[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazote, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Hersteilung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.

[0002] Das humane Immundefizienzvirus (HIV) verursacht eine chronischpersistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch die Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AlDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.

[0003] Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es in den 1990-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV- infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Paiella et al., N. Engl J. Med. 1998, 238, 853-860).

[0004] Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen entweder die Replikation des HI-Virus durch Inhibition dessen essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT; Reverse-Transkriptase-Inhibitoren), Protease (Protease- Inhibitoren) oder Integrase (Integrase-Innibttoren); oder des Eintritts von HIV in die Zielzelle (sogenannte Entry-Inhibitoren) (siehe hierzu Übersicht in Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). Es existieren drei Medikamentenklassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische RT-Inhibitoren (NRTI) und nukleotidische RT-Inhibitoren (NtRTI) wirken hierbei durch kompetitive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA- Polymerisation. Demgegenüber binden nicht-nukleosidische RT-inhibitoren (NNRTI) alloste sch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Protease- Inhibitoren (PI) blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen. Der einzige derzeit zugelassene Integrase-Inhibitor Raltegravir bindet in das aktive Zentrum der HlV-Integrase und verhindert die Integration der proviralen DNA in das Wirtszellgenom. Entry-Inhibitoren (Fusions-Inhibitoren und Korezeptor-Antagonisten) verhindern die HIV-Infektion von Zellen durch Interaktion mit dem HlV-Hüilprotein oder durch Blockierung der zellulären Korezeptoren CCR5 oder CXCR4.

[0005] Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV- Medikamenten innerhalb kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV- Substanzen aus verschiedenen Klassen im Rahmen einer sogenannten highly active antiretroviral therapy (allgemein abgekürzt HAART) (siehe Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).

[0006] Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradika- tion von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist. Das latente Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Lewin et al., J Int AIDS Soc. 2011 Jan 24;14:4.). HlV-infizterte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz einer Kombinationstherapie kann es nach einiger Zeit dennoch zur Selektion resistenter Viren kommen. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resistenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse (bzw. Medikamentenkfasse). Diese Kreuzresistenzproblematik ist bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier oft schon eine einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust alier NNRTIs zu bewirken (Übersicht in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Hrsg. De Clercq E.), 2001 , ASM Press, 279-312). Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schiechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und/oder kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.

[0007] Somit besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist es ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, neue chemische Leitstrukturen zu identifizieren, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zah! resistenter klinischer HlV-lsolate wirksam sind.

[0008] Die chemische Substanzklasse der Pyrazofe wurde bereits mehrfach für verschiedene Indikationen beschrieben: US 5,624,941 und EP 576357 beschreiben Pyrazole als Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten; EP 418845, EP 554829 und WO 04/050632 unter anderem zur Behandlung von inflammatorischen und thrombotischen Erkrankungen; WO 03/037274 als Natriumionen-Kanal-Inhibitoren zur Behandlung von Schmerz; WO 06/0 5860 als Adenosin-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von inflammatorischen und obstruktiven Atemwegserkrankungen; EP 1762568 als Inhibitoren von Plättchenaggregation; WO 07/002559 als Modulatoren der Aktivität von Nuklearrezeptoren; WO 07/020388 und WO 05/080343 als Cannabsnoid-Rezeptor-Moduiatoren unter anderem zur Behandlung von Fettsucht und psychiatrischen und neurologischen Störungen; WO 07/009701 und EP 1743637 zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren; und DE 10 2004 054 666 zur Bekämpfung von Schadpflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen.

[0009] WO 201 1/058149 beschreibt tricyclische Pyrazolderivate als PI3k- Inhibitoren zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. WO 2008/074982 beschreibt Pyrazolderivate als CB1 -Rezeptor-Modulatoren in der Behandlung von Übergewicht. Pyrazolderivate als Agentien gegen Blutpiättchenaggregation zur Behandlung ischämischer Erkrankungen sind in WO 2004/069824 und WO 2006/004027 beschrieben. Pyrazolderivate als COX-1 Inhibitoren sind in WO 2004/050632 und US 2004/01 16475 beschrieben. WO 2008/017932 beschreibt verschiedene Arylsuifonamide, darunter auch ein Pyrazol enthaltendes Beispiel, als Carbonic Anhydrase Inhibitoren.

[0010] Die DE 10 2008 015 033 und DE 10 2008 015 032 beschreiben Phenyl- substituierte Pyrazole und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen mit Retroviren.

[0011] Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, die die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.

[0012] Insbesondere ist ein Teil dieser oben benannten Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter anti-retroviraler Wirkung zur Behandlung von retroviralen Infektionskrankheiten, vorzugsweise von HIV-1 und HIV- 2 vermittelten Infektionen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, welche die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen. [0013] Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Trts-(Hetero)Aryl-Pyrazole antiviral wirksam sind. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole anti-retroviral wirksam, bevorzugt gegenüber HI-Viren, wie zum Beispiel HIV-1 und HIV-2. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

in welcher

uppe der Formel

, worin

für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann,

V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydro- xy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl, für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydro- xy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl,

X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl, und

* die AnknüpfsteSle an das Kohlenstoffatom ist,

R für Phenyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C _f -C )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl, (d-C^-Alkylamino und {Ci-C )-Alkoxy, worin

Alkyl, Cycloalkyi, Alkylamino und Aikoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (CrC ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(C-i-C ₄ )-alkylamino, Di-(Ci-C ₄ )- alkylamino, (C3-C ₇ )-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocycly! substituiert sein können,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC ₄ )-Alkyl, (C ₃ - C ₆ )-Cycloalkyl und (CrC ₄ )-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin

Alkyl, Cycloaiky! und Aikoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (d-C -Alkoxy, Amino, Mono-(C C ₄ )-alkylamino, Di-(Ci-C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )-Cycioalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und

R ² für Phenyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycioalkyl, (C C ₄ )-Alkylamino und (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, worin

Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylamino, Di-(d-C ₄ )- alkylamino, (C3-C ₇ )-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C-|-C ₄ )-Alkyl, (C ₃ - Ce)-Cycloalkyl und (CrC ₄ )~Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin

Alkyl, Cycloalky! und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(C-i-C ₄ )-alkylamino, Di-(Ci-C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0015] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel wie oben dargestellt steht, worin

U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann; wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann; U bevorzugt für Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann;

U mehr bevorzugt für Kohlenstoff steht und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0016] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel wie oben dargestellt steht, worin

V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Triflu- ormethyl;

V bevorzugt für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;

V mehr bevorzugt für Stickstoff steht und ihre Saize, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0017] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel wie oben dargestellt steht, worin

W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Triflu- ormethyl;

W bevorzugt für Kohlenstoff steht

wobei Kohlenstoff mit einem Substituenten Methyl substituiert sein kann und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. [0018] Femer sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), in weicher A für eine Gruppe der Forme! wie oben dargestellt steht, worin X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht;

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Triflu- ormethyl;

X bevorzugt für Stickstoff oder Kohlenstoff steht und ihre Salze, ihre So!vate und die Solvate ihrer Salze.

[0019] Ferner sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formel (I), worin

R ¹ für Phenyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C _r C )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl, (C C ₄ )-Alkylamino und (C C4)-Alkoxy,

worin

Alkyl, Cycloalkyi, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(C C ₄ )-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )- Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyi substituiert sein können;

wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (C ₁ -C ₄ )-Alkyl und (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können;

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C ₁ -C ₄ )-Alky! _I (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl und (C _t -C ₄ )- Aikoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin Aikyl, Cycloaikyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C ₄ )-Aikoxy, Amino, Mono-(CrC ₄ )-alkyiamino, DKCi-C -aikylamtno, (C ₃ -C ₇ )-Cycioalky! und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;

R ¹ bevorzugt für Pyridyt steht, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C-rC ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloa!kyf und (Ci-C ₄ )- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin

Aikyl, Cycloalkyl und Aikoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(C _r C4)-alkylamino, Di-(C -C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyi und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;

R ¹ mehr bevorzugt für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Haiogen Substituenten,

R ¹ am meisten bevorzugt für Pyridyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.

