La présente invention a pour objet principal de nouveaux composés de type diamine, mono-ou poly-fluoré, sulfonylé ou carbonylé, leur procédé de préparation et leur application en catalyse asymétrique.

Les composés revendiqués sont particulièrement intéressants sous leur forme optiquement active à titre de ligands de complexes organométalliques. Les complexes métalliques correspondants sont notamment avantageux à titre de catalyseurs pour réaliser la synthèse asymétrique.

A titre illustratif de ces réactions de synthèses organiques asymétriques, on peut notamment citer l'hydrogénation catalytique asymétrique et plus particulièrement celle des dérivés cétoniques en leurs alcools secondaires chiraux correspondants.

Les dérivés alcools secondaires optiquement actifs sont des réactifs particulièrement recherchés dans de nombreux domaines, notamment pharmaceutique, agrochimique ou en parfumerie.

Bien entendu, lors de la synthèse de ce type de produits, on assiste généralement à une production simultanée d'un énantiomère inactif dont il est nécessaire d'isoler I'enantiomere recherché.

II importe donc de minimiser la formation de cet énantiomère sans intérêt. A cet effet, les réductions de dérivés cétoniques sont classiquement conduites en présence de catalyseurs de synthèse asymétriques. Généralement, il s'agit de complexes de métaux de transition porteurs de ligands chiraux. C'est ainsi que certains complexes organométalliques de types Rh (l), Ir (l) et Ru (II) chiralement modifiés permettent de conduire la réduction de cétones aromatiques avec un rapport substrat/catalyseur très élevé.

Toutefois, I'énantiosélectivité obtenue avec ce type de catalyseurs demeure modérée.

Plus récemment, il a été mis au point un nouveau type de catalyseurs chiraux à base de Ru (il) qui permet de réaliser une réduction énantiosélective de cétones aromatiques à température ambiante. (R Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 1995,117,7562,7563) Ce catalyseur dérive du complexe métallique RuCl2 (rs mésitylène) 2.

Celui-ci est utilisé sous une forme chelatée par un dérivé diphényléthylènediamine de formule A dans laquelle Ra représente un radical choisi parmi C6H5CO-, pCH30C6H4SO2-, C6H5SO2-et CF3SO2-. En fait, parmi les radicaux sulfonés testés, c'est le radical CF3SO2-qui est considéré comme le ligand le moins intéressant en terme de rendement énantiosélectif.

La présente invention a précisément pour objet de proposer de nouveaux dérivés diaminés ou analogues susceptibles de constituer des ligands chiraux efficaces pour la synthèse asymétrique et notamment pour l'hydrogénation asymétrique de fonctions cétoniques.

# a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue un premier objet de l'invention de nouveaux produits, à savoir des dérivés diaminés ou analogues répondant à la formule générale suivante :

dans laquelle -B représente (i)-CO-, ou (ii)-SO,-, -Rf représente (i) un atome d'halogène, de préférence le fluor, (ii) un radical alkyle de préférence en C, à C, 2 et plus préférentiellement en C2 à C6, ou cycloalkyle de préférence en C3 à C12, et plus préférentiellement en C6, mono-, poly-ou per-halogéné dont la chaîne halogénoalkyle est éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre, (iii) un radical aryle, de préférence en C6 à C12, substitué par au moins un radical alkyle halogéné tel que défini en (ii), et de préférence deux radicaux alkyles perhalogénés en C, à C3, (iv) un radical aryle, mono-, poly-ou per-halogéné de préférence en C6 à C12 et plus préférentiellement en C6, ou (v) un radical choisi parmi RA-CF2-, RA-CF2-CF2-, RA-CF2-CF (CF3)-, CF3-C (RA) F-et (CF3) RA-avec RA représentant un atome d'hydrogène ou possédant l'une quelconque des significations données ci-dessous pour RB et Rc, -Y représente un groupement OH, SH, NH2, NHRB ou NRBRC, avec RB et Rc différents d'un atome d'hydrogène et représentant indépendamment l'un de i'autre un radical choisi parmi : (i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C10, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle, (ii) une chaîne alcényle, de préférence en C2 à Ciao, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) carboxyle ;

(iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C12, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) alkyle ou alcényle ; (iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C, S, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C15, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; -A symbolise un squelette de formule générale la ou lb. dans lesquelles -R'et R"représentent indépendamment l'un de l'autre un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical cycloaliphatique saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique incorporant ou non un ou plusieurs hétéroatomes sous réserve que lorsque B représente un groupement SO2, n a pour valeur zéro, Rf représente un groupement CF3, Y représente un groupement NH2 alors R'et R"ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ; ledit radical cycloaliphatique étant le cas échéant porteur d'un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié avec la chaîne alkyle pouvant être interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou fonction carbonyle et le cas échéant substituée de préférence en fin de chaîne par un radical cyclique aromatique ou non ; lesdits radicaux pouvant le cas échéant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, de préférence le fluor et/ou un ou plusieurs radicaux alkyles

en C, à C6 de préférence en C, à C4 ou encore les deux substituants R'et R"sont liés entre eux de manière à constituer un radical cycloaliphatique tel que défini ci-dessus, -X représente un groupement méthylène le cas échéant substitué, -n est un entier variant de zéro à 3, et -Ar, et Ar2 symbolisent, indépendamment l'un de l'autre deux cycles aromatiques substitués ou non, condensés ou non et portant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence en C6 à C, 2 et pouvant former des systèmes ortho ou ortho et péri-condensés entre eux, -x et y repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le squelette symbolisé par A et les groupements amino et Y et ses dérivés.

Au sens de la présente invention, on entend couvrir sous le terme « dérivés » notamment les sels organiques ou minéraux des composés de formule I de même que leurs mélanges racémiques et leurs isomères optiquement actifs.

De manière inattendue et en contradiction avec les résultats publiés avec le dérivé trifluorométhanesulfonyle de la formule A, évoqués précédemment, les inventeurs ont mis en évidence que la présence d'un groupement fortement électroattracteur au niveau de la ou de l'une des fonctions amines permettait d'améliorer significativement les réductions asymétriques de cétones lorsqu'elles sont catalysées par les complexes métalliques correspondants.

La cinétique de la réaction est significativement augmentée et t'énantiomère attendu est récupéré avec un taux de conversion supérieur pour un rendement énantiomérique équivalent.

C'est ainsi que le groupement électroattracteur s'avère tout particulièrement efficace lorsqu'il comprend dans sa structure au moins un atome d'halogène et plus préférentiellement un atome de fluor.

Selon I'invention, le groupement électroattracteur figurant sur I'atome d'azote de la fonction amine de la formule générale I, est représenté par un groupement BRf dans lequel Rf représente (i) un atome d'halogène, de préférence le fluor, (ii) un radical alkyle en C, à C10 de préférence en C2 à C6, ou cycloalkyle en C3 à C10 de préférence en C6, mono-, poly-ou per- halogéné, (iii) un radical phényle substitué par au moins un radical alkyle en Cl à C4 mono-, poly-ou per-halogéné, et de préférence deux radicaux alkyle perhalogénés en C, à C3, ou (iv) un radical aryle mono-, poly-ou perhalogéné en C6.

