66) Ber. : Molpeak (M-H)-: 610 Gef. : Molpeak (M-H)" : 610 Beispiel 88 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsaure- (pyridin-4-ylmethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (pyridin-4-yl- methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4- (Aminomethyl)-pyridin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsaurechlorid.

Ausbeute : 1,9 g (63,5 % der Theorie), C24H23BrN20 (M = 435, 36) r Ber. : Molpeak (M-EI)-: 433/435 Gef. : Molpeak (M-H)-: 433/435 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsaure- (pyridin-4-ylmethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,23 g (58,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 166-168°C C37H37N50 (M = 567,74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 568 Gef. : Molpeak (M+H) + : 568 Beispiel 89 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (pyridin-2-yl- methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (Aminomethyl)-pyridin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 0,2 g (6,7 W der Theorie), C24H23BrN20 (M = 435,36) Ber. : Molpeak (M-H)-: 433/435 Gef. : Molpeak (M-H)- : 433/435 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,22 g (88,9 % der Theorie), C37H37N50 (M = 567,74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 568 Gef. : Molpeak (M+H) + : 568 Beispiel 90 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (thiophen-2- ylmethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2- (Aminomethyl)-thiophen und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,6 g (86,6 % der Theorie), C23H22BrNOS (M = 440,40) Ber. : Molpeak (M-H)-: 438/440 Gef. : Molpeak (M-H)-: 438/440 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,43 g (86,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 45-50°C C36H36N40S (M = 572, 77) Ber. : Molpeak (M+H) + : 573 Gef. : Molpeak (M+H) + : 573 Beispiel 91 9- 4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-<BR> butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäurepropylamid 9- 4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-<BR> butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäurepropylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-propylamid und 1-Methyl-2-piperazin-1-yl-lH- benzimidazol.

Ausbeute : 0,21 g (51,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 126°C C33H39N50 (M = 521,71) Ber. : Molpeak (M+H) + : 522 Gef. : Molpeak (M+H) + : 522 Beispiel 92 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(phenethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (phenethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus Phenethylamin und 9- (4-Brom- butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,08 g (67,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 83°C C23H22BrNOS (M = 448,40) Ber. : Molpeak (M+H) + : 448/450 Gef. : Molpeak (M+H) + : 448/450 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(phenethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(phenethyl)-amid und 2-Piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,11 g (28,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 55-57°C C39H4oN40 (M = 580,78) Ber. : Molpeak (M+H) + : 581 Gef. : Molpeak (M+H) + : 581 Beispiel 93 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(3-methoxy-propyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (3-methoxy- propyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methoxy-propylamin und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 2,32 g (77,9 % der Theorie), C22H26BrNO2 (M = 416,36) Ber. : Molpeak (M+Na) + : 438/440 Gef. : Molpeak (M+Na) + : 438/440 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure- (3-methoxy-propyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (3-methoxy-propyl)-amid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,38 g (75,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 87°C C35H4oN402 (M = 548,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 549 Gef. : Molpeak (M+H) + : 549 Beispiel 94 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2-methoxycarbo- nyl-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus Beta-Alanin-methylester und 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,5 g (50,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 83°C C22H24BrNO3 (M = 430,34) Ber. : Molpeak (M+H) + : 430/432 Gef. : Molpeak (M+H) + : 430/432 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-amid und 2-Piperazin- 1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,1 g (25,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 110-112°C C35H38N403 (M = 562,71) Ber. : Molpeak (M+H) + : 563 Gef. : Molpeak (M+H) + : 563 Beispiel 95 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-car-< ;BR> bonsäure-(methoxycarbonyl-methyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (methoxycarbonyl- methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus Glycin-methylester und 9- (4- Brom-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,36 g (47,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 84°C C21H22BrN03 (M = 416, 31) Ber. : Molpeak (M+H) + : 416/418 Gef. : Molpeak (M+H) + : 416/418 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(methoxycarbonyl-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(methoxycarbonyl-methyl)-amid und 2-Piperazin-1- yl-chinolin.

Ausbeute : 0,1 g (25,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 53-55°C C34H36N403 (M = 548,69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 549 Gef. : Molpeak (M+H) + : 549 Beispiel 96 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2-carboxy-ethyl)-amid Eine Lösung aus 0,08 g (0,142 mmol) 9- [4- (4-Chinolin-2-yl- piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2-methoxycar- bonyl-ethyl)-amid in 2 ml 2N Natronlauge und 35 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Anschließend wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 gestellt. Der entstandene Niederschlag wird ab- filtriert.

