Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 und C. H. Park et al., J. Med. Chem. 35,1156 (1992), sind N-Aryloxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3- (Stickstoff-substituierte) phenyl- 5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP 609 905 A1 bekannt.

Ferner sind in der EP 609 441 und EP 657 440 Oxazolidinonderivate mit einer Monoaminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten publiziert.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue mit tricyclischen Indolen substituierte Oxa- zolidinone der allgemeinen Formel (I) inwelcher A und D gemeinsam unter Einbezug des heterocyclischenResteinen derFormel bilden,

worin L und L'gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel-NR'3 bedeuten, worin R13 Wasserstoff, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-NR'4R'5 substituiert ist, worin R14 und R'5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff- atomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, Halo- gen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis

zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-NR'4'Ri5 substituiert sind, worin R14 und R15 die oben angegebene Bedeutung von R'4 und R'5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, und/oder Alkyl oder Alkenyl gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebe- nenfalls durch Halogen substituiert ist, oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam Reste der Formel =O, oder =S bilden, R7, R8, R9, R°, R"und Rl2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel-NR'6R" substituiert ist, worin

R16 und R17 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder R7 und R8 und/oder R9 und R10 und/oder R11 und R12 gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden und/oder R'° und R"gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden, R1R1für Azido oder RestderFormel-OR18,-O-SO2-R19oder-NR20R21einen steht, worin R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R'9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R20 und R21 Wasserstoff bedeuten, oder R20 Wasserstoff bedeutet, und R2'einen Rest der Formel bedeutet,

worin Q ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, R22 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen- stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder R22 Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gege- benenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen substutiert ist, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5-bis 6-glied- rigen gesättigten oder aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R22 aufgefiihrten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind, oder R22 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Ben- zyloxy, Carboxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocylcus aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, oder

R22 einen Rest der Formel-NR25R26 bedeutet, worin R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist, R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeuten, R2 für Wasserstoff, Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, E für Wasserstoff oder für Halogen steht, und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen :

(A) (racemisch) (B) (enantiomer) Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Methansulfonsäure,Ethansulfon-Phosphorsäure, säure, Naphthalindisulfonsäure,Essigsäure,Benzolsulfonsäure, Weinsäure,Zitronensäure,Fumarsäure,MaleinsäureoderPropio nsäure,Milchsäure, Benzoesäure.

Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie bei- spielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B.

Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methyl-piperidin.

Für die Bezeichnung der Anknüpfungsstelle desOxazolidingerüstes an den hetero- cyclischen Rest soll im Rahmen dieser Erfindung die folgende Nummerierung gelten :

Bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in den Positionen 5 und 6 angebunden.

Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 5 angebunden.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt. Bevorzugt sind der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-und der Cyclohexylring.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen- stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hex- oxycarbonyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocyclischen Rest der Formel bilden, worin L und L'gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel-NR'3 bedeuten, worin R'3 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclo- hexyl geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR'4R'5 substituiert ist, worin R'4 und R'5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N, N-Dimethylamino oder Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substi- tuiert ist, oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bil- den, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit je- weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel-NR'6R"substituiert ist, worin R16 und R17 die oben angegebene Bedeutung von R'4 und R'5 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,

oder R7 und Rs und/oder R9 und R'° und/oder R"und R12 gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden und/oder R'° und R"gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden, R'für Azido oder für einen Rest der Formel -OR18, -O-SO2-R19 oder -NR20R21 steht, worin R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R'9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, R21Wasserstoffbedeuten,R20und oder R20 Wasserstoff bedeutet, und R21 einen Rest der Formel

bedeutet, worin Q ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, R22 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder R22 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R22 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind, oder R22 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Ben- zyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist, oder R22 einen Rest der Formel-NR25R26 bedeutet,

worin R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist, R23 und R24 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeuten, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, E für Wasserstoff oder für Fluor, Chlor oder Brom steht, und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen heterocyclischen Rest der Formel bilden,

R22 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Ben- zyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substituiert ist, oder R22 einen Rest der Formel-NR25R26 bedeutet, worin R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch über N-gebundenes Morpholin substituiert ist, R2 für Wasserstoff, Fluor oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, E für Wasserstoff oder für Fluor steht, und deren Salze.

Zu den besonders bevorzugten Oxazolidonen der allgemeinen Formel (I) gehören solche, in denen

worin L und L'gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formel-NR'3 bedeuten, worin R13 Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclo- hexyl geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino oder N, N-Dimethylamino geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substi- tuiert ist oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N, N-Di- methylamino oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist,

oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bil- den, R7, R8, R9, R'°, R"und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, geradketti- ges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl substituiert ist oder R7 und R8 und/oder R9 und R'° und/oder R"und R'Z gemeinsam Reste der Formel =O oder =S bilden und/oder R'° und R"gemeinsam eine endocyclische Doppelbindung bilden, R'für Azido oder für einen Rest der Formel -OR18, -O-SO2-R19 oder -NR20R21 steht, worin R'8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R'9 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,

R20 und R2'Wasserstoff bedeuten, oder R20 Wasserstoff bedeutet, und R21 einen Rest der Formel bedeutet, worin Q ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, R22 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen oder Trifluormethyl bedeutet, oder R22 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imida- zolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R22 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind, oder A und D gemeinsam unter Einbezug des Stickstoffatoms einen hetero- cyclischen Rest der Formel

bilden, worin L'einen Rest der Formel =NR13 bedeutet, worin R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 C- Atomen oder Cyclopropyl bedeutet, R7 und R8 = 0 sind ; R9, RIO, RI l und R12 Wasserstoff sind, R2 Wasserstoff bedeutet, E Wasserstoff bedeutet, Rl-NR20R21 bedeutet, worin R20 Wasserstoff ist und

bedeutet, worin Q ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, und R22 (C1-C3)Alkyl, (Cl-C3) Alkoxy, oder Amino oder Mono-oder Di-(CI-C3)-alkylamino ist.

Dabei sind besonders Verbindungen der folgenden Formel bevorzugt : worin R21 ausgewählt wird aus und R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl ist.

Zu den ganz besonders bevorzugten Verbindungen gehören auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A und D gemeinsam für einen Rest der Formel stehen, in welcher R13 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, N, N-Dimethylamino oder durch Phenyl substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder N, N-Dime- thylamino substituiert ist, oder Methoxycarbonyl bedeutet,

E für Wasserstoff oder Fluor steht, und R'für Hydroxy oder für einen Rest der Formel-OSO2-CH3,-NH-CO-R22 oder-NH-CS-R22 steht, worin R22 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Amino, N-Methlyamino oder N, N-Dimethyl- amino bedeutet, R2 für Wasserstoff, Fluor steht, und deren Salze.