[0020] Femer sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der oben dargestellten Formei (I), worin

R ² für Phenyl oder Pyridyt steht,

wobei Phenyi substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC ₄ )-Alky!, (CrC ₆ )- Cycloatkyl, (C C ₄ )-Alkylamino und (C-s-C ₄ )-Alkoxy,

worin

Aikyl, Cycloalkyl, Atkyiamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Haiogen, Cyano, Hydroxy, (C C ₄ )-Aikoxy, Amino, Mono-iCrC^-alkylamino, Di-(CrC ₄ )-alky!amino, (C ₃ -C ₇ )- Cycloaikyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können; wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (C C ₄ )-Alkyl und (C _r C ₄ )-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyi und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Ftuoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,

wobei Pyridy! substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C ₁ -C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloaikyl und (CrC ₄ )- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin

Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-fd-C^-alkylamino, Di-(CrC ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )-CycloaIkyl und 4- bis 7-giiedriges Heterocyclyi substituiert sein können;

R ² bevorzugt für Phenyi steht,

wobei Phenyi substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die besagten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (C C ₄ )-Alkyl und (C C ₄ )-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,

R ² am meisten bevorzugt für 3-CI-5-CF ₃ 0-Phenyl steht und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0021] Ferner sind die unten näher erläuterten Verbindungen der Formeln (la), (Ib), (Ic) und (!d) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Hieraus folgt:

[0022] Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (id) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Saize, Solvate und Soivate der Salze, soweit es sich bei den von Forme! (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

[0023] Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

[0024] Als Tautomere oder tautomere Formen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung isomere zu verstehen, weiche dadurch gekennzeichnet sind, dass die besagten Isomere die gleiche chemische Summenformel aufweisen wie ihre Ursprungsverbindung gemäß der entsprechenden Formel (I), oder (la), oder (Ib), oder (Ic) oder (Id) oder deren Salze, Soivate oder deren Solvate der Salze; vereinzelte Atome allerdings positioneil unterschiedlich angeordnet sein können. Mit dem Kontext der vorliegenden Erfindung werden diese Isomere daher ais Tautomere oder tautomere Formen bezeichnet, weil sie durch die Wanderung einzelner Atome oder Atomgruppen schnell ineinander übergehen können und damit die jeweiligen Isomere in einem schnellen chemischen Gleichgewicht miteinander stehen können. Mit dem Kontext der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich die besagten Tautomere oder tautomere Formen mithin oft nur in der Stellung einer chemischen Gruppe und in der Stellung einer Doppelbindung und können von den chemischen Komponenten her als die gleiche chemische Verbindung entsprechend der Formel (I), oder (la), oder (Ib), oder (Ic) oder (Id) oder deren Salze, Solvate oder Solvate der Saize aufgefasst werden.

[0025] Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Saize, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

[0026] Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansuifonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzofsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. [0027] Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyidiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohex- ylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, A/-Methylrnorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

[0028] Als Soivate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Soivate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt,

[0029] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind demgemäß von dem Begriff Soivate auch stets dessen Hydrate mit der oben gegeben Definition umfasst.

[0030] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

[0031] Alkyl sowie die Alkyiteile in Alkoxy und ASkoxycarbonyl stehen für geradliniges oder verzweigtes Alkyl und umfassen, wenn nicht anders angegeben, (Ci-C ₆ )- A!ky!, insbesondere (CrC ₄ )-ASkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.

[0032] Aikoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest insbesondere mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

[0033] Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycar- bonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, f-Butoxycarbonyl, n- Pentoxycarbony! und n-Hexoxycarbonyl, [0034] Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, S0 ₂ , wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Der Heterocycius kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-giiedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für 1 ,4-Oxazepanyl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolin-3-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahyd- rothienyl, Pyranyl, 1 ,3-Thiazo!idinyi, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Ptperidin-3-yl, Piperidin- 4-yl, Thiopyranyi, Morpholin-2-yl, Morpholtn-3-yl, Svlorpho!in-4-yl, Thiomorpholin-2-yl, Thiomorpholin-3-y!, Thiomorpholin-4-yl, Perhydroazepinyi, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-y!.

[00351 Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.

[0036] (Ca-CR)-Cvcloaikyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyf, Cyclobutyi, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

[0037] in der Formel der Gruppe, die für A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der ein ^* steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH ₂ - Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das A gebunden ist.

[0038] Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.

[0039] Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I), (la), (Ib), (lc) und (Id) als auch entsprechend für deren Salze, Solvate und Solvate der Salze als auch entsprechend für die jeweils zur Hersteilung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte davon.

[0040] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschreibt der Ausdruck„HIV-1 und HIV-2 vermittelte Infektionen" Infektionen, welche in der Regel nach einer Inkubationszeit von etwa drei bis sechs Wochen zu einer akuten HIV-!nfektion führen. Diese ist durch Fieber, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit, Hautausschläge, orale Ulzerationen oder Arthralgie (Gelenkschmerzen) gekennzeichnet. Nach einer darauffolgenden, meist mehrjährigen symptomfreien Latenzphase führen die besagten Infektionen in der Regel zu AIDS.

[0041] im Folgenden gilt für die Beschreibung der erfindungsgemäßen Reste der Formeln (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id):

[0042] Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten, in den im einzelnen angegebenen Restedefinitionen, werden diese unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.

[0043] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel

steht, worin

U für NH, CH ₂ oder C=0 steht,

V für N oder CH steht,

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, und

^* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, für Phenyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substi- tuenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Trifluormethyi, Methoxy und Trifluor- methoxy,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Haiogen, Methyi und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann, und

R ² für Phenyl oder Pyridyi steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C-i-C ₄ )-Alkyl und (C C ₄ )-Alkoxy,

worin

Alkyi und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei Pyridyi substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C )-A!kyl und (C-i-Cv -Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyi ein N-Oxid bilden kann,

worin

Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0044] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Forme! (I), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH, CH ₂ oder C=0 steht,

V für N oder CH steht,

W für CH steht,

X für CH steht, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, R ¹ für Phenyl oder Pyridyi steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy, wobei Pyridyi substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe be- stehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyi, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und

R ² für Phenyl oder Pyridyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (CrC ₄ )-Alkyl und

worin

Alkyi und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl und (CrC ₄ )-Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann,

worin

Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze,

[0045] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (t), in weicher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, und

^* die Anknüpfsteile an das Kohlenstoffatom ist,

R ¹ für Pyridyl steht,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyi, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und

R ² für Pheny! steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C-i-C ₄ )-A!kyl und (C _r C ₄ )-Alkoxy,

worin

Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0046] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH steht,

X für CH steht, und

^* die Anknüpfstelie an das Kohlenstoffatom ist, R ¹ für Pyridyl steht,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Methyl und Trifluormethyl, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, und

R ² für Phenyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C-|-C ₄ )-Aikyl und (CrC ₄ )-Alkoxy,

worin

Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0047] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (l), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht, W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ¹ für 3-Pyridyl oder 4-Pyridy! steht,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten, und

R ² für Phenyi steht,

wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluor-iCi-C- -alkyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Trifluor-(CrC ₄ )-alkoxy und Difluor-(Ci-C4)-alkoxy,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.

[0048] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH steht,

X für CH steht, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist, R für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten, und

R ² für Phenyi steht,

wobei Phenyi substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, (C C ₄ )-Alkyl, Trifluor-(CrC ₄ )-alkyl, (Ci-C ₄ )-A!koxy, Trifluor-(Ci-C4)-alkoxy und Difluor-(C-|-C ₄ )-alkoxy,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0049] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH2 steht, bevorzugt für CH ₂ steht V für N oder CH steht, bevorzugt für N steht

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, bevorzugt für N steht und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ¹ für Phenyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C -C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )- Cyctoaikyl, (Ci-C ₄ )-Alkyiamino und (C-rC ₄ )-Aikoxy,

worin

Alkyl, Cycloa!kyi, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C ₄ )-Alkoxy, Amino, ono-(C C ₄ )-alky!amino, Di-(C ₁ -C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )- Cycloalky! und 4- bis 7-gliedriges Heterocyciyl substituiert sein können;

wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (Ci-C ₄ )-Alkyl und (CrC^-Aikoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alky! und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können; und

R ² für Phenyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C _r C ₄ )-Aikyl, (C ₃ -C ₆ )- Cycloalkyl, (C _r C ₄ )-Alkylamino und (C-]-C ₄ )-Alkoxy,

worin

Aikyf, Cycioalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Cr C )-Alkoxy, Amino, Mono-(C ₁ -C ₄ )-atkylamino, Di-(Ci-C ₄ )-alkyiamino, (C3-C7)- Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyciyl substituiert sein können;

wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (d-C )-Alkyl und (CrC^-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cl und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy sei- nerseits ein- bis dreifach mit Fluoratomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,

R ² am meisten bevorzugt für 3-CI-5-CF ₃ 0-Phenyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0050] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht, bevorzugt für CH ₂ steht

V für N oder CH steht, bevorzugt für N steht

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, bevorzugt für N steht und

* die Anknüpfstelie an das Kohlenstoffatom ist,

R ¹ für Pyridyl steht,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (Ci-C ₄ )-A!kyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl und (C C ₄ )- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin

Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C )-alkylamino, Di-(C ₁ -C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;

R bevorzugt für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit einem Halogen Substituenten,

R ¹ am meisten bevorzugt für Pyridyl steht; und

R ² für Phenyl steht,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C C ₄ )- Alkyl, (C3-C ₆ )- Cycloaikyl, (C C ₄ )-Alkylamino und (C ₁ -C ₄ )-Aikoxy _!

worin Alky!, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC ₄ )-alkylamino, Di-(Ci-C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )- Cycioalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;

wobei die besagten bevorzugten 1 bis 2 Substituenten, mehr bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, (CrC ₄ )-Alky! und (C _r C ₄ )-Alkoxy, und besagtes Halogen unabhängig voneinander mehr bevorzugt ausgewählt ist aus Cf und F, und besagtes Alkyl und Alkoxy seinerseits ein- bis dreifach mit Fluor atomen substituiert sein können; mehr bevorzugt mit 2 Fluoratomen, noch mehr bevorzugt mit 3 Fluoratomen substituiert sein können,

R ² am meisten bevorzugt für 3-CI-5-CF ₃ 0-Phenyl steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0051] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel

nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel

steht, worin

U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann,

V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht, wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trif!uormethyl,

W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,

X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl, und

^* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ³ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Trifluormethyl oder (C C ₄ )-Alkyl steht, R ⁴ für Wasserstoff, Halogen, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (d-C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alky! und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und R ⁵ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl oder (d-

C ₄ )-Alkoxy steht,

wobei R ⁴ und R ⁵ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0052] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (la), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ³ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁴ für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und

R ⁵ für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. [0053] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (fa), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH steht

X für CH steht, und

^* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ³ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R ⁴ für Fluor, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und

R ⁵ für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Soivate und die Solvate ihrer Salze.

[0054] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Forme!

nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel

steht, worin

U für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann, V für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,

W für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl,

X für Stickstoff oder Kohlenstoff steht,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Me- thoxy, Methyl und Trifluormethyl, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ⁶ für Wasserstoff, Haiogen, Trifluormethyl, (C-i-C ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht,

R ⁷ für Wasserstoff, Halogen, (C C ₄ )-Alkyl oder (C C )-A!koxy steht, worin Aikyl und Aikoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und

R ⁸ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C ₄ )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl oder (d- C ₄ )-Alkoxy steht,

wobei R ⁷ und R ⁸ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Saize.

[0055] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ib), in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ⁶ für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht,

R ⁷ für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R ⁸ für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0056] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (ib), in weicher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH steht,

X für CH steht, und

^* die Anknüpfstelle an das Kohienstoffatom ist,

R ⁶ für Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy steht,

R ⁷ für Fluor, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy steht, und R ⁸ für Fluor, Chlor, Brom oder Methoxy steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0057] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel

in welcher

nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel

steht, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, und _* die Anknüpfsteile an das Kohlenstoffatom ist,

für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C-i-C4)-Alky! oder (CrC ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (CrC ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht,

wobei R ⁹ und R ¹⁰ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.

für Wasserstoff, Halogen, Cyano, <C-i-C ₄ )-Alky! oder (d-C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und

R ² für Wasserstoff, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder Halogen steht, und ihre Saize, ihre Soivate und die Solvate ihrer Salze.

[0058] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Forme!

in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH steht,

X für CH steht, und

die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ⁹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C C^-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R ¹⁰ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C C ₄ )~Alkoxy steht,

wobei R ⁹ und R ^1Q nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.

R ¹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C-rC- -Alkyl oder (d-C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyi und Alkoxy mit 1 bis 3 Fiuoratomen substituiert sein können, und

R ¹² für Wasserstoff, (d-C ₄ )-Alkyl oder Halogen steht,

und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0059] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel

in welcher

nannte Bedeutung aufweist, nämlich für eine Gruppe der Formel

steht, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH oder CMe steht, wobei CMe für C-CH ₃ steht,

X für N oder CH steht, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R 13 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, {Ci-C ₄ )-Aikyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyi und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können,

R 14 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, {Ci-C ₄ )-Alkyl oder {Ci-C ₄ )-Alkoxy steht,

wobei R ¹³ und R ¹⁴ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und

R 15 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C ₄ )-Alkyl oder (C C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyi und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.

[0060] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel

in welcher

A die oben genannte Bedeutung aufweist, worin

U für NH oder CH ₂ steht,

V für N oder CH steht,

W für CH steht,

X für CH steht, und

* die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist,

R ¹³ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, {C C ₄ )-Alkyi oder (CrC ₄ )-Alkoxy steht, worin Alky! und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, R ⁴ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyi oder (CrC ₄ )-Alkoxy steht,

wobei R ¹³ und R ¹⁴ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, und

R ⁵ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C-i-C ₄ )-Alkyl oder (C C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und ihre Salze, ihre Solvate und die Soivate ihrer Salze.

[0061] In einigen Ausführungsbeispieien der Erfindung kann es bevorzugt sein, wenn A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus

worin die Anknüpfstelle an das Kohlenstoffatom ist.

[0062] Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Forme) (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) wobei eine Verbindung der Formel

(II).

in welcher

Hai für Chlor, Brom oder lod steht und

R ¹ und R ² die oben angegebene Bedeutung aufweisen,

mit einer Verbindung der Formel

(III),

in weicher

Hai für Chlor, Brom oder lod steht und

U, V, W und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen,

umgesetzt wird.

[0063] Das heisst, für das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren können nach der Formel (II): die Substituenten R und R ² unabhängig voneinander ausgewählt sein aus:

R ¹ steht für Phenyl oder Pyridyl,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C C )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )~ Cycloalkyl, (CrC ₄ )-Alkylamino und (C C4)-Alkoxy,

worin

Alkyl, Cycloalkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (Ci- C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(C C ₄ )-alkylamino, D (Ci-C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )- Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Ha- logen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C _r C ₄ )-Alkyi, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkyl und (C C ₄ )- Aikoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin

Alkyi, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gieich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C ₁ -C ₄ )-AIkoxy, Amino, Mono~(Ci-C ₄ )-alkylamino, Di-(C C ₄ )-alkylamino, (C ₃ -C ₇ )-Cycioalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können, und

R ² steht für Phenyl oder Pyridyl,

wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (C C4)-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )- Cycioalkyl, (C _r C )-Alkylamtno und (C C )-Alkoxy,

worin

Alkyl, Cycloalkyl, Alkyiamino und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (CrC ₄ )- Alkoxy, Amino, Mono-(C ₁ -C ₄ )-alkylamino, Di-(C C ₄ )-a!kylamino, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalky) und 4- bis 7-giiedriges Heterocyclyl substituiert sein können,

wobei Pyridyl substituiert sein kann mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, (CrC )-Alkyl, (C ₃ -C ₆ )-Cycloalky! und (C C ₄ )- Alkoxy, und wobei das Stickstoffatom des Pyridyl ein N-Oxid bilden kann, worin

Alkyl, Cycloalkyl und Alkoxy ihrerseits ein- bis dreifach, gieich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Hydroxy, (C C ₄ )-Alkoxy, Amino, ono-(C C ₄ )-alkylamino, Di-(CrC4)-alkylamino, (C3-C ₇ )-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können;

und die Substituenten U, V, W und X unabhängig voneinander ausgewählt sind aus

U steht für Stickstoff oder Kohlenstoff,

wobei Stickstoff mit einem Alkylsubstituenten substituiert sein kann,

wobei Kohlenstoff mit 1 bis 2 Alkylsubstituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden, oder einem Oxo-Substituenten substituiert sein kann; V steht für Stickstoff oder Kohlenstoff,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyi; W steht für Stickstoff oder Kohlenstoff,

wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl;

X steht für Stickstoff oder Kohlenstoff, wobei Kohlenstoff substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Amino, Hydroxy, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl.

[0064] Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen zweistufig in inerten Lösungsmitteln zunächst unter Bildung einer Organometall-Komponente, gefolgt von der Umsetzung in Gegenwart eines Kataiysatorkompiexes und einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 50°C bis 50°C bei erhöhtem Druck unter Ausschluss von Sauerstoff.

[0065] Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) tragen gegebenenfalls Schutzgruppen, die nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten werden können, um weitere Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) zu erhalten.

[0066] Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (id) können durch selektive Oxidation mit dem Fachmann bekannten Oxidationsmitteln in wettere Verbindungen der Formel (I), (la), (Ib), (Ic) und (Id) überführt werden.

[0067] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.

Svntheseschema:

[0068] Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

[0069J Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.

[0070] Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wärkspektrum aus.

[0071] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.

[0072] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

[0073] Wetterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels, für dessen Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

[0074] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.