Ausbeute : 0,05 g (64,2 % der Theorie), Schmelzpunkt : 98-100°C C34H36N403 (M = 548,69) Ber. : Molpeak (M+H) + : 549 Gef. : Molpeak (M+H) + : 549 Beispiel 97 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(carboxy-methyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 96 aus 9- [4- (4-Chinolin-2-yl- piperazin-1-yl)-butyll-9H-fluoren-9-carbonsäure-(carboxy- methyl)-amid und Natronlauge.

Ausbeute : 0,04 g (34,2 % der Theorie), Schmelzpunkt : 127-129°C C33H34N403 (M = 534,66) Ber. : Molpeak (M+H) + : 535 Gef. : Molpeak (M+H) + : 535 Beispiel 98 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]- 9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-quinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]- 9H-fluoren-9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-3, 4-difluor-benzylamid und 2- (cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin Ausbeute : 0,09 g (22,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 162°C C4oH4oF2N40 (M = 630, 78) Ber. : Molpeak (M+H) + : 631 Gef. : Molpeak (M+H) + : 631 Beispiel 99 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-propylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-propylamid und 2- [1, 4] Diazepan-1-yl-benzthiazol.

Ausbeute : 0,14 g (30,3 % der Theorie), C33H38N4OS (M = 538,76) Ber. : Molpeak (M+H) + : 539 Gef. : Molpeak (M+H) + : 539 Beispiel 100 9- [4- (4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsaure Hergestellt analog Beispiel la aus 9-Xanthencarbonsäure und Dibrombutan.

Ausbeute : 24 g (70,2 % der Theorie), C18Hl7Br03 (M = 361,23) Ber. : Molpeak (M-H)-: 359/61 Gef. : Molpeak (M-H)-: 359/61 b. 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid Hergestellt analog Beispiel 1b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xan- then-9-carbonsäure und Oxalychlorid.

Ausbeute : 10,6 g (97 % der Theorie) c. 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor- ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel lc aus 2,2,2-Trifluorethylamin- hydrochlorid und 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure- chlorid.

Ausbeute : 10 g (80,5 % der Theorie), C20HlgBrF3NO2 (M = 442,27) Ber. : Molpeak (M-H)-: 440/2 Gef. : Molpeak (M-H)-: 440/2 d. 9- [4- (4-Benzothiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xan- then-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel lf aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xan- then-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (Pipe- razin-1-yl)-benzothiazol.

Ausbeute : 0,18 g (45,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 58-62°C C31H3lF3N402S (M = 580,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 581 Gef. : Molpeak (M+H) + : 581 Beispiel 101 <BR> <BR> 9- [4- (4-Benzoxazol-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xan- then-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (Pipe- razin-1-yl)-benzoxazol.

Ausbeute : 0,22 g (43,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 196-197°C C31H3lF3N403 (M = 564, 61) Ber. : Molpeak (M+H) + : 565 Gef. : Molpeak (M+H) + : 565 Beispiel 102 9-4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-piperazin-1-yll-<BR> butyl}-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 1-Methyl-2- piperazin-1-yl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0, 1 g (25,4 % der Theorie), Schmelzpunkt : 110°C C32H34F3N502 (M = 577,65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 578 Gef. : Molpeak (M+H) + : 578 Beispiel 103 <BR> <BR> 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen-9-car- bonsäure-(2, 2,2-trifluoro-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2b aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xan- then-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (Pipera- zin-1-yl)-chinolin.