Plus préférentiellement, Rf représente un radical CF3, CnF2n+1 avec n représentant un entier égal ou supérieur à 2 comme par exemple C4Fg ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène de préférence de fluor, ou par un ou plusieurs groupements alkyle enC,-C2 mono-, poly-ou per-fluoré.

Les composés dans lesquels B représente SO2 sont particulièrement intéressants.

Comme exemple préféré de groupements Y, on peut plus particulièrement citer les radicaux NH2 et NHRB, avec RB tel que défini précédemment.

Dans les formules générales précédentes et qui suivent, le ou les atomes d'halogène mentionnés à titre de substituant sont de préférence représentés par un atome de fluor.

Selon une première variante de l'invention, les composés de formule générale I répondent à la formule générale l'b

dans laquelle : Rf, (x), (y) et Y sont tels que définis précédemment et Arl et Ar2 figurent ensemble un groupement aromatique.

Dans t'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4ème ed., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes. Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.

Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène. Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote.

A titre illustratif des dérivés hétéroaromatiques monocycliques convenant à la présente invention, on peut notamment citer les dérivés pyridinique, pyrimidinique, pyridosinique et pyrasinique.

Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent égaiement être substitués. Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.

A titre illustratif de ce type de composés, on peut notamment citer les dérivés du naphtalène, de la quinoléine et de l'isoquinoléine.

A titre représentatif des composés répondant à la formule générale l'b, on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels Ar, et Ar2 figurent ensemble soit un groupement dérivant du diphényl-2,2'-diyle, soit un groupement dinaphtyle-2,2'-diyle.

Dans le cas où Arl et Ar2 figurent ensemble un groupement diphényl-2,2'-yle les deux noyaux phényles sont substitués de manière à bloquer la configuration de la structure correspondante.

Les composés de formule générale I dans laquelle A symbolise un squelette de formule la s'avèrent en fait tout particulièrement intéressants.

Plus préférentiellement, ces composés répondent à la formule générale l'a dans laquelle -Rf, X, n, (x), (y) et Y sont tels que définis ci-dessus en formule générale I, et -R'et R"représentent indépendamment l'un de l'autre un radical carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, sous réserve que lorsque n a pour valeur zéro, Rf représente un groupement CF3, Y un groupement NH2 alors R'et R"ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ou R'et R"peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 4 à 20 atomes saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique.

De préférence, Y représente un radical NH2 ou NHRB, avec RB tel que défini précédemment.

Dans les formules générales la et I'a, R'et R", identiques ou différents, peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont présentés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif.

Ainsi, R'et R"peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, R'et R"représentent un radical aliphatique, acyclique, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs, généralement, 1 à 3,

doubles liaisons. La chaîne hydrocarboné peut être éventuellement interrompue par un groupe, de préférence, un hétéroatome, et plus particulièrement, un atome d'oxygène ou d'azote ou bien porteuse de substituants, par exemple, un atome d'halogène, notamment, de chlore ou un groupe-CF3. Ce radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant éventuellement eux-mêmes porteurs d'un ou plusieurs substituants.

Comme exemples de tels radicaux, on peut notamment mentionner le radical benzyle.

Dans les formules générales I et I'a, les radicaux R'et R"peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué.

Comme exemples préférés de ce type de radicaux, on peut citer les radicaux cyclohexyles éventuellement substitués par des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

R'et R"peuvent être également fiés pour représenter des radicaux carbocycliques ou hétérocycliques, mono-ou poly-cycliques, saturés, insaturés ou aromatiques, de préférence bicycliques ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes de carbone dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6, le nombre total d'atomes de carbone étant égal de préférence à 5.

A titre illustratif de ce type de structure, on peut mentionner notamment les radicaux cycliques suivants :

Ainsi, les radicaux R'et R"peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre selon un mode préféré un radical hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale I'c dans laquelle : -n'représente un entier de 0 à 5 et -Q un radical choisi parmi : # un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radicai alkoxy linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle, un groupe-OH, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> un groupe-NH2,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> groupe-NO2,#un un radical phényle, un atome d'halogène, un groupe CF3, un groupe SRD, ou un groupe ORD avec RD répondant à la définition figurant ci- dessus pour Re.

R'et R"peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un radical hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho-et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un radical naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.

R'et R"peuvent également représenter indépendamment l'un de I'autre un radical hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet hétérocycle peuvent également être substitués.

R'et R"peuvent aussi représenter un radical hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un radical constitué par au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho-et péri-condensés, ou soit un radical condensé par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho-ou ortho-et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.

A titre d'exemples de groupements R'et R"de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les radicaux furyle, pyrrolyle, thiényie, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, piridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les radicaux quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle, indolyle.

Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par I'homme du métier.

A titre d'exemples des composés de formule générale I'a, on peut plus particulièrement citer ceux dans lesquels n a pour valeur 0.

Sont particulièrement intéressants, les composés de formule générale I'a dans laquelle :

-R'et R"représentent tous deux un groupement phényle, sous réserve que lorsque Rf représente un groupement CF3 et Y représente un groupement NH2 alors au moins l'un des R'et R"est au moins monosubstitué ou -R'et R"sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical cyclohexyle.

A titre représentatif de ce type de composés, on peut notamment citer le chlorure d'ammonium du (1S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1,2- cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1,2- cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)-N-trifluorométhanephénylsulfonyl-1,2- cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)-N-N- (Nonafluorobutanesulfonyl)-1,2 -diphényléthylènediamine, le (1 S, 2S)-N- (Nonafluorobutanesulfonyl) -1,2 cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)-N-(pentafluorophényisulfonyl)-1,2 cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)-N- (pentafluorophénylsulfonyl) -1,2-diphényléthylènediamine, le (1S, 2S)-N- (3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1,2-cyclohexanediamine, le (1S, 2S)-N- (3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1,2-diphényléthylènediamine.

Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale I sont particulièrement intéressants lorsqu'ils se présentent sous une forme optiquement active.

A cet effet, les deux carbones de la formule générale I impliqués respectivement au niveau des liaisons symbolisées par (x) et (y) constituent deux centres de chiralité qui sont de préférence de même configuration.

Un autre objet de l'invention réside dans le procédé de préparation des composés de formule générale 1.

Plus précisément, la présente invention a pour second objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale I dans lequel on fait réagir un composé de formule générale 11

avec A et Y étant tels que définis ci-dessus avec un composé de formule générale III Rf-B-X' (III) avec Rf et B étant tel que définis ci-dessus et X'représentant un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le fluor ou encore dans le cas où B représente S02 un groupement OSO2Rf et en ce que l'on récupère ledit composé de formule générale 1.

En fait, les conditions opératoires retenues pour réaliser la synthèse des composés de formule générale I selon le procédé revendiqué sont généralement dictées par la nature chimique des composés de départ. La mise en oeuvre de ce type de réaction relève en fait des compétences de I'homme de I'art.