RI steht besonders bevorzugt für einen Rest der Formel-NH-CO-R22, worin R22 die oben angegebenen Bedeutungen haben kann.

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher A, D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher A, D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher A, D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Umsetzung mit (R)- (-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in welcher A, D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) durch Umsetzung mit (C,-C4)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in welcher A, D, E, R2 und R19 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, anschlie#end mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (Ic)

in welcher A, D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C,-C4-0) 3-P oder Ph3P, vor- zugsweise (CH30) 3pin inerten Lösemitteln, und mit Säuren, oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id) in welcher A, D, E und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylierungs- mitteln der allgemeinen Formel (V) Y-CO-R22(V) in welcher

R22 die oben angegebene Bedeutung hat und Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest-OCOR22 steht, in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) in welcher A, D, E, R2 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, oder [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung mit racmischen und enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher R27 für Reste der Formeln NH-CO-R22, O-CO-R28 oder NH-R29 steht, worin

R22 die oben angegebene Bedeutung hat, R28 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R29 eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl be- deutet, eventuell unter Einwirkung eines Katalysators zunächst in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher A, D, E, R2 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, anschließend zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (If) in welcher

A, D, E, R2 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit von Carbonyldiimidazol cyclisiert, und im Fall R27 = NHR29 anschließend in dem System Salzsäure/Dioxan die Amino- schutzgruppe unter Freisetzung der Aminfunktion abspaltet und anschließend wie unter [A] beschrieben mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu den entsprechenden Verbindungen mit R'= NHCO-R22 umsetzt, und im Fall R27 =-O-CO-R28, zunächst mit Kaliumcarbonat in Methanol zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) mit R'= OH umsetzt und abschließend eine Derivatisierung wie unter [B] beschrieben anschließt.

Die Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden : [A] Reduktion /N2Ha I/ NOz NHZ 0 Chlorameisensäurebenzylester NH-C02-CH2-C6H5 1. Butyllithium __ '° N 0 2. (R)-(-)-Glycidylbutyrat \<+N o NI _O ---OH [B] O N O CIS02CH3, NEt3, CH2CI2 0-50C 0-5°C OH mina O N NaN3, DMF, 70°C < OSO2CH3 > OU O (Meo) lt (MeO) 3P, 1,2-DME, 90°C 6N HCI, 90°C oder durch katalytische Hydrierung O N O AcCI, THF 1- NH2 X HCI Et3N, 0°C [C] H3CuNa N NHZ X 0 0 NH-CO-CH3NHBocO-CO- (CHZ) Z CH3 'i-| u Q H3C.N") I I I i O N O N 0 0 N NH OH NH OH OH \ xNH-Boc s OCO (CH2) 2CH3 H Boc 1.) Carbonyldiimidazol 2.) HCI/Dioxan H3C. N CRI 1. CDI /NO N2. KzCOg/CKlOH ö/ 3.CISO2-CH3 \ | NH2XHCI/4. NaN3 5.5. Pd/H2 6. CICO-CH3 H3CvN OJY--0 . O NH-COCH3

Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptidchemie verwendeten Aminoschutzgruppen. Hierzu gehören bevorzugt : Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlor-

ethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, Ben- zoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl, 4-Meth- oxyphenyl oder Triphenylmethyl.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen oder deren Gemischen mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden.

Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hier- bei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumalumi- nium-hydrid, Natrium-bis- (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid (Red-Al) oder Boran- Tetrahydrofuran eingesetzt.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von-20°C bis +90°C.

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid oder Essig- säure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Besonders bevorzugt ist Methanol.

Die Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester erfolgt in einer der oben aufge- führten Ether, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran.

Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natrium- methanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Natriumhydrogencarbonat.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-30°C bis +30°C, vorzugsweise bei 0°C.

Die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.

Als Basen eignen sich für diesen Schritt im allgemeinen Lithiumalkylverbindungen oder Lithium-N-silylamide, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiiso-propyl- amid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise Lithium-bistrimethylsilyl- amid oder n-Butyllithium.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt.

Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von-78°C bis-50°C, vorzugs- weise bei-78°C gearbeitet.

Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei er- niedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Der Acylierungsschritt im Verfahren [B] erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran

oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von-30°C bis 50°C, bevorzugt von-10°C bis Raumtemperatur.

Die Reduktionen im Verfahren [B] erfolgen im allgemeinen mit Hydriden in inerten Lösemitteln oder mit Boranen, Diboranen oder ihren Komplexverbindungen.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Boranen durchgeführt. Besonders bevorzugt werden hier- bei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumalumi- niumhydrid, Natrium-bis- (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid oder Boran-Tetra- hydrofuran eingesetzt.

Die Reduktion der Azide im Verfahren [B] erfolgt mit (CH30) 3P und Salzsäure.

Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von-20°C bis +90°C.

Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essig- säure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.

Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die üblichen Lösemittel. Bevorzugt sind Dichlormethan und Chloroform für die Umsetzung mit dem Epoxid und THF für den Ringschluß mit Carbonyldiimidazol (CDI).

Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von-78°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet. Beim Ringschluß mit CDI liegt die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Tetra- hydrofurans.

Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei er- niedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Katalysator für das Verfahren [C] eignet sich im Rahmen der Erfindung Kieselgel.

Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlen- wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfralctionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor- methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver- wenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.

Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt im allgemeinen, ebenfalls nach üb- lichen Methoden, abspaltet und zwar vorzugsweise Boc mit Salzsäure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [vgl. D. R. Shridhar et al. SYNTHESIS 1982,986-987 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry Volume 4,348-372 (1984) ; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band, E6b2 915-1236, (1994)] hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (VII) sind größtenteils neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und (VI) sind an sich bekannt oder nach publizierten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)- (If) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium bestimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wurde durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt. Zur Inokulation wurden Übemachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nährmedium 1 : 250 verdünnt wurden. Zu 100 u. 1 der verdünnten, wirkstoffhai- tigen Nährlösungen wurden je 100 ul Inokulationslösung gegeben.

Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3 bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (ug/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzen- tration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.