Ausbeute : 0,12 g (30,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 178°C C33H33F3N402 (M = 574,65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 575 Gef. : Molpeak (M+H) + : 575 Beispiel 104 9-f4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 5-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,22 g (79,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 160°C C33H32ClF3N402 (M = 609,09) Ber. : Molpeak (M+H) + : 609/611 Gef. : Molpeak (M+H) + : 609/611 Beispiel 105 9-f4- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 6-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,23 g (34,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 165°C C33H32ClF3N402 (M = 609,09) Ber. : Molpeak (M+H) + : 609/611 Gef. : Molpeak (M+H) + : 609/611 Beispiel 106 9-f4- [4- (8-Chlor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 8-Chlor-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Schmelzpunkt : 68°C C33H32ClF3N402 (M = 609,09) Ber. : Molpeak (M+H) + : 609/611 Gef. : Molpeak (M+H) + : 609/611 Beispiel 107 9-f4- [4- (8-Methoxy-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yi]-butyl)-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 8-Methoxy-2- piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,1 g (29,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 75°C C34H35F3N403 (M = 604,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 605 Gef. : Molpeak (M+H) + : 605 Beispiel 108 9- [4- (4-Chinoxalin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(Piperazin-1- yl)-chinoxalin.

Ausbeute : 0,19 g (48,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : ab 140°C Zersetzung C32H32F3N502 (M = 575,63) Ber. : Molpeak (M-H)-: 574 Gef. : Molpeak (M-H)-: 574 Beispiel 109 9-{4-[(S)-2-Methyl-4-quinolin 2-yl-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-[(S)-3-Methyl-piperazin-1-yl]-chinolin Ausbeute : 0,034 g (7,3% der Theorie), Schmelzpunkt : 52-53°C C34H35F3N402 (M = 588,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589 Beispiel 110 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1-yl)-<BR> butyl]-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-benzthiazol.

Ausbeute : 0,09 g (21,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 157°C C33H35F3N402S (M = 608,73) Ber. : Molpeak (M-H)-: 607 Gef. : Molpeak (M-H)-: 607 Beispiel 111 9- [4- (cis-2, 6-Dimethyl-4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]- 9H-xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-(cis-3, 5-Dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin Ausbeute : 0,09 g (16,5 % der Theorie), Schmelzpunkt : 177°C C35H37F3N402 (M = 602,70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 603 Gef. : Molpeak (M+H) + : 603 Beispiel 112 9- 4- [4- (5-Chlor-chinolin-2-yl)-cis-2, 6-dimethyl-piperazin-1- yl]-butyl}-9H-xanthen-9-carbonsäure (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 5-Chlor-2- (cis-3, 5-dimethyl-piperazin-1-yl)-chinolin.

Ausbeute : 0,2 g (46,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 182°C C35H36ClF3N402 (M = 637,15) Ber. : Molpeak (M+H) + : 637/639 Gef. : Molpeak (M+H) + : 637/639 Beispiel 113 9- [4- (4-Benzthiazol-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Diazepan- 1-yl-benzthiazol.

Ausbeute : 0,45 g (58,8 % der Theorie), Schmelzpunkt : 85°C Schaum C32H33F3N402S (M = 594,70) Ber. : Molpeak (M+H) + : 595 Gef. : Molpeak (M+H) + : 595 Beispiel 114 9- {4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- [1, 4] diazepan-1-yl]- butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-fluoren- 9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Diazepan- 1-yl-1-methyl-lH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,23 g (42,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 72°C C33H36F3N50 (M = 575,68) Ber. : Molpeak (M+H) + : 576 Gef. : Molpeak (M+H) + : 576 Beispiel 115 9-4- [4- (l-Methyl-lH-benzimidazol-2-yl)- [1, 4] diazepan-1-yl]- butyl}-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Diazepan- 1-yl-1-methyl-IH-benzimidazol.