[0075] In diesem Zusammenhang ist insbesondere ein weiterer Gegenstand der voriiegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer therapeutisch wirksamen Menge davon, in einem Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, welche durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere jene, die durch HI-Viren hervorgerufen werden.

[0076] Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielweise genannt werden:

1. ) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfekttonen

2. ) Die Behandlung und Prophylaxe von durch HIV-1 (Virus der humanen Immundefi- zienz; früher HTLV III / LAV genannt) und HIV-2 verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS-related complex) und LAS (Lymphadenophathie-Syndrorn) sowie die durch diese Viren verursachte Immunschwäche und Enzephalopathie.

3. ) Die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch einfach-, mehrfach- oder multi-resistente HI-Viren.

[0077] Der Ausdruck resistente HI-Viren bedeutet z.B. HI-Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische RT Inhibitoren (NRTl), nächt-nukleostdische RT Inhibitoren (NNRTl), Integrase-Inhibitoren (II), Protease-Inhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirkprinzipien, z.B. T20 (Fusions-Inhibitoren). Ebenso bezeichnet der Ausdruck resistente HI-Viren, HI-Viren mit Resistenzen gegen nukleotidische RT Inhibitoren (NtRTI).

4. ) Die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-Carrier-Zustandes (AIDS-

Überträger-Zustand).

5. ) Die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion. [0078] Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:

Infektionen mit

a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)

b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)

c) Caprine Arthritis-Encephalitis-Virus (bei Schafen und Ziegen)

d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)

e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)

f) Infektäonen verursacht durch das Katzenleukämievirus

g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV).

[0079] Bevorzugt werden aus dem indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4. Somit sind die oben unter den Ziffern 2.) bis 4.) aufgeführten Indikationen bevorzugte Einsatzgebiete für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zu dessen Prophylaxe und/oder Behandlung.

[0080] Insbesondere geeignet sind die erfindungsgemäßen Substanzen zur Verwendung in der Bekämpfung von HI-Viren, die Resistenzen gegen bekannte nicht- nukleostdische Inhibitoren der reversen Transkriptase (NNRTIs), wie z.B. Efavirenz oder Nevirapin, zeigen.

[0081] Somit sind Erkrankungen, welche durch HI-Viren verursacht werden, die bereits Resistenzen gegen bekannte nicht-nukleosidische RT Inhibitoren aufweisen, bevorzugte Einsatzgebiete für die Verwendung der erfindungsgemäfien Verbindungen in einem Verfahren zur Prohylaxe und/oder Behandlung solcher Erkrankungen.

[0082] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Daher sind diese Applikationswege für die Darreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen von der vorliegenden Erfindung umfasst. [0083] Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

[0084] Für die ora!e Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Appiikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögen auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophiiisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsein}, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosoie oder Lösungen.

[0085] Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralum- bai) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Appiikationsformen u.a. !njektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

[0086] Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebuiizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Supposi- torien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäss ge Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

[0087] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Appiikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethy!eng!ycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Po!yvinytpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

[0088] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

[0089] Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

[0090] Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Falten die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

[0091] Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteite. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig- Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. Beispiele

Abkürzungen bs breites Singuiett (bei NMR)

bd breites Dublett (bei NMR)

cat. katalytisch

Cl chemische Ionisation (bei MS)

CMe C-CH ₃

dd Dublett vom Dublett (bei NMR)

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid

dt Dublett vom Triplett (bei NMR)

d. Th, der Theorie (bei Ausbeute)

El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

eq. Äquivalent(e)

ES! Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

ges. gesättigt

h Stunde(n)

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektromet- rie

LHMDS Lithiumhexamethyldisilaztd

m Multiplett (bei NMR)

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

NMR Kemresonanzspektrometrie

Ph Phenyl

q Quartett (bei NMR)

quint Quintett (bei NMR)

RT Raumtemperatur

R _t Retentionszeit (bei HPLC)

s Singuiett (bei NMR)

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetra hydrofu ran

UV Ultraviolett-Spektrometrie

wässr. wässrig, wässrige Lösung A. LC-MS- und HPLC-Methoden:

Methode 1 (LC-MS):

[0092] Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acqui- ty UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; E!uent A: 1 ! Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eiuent B: 1 ! Acetonitrit + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode 2 (LC-MS):

[0093] Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule; Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -* 0.5 min 97% A 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS):

[0094] Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 .8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -* 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.

Methode 4 (LC-MS V.

[0095] Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 i Wasser + 0.01 moi Ammoniumcarbonat, Eiuent B: 1 i Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2min 98% A -» 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A ; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.

[0096] Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präpara- tiver HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatz- stoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthaften, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Triflu- oracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.

B. Ausgangsverbindungen und Intermediate:

[0097] Die verwendeten (Hetero)Arylhydrazine und Methyl-(Hetero)Arylketone sind kommerziell erhältlich oder wurden nach literaturbekannten Methoden synthetisiert.

[0098] Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der (Hete- ro)Ary!hydraztne genannt: K. H. Pilgram, Synthetic Communications, 1985, 15 (8), 697- 706; M. T. Makhija.Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12 (9), 2317-2333; A. Reisin- ger,Organic & Biomolecular Chemistry, 2004, 2 (2), 246-256; V. S. Padalkar, Synthetic Communications, 201 1 , 41 (6), 925-938; H. Y. Lo,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (22), 6379-6383; M. G. C. Kahn.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16 (13), 3454-3458; WO 2007/064872; WO 2009/068617; US 2005/0215577; WO 2008/034008; WO 20 1/0330 8.

[0099] Beispielhaft seien folgende Referenzen zur Synthese der Methyl- (Hetero)Arylketone genannt: D. B. Bolstad, Journal ofMedicinal Chemistry, 2008, 51 (21 ), 6839-6852; D. Xu, Tetrahedron Letters, 2008, 49 (42), 6104-6107; M. A. Chowdhury, Journal ofMedicinal Chemistry, 2009, 52 (6), 1525-1529; J. Zheng, Chemical Communications, 2007, 48, 5149-5151 ; US 2009/0209529; WO 2007/064553; WO 2007/031440; WO 2009/077954.

Beispiet 1A

Lithium-1 -(3-F!uor-5-trifluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat

[00100] Eine Lösung von LHMDS (1 N in THF, 3.11 ml, 3.1 16 mmol) wird mit Diethylether (10 ml) verdünnt und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von 3-Fluor-5- trifluormethoxyacetophenon (0.60 g, 2.70 mmol) in Diethylether (5 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung 45 min bei -78°C gerührt. Anschließend wird Diethyloxalat (0.44 ml, 3.24 mmol) bei -78°C zugetropft, und die erhaltene Lösung auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Abziehen der Lösungsmittel . vac. wird die Titelverbin- dung erhalten, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.

[00101] LC- S (Methode 1 ): R _t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M-Li+2H] ⁺ .

Beispiel 2A

Lithium- -(3-Chlor-5-thf luormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat

[00102] Die Herstellung der Titeiverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chior-5- trif!uormethoxyacetophenon (1.00 g, 3.56 mmol) und Diethyloxalat (0.58 ml, 4.28 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Die Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

[00103] LC-MS (Methode 1 ): R _t = .29 min; MS (ESIpos): m/z = 337

Beispiel 3A

Lithium-1 -(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyi)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat

[00104] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5- trifluormethoxyacetophenon (4.9 g, 17.31 mmol) und Diethyloxalat (2.84 ml, 20.77 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 7.12 g (101 % d. Th.) der Titelverbindung in 95 % Reinheit, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.

[00105] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M-Li] ^" .

Beispiel 4A

Lithium- -(3-Difluormethoxy-5~fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -olat

[00106| Die Herstellung der Titelverbindungerfolgt ausgehend von 3- Difluormethoxy-5-fluoracetophenon (0.80 g, 3.93 mmol) und Diethyioxalat (0.64 ml, 4.72 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 1.43 g ( 7% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.

[00107] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M-Li] ^" .

Beispiel 5A

Lithium-1 -(3-Chlor-5-difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1 -en-1 -oiat

[00108] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Chior-5- difluormethoxyacetophenon (5.00 g, 22.67 mmol) und Diethyioxalat (3.69 ml, 27.20 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 8.46 g (114% d. Th.) der Titeiverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird. [00109] LC-MS {Methode 1 ): R _s = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M-Li] ^" .

Beispiel 6A

Lithium-1-(3-Brom-5-difluormethoxyphenyl)-4-ethoxy-3,4-däox obut-1-en-1-olat

[00110] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 3-Brom-5- difluormethoxyacetophenon (5.00 g, 18.86 mmol) und Diethyloxalat (3.09 ml, 21.69 mmol) analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1A. Man erhält 6.95 g (99% d. Th.) der Titelverbindung als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.