MHK-Werte (µg/ml): Bsp.-Nr. S. aureus 133 M. smegmatis DSM 43465 211 5 16 >32 6 4 >32 1688 10 2 1 11 1 1 12 2 2 13 8 4 14 0, 25 0, 5 18 0, 25 0, 25 19 0, 25 0, 25 20 0, 25 0, 25 4214 22 32 8 24 16 8 25 < 0, 25 0, 25

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) (Ie) und (If) weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive Keime und einige gram-negative Bakterien-sowie Mycobacterien, Corynebakterien, Haemophilus influenzae und anaerobe Keime auf.

Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirk- stoffe in der Human-und Tiermedizin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikro- organismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime, gram-negative

Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human-und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren erfin- dungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma- zeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin- dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt- mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die

erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen Antibiotika kombiniert werden.

Anhang zum experimentellen Teil Liste der verwendeten Laufmittelgemische zur Chromatographie : I Dichlormethan : Methanol II Toluol : Ethylacetat III Acetonitril : Wasser IV Ethylacetat V Petrolether : Ethylacetat VI CH2Cl2 : CH30H NH3 (aq Abkürzungen : Z Benzyloxycarbonyl Boc tert. Butoxycarbonyl DMF Dimethylformamid Ph Phenyl Me Methyl THF Tetrahydrofuran CDI Carbonyldiimidazol DCE Dichlorethan

Ausgangsverbindungen Beispiel I 5-Nitro-indol-1,2-dicarbonsäureethylester Unter Argon werden 5,65 g (0,235 mol) Natriumhydrid in 1000 ml abs. THF gelöst.

Man kühlt auf 5°C ab und gibt portionsweise 50 g (0,214 mol) 5-Nitro-indol-2-car- bonsäureethylester zu. Es wird 30 min bei 5°C nachgerührt, dann die Kühlung entfernt und der Ansatz 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend werden 42,9 g (0,257 mmol) Ethylbromacetat zugesetzt und der Ansatz bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle : ((Kieselgel) CH2C12) Nach Rühren über Nacht ist kein Startmaterial mehr erkennbar. Der Ansatz wird vor- sichtig mit 200 ml Wasser und mit 500 ml 10% iger Citronensäure versetzt. Es wird eingedampft und der entstehende Rückstand in Wasser suspendiert. Man rührt aus und saugt das Produkt ab. Es wird gut mit Wasser gewaschen und dann im Umluftschrank getrocknet.

Ausbeute 63,7 g (92,9 %) Rf : 0.54/Dichlormethan MS (DCI) 338 (M+NH4) + Beispiel II 5-Nitro-indol-1, 2-dicarbonsäure

63 g (0,197 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 1000 ml THF gelöst. Man gibt 0,5 1 2N NaOH zu und erhitzt auf 60°C. DC-Kontrolle : ((CH2Cl2 (für Startmate- rial) CH2C12/CH30H/HCOOH = 100/10/8). Nach Rühren über Nacht ist die Spaltung komplett. Der Ansatz wird abgekühlt und mit 6N Salzsäure auf pH 2 gestellt. Es wird am Rotationsverdampfer vom THF befreit und der Rückstand mit Wasser versetzt und nachgerührt. Beim Abkühlen fallut das Produkt aus. Es wird abgesaugt und der Rückstand mit wenig kaltem Wasser neutral gewaschen. Das Produkt wird im Umluftschrank bei 75°C getrocknet.

Ausbeute : 54,97 g (93,6 %) MS (ESI) 265 (M+NH4) + Beispiel III und Beispiel IV 1- (2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitro-indol (Beispiel III) und 1- (2-Hydroxy- ethyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäure (Beispiel IV)

(Beispiel III) (Beispiel IV) Unter Argon werden 54 g (0,204 mol) der Verbindung aus Beispiel II in 1200 ml THF gelöst. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 820 ml BH3-THF Komplex (1 M in THF) über einen Tropftrichter zu. Es wird 30 min bei 0°C nachgerührt, dann auf RT gebracht und bei Raumtemperatur weiter nachgerührt. DC-Kontrolle : (Kieselgel CH2Cl2/CH3OH = 100/5). Nach Rühren über Nacht ist kein Startmaterial mehr nach- weisbar, laut HPLC aber noch 18% der Monocarbonsäure. Es werden nochmals 100 ml BH3-THF Komplex (1 M in THF) zugesetzt ; trotzdem ist keine weitere Reduktion erkennbar. Der Ansatz wird unter Eiskühlung vorsichtig mit 2N NaOH versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr erkennbar ist (pH = 8-9). Es wird mit 200 ml Wasser versetzt und am Rotationsverdampfer vom THF befreit. Man gibt nochmals 800 ml Wasser zu und stellt mit 6N HCL auf pH = 2. Das ausfallende Produkt wird nachge- rührt und dann abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und dann im Umluftschrank bei 70°C getrocknet. Laut HPLC Gemisch aus 1- (2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl- 5-nitro-indol und 1- (2-Hydroxyethyl)-5-Nitro-indol-2-carbonsäure im Verhältnis = 85/15. Das abgesaugte Produkt wird in 3000 ml Essigester aufgenommen und jeweils mit 300 ml 2N NaOH extrahiert (10 mal). Die org. Phase wird lx mit Wasser und Ix mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann einrotiert und im HV getrocknet. Man erhält 21,8 g (44%) 1- (2-Hydroxyethyl)-2- hydroxymethyl-5-nitro-indol.

MS (DCI) 254 (M+NH4) +

Die basischen Extrakte werden unter Eiskühlung auf pH 2 gestellt. Es wird nachge- rührt und dann vom ausgefallenen Produkt abgesaugt und im Umluftschrank getrock- net. Man erhält so 3,15 g (4,9%) 1- (2-Hydroxyethyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäure in einer Reinheit von 80%.

MS (ESI-negativ) 249 (M-H)- Beispiel V 1- (2-Methansulfonyl-ethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitro-indol Unter Argon werden 3 g (12,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel III in 45 ml Pyridin gelöst. Man kiihlt auf 0°C ab und gibt langsam 1,454 g (12,7 mmol) Methan- sulfonsäurechlorid zu. Es fallut ein Niederschlag aus. Es wird bei 0°C nachgerührt. DC-Kontrolle : (Kieselgel CH2Cl2/CH30H = 100/5). Der Ansatz setzt sich sehr langsam um, nach 6h ist immer noch Startmaterial erkennbar. Es werden daher nochmals 0,435 g Methansulfonsäurechlorid zugesetzt und weiter bei Raumtempe- ratur nachgerührt. Der Ansatz wird am Rotationsverampfer vom Pyridin befreit.