La réaction peut être conduite dans un solvant organique usuel et préférentiellement dans le dichlorométhane ou 1,2-dichloroéthane.

La température est généralement comprise entre O°C et le reflux du solvant et est de préférence proche ou égale à la température ambiante.

Généralement la réaction est conduite à pression atmosphérique.

On préfère égaiement conduire la réaction sous atmosphère composée de gaz inertes tels que t'azote ou les gaz rares, par exemple I'argon. D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu.

Un mode de réalisation pratique consiste à charger le dérivé de formule 11 dans le solvant puis à lui ajouter lentement I'agent de sulfonylation de formule 111.

La réaction est effectuée pendant un délai suffisant pour obtenir la transformation du produit de formule 11 en formule 1. Le composé final est isolé par les techniques classiques de milieu réactionnel.

II est possible de réaliser la réaction discutée ci-dessus en présence d'une base. La quantité de cette base est ajustée de manière à piéger I'acide halogéné libéré. Généralement, elle est en excès pouvant aller jusqu'à 3 fois la quantité stoechiométrique.

Comme évoqué précédemment, les composés de formule générale I, I'a et l'b sont tout particulièrement intéressants sous leur forme optiquement active.

C'est ainsi que la présente invention vise également l'utilisation d'un composé de formules générales 1, I'a et l'b, sous une forme optiquement active pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser des synthèses asymétriques en chimie organique.

Les composés de formules 1, I'a et l'b, sous une forme optiquement active, s'avèrent ainsi tout particulièrement utiles pour la préparation de coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser une hydrogénation asymétrique énantiosélective de dérivés cétoniques.

II a égaiement été montré que ces mêmes composés de formules générales 1, I'a et l'b, sous une forme optiquement active, pouvaient être utilisés pour préparer des coordinats de complexes métalliques catalytiques utiles pour réaliser une oxydation énantiosélective de fonctions hydroxyles.

En conséquence, la présente invention a égaiement pour objet un complexe métallique à base d'un métal de transition et comprenant à titre de ligand dudit métal au moins une forme optiquement active d'un composé de formules générales 1, I'a et l'b, telles que définies ci-dessus.

Comme exemples de métaux de transition capables de former des complexes conformes à la présente invention, on peut citer notamment

les métaux tels le rhodium, le ruthénium, le rhénium, I'iridium, le cobalt, le nickel, le platine, le palladium.

Parmi les métaux précités, le rhodium, le ruthénium et l'iridium sont préférés.

Comme exemples de complexes métalliques conformes à la présente invention, on peut plus particulièrement citer ceux répondant à la formule générale IV dans laquelle : -A, B, Rf et Y sont tels que définis précédemment en formule 1, -les carbones portant les liaisons (x) et (y) possèdent la même configuration absolue, -M est un métal de transition choisi parmi le rhodium, le ruthénium, le rhénium, I'iridium, le cobalt, le nickel, le platine et le paladium, -Z représente un ligand anionique coordinant et -L représente un ligand aliphatique insaturé comprenant au moins une double liaison ou un ligand carbocyclique ou hétérocyclique de préférence de 5 à 8 atomes et comprenant au moins une double liaison, chargé ou non.

La valence au niveau de l'atome de métal étant susceptible de varier, la nature et le nombre de ligands L et Z sont alors ajustés en conséquence par l'homme de I'art.

Sont tout particulièrement intéressants les composés de formule IV dans laquelle -M représente le ruthénium, le rhodium ou l'iridium, -Z représente un atome d'halogène de préférence le chlore ou le brome,

-L représente un ligand aromatique en Cl à C, 2 ou un ligand cyclopentadiényle ou cyclooctatriène substitué le cas échéant par un ou plusieurs groupements alkyle en C, à C4.

De préférence, ce complexe répond à la formule générale IVa dans laquelle : -R'et R"représentent indépendamment l'un de !'autre un radical carbocyclique ou hétérocyclique en C, à C20 saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique tel que défini précédemment, sous réserve que lorsque Rf représente un groupement CF3, Y un groupement NH2 alors R'et R"ne représentent pas simultanément un noyau phényle non substitué ou R'et R"sont liés entre eux de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un radical carbocyclique ou hétérocyclique de 4 à 20 atomes saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique, et -Rf représente (i) un atome d'halogène, de préférence le fluor, (ii) un radical alkyle en C, à C, o ou cycloalkyle en C3 à C, o, poly- ou per-halogéné, (iii) un radical phényle substitué par au moins un radical en C, à C4 polyhalogéné, (iv) un radical phényle mono-, poly-ou per-halogéné et -Y, L et Z sont tels que définis ci-dessus.

Selon un mode préféré, Y représente un radical NH2 ou NHRB, avec RB tel que défini précédemment.

Comme exemples plus spécifiques, on peut citer les complexes répondant à la formule générale IVb.

avec L, Z et M tels que définis ci-dessus.

Sont particulièrement intéressants les composés de formule IVb dans laquelle -L représente un aromatique choisi parmi le benzène, le para- méthylisopropylbenzène ou I'hexaméthylbenzène, -Z un atome de chlore ou un atome de brome, et -M un atome de ruthénium.

Sont tout particulièrement intéressants les complexes conformes à la présente invention possédant à titre de ligand un composé choisi parmi le (1 S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1, 2-cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)- N-trifluorométhanephénylsulfonyl-1,2-cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)-N- N- (Nonafluorobutanesulfonyl)-1, 2-diphényléthylènediamine, le (1 S, 2S)-N- (Nonafluorobutanesulfonyl)-1,2 cyclohexanediamine, le (1S, 2S)-N- (pentafluorophénylsulfonyl)-1,2 cyclohexanediamine, le (1 S, 2S)-N- (pentafluorophénylsulfonyl)-1,2-diphényléthylènediamine, le (1 S, 2S)-N- (3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1,2-cyclohexanediamine, le (1S, 2S)-N- (3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl) 1,2- diphényléthylènediamine.

La présente invention propose également un procédé de préparation desdits complexes consistant à faire réagir une forme optiquement active d'un composé de formule générale I telle que définie ci-dessus avec le composé de métal de transition retenu dans un solvant organique approprié.

Les complexes comprenant à titre de ligand le composé de formule I précité et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.

Pour la préparation des complexes de ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta, 1, Nr. 1, pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes à t'article de Schrock R. et Osborn J. A. [Journal of the American Chemical Society, 93, pp. 2397 (1971)].

La réaction est généralement conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25°C) et la température de reflux du solvant réactionnel.

Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les hydrocarbures aliphatiques, halogénés ou non et plus particulièrement I'hexane, I'heptane, I'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou cétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, t'acétone, le méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence, le méthanol, I'éthanol ou l'isopropanol.

Les complexes métalliques selon l'invention, récupérés selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) sont utilisés dans des réactions d'hydrogénation asymétrique de substrats précisés ci-après.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un complexe métallique tel que défini ci-dessus pour réaliser la synthèse organique asymétrique et plus particulièrement la réduction asymétrique de dérivés cétoniques.