[00111] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M-Li] ^" .

Beispiel 7A

Lithium-1 -(3-Chlor-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-1-en-1-o!at

[00112] Eine Lösung von LHMDS (1 N in THF, 14 ml, 14 mmol) wird mit Diethyl- ether (7 ml) verdünnt und auf -78°C gekühlt. Eine Lösung von 3-Ch!or-5-fluoracetophenon (2.1 g, 12.2 mmol) in Diethylether (18 ml) wird zugegeben und die Mischung 45 min bei - 78°C gerührt. Anschließend wird Diethyloxalat (2 ml, 14.6 mmol) bei -78°C zugetropft, auf RT erwärmt und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel /. vac. erhält man 3.9 g mit 85 % Reinheit (115% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden.

[00113] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [MLi+2H] ⁺ . Beispiel 8A

1-{3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-f!uor-5-trif!uormethoxyphenyl )-1 H-pyrazo!-3-carbonsäure

[00114] Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 1A (886 mg, 2.7 mmol) und 0.59 g (2.97 mmol) 3-Chior-4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid in 10 mi Ethanol wird 3 h bei RT gerührt. Das Ethanol wird . vac. abgezogen und der Rückstand in 10 mi Eisessig gelöst. Die Lösung wird 2 h unter Rückfiuss gerührt und das Lösungsmitte! anschließend /. vac. abgezogen. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methanol / Acetonitrii / Wasser gelöst und über präparative HPLC (Laufmittei: Methanol / Milli-Q-Wasser / Trifluoressigsäure 15:80:5) gereinigt. Man erhält 1.18 g (80% d. Th., 82% Reinheit) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.

[00115] Das Zwischenproduktwird in 30 mi THF und 0 ml Wasser gelöst und 0.91 g (21.72 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Pentan verrührt, filtriert und getrocknet. Man erhält 0.73 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.

[00116] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 5 = 7.00 (s, 1H), 7.29 (s, 1 H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.55 (t, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 13.15 (bs, 1 H).

[00117] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z

Beispiel 9A

1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-chlor-5-trifiuormethoxypheny! )-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

[00118] Die Verbindung aus Beispiel 2A (1.22g, 3.56 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 0.77 g (3.92 mmol) 3-Chlor-4-fiuorphenyi- hydrazin Hydrochiorid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Trennung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhält man 1.13 g (68% d. Th.) des Ethyiesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.

[001 9] 0.94 g (2.03 mmol) des Zwischenprodukts werden in 21 ml THF vorgelegt und eine Lösung von 0.85 g (20.33 mmol) Lithiumhydroxäd Monohydrat in 7 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit 1 /V Salzsäure sauer gesteilt und mit Ethytacetat verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchioridlösung gewaschen, über Natriumsu!fat getrocknet und /. vac, eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Pentan verrührt, fiitriert und getrocknet. Man erhäit 0.83 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.

[00120] ¹ H-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): 5 = 7.1 1 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.61 -7.66 (m, 2H), 7.77 (dd, 1 H), 13.17 (bs, 1 H).

[00121] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H] ⁺ .

Beispiel 10A

1 -(3-Chlor-4"fluorphenyl)-5-(3-brom-5-trifluormethoxyphenyl)- 1 H-pyrazo!-3-carbonsäure

[00122] Die Verbindung aus Beispiel 3A (2.50 g, 6.11 mmol, 95%ige Reinheit) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 1.8 g (9.16 mmol) 3-Chlor- 4-fluorphenylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und säulenchromato- graphischer Trennung des Rohproduktes an Kieselgel (Lösungsmittel: Dichlormethan -» Dichlormethan / Methanoi 98:2) erhält man 2.68 g (87% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.

[00123] Das Zwischenprodukt wird analog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 2.22 g (52.79 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 2.17 g (86% d. Th.) der Titelverbindung.

[00124] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.15 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.37-7.43 (m, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.73-7.79 (m, 3H), 13.16 (bs, 1 H).

[00125] LC-MS (Methode 1): R _t = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H] ⁺ .

Beispie! 11A

1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-fluor-5-difiuormethoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-carbonsäure

[00126] Die Verbindung aus Beispiel 4A (0.57 g, 1.84 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit (0.54 g, 2.75 mmol) 3-Chlor-4-fiuorphenyl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö- sung und einmai mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und / ^' . vac. eingeengt. Nach der Trennung des Rohproduktes mitteis präparati- ver HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhält man 0.41 g (52% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbändung als Zwischenprodukt. [00127] Das Zwischenprodukt wird analog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 0.40 g (9.52 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 0.34 g (88% d. Th.) der Titeiverbindung.

[00128] ¹ H-NMR (400 MHz _s D SO-d ₆ ): 8 = 6.94 (s, 1 H), 7.05-7.14/7.17-7.27 (je m, 4H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 13.16 (bs, 1 H).

[00129] LC-MS (Methode 1 ): R, = .03 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H] ⁺ .

Beispiel 12A

1 -(2-Chiorpyridin-4-y!)-5-(3-ch!or-5-difluormethoxyphenyl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

[00130] Die Verbindung aus Beispiel 5A (2.00 g, 6.12 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 1.65 g (9.19 mmol) 2-Chlorpyridtn-4-yl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatiö- sung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und / ^' . vac. eingeengt. Nach der Trennung des Rohproduktes mittels präparati- ver HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie säulenchromatographisch an Kieselgel (Lösungsmitte!: Cyclohexan / Ethylacetat 3:1 ) erhält man 1.09 g (41% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.

[00131] Das Zwischenprodukt 0.76 g (1.78 mmol) wird analog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 0.74 g (17.75 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 0.64 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.

[00132] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.18 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.44-7.47 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 13.36 (bs, 1 H). [00133] LC- S (Methode 1 ): R _t = 0.96 min; MS (ESlpos): m/z = 400 [M+H] ⁺ . Beispiel 13A

1 -(2-Chiorpyridin-4-yl)-5-(3-brom-5-difluormethoxyphenyl)-1 -/-pyrazol-3-carbonsäure

[00134] Die Verbindung aus Beispiel 6A (2.80 g, 7.54 mmol) wird analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 2.04 g (1 1.31 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenyl- hydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend mit Ethylacetat versetzt und zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö- sung und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsuifat getrocknet und /. vac. eingeengt. Nach der Trennung des Rohproduktes mittels präparati- ver HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) erhält man 2.32 g (65% d. Th.) des Ethylesters der Titelverbindung als Zwischenprodukt.

[00 35] Das Zwischenprodukt 2.28 g (4.83 mmol) wird anaiog der Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 2.03 g (48.28 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat verseift. Man erhält 2.03 g (94% d. Th.) der Titelverbindung.

[00136] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.21 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.51 -7.60 (m, 3H), 8.48 (d, 1 H), 13.36 (bs, 1 H).

[00137] LC-MS (Methode 3): R _t = 1.02 min; MS (ESlpos): m/z = 444 [M+H] Beispiel 14A

5-(3-Chior-5-fluorpheny!)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

[00138] 807 mg (2.90 mmol) der Verbindung aus Beispiei 7A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiei 8A mit 464 mg (3.19 mmol) 3-Pyridyihydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 353 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.

[00139] ¹ H-NMR (400 MHz, D SO-d ₆ ): δ = 7.19 (d, 1 H), 7.25 (d, 2H), 7.48-7.59 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.58 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H); COOH nicht detektierbar.

[00140] LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H] ⁺ .

Beispiel 15A

5-(3-Fluor-5-trifluormethoxypheny!)-1-(pyridin-3-yl)- H-pyrazol-3-carbonsäure

[00141] 1.82 g (4.71 mmol) der Verbindung aus Beispiei 1A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiei 8A mit 1.03 g (7.07 mmo!) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydroiyse erhält man 1.12 g (65% d. Th.) der Titefverbin- dung. [00142] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.03 (s, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.67 (dd, 1 H), 13.20 (bs, 1 H).

[00143] LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H] ⁺ .

Beispiel 16A

5-(3-Chlor-5-trtfluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazo!-3-carbonsäure

[00144] 500 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 197 mg (1.36 mmol) 3-Pyridyihydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 203 mg (43% d, Th.) der Titelverbindung.

[00145] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.16 (s, 1 H), 7.34 (s, H), 7.55 (dd, 1 H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.64 (ε, 1 H), 7.86 (dt, 1 H), 8.67 (dd, 1H), 13.19 (bs, 1 H).

[00146] LC-MS (Methode 3): R _t = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H] ⁺ .