Rohausbeute : 1.6 g braunes Öl Die Rohausbeute wird über eine Kieselgelsäule gereinigt ; Laufmittel CH2C12/ CH30H = 100/2. Man erhält neben dem Produkt auch 0,83 g Startmaterial.

Ausbeute 0.42 g (10,5 %) Rf : 0.36/ (100/5 CH2Cl2/CH3OH) Beispiel VI 8-Nitro-3,4-dihydro- {1, 4} oxazino [4,3-a] indol

Unter Argon werden 60 mg (1,5 mmol) Natriumhydrid in 10 ml THF suspendiert auf 0°C abgekühlt. Es wird eine Lösung von 470 mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 10 ml THF zugegeben und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur gebracht und nachgerührt. DC-Kontrolle : (CH2Cl2/CH30H = 100/5). Nach 6h ist kein Startmaterial mehr erkennbar. Der Ansatz wird mit ges. NaCl-Lsg. versetzt und 3x mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden lx mit ges. NaCl-Lsg. nachgewaschen und dann über MgSO4 getrocknet. Man engt ein und trocknet am HV.

Ausbeute 505 mg (Rohprodukt) Beispiel VII 8-Amino-3,4-dihydro-{1,4}oxazino[4,3-a]indol Unter Argon werden 350 mg (1,05 mmol) des Rohproduktes der Verbindung aus Beispiel VI in 15 ml THF gelöst. Man gibt zwei Spatelspitzen Raney-Nickel zu und addiert unter Rühren langsam 0,31 ml (1,58 mmol) einer 25 % igen wässrigen Hydra- zinhydratlösung (starke Gasentwicklung). Der Ansatz wird bei Raumtemperatur nachgerXihrt. DC-Kontrolle : (CH2Cl2/CH3OH = 100/5). Nach 15 min ist keine Gasentwicklung mehr erkennbar. Laut DC hat sich der Ansatz zum gewünschten

Produkt umgesetzt. Es wird vom Raney-Nickel abgetrennt, mehrmals nachge- waschen und die Lösung zur Trockene eingedampft.

Rohausbeute : 202 mg Die Rohausbeute wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH=100/4) Geeignete Fraktionen werden eingedampft und am Hochva- kuum getrocknet.

Ausbeute 129,4 mg (65,4 %) Rf : 0.52 (100/5 CH2C12/CH30H) MS (DCI) 189 (M+H) + Beispiel VIII (2R)-3- (3, 4-Dihydro- {l, 4} oxazino [4,3-a] indol-8-yl) amino-2-hydroxy-propyl- acetamid 140 mg (0,744 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII werden in 10 ml CH2Cl2 gelöst. Man gibt 73 mg (0,632 mmol) (2S)-2,3-Epoxy-propyl-acetamid in 5.0 ml CH2Cl2 zu und gibt in die dunkle Lösung 3.0 g Kieselgel. Es wird bis zur Trockene eingedampft und der entstehende Rückstand bei Raumtemperatur 48 h stehen gelas- sen. DC-Kontrolle : (Kieselgel CH2Cl2/CH3OH = 100/5). Der Ansatz wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit CH2Cl2/CH3OH = 100/7.5 eluiert. Geeignete Fraktio- nen werden eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Neben 66 mg Startmaterial erhält man das gewünschte Produkt.

Ausbeute 78,8 mg (41,1 %) Rf : 0.45 (10/1 CH2Cl2/CH3OH)

MS (ESI) 304 (M+H) + Beispiel IX 5-Amino-indol-2-carbonsäureethylester

10 g (42,7 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäureethylester werden in 500 ml Methanol und 300 ml THF gelöst. Man gibt 1 g Palladium/Kohle (10%) zu und beschickt mit Wasserstoff. Verbrauch : 3200 ml. DC-Kontrolle : (Kieselgel CH2Cl2/CH3OH = 100/5). Nach 2h ist keine Wasserstoffaufnahme mehr erkennbar, laut DC hat sich der Ansatz umgesetzt. Es wird über Kieselgur abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Man rotiert ein und versetzt den entstehenden Rückstand mit Diethylether. Es wird ausgerührt und dann abgesaugt. Der Feststoff wird im HV getrocknet.

Ausbeute 7,5 g (86%) Rf : 0.5 (100/5 CH2Cl2/CH30H) MS (ESI) 205 (M+H) + Beispiel X (2R,S)-3-(2-Ethoxycarbonyl-indol-5-yl)amino-2-hydroxy-propyl -acetamid

Analog der Vorschrift des Beispiels VIII erhält man aus 10 g (49 mmol) der Verbin- dung aus Beispiel IX und 4,8 g (42 mmol) (2S, R)-2,3-Epoxy-propyl-acetamid das Zielprodukt als Racemat.

Ausbeute : 4,06 g (24%) MS (ESI) 320 (M+H) + Beispiel XI 3,4-Dihydro-8-nitro-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-1-on 3,1 g der Verbindung aus Beispiel IV werden in 100 ml Toluol suspendiert, mit 0,68 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und am Wasserabscheider gekocht. DC-Kontrolle : (Kieselgel CHCVCOH = 100/5). Nach Rühren über Nacht ist kein Startmaterial mehr erkennbar. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid in Lösung gebracht, auf Kie- selgur aufgezogen und über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH = 100/2). Geeignete Fraktionen werden eingedampft und am HV getrocknet. Man erhält 2,14 g (91,5%) des gewünschten Produkts.

Rf : 0.8 (100 : 5 CH2Cl2/CH3OH) MS (ESI) 233 (M+H) + Beispiel XII 3,4-Dihydro-8-amino- {1, 4} oxazino [4,3-a] indol-1-on

Unter Argon wird 1 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel XI in 150 ml THF gelöst. Man gibt eine Spatelspitze Raney-Nickel zu. Unter Rühren wird langsam mit 1,26 ml (6,46 mmol) einer 25% igen Hydrazinhydratlösung in Wasser versetzt (starke Gasentwicklung) und bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle : Kieselgel/Essigester pur). Nach lh ist keine Gasentwicklung mehr erkennbar. Der Ansatz wird vom THF abdekantiert. Der Rückstand wird 5x mit THF ausgerührt und jeweils dekantiert. Die vereinigten THF-Fraktionen werden über Kieselgur filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit Diethylether versetzt, kurz ausgerührt und dann abgesaugt. Man trocknet im HV.

Rohausbeute : 728,6 mg gelber Feststoff, der ohne weitere Behandlung für die Folgereaktionen eingesetzt wird.