Elle vise également l'utilisation d'un complexe métallique tel que défini ci-dessus pour réaliser l'oxydation catalytique énantiosélective d'un alcool secondaire chiral sous forme d'un mélange racémique.

Les dérivés cétoniques susceptibles d'être hydrogénés par un complexe métallique conforme à l'invention répondent de préférence à la formule générale V

dans laquelle -R, et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : (i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C, 0, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à C, o, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C, 2, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) alkyle ou alcényle ; (iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C, 5, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à Cul,, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; et -* indique la présence éventuelle dans R2 d'un centre d'asymétrie situé en position a de la fonction carbonyle.

A titre représentatif des substituants R2 possédant un centre d'asymétrie, on peut particulièrement mentionner les radicaux R2 dont I'atome de carbone portant le centre d'asymétrie est substitué par une fonction amine mono-ou di-substituée et par une fonction ester.

Avantageusement, I'utilisation d'un complexe selon l'invention pour réduire un mélange racémique de dérivés cétoniques de ce type, c'est-à- dire possédant en a de la fonction cétonique un centre d'asymétrie, permet d'obtenir le dérivé hydroxylé correspondant en contrôlant la

stéréochimie de deux centres d'asymétrie. On assiste à une résolution dynamique cinétique de l'ensemble de la molécule.

Le procédé de l'inventiion s'applique tout particulièrement à la préparation d'un composé hydroxyle optiquement actif de formule générale VI dans laquelle : -R, et R2 représentent indépendamment l'un de I'autre : (i) une chaîne alkyle, de préférence en C, à C, 0, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes carboxyle, (ii) une chaîne alcényle ou alcynyle, de préférence en C2 à C, 0, éventuellement interrompue par un ou plusieurs atome (s) d'oxygène ou de soufre ou fonction (s) carbonyle et éventuellement substituée par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) carboxyle ; (iii) un groupe aryle, de préférence en C6 à C1 2, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou groupe (s) alkyle ou alcényle ; (iv) un groupe arylalkyle, de préférence en C7 à C, 5, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ; (v) un groupe arylalcényle, de préférence en C8 à C, 5, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène, et -* signale la présence d'un centre de chiralité au niveau du carbone, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la réduction asymétrique d'un composé de formule générale V

tel que défini ci-dessus en présence d'un complexe métallique dont le métal de transition possède à titre de ligand au moins une forme optiquement active d'un composé de formule générale I telle que définie précédemment.

De préférence, le complexe répond à une des formules IV précisées ci-dessus.

Selon une variante privilégiée de l'invention, le complexe est généré in situ dans le milieu réactionnel de la réduction catalytique selon le procédé évoqué ci-dessus. Ce n'est qu'une fois le complexe préparé, que le dérivé cétonique de formule V à traiter est ajouté audit milieu.

La réduction asymétrique sélective dudit substrat de formule V est effectuée en utilisant donc comme catalyseur un complexe métallique selon l'invention c'est-à-dire ligandé par un dérivé optiquement actif de formule générale 1.

La réduction du dérivé cétonique s'effectue généralement à une température comprise entre 5°C et 100°C en présence d'un donneur d'hydrogène.

Comme il ressort des exemples ci-après, il est possible d'accélérer significativement la cinétique de la réaction en augmentant la température du milieu réactionnel sans porter préjudice au rendement énantiomérique.

En conséquence, I'homme de I'art est à même de fixer la plage de température adéquate pour obtenir le meilleur compromis entre la vitesse de réaction et le rendement énantiomérique. Généralement, cette température est comprise entre 20°C et 50°C.

Le donneur d'hydrogène est classiquement représenté par un alcool secondaire inférieur ou un mélange acide formique/amine tertiaire. Généralement, ce donneur d'hydrogène est utilisé à titre de solvant. A titre représentatif des alcools secondaires inférieurs, on peut notamment citer le 2-ou 3-butanol et l'isopropanol.

Le complexe à base du composé de formule générale I et du métal de transition est utilisé à raison de 1/10000 à 1/1 moles par rapport au

composé carbonylé de formule générale V. II apparaît que l'augmentation du rapport catalyseur/substrat n'a pas d'incidence significative sur t'énantiosétectivité de la réduction.

La réaction est réalisée de préférence dans un co-solvant organique. On fait appel à n'importe quel solvant dans la mesure où il est stable dans les conditions opératoires. On a de préférence recours à un solvant organique polaire comme le dichlorométhane.

La concentration du substrat dans le solvant varie avantageusement entre 0,01 et 3 moles par litre.

On peut éventuellement ajouter, lors de la réaction un composé basique. Ce composé basique peut être une base alcaline telle que I'hydroxyde de sodium ou de potassium ou bien une amine primaire, secondaire ou tertiaire, et plus particulièrement la pyridine, la pypéridine, la triéthylamine, et de préférence la triéthylamine. II active le catalyseur en générant I'hydrure métallique correspondant.

Comme mentionné précédemment, la mise en oeuvre des composés de formule générale I à titre de ligands permet d'améliorer significativement l'excès énantiomérique et la cinétique dans certaines réactions asymétriques, notamment dans les réactions d'hydrogénation de fonctions cétoniques en alcools secondaires.

Les exemples qui figurent ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.

EXEMPLE 1 Trifluorométhanesulfonylation de la diaminocyclohexane.

Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique.

On charge : -4,82 g de (1 S, 2S)-1,2-cyclohexanediamine, -7,11 g de chlorure de trifluorométhanesulfonyle, et

-40 ml de dichlorométhane.

On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée de 30 min) I'agent de sulfonylation au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures puis le précipité formé filtre. On le rince avec du diéthyléther. On sèche le produit sous vide.

On récupère 9,24 g d'un solide blanc correspondant au chlorure d'ammonium du (1S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1,2- cyclohexanediamine ce qui correspond à un rendement de 74 %.

Dans un erlenmeyer de 100 ml, on charge 3,99 g du solide et 15 ml d'eau distillée. On ajuste le pH de cette phase aqueuse entre 7 et 8 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2M. On laisse 16 heures à température ambiante. On filtre le produit cristallisé. On le sèche sous vide. 1,78 g de (1 S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1,2- cyclohexanediamine sont récupérés avec un rendement de 51 %.

EXEMPLE 2 Trifluorométhanephénylsulfonylation de la diaminocyclohexane.

Dans un ballon de 10 ml on charge : -50 mg de (1S, 2S)-1,2- cyclohexanediamine, -89 mg de chlorure de 4-trifluorométhanephénylsulfonyle, -4,5 mi de dichlorométhane.

On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de glace. On additionne lentement le chlorure de 4-trifluorométhanephénylsulfonyle à I'aide d'une seringue. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. On dilue avec 5 ml de dichlorométhane puis

la solution est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (8ml) puis séchée sur Na2S04. Après évaporation du solvant, on récupère 102 mg d'une poudre blanche correspondant au (1S, 2S)-N- (4- trifluorométhanephénylsulfonyl)-1, 2-cyclohexanediamine ce qui correspond à un rendement de 88 %.