Beispiet 17A

5-(3-Brom-5-trifluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

100147] 1.10 g (2.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 525 mg (3.61 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 557 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.

[00148] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.19 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.84 (d, 1 H), 8.11 (dt, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 13.20 (bs, 1H).

[00149] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H] ⁺ .

Beispiel 18A

5-(3-Fluor-5-difluormethoxypheny!)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

[00150] 590 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 161 mg (1.11 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 150 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.

[00151] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ); δ = 6.96 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.21 (dt, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.58 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 13.19 (bs, 1 H).

[00152] LC-MS (Methode 3): R _s = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H] ⁺ . Beispiel 19A

5-(3-Chtor-5-difluormethoxyphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

[00153] 350 mg (0.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 128 mg (0.88 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 176 mg (60% d. Th.) der Titefverbin- dung.

[00154] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.06-7.09 (m, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.26- 7.30 (m, 2H), 7.38 (t, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.84-7.89 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 13.18 (bs, 1 H).

[00155] LC- S (Methode 1 ): R, = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+Hf. Beispiel 20A

5-(3-Brom-5-difluormethoxyphenyl)-1 -(pyrsdtn-3-yi)-1 H-pyrazol-3-carbonsäure

[00156] 247 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispie! 6A werden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 8A mit 145 mg (1.00 mmol) 3-Pyridylhydrazin Hydrochlorid umgesetzt. Nach Hydrolyse erhält man 51 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung. [00157] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.1 1 (s, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.83-7.89 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 13.17 (bs, 1 H).

[00158] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H] ⁺ .

[00159] Die folgende Pyrazolcarbonsäure wurde gemäß der angegebenen Literatur hergestellt:

Beispiel 22A

4-Chlor-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-on

[00160] 1.50 g (7.51 mmol) 2-Chior-3-methyl-4-pyridincarbonsäureethylester, 1.74 g (9.77 mmol) N-Bromsuccinimid und 0.1 g (0.68 mmol) 2,2'-Azobis-2-methyl- propannitril werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 5 h unter Rückfluss gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, die wässrige Phase mit Dichiormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatogra- phisch an Kieselgel (Dichiormethan -> Dichiormethan / Methanol 99:1) getrennt. Man erhält 2.1 1 g (94% d. Th., 93% Reinheit) der bromierten Zwischenstufe.

[00161] 1.50 g (5.39 mmol, 93% Reinheit) der bromierten Zwischenstufe werden in 20 ml Acetonitri! gelöst, mit 15 ml einer 20%igen Lösung von Ammoniak in Wasser versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei RT gerührt. Der feine Niederschlag wird abfilt ert und am Hochvakuum getrocknet. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Nach Vereinigung beider Fraktionen erhält man 1.36 g der Titelverbindung (quantitative Ausbeute, verunreinigt durch Ammonium- bromid-Salz).

[00162Ϊ ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.47 (s, 2H), 7.72 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.18 (s, 1H).

[00163] LC- S (Methode 1 ): R, = 0.38 min; MS (ESfpos): m/z = 169 [M+H] ⁺ . Beispie! 23A

4-Chlor-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7-on

[00164] 1.00 g (5.36 mmol) Methyl-6-chlor~5-methylpyrimidin-4-carboxylat, 0.95 g (5.36 mmol) N-Bromsuccinimid und 79 mg (0.48 mmoi) 2,2 ^, -Azobis-2-methy!propannitril wurden in 7 ml_ 1 ,2-Dichiorethan gelöst und 2 h unter Rückfluss gerührt, innerhalb von 4 h wurden weitere 0.76 g (4.29 mmol) N-Bromsuccinimid unter Rückfluss hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat versetzt und nacheinander mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumthiosulfattösung, nochmals mit Wasser und anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in etwas Acetonitrii gelöst, die Lösung über einen Miliipore- Spritzenfiiter filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhielt 708 mg (48% d. Th.) der bromierten Zwischenstufe.

[00165] 689 mg (2.60 mmol) der bromierten Zwischenstufe wurden bei 0 °C in 2.2 mL Acetonitrii gelöst, mit 0.4 mL (2.60 mmol) einer 20%igen Lösung von Ammoniak in Wasser versetzt und die Reaktionsmischung auf RT aufgewärmt. Bei 0 °C wurde kurz nachgerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfittriert, zweimal mit kaltem Acetonitrii nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 424 mg der Titelverbindung (95 % d. Th., verunreinigt durch Ammoniumbromid-Sa!z). [00166] ¹ H-N R (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.50 (s, 2H), 9.23 (s, 1 H), 9.55 (s,

1 H).

[00167] LC-MS (Methode 4): R _t = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 170 [M+HJ

Beispiel 24A

4-Chlor-2-methyl-5 _J 6-dihydro-7H-pyrrolo[3,4-d3pyrimidin-7-on

[00168] 0.99 g (4.62 mmol) Ethyl-6-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-4-carboxylat, 0.82 g (4.62 mmol) N-Bromsuccinimid und 68 mg (0.42 mmol) 2,2'-Azobis-2- methyipropannttri! wurden in 6 mL 1 ,2-Dichlorethan gelöst und 2 h unter Rückfluss gerührt. Innerhalb von 4 h wurden weitere 0.66 g (3.70 mmol) N-Bromsuccinimid unter Rückfluss hinzugefügt. Die Reakttonsmischung wurde mit Ethylacetat versetzt und nacheinander mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumthiosuifatlösung, nochmals mit Wasser und anschließend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde in etwas Acetonitril gelöst, die Lösung über einen Millipore-Sprttzenfilter filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril- Wasser Gradient) getrennt. Man erhielt 6 8 mg (45% d. Th.) der bromierten Zwischenstufe.

[00169] 600 mg (2.04 mmol) der bromierten Zwischenstufe wurden bei 0 °C in 1.75 mL Acetonitril gelöst, mit 0.3 mL (2.04 mmol) einer 20%igen Lösung von Ammoniak in Wasser versetzt und die Reaktionsmischung auf RT aufgewärmt. Bei 0 °C wurde kurz nachgerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert, zweimal mit kaltem Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 421 mg der Titelver- bindung (quantitative Ausbeute, verunreinigt durch Ammoniumbromid-Salz).

[00170] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.74 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 9.48 (s,

1H). [00171] LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 184 [M+Hf.

C. Ausführungsbeispiele

[00172] Die beschriebenen Pyrazolcarbonsaure intermediate wurden in einer vierstufigen Sequenz zu den Zielverbindungen umgesetzt. Das folgende Syntheseschema zeigt beispielhaft die Umsetzung.

Beispiel 1

4-[1-(3-Chior-4-fluorphenyl)-5-{3-ch r-5-fiuorphenyi)-1 H-pyrazoi-3-yl]-2,3-dih

pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on

Stufe 1

[00173] Eine Lösung von 10.00 g (27.09 mmol) der Pyrazolcarbonsäure aus Beispiel 21 A in 250 ml Dioxan wird vorgelegt, mit 11.7 ml (54.18 mmol) Diphenylphos- phorazidat und 5.7 ml (40.63 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung wird 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 19.4 ml (135.44 mmol) 2-(Trimethylsü- yl)ethanoi wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethyiacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsuifat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Cyclohexan / Ethyiacetat 10:1 ) getrennt. Man erhält 13.02 g (85% d. Th., 86% Reinheit) des Trimethylsilylethylcarbamates.

Stufe 2

[00174] 12.81 g (22.7 mmol, 86% Reinheit) des Produkts aus Stufe 1 werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 Λ/ in THF, 45.4 mi, 45.4 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmitte! /. vac. abgezogen und der Rückstand in Ethyiacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Natriumsulfat abfiltriert und das Filtrat . vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan / Ether / Pentan verrührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhäit 5.83 g (76% d. Th.) des Aminopyrazo!s. Stufe 3

[00175] Eine Lösung von 1.01 g (7.06 mmol) Kupfer(l)bromid, 1.17 ml (8.82 mmol) N-Pentyinitrit und 2 mg (0.01 mmol) Kupfer(ll)bromid in 150 ml Acetonitril wird vorgelegt und unter langsamen Zutropfen mit einer Lösung von 2.00 g (5.88 mmoi) der Verbindung aus Stufe 2 in 50 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden /. vac, zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 0.95 g (39% d. Th.) des Brompyrazols.