Beispiel XIII (5R)-3- (3,4-Dihydro-1-oxo- {1, 4} oxazino [4,3-a] indol-8-yl) amino-2-hydroxy-propyl- acetamid

240 mg der Verbindung aus Beispiel XII und 171 mg (2S)-2,3-Epoxy-propyl- acetamid werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Man gibt 5 g Kieselgel (40-63 µm) zu und rotiert den Ansatz bis zur Trockene ein. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. DC-Kontrolle : (Kieselgel CH2Cl2/CH3OH = 100/5). Der Ansatz wird auf 100 g Kieselgel gegeben und mit CH2Cl2/CH3OH=100/7, 5 eluiert. Man erhält 76,1 mg des Zielprodukts.

Rf : 0.11 (100/5 CH2Cl2/CH30H) MS (DCI) 318 (M+H) + Beispiel XIV (5R)-3-(3, 4-Dihydro-1-oxo- {1, 4} oxazino [4,3-a] indol-8-yl) amino-2-hydroxy-propyl- carbaminsäuremethylester

Analog der Vorschrift des Beispiels XIII erhält man aus 240 mg der Verbindung des Beispiels XII und 173 mg (2S)-2,3-Epoxy-propyl-carbaminsäuremethylester 359 mg des Zielprodukts.

Rf : 0.23 (100/5 CH2CI2/CH3OH) MS (DCI) 334 (M+H) + Beispiel XV <BR> <BR> (5R)-3-(3, 4-Dihydro-1-oxo- {1, 4} oxazino [4, 3-a] indol-8-yl) amino-2-hydroxy-propyl- propionamid Analog der Vorschrift des Beispiels XIII erhält man aus 240 mg der Verbindung des Beispiels XII und 204 mg (2S)-2,3-Epoxy-propyl-propionamid 182 mg des Zielpro- dukts.

Rf : 0.18 (100/5 CH2Cl2/CH3OH)

MS (DCI) 332 (M+H) + Beispiel XVI 2-Methylaminomethyl-5-nitro-indol 6.1 g (27.8 mmol) der Verbindung des Beispiels XXVI in 120 ml THF werden mit 7.92 ml (83.5 mmol) einer 1 M Lösung von Boran-Dimethylsulfid in THF versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 h werden nochmals 2.6 ml der 1 M Boran-Dime- thylsulfid-Lösung in THF zugegeben und weitere 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung wird mit 230 ml 6 M HCI versetzt, 2 h auf 80°C erhitzt, abgekühlt, mit 500 ml 3N NaOH alkalisch gestellt, 5mal mit EE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet (MgS04), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 50 : 1). Man erhält 1.3 g der Titelverbindung als hellgelbes 01.

MS (ESI) : 206 (M+H) Beispiel XVII 1, 2-Dihydro-2-methyl-7-nitro-imidazo [1, 5-a] indol-3-on 210 mg (1.02 mmol) der Verbindung des Beispiels XVI in 100 ml DMF werden auf 100-110 °C erhitzt und über 40 min portionsweise mit 249 mg (1.53 mmol) Car-

bonyldiimidazol in 8 ml DMF versetzt. Man erhitzt insgesamt für 3 h, stellt nach Ab- kühlen mit 1 M HCl sauer und extrahiert 5mal mit EE. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100 : 1). Man erhält 132 mg der Titel- verbindung.

MS (ESI) : 232 (M+H) Beispiel XVIII 7-Amino-1,2-dihydro-2-methyl-imidazo [1, 5-a] indol-3-on

135 mg (0.58 mmol) der Verbindung des Beispiels XVII und 152 mg (2.34 mmol) Ammoniumformiat werden in 30 ml Ethanol mit 150 mg 10% Palladium auf Aktiv- kohle versetzt und 15 min unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat einrotiert und der Rückstand mit 1 M Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrock- net (MgS04) und eingedampft. Man erhält 94 mg des Amins der Titelverbindung.

MS (ESI) : 202 Beispiel XIX (2R, S)-3- (1,2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-imidazo [1,5-a] indol-7-yl) amino-2-hydroxy- propyl-acetamid

Analog der Vorschrift des Beispiels VIII erhält man aus der Verbindung des Beispiels XVIII und (2S, R)-2,3-Epoxy-propyl-acetamid das Zielprodukt als Racemat.

Ausbeute : 67% MS (ESI) : 317 (M+H) Beispiel XX 1-(N, N-Benzyl-methyl-2-aminoethyl)-5-nitroindol-2-carbonsäureeth ylester 20 g (0,854 mol) 5-Nitroindol-2-carbonsäureethylester werden in 800 ml Dimethyl- formamid vorgelegt und 18,9 g (0,859 mol) N- (2-Chlorethyl)-methyl-benzylamin Hydrochlorid zugesetzt. Anschließend werden langsam 7,49 g (1,95 mol) Natriumhy- drid (60%) zugegeben und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit

Dichlormethan extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel CH2Cl2) chromatographiert.

Ausbeute : 17,6 g (54% d. Th.) Schmp. : 113-115°C Rf (I, 100 : 4) : 0,71 Beispiel XXI indol-1-on

45,9 g (0,12 mol) der Verbindung des Beispiels XX werden in 850 ml Ethanol und 46 ml Wasser mit 10,53 g Palladiumhydroxid bei 60°C und 50 bar hydriert. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt und die Lösemittel einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 100 : 4) chromatographiert.

Ausbeute : 16,37 g (63% d. Th.) Schmp. : 240-244°C Rf (I, 100 : 4) : 0,36 Beispiel XXII 8- (Benzyloxycarbonylamino)-3,4-dihydro-2-methyl-2H-pyrazino [1,2-a] indol-l-on

5,56 g (25,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI werden in 53 ml Wasser, 44 ml THF und 53 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung vorgelegt. Bei 0°C wer- den 4,14 ml Chlorameisensäurebenzylester zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel : Dichlor- methan/Methanol 100 : 3) chromatographiert.

Ausbeute : 7,55 g (83% d. Th.) Schmp. : 213°C Rf (I, 9 : 1) : 0,68 Beispiel XXIII (2R)-3- (3, 4-Dihydro-2-methyl-1-oxo-2H-pyrazino [1,2-a] indol-8-yl) amino-2- hydroxy-propyl-acetamid 1,08 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXI und 0,69 g (5,99 mmol) (R)-2,3- Epoxypropyl-1-acetamid werden in 100 ml Chloroform mit 12,5 g Kieselgel zwei Tage unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wird einrotiert und das Produkt durch

Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 100 : 4) gerei- nigt.