EXEMPLE 3 Trifluorométhanesulfonylation de la 1,2-diphényléthylènediamine.

Dans un ballon tricol de 100 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge : -4,97 g de (1S, 2S)-1,2-diphényléthylènediamine, -3,94 g de chlorure de triftuorométhanesutfonyte, et -30 ml de dichlorométhane.

On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée de 30 min) I'agent de sulfonylation au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures et le précipité blanc formé filtre. On ajoute 20 ml de dichlorométhane puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'HCI 2M et avec de t'eau saturée en NaCI. On concentre la phase organique puis on filtre le solide blanc formé. On sèche sous vide le solide blanc.

On récupère 1,8 g de (1 S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1,2- diphényléthylènediamine.

EXEMPLE 4 Réduction de I'acétophénone.

On utilise à titre de milieu réducteur un mélange composé de :

-isopropanol/KOH - [RuCip-cymène)] - (1 S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1, 2-cyclohexanediamine.

Dans un ballon de 250 ml, muni d'un réfrigérant, d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge : -10 mmoles d'acétophénone -5.10-2 mmole de [RuCl2(p-cymène)]2 -0.1 mmole de (1 S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1,2- cyclohexanediamine -0.25 mmole de KOH et -100 mi d'isopropanol.

On commence par charger le complexe de ruthénium, le ligand et 20 mi d'isopropanol puis on établit une atmosphère d'argon. On chauffe le milieu réactionnel à une température de 80°C pendant 30 min. On charge alors 80 mi d'isopropanol, la potasse et I'acétophénone. On laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 72 heures à 22°C. On dose le produit formé à savoir le 1-phényléthanol ainsi que l'excès énantiomérique par chromatographie en phase gazeuse.

On obtient 68% du 1-phényléthanol avec un excès énantiomérique de 82% en faveur de l'isomère S.

EXEMPLES 5 ET 6 Réduction de I'acétophénone.

On utilise comme milieu réducteur : -un mélange azéotropique d'acide formique et de triéthylamine -le [RuCip-cymène)] complexe métallique et -le (1S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1, 2-cyclohexanediamine ou le (1 S, 2S)-N-trifluorométhanesulfonyl-1, 2-diphényléthylènediamine comme ligand chiral.

Dans un ballon de 25 ml, muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge :

-10 mmoles d'acétophénone -0.05 mmole de [RuCI2 (p-cymène)] 2 -0.1 mmole de ligand -2 ml d'acide formique -3 ml de triéthylamine.

On commence par charger le complexe de ruthénium, le ligand et 10 ml d'isopropanol. On établit une atmosphère d'argon puis on chauffe le milieu réactionnel à une température de 80°C pendant 30 min. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient un solide de couleur rouge.

Dans un autre ballon de 25 ml, refroidi par un bain de glace et muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge 3 ml de triéthylamine, 2 ml d'acide formique et 10 mmoles d'acétophénone. On purge le mélange réactionnel avec de !'argon puis on transfert cette solution dans le ballon contenant le catalyseur.

On laisse le mélange réactionnel à une température ambiante (22°C) sous agitation. La durée de la réaction est mentionnée dans le tableau ci-après.

On dose le produit formé à savoir le (1 S)-1-phényléthanol par chromatographie en phase gazeuse.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 1 ci-après : Ce tableau rend également compte de la réduction de I'acétophénone en présence d'un ligand non conforme à la présente invention, le (1S, 2S)-N-tosyl-1, 2-cyclohexanediamine.

Tableau 1 Exemple ligand durée Rendement e. e. 5 h85%91%72 6 h99%93%45 Témoin h1%-38 NHp H

On note que seuls les ligands portant des atomes de fluor sur le carbone en a du groupement sulfonyle sont efficaces.

EXEMPLES 7 ET 8 Réduction de I'acétophénone.

On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire en modifiant la température.

Les résultats sont consignés dans le tableau suivant : Tableau 2 Exemple Temperature Duree Rendement e. e. 7 50C 15 jours 27% 92% 8 50°C 5 h 99 % 88 %

II s'avère possible d'augmenter la vitesse de réaction par chauffage du milieu réactionnel sans porter préjudice au rendement énantiomérique.

EXEMPLE 9 Réduction de I'acétophénone.

On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire en modifiant le rapport substrat/catalyseur.

On effectue donc la réduction sur 1 mmole d'acétophénone au lieu de 10 mmoles dans l'exemple 5 en gardant toute chose égale par ailleurs.

On obtient, au bout de 21 heures à 22°C, 99% du 1-phényléthanol avec un excès énantiomérique de 92% en faveur de l'isomère S.

! t apparaît que l'augmentation du rapport catalyseur/substrat n'a pas d'incidence significative sur t'énantiosétectivité de la réduction.

EXEMPLES 10 ET 11 Réduction de I'acétophénone.

On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire mais en modifiant la nature du complexe

métallique. Le complexe retenu est ligand6 avec le (1 S, 2S) N- trifluorométhanesulfonyl-1, 2-cyclohexanediamine.

Tableau 3 Ref Complexe Durée Rendement e. e. Ex. métallique 10 [Cp*IrClj, 96 h 52 90 11 [CpRhCl2]2 72 h 86 89 5 [RuCI2 (p-cymène)] 72 h 85 91 Les résultats sont comparables en terme d'énantiosélectivité.

EXEMPLES 12 ET 13 Réduction de la 3', 4'-diméthoxyacétophénone.

On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 5 dont on reproduit le mode opératoire en utilisant soit le ligand préparé dans l'exemple 1, soit le ligand préparé dans l'exemple 3.

La durée est mentionnée dans le tableau ci-après. On dose le produit formé à savoir le (R)-3', 4'-diméthoxy-1-phényléthanol par chromatographie liquide haute performance.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 4 ci-après :

Tableau 4 Ref Ligand Rendement e. e. ex. H t NHSOoCF 12 NHS02CF3 g3 % 75 % = NH2 H 13 Ph H NHS02CF3 87% 80% Ph H NH2 EXEMPLE 14 Préparation des dérivés ß-keto-a-acide aminé 1 a, 1 b.

Les dérivés ß-cétonique-a-acide aminé utilisés sont les suivants : 1 a, b a : R=Me b : R=H -Préparation du (3,4)-diméthoxyphényl)-2- (benzoyloxycarbonyl) méthylamino-3-oxopropanoate de méthyle (1A).

A du LHMDS hexamethyldisilazane de lithium refroidi à-78°C (1,06 M dans le THF, 2 équivalents) est ajoutée une solution de Cbz-Sar-Ome

(1 équivalent, 0,5 g/ml dans le THF), dans le THF. Après agitation pendant 1 heure, une solution du chlorure de I'acide 3,4- diméthoxybenzoique (1 eq., 0,5 g/ml THF) est ajouté via une canule. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min, versé dans une solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait avec EtOAc. La phase organique est séchée avec une solution de chlorure de sodium suivie par du MgSO4. H2O. Par concentration on obtient un sirop de couleur ambrée dans un rendement quantitatif.