Ausbeute : 0,2 g (49,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 79°C C33H36F3N5O2 (M = 591,68) Ber. : Molpeak (M+H) + : 592 Gef. : Molpeak (M+H) + : 592 Beispiel 116 9- [4- (4-Chinolin-2-yl- [1, 4] diazepan-1-yl)-butyl]-9H-xanthen-9- carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Diazepan- 1-yl-chinolin Ausbeute : 0,27 g (50,7 % der Theorie), C34H35F3N402 (M = 588,67) Ber. : Molpeak (M+H) + : 589 Gef. : Molpeak (M+H) + : 589 Beispiel 117 9-14- [4- (6-Chlor-chinolin-2-yl)- [1, 4] diazepan-1-yl]-butyl}-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 6-Chlor-2- [1, 4] diazepan-1-yl-chinolin Ausbeute : 0,22 g (39,1 % der Theorie), Schmelzpunkt : 69°C C34H34ClF3N402 (M = 623,12) Ber. : Molpeak (M+H) + : 623/625 Gef. : Molpeak (M+H) + : 623/625 Beispiel 118 <BR> <BR> 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen-9-<BR& gt; carbonsäure-butylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure-butylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus n-Butylamin und 9- (4-Brom- butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 0,3 g (45,6 % der Theorie), C22H26BrMO2 (M = 416, 36) Ber. : Molpeak (M+H) + : 416/418 Gef. : Molpeak (M+H) + : 416/418 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen-9- carbonsäure-butylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-butylamid und 2-Piperazin-1-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,12 g (45,6 % der Theorie), Schmelzpunkt : 45-53°C C35H4oN402 (M = 548,73) Ber. : Molpeak (M+H) + : 549 Gef. : Molpeak (M+H) + : 549 Beispiel 119 <BR> <BR> 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen-9-<BR& gt; carbonsäure-4-fluor-benzylamid a. 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäure-4-fluor-benzyl- amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-Fluor-benzylamin und 9- (4- Brom-butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 1,25 g (63,3 % der Theorie), C25H23BrFN02 (M = 468, 37) Ber. : Molpeak (M+H) + : 468/470 Gef. : Molpeak (M+H) + : 468/470 b. 9- [4- (4-Chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen-9- carbonsäure-4-fluor-benzylamid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen- 9-carbonsäure-4-fluor-benzylamid und 2-Piperazin-1-yl- chinolin.

Ausbeute : 0,04 g (10,4 % der Theorie), C38H37FN402 (M = 600,74) Ber. : Molpeak (M+H) + : 601 Gef. : Molpeak (M+H) + : 601 Beispiel 120 1-Morpholin-4-yl-1-9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)-<BR> butyl]-9H-xanthen-9-yl}-methanon a. l- [9- (4-Brom-butyl)-9H-xanthen-9-yl]-l-morpholin-4-yl- methanon Hergestellt analog Beispiel l aus Morpholin und 9- (4-Brom- butyl)-9H-xanthen-9-carbonsäurechlorid.

Ausbeute : 0,2 g (29,4 % der Theorie), C22H24BrNO3 (M = 430,34) Ber. : Molpeak (M+H) + : 430/432 Gef. : Molpeak (M+H) + : 430/432 b. 1-Morpholin-4-yl-l- 9- [4- (4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl)- butyl]-9H-xanthen-9-yl}-methanon Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1- [9- (4-Brom-butyl)-9H-xan- hen-9-yl]-l-morpholin-4-yl-methanon und 2-Piperazin-l-yl-chi- olin.

Ausbeute : 0,15 g (57,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 48-58°C C35H38N403 (M = 562, 71) Ber. : Molpeak (M+H) + : 563 Gef. : Molpeak (M+H) + : 563 Beispiel 121 9- [4- (4- (Chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl)-propy]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluoro-ethyl)-amid a. 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbonsäure Zu einer Lösung von 10 g (0,048 mol) 9-Fluorencarbonsäure in 150 ml THF werden bei 0°C unter Stickstoff 42 ml (0,096 mol) einer 2,5M Butyllithiumlösung zugetropft und 30 Minuten ge- ührt. Anschließend werden 4,67 ml (0,054 mol) Allylbromid zugesetzt und die Lösung vier Stunden bei Raumtemperatur ge- ührt. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und mit Di- thylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute : 2,4 g (20 % der Theorie), C17Hl402 (M = 250,30) Ber. : Molpeak (M+Na) + : 273 Gef. : Molpeak (M+Na) + : 273 b. 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbonsäurechlorid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-Allyl-9H-fluoren-9- carbonsäure und Oxalylchlorid.

Ausbeute : 2 g (93,1 % der Theorie), c. 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9-Allyl-9H-fluoren-9-carbon- äurechlorid und 2,2,2-Trifluorethylamin-hydrochlorid.

Ausbeute : 1,65 g (66,9 % der Theorie), Schmelzpunkt : 81°C Cl9Hl6F3NO (M = 331,34) Ber. : Molpeak (M+H) + : 332 Gef. : Molpeak (M+H) + : 332 d. 9- (3-Hydroxy-propyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2, 2-tri- luor-ethyl)-amid Zu einer Lösung von 1,5 g (4,52 mmol) 9-Allyl-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid in 40 ml THF werden unter Stickstoff 12 ml 9-Borabicyclo [3,3,1] nonan zugetropft.