Ausbeute : 0,665 g (40% d. Th.) Rf (I, 10 : 1) : 0,21 Beispiel XXIV 2,3-Dihydro-2-methyl-8-nitro-pyrazino [1, 2-a] indol-1, 4-dion 1 g (4,874 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäure werden mit 12 ml Thionylchlorid in 40 ml THF zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methyl-tert. butylether versetzt und erneut einrotiert. Anschließend wird zur Lösung von 0,76 g (4,95 mmol) Sarco- sinethylester Hydrochlorid und 1 g (10 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan bei 0°C die Suspension des oben erhaltenen Säurechlorids in 40 ml Dichlormethan gegeben. Unter Erwärmung auf Raumtemperatur wird eine Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt, gründlich mit Dichlormethan extrahiert, die organi- sche Phase über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 10 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 0,697 g (55% d. Th.) Schmp. : 248-249°C Rf (I, 50 : 1) : 0,24 Beispiel XXV 8-Amino-2,3-dihydro-2-methyl-pyrazino[1, 2-a] indol-1, 4-dion

0,50 g (1,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIV werden mit 0,48 g (7,7 mmol) Ammoniumformiat und 80 mg Pd/C (10%) in 30 ml Ethanol 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt und gut mit DMF nachgewaschen. Die Lösemittel werden im Vakuum entfernt.

Ausbeute : 346 mg (78% d. Th.) Rf (I, 20 : 1) : 0,29 Beispiel XXVI 5-Nitro-indol-2-carbonsäuremethylamid 8,30 g (40,3 mmol) 5-Nitro-indol-2-carbonsäure werden mit 90 ml Thionylchlorid in 350 ml THF zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methyl-tert. butylether versetzt und erneut einrotiert. Der Rückstand wird in 250 ml THF aufgenommen und bei 0°C 44,3 ml einer 2 M Methylamin-Lösung in THF zugetropft. Unter Erwärmung auf Raumtemperatur wird unter DC-Kontrolle bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 50 : 1-> 20 : 1-> 10 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 6,63 g (75% d. Th.) Schmp. : >310°C Rf (I, 10 : 1) : 0,46 Beispiel XXVII 2-Methyl-8-nitro-pyrazino [1,2-a] indol-1,3,4-trion

3,48 g (15,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVI werden unter Argon in 80 ml Pyridin und 80 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wird eine Lösung aus 8,69 g (63 mmol) Ethylchloroformylformiat in 80 ml Dichlormethan zugetropft. Unter Erwärmung auf Raumtemperatur wird über Nacht nachgerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und gründlich mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natrium- sulfat getrocknet und einrotiert.

Ausbeute : 4,2 g (96% d. Th.) Schmp. : 281-286°C Rf (I, 20 : 1) : 0,31 Beispiel XXVIII 8-Amino-2-methyl-pyrazino [1, 2-a] indol-1, 3, 4-trion

200 mg (0,73 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVII werden mit 180 mg (2,9 mmol) Ammoniumformiat und 30 mg Pd/C (10%) in 15 ml Ethanol 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird über Celite abgesaugt und gut mit DMF nachgewaschen. Die Lösemittel werden einrotiert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit konzentrierter Ammoniaklösung der pH-Wert auf 8 gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.

Ausbeute : 58 mg Schmp. : >320°C Rf (I, 20 : 1) : 0,42 Beispiel XXIX (5R, S)-3- (2-Ethoxycarbonyl-indol-5-yl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidin on Analog der Vorschrift des Beispiels 1 erhält man aus 4 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel X und 2,44 g (15 mmol) CDI das gewünschte Produkt.

Ausbeute : 3 g (85%)

Rf : 0.22 (CH2Cl2/CH30H=100 : 5) MS (ESI) 346 (M+H) Beispiel XXX 1, 2-Dihydro-2-methyl-8-nitro-4H-pyrazino [1, 2-a] indol-3-on 460 mg (2.24 mmol) der Verbindung des Beispiels XVI in 10 ml Dichlormethan wer- den mit 1. 24 ml (9 mmol) Triethylamin und anschließend mit 434 mg (2.47 mmol) Chloressigsäureanhydrid versetzt. Es wird 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt, zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt, von unlöslichem abfiltriert, die wässrige Phase mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Phasen eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlor- methan/Metahnol 100 : 1). Man erhält 210 mg des Chloracetamides. 200 mg (0.71 mmol) dieser Zwischenverbindung werden in 30 ml Aceton nach Zugabe von 5g Kaliumcarbonatpulver über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert, engt das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Dichlor- methan/Methanol 100/0.5). Es werden 89 mg der Zielverbindung erhalten.

MS (DCI) : 263 (M+NH4) + Beispiel XXXI 8-Amino-1,2-dihydro-2-methyl-4H-pyrazino[1, 2-a] indol-3-on

89 mg (0.36 mmol) der Verbindung des Beispiels XXX und 94 mg (1.45 mmol) Ammoniumformiat werden in 10 ml Ethanol mit 200 mg 10% Palladium auf Aktiv- kohle versetzt und 5 min unter Rückfluß erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, gut mit Ethanol gewaschen, das Filtrat einrotiert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 65 mg des Amins.

MS (DCI) : 216 (M+H) + Beispiel XXXII (2R)-3- (1,2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4H-pyrazino[1, 2-alindol-8-yl) amino-2- hydroxy-propylacetamid Analog zur Vorschrift des Beispiels XIII erhält man das Zielprodukt.

Ausbeute : 33 % MS (ESI) : 331 (M+H) + Beispiel XXXIII 1-(N-Benzyl-2-aminoethyl)-5-nitroindol-2-carbonsäureethyles ter

Analog der Vorschrift des Beispiel XX erhält man bei der Umsetzung mit 2- Chlorethylbenzylamin die Titelverbindung.

Ausbeute : 57% d. Th.

Schmp. : 122°C R, (Dichlormethan) : 0,57 Beispiel XXXIV 8-Amino-3,4-dihydro-2H-pyrazino[1, 2-a] indol-1-on Analog der Vorschrift des Beispiel XXI erhält man bei der Umsetzung der Verbin- dung XXXIII die Titelverbindung.

Ausbeute : 55% d. Th.

Schmp. : 259°C Rf (I, 10 : 1) : 0,35 Beispiel XXXV (2R)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-2H-pyrazino[1,2-a]indol-8-yl)amino -2-hydroxy-propyl- acetamid

In Analogie zum Beispiel XXIII wird bei der Reaktion der Verbindung aus Beispiel XXXIV die Titelverbindung erhalten.