RMN-'H (300 MHz, CDC13) : b 2.84-2.86 (m, 3H, Nme), 3.62-3.91 (m, 9H, CO2Me, 2xOMe), 5.13-5.14 (m, 2H, CHzPh), 6.12 et 6.40 (2s, 0.8H, CH keto), 6.58-7.62 (m, 8H, CH2Ph).

-Préparation du (3,4)-diméthoxyphényl)-2- (benzoyloxycarbonyl) méthylamino-3-oxopropanoate de méthyle (1 b).

L'acide aminé cétonique 1b est préparé à partir du chlorure de I'acide 3,4-diméthoxybenzoïque suivant le protocole décrit pour le dérivé 1a. Le résidu concentré est ensuite purifié par chromatographie (éluent : hexane/EtOAc 3 : 1, puis 2 : 1) et cristallisé (hexane/EtOAc) pour conduire un rendement de 60 % en dérivé 1 b.

RMN-'H (300 MHz, CDCI3) : # 3.62 et 3.74 (2 br s, 3H, CO2Me), 3.94 et 3.98 (2s, 6H, 2xOMe), 5.15 (s, 2H, CH2Ph), 5.97 et 6.00 (d, 1.9H, CH keto ; J=7.9Hz), 6.20 et 6.22 (d, 0.9H, NH ; J=7.9Hz), 6.94-7.83 (m, 8H, C6H3CH2Ph) EXEMPLE 15 Hydrogénations asymétriques par transfert hydrogène de dérivés ß-keto- a-acide aminé à I'aide de complexes Ru (II) chiraux.

Le protocole général mis en oeuvre est le suivant : [RuCI2 (p-cym)] 2 et la diamine chirale (1,5 équivalent par rapport atome de Ruthénium) sont agités dans de l'iso-propanol (1 ml, sec) à 80-

85°C pendant 3 heures sous argon. Après refroidissement à la température ambiante, I'acide aminé cétonique (1 mmole) dans le dichlorométhane (1 ml distillé sur du CaH2) et un mélange d'acide formique-triéthylamine (5 : 2,1 ml) sont ajoutés consécutivement.

L'agitation est maintenue à 50°C au temps indiqué dans le tableau 5. Le milieu réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle (15 ml) en présence d'une solution saturée de bicarbonate de sodium (15 ml). La phase organique est ensuite lavée avec une solution de chlorure de sodium (15 ml), séchée sur MgS04 et concentrée de manière à conduire au dérivé hydroxy-de I'acide aminé attendu.

Les dérivés threo-2a et erythro-2a obtenus à 1'issu de l'hydrogénation catalytique sont caractérisés par RMN : <BR> <BR> -threo-(3, 4-diméthOxyphényl)-2-[(benzoyloxycarbonyl) méthylamino]- 3-hydroxypropanoate de méthyle (threo-2a).

RMN-'H (300 MHz, CDC13) : 6 2.92 et 3.08 (2 br s, 3H, Nme), 3.69- 3.91 (m, 9H, CO2Me, 2xOMe), 4.71-5.39 (m, 4H, CHN, CH2Ph, CHOH), 6.83-6.93 (m, 3H, C6H3), 7.15-7.35 (m, 5H, CH2Ph). erythro- (3,4-dimétoxyphényl)-2- [ (benzoyloxycarbonyl) méthylamino]- 3-hydroxypropanoate de méthyle (erythro-2a).

RMN-'H (300 MHz, CDCI3) : 6 2.58 et 2.60 (2 br s, 3H, NMe), 3.65 et 3.74 (2s, 3H, CO2Me), 3.80 et 3.87 (2s, 6H, 2xOMe), 4.08-4.17 (m, 1H, CHN), 4.71 (br s, 1H, OH), 5.04-5.26 (m. 3H, CH2Ph, CHOH), 6.72-6.92 (m, 3H, C6H3), 7.24-7.39 (m, 5H, CH2Ph).

Les composés 2a, b (0,5 mmoles) sont ensuite déprotégés selon le protocole suivant : On les agite avec 10% de Pd-C (15 mg) et HCO2NH4 (0,13 g, 4 eq.) dans le méthanol toute une nuit. Le mélange est ensuite filtré sur Célite,

concentré, et extrait avec le dichiorométhane (10 ml) en présence d'une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml) et une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 ml). La phase organique est séchée (Na2SO4) et concentrée pour conduire à environ 95% de 2a, b. Avant la détermination de t'excès énantiomérique par HPLC sur colonne Chiralpack AD, I'échantilion est purifié sur plaque PLC (CH2CI2/EtOH 40 : 1).

Les produits ainsi obtenus sont caractérisés par RMN.

L'ester threo- (3, 4-diméthoxyphényl)-N-méthylsérine de méthyle (threo-2a).

RMN-'H (300 MHz, CDCI3) : 6 2.41 (s, 3H, Nme), 3.20 (d, 1H., CHN ; J=7.9Hz), 3.56 (s, 3.56 (s, 3H, CO2Me), 3.87 et 3.89 (2s, 6H, 2xOMe), 4.53 (d, 1 H, CHOH : J=7.9Hz), 6.82-6.92 (3H, m, C6H3).

L'ester erythro -(3,4-diméthoxyphényl)-n-méthylsérine de méthyle (erythro-2a).

RMN-'H (300 MHz, CDCl3) : 8 2.42 (s, 3H, Nme), 3.53 (d, 1H., CHN ; J=5.7Hz), 3.69 (s, 3H, CO2Me), 3.87 et 3.88 (2s, 6H, 2xOMe), 4.93 (d, 1 H, CHOH : J=5.7Hz), 6.76-6.84 (3H, m, C6H3).

Le tableau 5 ci-après rend compte des conditions opératoires en termes de temps et rapport substrat/catalyseur retenus pour chaque ligand chiral testé et des rendements en dérivés hydroxyles obtenus ainsi qu'en énantiomères.

Tableau5 Conditions produits essai substrat diamine chirale S/C Temps, conv., threo/% cec h % a erythrob 1 1 a 40 96 25 97/3 72 NH. 2 1 a 40 95 65 95/5 94 Ht 3 1 a 75 95/5 82 phNHSOZ Ph'NH2 4 1 a NHSO2cF3 40 72 >95 95/5 98 NH2HCi d 5 la NHSO2CF3 40 72 100 88/12 86 NHzHCI 6 1 a Ph""NHSO2CF3 40 35 100 95/5 99 ph NHZ 7 lb a NHSO2CF3 40 42 100 94/4 ''NH HCI 2 Ph,, NHSOZCF3 8 lb 15 100 92/8 Ph NH2

a Estimé par analyse'H-RMN b Déterminé par analyse'H-RMN à 300 MHz du composé 3 déprotégé d Déterminé par analyse HPLC en utilisant une colonne Chiralpack AD d [RuCl2 (benzène)] est utilisé.