Stufe 4

[00176] 100 mg (0.25 mmol) des Produkts aus Stufe 3 werden in 5 mi Dioxan gelöst und mit 75 mg (0.30 mmol) Bis-Pinakolatodiboran, 73 mg (0.74 mmol) Kaliumacetat und 12 mg (0.02 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenylphosphino)ferrocen]- dichlorpalladiumDichlormethankomplex versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h in der Mikrowelle bei 20°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 63 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.25 mi Natriumcarbonatlösung (2 N in Wasser, 0.50 mmol) und 10 mg (0.01 mmol) [ ,1-Bis-(Diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium-Dichlor - methankomplex versetzt und 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Millipore-Spritzenfilter filtriert, mit DMSO versetzt und zweimal über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 42 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.

[00177] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.32- 7.35 (m, 1 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).

[00178] LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min; MS (ESipos): m/z = 457 [M+H] ⁺ . Beispiel 2

4-[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1 -(pyhdin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[3,4- c]pyridin-1-on

[00179] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 1.50 g (4.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A analog zur Synthese der Verbindung von Beispiel 1 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00180] in Stufe 1 erhält man nach Verrühren des Rohproduktes mit Ether und anschließendem Einengen /. vac. zur Trockene 1.55 g (75% d. Th.) des Trimethylsilyl- ethylcarbamates.

[00181] In Stufe 2 wird das Rohprodukt nach der Aufarbeitung säulenchromato- graphisch an Kieseigel (Laufmättel: Dichlormethan / Methanol 95:5) gereinigt und man erhält 1.10 g (102% d. Th.) des Aminopyrazols.

[00182} In Stufe 3 erfolgt die Umsetzung der Verbindung aus Stufe 2 für 20 h bei RT und weitere 3 h bei 50°C. Von der Reaktionslösung wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen /. vac. zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt anschließend mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 0.59 g (45% d. Th.) des Brompyrazols.

[00183] In Stufe 4 erhält man 72 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung aus 100 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Stufe 3.

[00184] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.28 (dt, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.70 (d, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.66 (dd, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).

[00185] LC-MS (Methode 3): R, = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H] ⁺ . Beispiel 3

4-[1 -(3-Ch!or-4-fluorpheny!)-5-(3-ch!or-5-fluorphenyl)~1 H-pyrazol-3-yl]-2,3-dihydro-1 H- isoindol-1-οη

[00186] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) des Produktes aus Stufe 3 aus Beispiel 1 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1. In Stufe 4 wird anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A 4-Brom-2,3- dihydroisoindoi-1-οη (63 mg, 0.30 mmol) verwendet. Man erhält 74 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.

[00187] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.72 (s, 2H), 7.21 (dt, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.62 (t, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H).

[00188] LC-MS (Methode 1 ): R _{ = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H] ^* .

Beispiel 4

4-[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-1-(pyridin-3-yl)-1 /- -pyrazol-3-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on

[00189] Die Synthese der Titeiverbindung erfolgt ausgehend von 36 mg (0.10 mmol) des Produktes aus Stufe 3 aus Beispiel 2 analog zur Synthese der Verbindung von Beispiel 2. In Stufe 4 werden nach 1 h Reaktion bei 120°C in der Mikrowelle weitere 13 mg (0.05 mmol) Bis-Pinako!atodiboran sowie 5 mg (0.01 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenyl- phosphino)ferrocen]-dichlorpailadium-Dichlormethankomplex zur Reaktionslösung hinzugefügt und die Mischung nochmals 1 h bei 120°C in der Mikrowelle gerührt. Ferner wird 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1-on (26 mg, 0.12 mmol) anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A verwendet. Man erhält 8 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.

[00190] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.73 (s, 2H), 7.22 (dt, 1H), 7.34 (s, 1 H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.63 (t, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.85-7.91 (m, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.64 (dd, 1H), 8.68 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).

[00191] LC-MS (Methode 3): R _t - 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H] ⁺ .

Beispiel 5

4-{1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[3-fluor-5-(trifluormethoxy)p henyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2 _> 3- dihydro-1 /- -pyrro!o[3,4-c]pyridin-1 -on

[00192] Die Synthese der Titeiverbindung erfolgt ausgehend von 0.50 g (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00193] in Stufe 1 erhält man nach Reinigung des Rohproduktes mittels präpara- tiver HPLC (Lösungsmittel; Acetonitril-Wasser Gradient) 0.51 g (80% d. Th.) des Trime- thylsilylethylcarbamates. [001941 !n Stufe 2 werden nach Verrühren des Rohproduktes mit Ether / Pentan 0.32 g (86% d. Th.) des Aminopyrazols isoliert.

[00195] In Stufe 3 werden 264 mg (0.68 mmol) des Produktes aus Stufe 2 mit 1 16 mg (0.81 mmol) Kupfer(l)bromid, 0.14 ml (1.02 mmol) N-Pentylnitrit und 1 mg (0.004 mmol) Kupfer(!i)bromid in 18 ml Acetonitril 2 h bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 49 mg (0.34 mmol) Kupfer(l)bromid und 0.05 ml (0.34 mmol) N-Pentylnitrit wird die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wird mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. vac. zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird in wenig Acetonitril aufgenommen, über Millipore filtriert und anschließend mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Aceto- nitril-Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 130 g (42% d. Th.) des Bromopyrazois. In Stufe 4 erhält man aus 42 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Stufe 3 nach Trennung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie anschließender Umkristaliisation aus Acetonitril 4 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung.

[00196] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.80 (s, 2H), 7.07 (s, 1 H), 7.41-7.47 (m, 1 H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.70 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).

[00197] LC-MS (Methode 1 ): R _f = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H] ⁺ .

Beispiel 6

4-{5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-di ydro-1 H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-1-on

Stufe 1 [00198] Eine Lösung von 1.47 g (4.00 mmol) der Pyrazolcarbonsäure aus Beispiel 15A in 38 ml Dioxan wird mit 1.72 ml (8.00 mmol) Diphenylphosphorazidat und 840 μΙ (6.00 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 2.87 m! (20.00 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethanol wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsuifat getrocknet, filtriert und . vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.55 g (80% d. Th.) des Trimethyl- silylethylcarbamates.

Stufe 2

[00199] 1.55 g (3.21 mmol) des Produkts aus Stufe 1 werden in 38 ml Tetrahyd- rofuran gelöst und mit Tetra-n-buty!ammoniumf!uorid (1 N in THF, 6.43 ml, 6.43 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmittel /. vac. abgezogen und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.03 g (95% d. Th.) des Aminopyrazols.

[00200] In einem analogen Ansatz werden (1.20 g, 2.49 mmol) des Produkts aus Stufe 1 zu 0.78 g (93% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates umgesetzt.

Stufe 3

[00201] Eine Lösung von 0.66 g (4.57 mmol) Kupfer(l)bromid, 760 μΙ (5.72 mmol) N-Pentylnitrit und 5 mg (0.02 mmol) Kupfer(ll)bromid in 67 ml Acetonitrii wird mit einer Lösung von 1.29 g (3.81 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 in 33 ml Acetonitrii versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Acetonitrii gelöst, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 0.45 g (29% d. Th.) des Bromopyrazols.

Stufe 4 [00202] !n drei parallelen Ansätzen werden jeweils 100 mg (0.25 mmol) des Produkts aus Stufe 3 in 5 ml Dioxan gelöst und mit je 76 mg (0.30 mmol) Bis-Pinakolato- diboran, 73 mg (0.75 mmol) Kaliumacetat und 12 mg (0.017 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenyl- phosphino)ferrocen]"dichlorpa!ladium-Dich!ormethankomplex versetzt. Die Reaktionsgemische werden 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 50 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 250 μΙ (2 N in Wasser, 0.50 mmol) Natri- umcarbonatlösung und 10 mg (0.013 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenyiphosphino)ferrocen]-di- chlorpa!ladium-Dichlormethankomplex versetzt und 2 h bei 120°C gerührt. Die Reaktionsansätze werden vereinigt. Die Suspension wird mit Acetonitril verdünnt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) getrennt. Nach Umkristatlisation des erhaltenen Feststoffs aus Acetonitril erhält man 174 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung.

[00203] ¹ H-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.1 1 (s, 1 H), 7.46-7.59

(m, 4H), 7.70 (d, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.07 (s, 1 H).

[00204] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.02 min; MS (ESlpos): m/z = 456 [M+H] ⁺ . Beispiel 7

4-{5-[3-F!uor-5-(trifluormethoxy)phenyt]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazo!-3-y!}-2,3-dihydro-1 H- isoindol-1-οη

[00205] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Verbindung aus Beispiel 6 analog zu Stufe 4 von Beispiel 6, wobei anstelle der Verbindung aus Betspiel 22A 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1- on (63 mg, 0.30 mmol) verwendet wird. Man erhält 64 mg (56% d. Th.) der Titefverbin- dung. [00206] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.73 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.72 (d, 1 H), 7.85-7.91 (m, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).