Ausbeute : 67% d. Th.

Rf (I, 5 : 1) : 0,3 Beispiel XXXVI (2R)-3- (2, 3-Dihydro-1,4-dioxo-2H-pyrazino [1,2-a] indol-8-yl) amino-2-hydroxy-pro- pyl-acetamid In Analogie zum Beispiel XXIII wird bei der Reaktion der Verbindung aus Beispiel XXV die Titelverbindung erhalten.

Ausbeute : 31% d. Th.

R, (I, 10 : 1) : 0,23 Beispiel XXXVII <BR> <BR> (2R)-3- (1, 3, 4-Trioxo-2H-pyrazino [1, 2-a] indol-8-yl) amino-2-hydroxy-propyl- acetamid

In Analogie zum Beispiel XXIII wird bei der Reaktion der Verbindung aus Beispiel XXVIII die Titelverbindung erhalten.

Ausbeute : 6% d. Th.

Rf (I, 10 : 1) : 0,33

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (5S)-3-(3,4-Dihydro-{1,4} oxazino [4,3-a] indol-8-yl)-5-acetaminomethyl-2-oxazolidi- non Unter Argon werden 73,7 mg (0,243 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 3 ml THF gelöst. Man gibt 79 mg (0,486 mmol) CDI zu, erhitzt zum Rückfluß und laßt über Nacht nachrühren. DC-Kontrolle : (CH2Cl2/CH3OH = 10/1). Es werden nochmals 39 mg (0,243 mmol) CDI zugesetzt und 6 h nachgerührt. Der Ansatz wird abgekühlt, zur Trockene eingedampft und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Laufmittel CH2CI2 : CH30H=100 : 7.5. Geeignete Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es wird am HV getrocknet.

Ausbeute 60,3 mg (75,4 %) Rf : 0.55 (10/1 CH2C12/CH30H) MS (ESI) 330 (M+H) Beispiel 2 (5R, S)-3-(2-Benzyl-imidazo[1, 5-a] indol-1,3-dion-7-yl-)-5-acetaminomethyl-2- oxazolidinon

Unter Argon werden 20 mg (0,058 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIX 16 mg (0,116 mmol) Benzylisocyanat und 5,9 mg (0,058 mmol) Triethylamin zusammenge- geben und auf 80°C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird unter DC-Kontrolle nachge- rührt. DC-Kontrolle : (Kieselgel CH2Cl2/CH3OH = 100/5). Nach 1.5 h ist kein Start- material mehr erkennbar. Der Ansatz wird abgekühlt und und mit 1 ml Methy- lenchlorid in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf 2 DC-Kieselgelplatten (10 x 20 cm) aufgetragen und mit CH2Cl2/CH3OH eluiert. Man erhält 3,9 mg (15,5 %) der gewünschten Verbindung.

Rf : 0.19 (100/5 CH2Cl2/CH3OH) MS (ESI) 433 (M+H) Analog zu der Vorschrift des Beispiels 2 werden die in Tabelle 1 genannten Verbin- dungen hergestellt : Tabelle 1 pBsp.-lstrui tur |Rf Lauf-|Aus-|Herstell-INiS Nr. mittel (VII) beute menge N 3 0. 19/100 : 5 i 5 3. 9ms ; ESI 433 432. 44 XN 8 N O 0 }-w, 0 4,0 0. 26/100 : 5 5, 6 1. 5ms ESI 463 462. 47 H zC s o tJ ; O G O CH, c//\/-- C l 5H2c 0 0. 41 100 : 5 34, 3 7.6 msESI 383382, 38 w N 4o ru NA //-cl3 c I, p c-cH' 6 0 41/100 : 5204. 7msESI 421398, 42 l < ; i r o j i bd v l l 'I \ l ; i /-CK, l ;' c" i l l Bsp.-|Strulotur IRf Lauf-|Aus-Herstell-6 S |NYW Nr. |mittel (Vll) |beute menae CH3 , 0 ! 1| O I i Il jazz I I nua CHi l \-cl 3 0 %. CH3 j ! i H C N 7 l ; i Zona 0 C H o \ U , i N\O ; I I -CH3 O fi, 59/100 : 5 10, 2 2, 2mg ES13, 3 372,41 I H'CN'\N p ; in o \ i N I I Osa l CL,

Beispiel 10 (5S)-3-(3,4-Dihydro-1-oxo-{1,4}oxazino[4,3-a]indol-8-yl)-5-a cetaminomethyl-2- oxazolidinon

Analog der Vorschrift des Beispiels l erhält man aus 76 mg der Verbindung des Bei- spiels XIII und 58 mg CDI in 10 ml THF 26 mg (31%) des Zielprodukts.

Rf : 0.42 (10/1 CH2Cl2/CH3OH) MS (ESI) 344 (M+H) + Beispiel 11 <BR> <BR> (5 S)-3-(3, 4-Dihydro-1-oxo- {1, 4} oxazino [4, 3-a] indol-8-yl)-5-carbomethoxymethyl- 2-oxazolidinon

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 erhält man aus 350 mg der Verbindung des Beispiels XIV und 255 mg CDI in 10 ml THF 53 mg (14%) des Zielprodukts.

Rf : 0. 34 (Essigester) MS (ESI) 360 (M+H) + Beispiel 12 (5 S)-3-(3, 4-Dihydro-1-oxo- {l, 4} oxazino [4,3-a] indol-8-yl)-5-propionaminomethyl-2- oxazolidinon

Analog der Vorschrift des Beispiels l erhält man aus 180 mg der Verbindung des Beispiels XV und 132 mg CDI in 10 ml THF 11,7 mg (6%) des Zielprodukts.

Rf : 0.51 (10/1 CH2Cl2/CH3OH) MS (DCI) 358 (M+H) t Beispiel 13 (5R, S)-3- (1,2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-imidazo [ 5-a] indol-7-yl)-5-acetylaminome- thyl-oxazolidin-2-on Analog der Vorschrift des Beispiels I erhält man aus der Verbindung des Beispiels XIX und CDI die Titelverbindung.