On note que l'énantiosélectivité est plus faible lorsque les ligands chiraux ne sont pas conformes à l'invention (essais 1 et 3).

De plus, il est nécessaire de prolonger significativement la réaction dans le temps pour ces deux essais afin d'obtenir un rendement énantiomérique significatif.

EXEMPLE 16 Oxydation catalytique à I'aide de complexes de ruthénium selon !'invention.

L'oxydation est réalisée selon le schéma réactionnel suivant : 1) [RuCl2 (pcymène)] 2 HOH HOH Q %----NH2 9 + C Isopropanol (3/\ 2) oh Solvant 3a 3b 4 Dans un monocol de 25 ml, on introduit le complexe de ruthénium (31 mg, 0.05mmol), le ligand (2 éq.) en solution dans 10ml d'isopropanol.

Le milieu réactionnel est porté à 80°C sous atmosphère d'argon pendant 3/4 d'heure. On concentre à sec à t'évaporateur rotatif puis on introduit I'alcool racémique 3a-3b (1.2g, 10 mmol, 200 éq.) et le solvant (5 ml). Le mélange est alors dégazé par barbotage d'argon pendant'/2 heure puis, on ajoute la potasse en poudre (14mg, 0.25mmol, 5 éq.). Le milieu est agité sous atmosphère d'argon à 30°C.

On suit la réaction par CPG : colonne CYCLODEX B 236M 25mx0. 25pm ; température initiale de la colonne 100°C ; température finale de la colonne 150°C ; rate 2°C/min. ; température de 1'injecteur 150°C ; température du détecteur 240°C ; volume injecté 2pL1 ; Temps de rétention de la cyclopentanone = 2.25 min., du cyclopentanol = 2.6 min. n de I'acétophénone 5 = 6.6min., de 4=9.2min., de 3=9.8 min.

Par CCM : éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5 ; révélateur UV ; Rf acétophénone=0.44 ; Rf phényl éthanol = 0.28.

1) Essai avec un ligand chiral : -Le premier ligand répond à la formule suivante : Cet essai est réalisé dans I'acétone. Le milieu réactionnel est orange et devient marron en cours de réaction. Après 6 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 50% de 4 et un excès énantiomérique de 64% en faveur de I'alcool 3b.

En reprenant cet essai dans la cyclopentanone, on obtient un mélange réactionnel rouge qui devient marron en cours de réaction. Après 6 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 44% de 4 et un excès énantiomérique de 52% en faveur de I'alcool 3b.

-Le second ligand répond à la formule suivante :

Un premier essai réalisé dans l'acétone conduit à un milieu réactionnel rose. Après 5 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 53% de 4 et un excès énantiomérique de 85% en faveur de I'alcool 3b.

Le même essai réalisé dans la cylopentanone conduit à un milieu réactionnel rouge. Après 5 heures à 30°C, on obtient, en pourcentage surface, 41 % de 4 et un excès énantiomérique de 85% en faveur de I'alcool 3b.

EXEMPLE 17 (1 S, 2S)-N- (Nonafluorobutanesulfonyl)-1, 2-diphényléthylènediamine A une solution de (1S, 2S)-1,2-diphényléthylènediamine (100 mg, 0,47 mmol) et de 4-diméthylaminopyridine (57 mg, 0,47 mmol) dans I'acétonitrile (5 ml), on ajoute du fluorure de nonafluorobutanesulfonyle (100 pI, 0,56 mmol). Après agitation une nuit entière, une nouvelle partie de fluorure de nonafluorobutanesulfonyle est ajoutée (100 pIn 0,56 mmol).

Le mélange est ajouté une journée, concentré et extrait entre t'eau (10 mi) et l'acétate d'éthyle (20 ml). La phase organique est séchée (Na2SO4) et concentrée de manière à obtenir un mélange du produit de départ et du produit final. On réalise une purification par chromatographie (EtOAc/MeOH 40.1) suivie par un traitement avec de l'éther pour obtenir un composé sous forme cristalline (115 mg, 49 %).

RMN-'H (300 MHz, CDCI3) : 4,41 (d, 1H, CHNH2 ; J=3,0 Hz), 4,76 (d, 1 H, CHNH ; J=3,0 Hz), 7,38 (m, 1 OH, 2 x Ph).

EXEMPLE 18 Hydrogénation asymétrique au moyen d'un complexe de ruthénium comprenant à titre de ligand le composé de l'exemple 17.

[RuCtp-cymène) (12,5 limon) et (1 S, 2S)-N- (nonafluorobutanesulfonyl)-1,2-diphényléthylènediamine (30 pmol, 1,2 eq. par atome de ruthénium) sont agités dans de l'isopropanol (1 ml) à 80°C pendant 2 heures. L'oxopropanoate de méthyle 2- [ (benzyloxycarbonyl) méthylamino]-3- (3, 4-diméthoxyphényl) (0,40 g, 1 mmol) dans le dichlorométhane (1 ml) et HCO2H-Et3N (5.2,1 ml) sont ensuite successivement ajoutés à température ambiante. L'agitation est maintenue à 45 °C pendant 27 heures de manière à obtenir 10 % de conversion. Le mélange réactionnel est ensuite extrait entre t'acétate d'éthyle et une solution saturée de NaHCO3, la phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée (MgSO4) et concentrée.

RMN-'H (300 MHz, CDC13) : threo/erythro=95,5.

EXEMPLE 19 le (1 S, 2S)-N- [3,5-Bis (trifluorométhane) phénylsulfonyl]-1,2- cyclohexanediamine.

Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique : On charge : -0,50 g de (1S, 2S)-1,2-cyclohexanediamine, -1.37 g de chlorure de 3,5-bis (trifluorométhane) phénylsulfonyle, et -20 ml de dichlorométhane.

On commence par charger le chlorure de sulfonyle et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote).

Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 10 min) la diamine en solution dans du dichlorométhane (10 ml) au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures. Le milieu réactionnel est dilué avec

30 ml de dichlorométhane puis lavé avec 10 ml d'HCI (2M). La phase aqueuse est ajustée à un pH entre 7 et 8 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2M puis est extraite avec 2 x 25 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée sous vide. On récupère 330 mg d'un solide blanc correspondant au (1 S, 2S)-N- [3,5-bis (trifluorométhyl) benzènesulfonyl]-1,2- cyclohexanediamine.

EXEMPLE 20 (1S, 2S)-N- [3,5-Bis (trifluorométhane) benzènesulfonyl] 1,2- diphényléthylènediamine.

Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique : On charge : -2 g de (1S, 2S)-1,2-diphényléthylènediamine, -2.94g de chlorure de 3,5-bis (trifluorométhyl) benzènesulfonyle, et -25 ml de dichlorométhane.

On commence par charger la diamine et le dichlorométhane (20 ml) puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 10 min) le chlorure de sulfonyle en solution dans du dichlorométhane (5 ml) au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures puis le solide formé est filtré. Le solide est mis en solution dans du dichlorométhane (50 mi) puis cette phase organique est lavée avec de l'eau distillée (10ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée sous vide. On récupère 2.2 g d'un solide blanc correspondant au (1 S, 2S)-N- [3,5- bis (trifluorométhyl) benzènesulfonyl]-1, 2-diphényléthylène diamine.