Anschließend läßt man drei Stunden bei Raumtemperatur rühren.

Danach werden nacheinander 6 ml 1M Natronlauge und 4 ml 33 igue Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt und eine Stunde gerührt.

Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Essig- äureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/ Essigsäuerethylester= 1 : 1).

Ausbeute : 1,07 g (67,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 109°C ClgHl8F3NO2 (M = 349,35) Ber. : Molpeak (M+H) + : 350 Gef. : Molpeak (M+H) + : 350 e. 9- (4-Brom-propyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2, 2,2-triluor- ethyl)-amid Zu einer Lösung aus 1,07 g (3,06 mmol) 9- (3-Hydroxy-propyl)- 9H-fluoren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid in 50 ml Dichlormethan werden 2,132 g (6,43 mmol) Tetrabrommethan zugegeben. Anschließend werden 1,687 g (6,43 mmol) Triphenyl- phosphin zugesetzt und die Reaktionmischung 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdes- tilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Cyclohexan/Essigsäuerethylester= 3 : 1).

Ausbeute : 0,88 g (69,7 % der Theorie), Schmelzpunkt : 99°C ClgHl7BrF3NO (M = 412,25) Ber. : Molpeak (M+H) + : 412/414 Gef. : Molpeak (M+H) + : 412/414 f. 9- [4- (4- (Chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl)-propyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluoro-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-propyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- (Piperaz- in-l-yl-chinolin.

Ausbeute : 0,08 g (24,2 % der Theorie), Schmelzpunkt : 58°C C32H3iF3N40 (M = 544,62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 545 Gef. : Molpeak (M+H) + : 545 Beispiel 122 9- [3- (4-Benzthiazol-2-yl-piperazin-l-yl)-propyl]-9H-fluoren-9- carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergetellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-propyl)-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2-Piperazin-1- yl-benzthiazol.

Ausbeute : 0,12 g (36 % der Theorie), Schmelzpunkt : 68°C C32EI31F3N4O (M = 544,62) Ber. : Molpeak (M+H) + : 551 Gef. : Molpeak (M+H) + : 551 Beispiel 123 9- [4- (4-Chinolin-2-yl- [l, 4] diazepan-1-yl)-propyl]-9H-fluoren- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 9- (4-Brom-propyl)-9H-fluo- ren-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid und 2- [1, 4] Dia- epan-1-yl-chinolin Ausbeute : 0,09 g (29,3 % der Theorie), Schmelzpunkt : 72°C C33H33F3N40 (M = 558,65) Ber. : Molpeak (M+H) + : 559 Gef. : Molpeak (M+H) + : 559 Analog den Beispielen 100-120 können folgende Verbindungen hergestellt werden : (1) 9- 4- [4- (6-Fluor-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (2) 9-4- [4- (6-Brom-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-9H- xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (3) 9-4- [4- (6-Trifluormethyl-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yll- butyl}-9H-xanthen-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid (4) 9- {4- [4- (6-Methyl-chinolin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butyl}- 9H-xanthen-9-carbonsaure- (2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (5) 9-4- [4- (6-Methoxy-chinolin-2-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}- 9H-xanthen-9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluor-ethyl)-amid (6) 9- [4- (4-Chinazolin-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-9H-xanthen- 9-carbonsäure-(2, 2,2-trifluoro-ethyl)-amid Beispiel 124 Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 5,0 mg Lactose-monohydrat 70,8 mg Mikrokristalline Cellulose 40, 0 mg Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg Magnesiumstearat 1,2 mg Herstellung : Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohy- drat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magne- siumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.

Durchmesser der Tablette : 7 mm Gewicht einer Tablette : 120 mg Beispiel 125 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel Zusammensetzung : Wirkstoff 50,0 mg Lactose-monohydrat 130,0 mg Maisstärke 65,0 mg Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg Herstellung : Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Mais- stärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monoydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stär- keaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten.

Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Ma- schenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.

Beispiel 126 Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette Zusammensetzung : Wirkstoff 200,0 mg Lactose-mMonohydrat 167,0 mg Microkristalline Cellulose 80,0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10, 0 mg Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Herstellung : HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorge- mischt. Die HPMC-Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1, 6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.

Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschen- weite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.

Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm).

Gewicht einer Tablette : 480 mg