Ausbeute : 27 %

MS (ESI) : 343 (M+H) Rf : 0.46 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1) Beispiel 14 Methode A 3,4-Dihydro-8- [5- (R)- (hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)]-2-methyl-3,4- dihydro-2H-pyrazino [1, 2-a] indol-1-on 6,1 g (17,46 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII werden in 78 ml THF p. a. bei -78°C vorgelegt. Es werden 7 ml (17,5 mmol) 2,5 M n-Butyllithium in Hexan zuge- tropf, indem zunächst 1/3 der Menge zugegeben wird, und die restlichen 2/3 zusam- men mit 2,5 ml (17,5 mmol) (R)-Glycidylbutyrat zugegeben werden. Es wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wird mit 87 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt und die organische Phase einrotiert. Die vereinigten Rohprodukte werden in Methanol mit 2 g Cäsiumcarbonat unter DC-Kontrolle Rückfluß gekocht Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kiesel- gel (Laufmittel : Dichlormethan : Methanol 100 : 5) chromatographiert.

Ausbeute : 2,85 g (52% d. Th.) Schmp. : 263°C R, (I, 100 : 5) : 0,19

Beispiel 14 Methode B 7,74 g (88 mmol) tert.-Amylalkohol werden unter Argon in 10 ml Hexan gelöst und bei-30 bis-20°C 23,5 ml (59 mmol) 2,5 M Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft.

Die entstandene Lösung wird zur bei 0°C rührenden Lösung von 9,5 g (27,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII in 40 ml Dimethylacetamid getropft und 15 Minuten nachgerührt. Anschließend werden bei 0°C 4,9 g (34 mmol) (R)- Glycidylbutyrat zugetropft. Unter Erwärmung auf Raumtemperatur wird drei Stunden nachgerührt und anschließend unter Eisbad-Kühlung ein Gemisch aus 84 ml Wasser, 41 ml Methanol und 5,2 ml Essigsäure zugetropft. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 6,73 g (78 % der Theorie) Fp. : 274-278°C Beispiel 15 3,4-Dihydro-8- [5- (R)- (methylsulfonyloxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-methyl- 2H-pyrazino[1, 2-a] indol-l-on 1,3 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden in 70 ml Pyridin vorgelegt.

Es werden 0,5 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung nachgerührt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegeben und das Produkt abgesaugt.

Ausbeute : 720 mg (43% d. Th.) Rf (I, 9 : 1) = 0,6

Beispiel 16 <BR> <BR> 8- [5 (R)- (Azidomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H- pyrazino[1, 2-a] indol-1-on 1, 6 g (4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden mit 780 mg (11,9 mmol) Natriumazid in 5 ml DMF 8 Stunden auf 70°C erwärmt. Der Ansatz wird auf Eiswas- ser gegeben und das Produkt isoliert.

Ausbeute : 770 mg (56% d. Th.) Schmp. : 175-180°C R, (I, 9 : 1) : 0,57 Beispiel 17 <BR> <BR> 8- [5 (S)- (Aminomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H- pyrazino- [1,2-a] indol-1-on Hydrochlorid 770 mg (2,26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16 werden in 1,8 ml Ethylengly- koldimethylether und 0,316 ml Trimethylphosphit bei 100°C bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Der abgekühlte Ansatz wird mit 0,452 ml 6 N Salzsäure versetzt

und erneut bis zu vollständigen Umsetzung unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand mit Methanol verrieben.

Ausbeute : 790 mg (quantitativ) Schmp. : > 260°C R, (I, 5 : 1) : 0,11 Beispiel 18 (5S)-3- (3, 4-Dihydro-2-methyl-1-oxo-2H-pyrazino [1,2-a] indol-8-yl)-5-acetaminome- thyl-2-oxazolidinon Vorschrift A : 150 mg (0,428 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei 0-5°C mit 0,1 g (0,94 mmol) Triethylamin und anschließend mit 40 mg (0,449 mmol) Acetylchlorid versetzt. Nach einer Stunde wird der Ansatz direkt auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Dichlormethan/ Methanol 100 : 4 chromatographiert. Das Produkt wird mit Essigester zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute : 117 mg (76% d. Th.) Schmp. : 243°C R, (I, 10 : 1) : 0,30 Vorschrift B : 665 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXIII und 392 mg (2,4 mmol) Car- bonyldiimidazol werden in 50 ml THF drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach

Zugabe von 195 mg (1,2 mmol) Carbonyldiimidazol wird nochmals 4 Stunden gekocht. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser ver- setzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan/Methanol 100 : 4) chromatographiert.

Ausbeute : 433 mg (63% d. Th.) Schmp.: 241°C Rf (I, 10 : 1) : 0,30 Analog der Vorschrift des Beispiels 18A werden die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt : Tabelle 2

Bsp.-Nr. W2 Ausbeute (% d. Th.) Fp. 82256°C19-C2H5 20-OCH3 56 216°C Beispiel 21 (5S)-3-(1, 2-Dihydro-2-methyl-3-oxo-4H-pyrazino [1,2-a] indol-8-yl)-5-acetaminome- thyl-2-oxazolidinon

Analog zur Vorschrift des Beispiels 1 erhält man das Zielprodukt.

Ausbeute : 31 % MS (DCI) : 357 (M+H) +, 374 (M + NH4) + Rf : 0.56 (Dichlormethan/Methanol 10 : 1) Analog der Vorschrift des Beispiels 18 (Vorschrift B) werden die in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt : Tabelle 3 Bsp.-Struktur Ausbeute Fp. (°C) oR,. Nr. (% d. Th.) |_______|_______ 22 H3CsNaO 17 286 (Z) 0, 31 X NXoF (1, 10 N 0 0 O O N-CH3 H Bsp.-Struktur Ausbeutc Fp. (°C) °IRf Nr. (% d. Th.) ____ ___ 23 O p 42 230-3 0, 63 4 (1, 10 : 1) H3C-Nen ß 0 nua HN d3 0 24 HN 28 278 (Z) 0, 46 MN [ 0 0 N'k 0 1 O O t HIC

Beispiel 25 <BR> <BR> (5S)-3- (3, 4-Dihydro-2-methyl-l-oxo-2H-pyrazino [1,2a] indol-8-yl)-5-methoxythio- carbonylaminomethyl-2-oxazolidinon (BSP 3010, BAY 41-7307)

2,4 g (6,84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden in 130 ml Methanol vor- gelegt und 3,1 g (24 mmol) N-Ethyldiisopropylamin und 1,67 g (13,7 mmol) Thio- kohlensäuremonothiothiomethylester zugegeben und fünf Stunden bei Raumtem- peratur gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel : Dichlormethan-Methanol 50 : 1-> 20 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 2,04 g (76 % der Theorie) Schmelzpunkt : 226°C Rf (I, 10 : 1) : 0,53