EXEMPLE 21 (1 S, 2S)-N- (pentafluorobenzènesulfonyl) 1,2-cyciohexanediamine.

Dans un tricol de 50 ml, muni d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique : On charge : -0,50 g de (1S, 2S)-1,2-cyclohexanediamine, -650 pI de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, et -10 ml de dichlorométhane.

On commence par charger la diamine et le dichlorométhane puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 5 min) le chlorure de sulfonyle au moyen d'une seringue. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures. Le milieu réactionnel est dilué avec 30 ml de dichlorométhane puis lavé avec 10 ml d'HCI (2M). La phase aqueuse est ensuite ajustée à un pH entre 7 et 8 par ajout d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2M puis est extraite avec 2 x 25 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur Na2SO4 puis évaporée sous vide. On récupère 250 mg d'un solide blanc correspondant au (1 S, 2S)-N-pentafluorobenzènesulfonyl-1,2- cyclohexanediamine.

EXEMPLE 22 (1 S, 2S)-N- (pentafluorobenzènesulfonyl) 1,2-diphényléthylènediamine.

Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique : On charge :

-2.15 g de (1S, 2S)-1, 2-diphényléthylènediamine, -500 pI de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle, et -25 ml de dichlorométhane.

On commence par charger la diamine et le dichlorométhane (20 ml) puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de glace. On charge lentement (durée 30 min) le chlorure de sulfonyle en solution dans du dichlorométhane (5 ml) au moyen d'une ampoule d'addition. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant deux heures puis le solide formé est filtre. La phase organique est lavée successivement avec 5 mi d'HCI (2M) et 5 mi d'une solution aqueuse saturée en NaCI, séchée sur Na2SO4 puis évaporée sous vide. On récupère 1.01 g d'un solide blanc correspondant au chlorure d'ammonium de la (1S, 2S)-N- pentafluorobenzène sulfonyl-1,2-diphényléthylène diamine.

EXEMPLE 23 (1 S, 2S)-N- (nonafluorobutanesulfonyl) 1,2-cyclohexanediamine.

Dans un tricol de 50 ml, muni d'une ampoule d'addition, d'une sonde de température et d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique : On charge : -1.0 g de (1S, 2S)-1,2-cyclohexanediamine, -3.5 ml de fluorure de nonafluorobutanesulfonyle, -6.9 ml de diisopropyléthylamine, et -15 ml de dichlorométhane.

On commence par charger la diamine et le dichlorométhane (20 ml) puis on établit une atmosphère de gaz inertes (azote). Le mélange réactionnel est refroidi à une température de 3°C à I'aide d'un bain de

glace. On charge la base puis lentement (durée 10 min) le fluorure de sulfonyle. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante (22°C) sous agitation pendant six heures. Le milieu réactionnel est dilué avec du diéthyl éther (50 ml) puis lavé successivement avec 3x1 Oml d'HCI (2M) et 5 mi d'une solution aqueuse saturée en NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 puis évaporée sous vide.

Le résidu obtenu est cristallisé dans du diéthyl éther et on récupère 0.70 g d'un solide blanc correspondant au chlorure d'ammonium du (1S, 2S)-N- nonafluorobutanesulfonyl-1,2-cyclohexane diamine.

EXEMPLE 24 Réduction de I'acétophénone.

On utilise comme milieu réducteur : -un mélange azéotropique d'acide formique et de triéthylamine -le [RuCl2 (p-cymène)] z comme complexe métallique et -le (1S, 2S)-N- (3,5-bis (trifluorométhane) benzènesulfonyl) 1,2 cyclohexane diamine : ligand 1, -le (1 S, 2S)-N- (3, 5-bis- (trifluorométhane) benzènesulfonyl) 1,2- diphényléthylène diamine : ligand 2, -le (1 S, 2S)-N-(pentafluorobenzènesulfonyl 1,2 cyclohexane diamine : ligand 3, -le (1 S, 2S)-N-(pentafluorobenzènesulfonyl)) 1,2-diphényléthylène diamine : ligand 4, et -le (1 S, 2S)-N- (nonafluorobutanesulfonyl) 1,2 cyclohexane diamine : ligand 5. comme ligands chiraux.

Dans un ballon de 25 ml, muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge : -10 mmoles d'acétophénone -0.05 mmole de [RuCI2 (p-cymène)] 2 -0.1 mmole du ligand considéré

-2 ml d'acide formique -3 ml de triéthylamine.

On commence par charger le complexe de ruthénium, le ligand et 10 ml d'isopropanol. On établit une atmosphère d'argon puis on chauffe le milieu réactionnel à une température de 80°C pendant 30 min. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient un solide de couleur rouge.

Dans un autre ballon de 25 ml, refroidi par un bain de glace et muni d'un barreau aimanté avec agitation par un agitateur magnétique, on charge 3 ml de triéthylamine, 2 ml d'acide formique et 10 mmoles d'acétophénone. On purge le mélange réactionnel avec de I'argon puis on transfert cette solution dans le ballon contenant le catalyseur.

On laisse le mélange réactionnel à une température ambiante (22°C) sous agitation. La durée de la réaction est mentionnée dans le tableau ci-après.

On dose le produit formé à savoir le (1 S)-1-phényléthanol par chromatographie en phase gazeuse.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 6 ci-après : Tableau 6 Rendemente.e.ligandDurée h91%95%194 48 h 98 % 97 % 3 96 h 57 % 91 % 4 25 h 99% 97% h99%93%572 On note que l'ensemble des ligands testés conduit à un e. e. satisfaisant.

EXEMPLE 25 Réduction de la 3', 4'-diméthoxyacétophénone.

On utilise le même milieu réducteur que l'exemple 24 dont on reproduit le mode opératoire en utilisant soit le ligand 1, soit le ligand 2.

La durée est mentionnée dans le tableau ci-après. On dose le produit formé à savoir le (R)-3', 4'-diméthoxy-1-phényléthanol par chromatographie liquide haute performance.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 7 ci-après : Tableau 7 Ligand durée Rendement e. e. 20 h 91%% ligand 1 de l'exemple 24 8h 88% 91 % ligand 2 de l'exemple 24 EXEMPLE 26 Réduction du benzoylacétate d'éthyle.

On utilise le même milieu réducteur que 1'exemple 24 dont on reproduit le mode opératoire en utilisant le ligand préparé dans l'exemple 1, à savoir le (1 S, 2S)-N-(trifluorométhanesulfonyl)-1,2 cyclohexanediamine, ou le ligand 2 de l'exemple 24.

La durée est mentionnée dans le tableau ci-après.

Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 8 ci-après : Tableau 8 Rendemente.e.LigandDurée 57%73%8h ligand de l'exemple 1 72 h 95%% ligand 2 de l'exemple 24