[00207] LC- S (Methode 3): R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+Hf.

Beispiel 8

4-{5-[3-Fluor-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazo!-3-yl}-1 H-isoindol- 1,3(2H)-dion

[00208] 40 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 werden in 1 ml Aceton aufgenommen und mit 1 ml Wasser, 74 mg (0.29 mmol) Magnesiumnitrat Hexahydrat sowie 32 mg (0.20 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Die Reaktionsmischung wird 24 h bei RT gerührt, mit 5 ml Acetonitril verdünnt und über Miltipore filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumchioridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitrii umkristailisiert. Man erhält 14 mg (25% d. Th., 75%ige Reinheit) der Titelverbindung.

[00209] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.09 (s, 1 H), 7.39 (dt, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.69 (s, 1 H), 7.86-7.93 (m, 3H), 8.33 (dd, 1 H), 8.63-8.68 (m, 2H), 1.49 (s, H).

[00210] LC-MS (Methode 1): R _t = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H] ⁺ .

Beispiel 9

4-{1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[3-chior-5-(trifluormethoxy)p henyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2,3- dihydro-1 H-pyrroio[3,4-c]pyridin-1 -on

[00211] Die Synthese erfolgt ausgehend von 825 mg {1.90 mmol) der Verbindung aus Beispiei 9A analog zur Synthese der Verbindung von Beispiel 6. Man erhält 844 mg (81 % d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates (Stufe 1 ), 541 mg (87% d. Th.) des Aminopyrazols (Stufe 2) und 223 mg (37% d. Th.) des Bromopyrazols (Stufe 3). In Stufe 4 erhält man aus 100 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Stufe 3 30 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung.

[00212] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.80 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 3H), 7.84 (dd, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).

[00213] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H] ⁺ .

Beispiel 10

4-{5-[3-Chlor-5-(trifluormethoxy)phenyi]-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1 H- pyrro[o[3,4-c]pyridin-1 -on

Stufe 1 [00214] Eine Lösung von 2.50 g (6.52 mmol) der Pyrazolcarbonsäure aus Beispiel 16A in 46 ml Dioxan wird mit 2.81 ml (13.03 mmol) Diphenylphosphorazidat und 1.36 mi (9.77 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 4.67 ml (32.58 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethanolwird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfiuss gerührt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2.50 g (77% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates.

Stufe 2

[00215] 2.55 g (5.1 1 mmol) des Produkts aus Stufe 1 werden in 60 ml Tetrahyd- rofuran gelöst und mit Tetra-n-butylammoniumfiuorid (1 /V in THF, 10.22 ml, 10.22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmittel /. vac. abgezogen, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether / Pentan kristallisiert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.60 g (88% d. Th.) des Aminopyrazols.

Stufe 3

[00216] Eine Lösung von 775 mg (5.40 mmol) Kupfer(i)bromid, 900 μΙ (6.75 mmol) N-Pentylnitrit und 7.8 mg (0.04 mmol) Kupfer(ll)bromid in 80 ml Acetonitril wird unter langsamen Zutropfen mit einer Lösung von 1.60 g (4.50 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 in 40 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und / ^' . vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Acetonitril gelöst, über Miilipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 701 mg (37% d. Th.) des Bromopyrazols.

Stufe 4

[00217] In vier parallelen Ansätzen werden jeweils 175 mg (0.42 mmol) des Produkts aus Stufe 3 in 5 ml Dioxan gelöst und mit je 128 mg (0.50 mmol) Bis-Pinakolato- diboran, 123 mg (1.26 mmol) Kaliumacetat und 21 mg (0.025 mmol) [1 ,1 -Bis-(Diphenyl- phosphino)ferrocen]-dichlorpalladium-Dichlormethankomplex versetzt. Die Reaktionsmischungen werden jeweils 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 85 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.42 ml (2 N in Wasser, 0.84 mmol) einer NatriumcarbonatSösung und 17 mg (0.02 mmol) [1 ,1-Bis-(Diphenylphosphino)ferro- cen]-dichlorpa!ladium-Dichiormethankomplex versetzt und 2 h bei 120X gerührt. Die Reaktionsmischungen werden vereinigt. Die Suspension wird mit Acetonitrii verdünnt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Nach Umkristallisation des erhaltenen Feststoffs aus Acetonitrii erhält man 286 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.

[00218] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.80 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).

[00219] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H] ⁺ .

Beispiel 1

4-{5-[3-Chior-5-(trifluomiethoxy^

isoindol-1-οη

[00220] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 100 mg (0.24 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Verbindung aus Beispiel 10 analog zu Stufe 4 der Synthese der Verbindung aus Beispiel 0. Anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A wird 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1-on (61 mg, 0.29 mmol) verwendet. Man erhält 28 mg (24% d. Th., 94%ige Reinheit) der Titelverbindung. [00221] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.73 (s, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 3H), 7.72 (d, 1 H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.61 -8.71 (m, 2H), 8.75 (s, 1 H).

[00222] LC-MS (Methode 3): R _t = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H] ⁺ . Beispiel 12

4-{5-[3-Brom-5-(trifluormethoxy)phenyl]-1 -(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-3-yi}-2,3- dihydro-1 H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on

[00223] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.17 g (4.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00224] in Stufe 1 erhält man nach säulenchromatographischer Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 10:1) 2.48 g (92% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarbamates.

[00225] in Stufe 2 wird die Reaktionsmischung 3 h bei 50°C und 16 h bei RT gerührt. Nach der Aufarbeitung analog zu Stufe 2 von Beispiel 6 wird das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol 98:2 -+ 95:5) gereinigt und man erhält 1.87 g (100% d. Th.) des Aminopyrazols.

[00226] In Stufe 3 werden 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 234 mg (2.00 mmol) Isopentylnitht zu 1 ml Diiodmethan bei 100°C portionsweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 55 mg (44% d. Th.) des lodpyrazols.

[00227] Aufgeteilt in zwei Ansätze werden in Stufe 4 insgesamt 45 mg (0.09 mmol) der Verbindung aus Stufe 3 in 1.9 ml Dioxan gelöst und mit 24 mg (0.09 mmol) Bis-Pinakolatodiboran, 24 mg (0.25 mmol) Kaliumacetat und 3.9 mg (0.005 mmol) [ ,1-Bis-(Dip enyl-phosphino)ferrocen]-dichlorpal!adium-Dichlormethan-- komplex versetzt. Die Reaktionsmischungen werden jeweils 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt und mit insgesamt 23 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.09 ml (2 N in Wasser, 0.18 mmol) Natriumcarbonatlösung und 3.6 mg (0.004 mmol) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium-Dtchlorme than- komp!ex versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei 120X gerührt und die Reaktionsansätze anschließend vereinigt. Die Suspension wird mit Acetonitril verdünnt, über Millipore filtriert und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Nach zusätzlicher säulenchromatographischer Reinigung des Produktes an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan / Ethylacetat 1 :3 0:100) und anschließendem Verrühren mit Acetonitril erhält man 2.6 mg (5% d. Th., 94%ige Reinheit) der Titefverbindung.

[00228] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.80 (s, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.42-7.47 (m, 1 H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.81 -7.86 (m, 2H), 8.83 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).

[00229] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1 .30 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H] ⁺ . Beispiel 13

4-{5- 3-Brom-5-(trifluormethoxy)ph^

pyrroio[3,4-c]pyridin-1 -on

Stufe 1

[00230] Eine Lösung von 2.75 g (6.42 mmol) der Pyrazoicarbonsäure aus Beispiel 17A in 50 ml Dioxan wird mit 2.77 ml (12.85 mmol) Diphenylphosphorazidat und 1.34 ml (9.63 mmol) Triethylamin versetzt und die Reaktionsmischung 1 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 4.60 ml (32.11 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethanol wird die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluss gerührt, mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1.98 g (57% d. Th.) des Trimethylsilylethyi- carbamates. Die Mutterlauge wird mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril- Wasser Gradient) getrennt und man erhält weitere 0.61 g (13% d. Th.) des Bromopy- razols.

Stufe 2

[00231] Das Produkt aus Stufe 1 (2.58 g, 4.75 mmol) wird in 40 ml Tetrahydro- furan gelöst und mit Tetra-n-butyfammoniumftuorid (1 Λ/ in THF, 9.5 ml, 9.50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 50°C gerührt, das Lösungsmittel . vac. abgezogen, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsuifat getrocknet, filtriert und /. vac. zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Lösungsmittel: Dichlormethan / Methanol 95:5) getrennt und man erhält 1.91 g (97% d. Th.) des Aminopyrazols.

Stufe 3

[00232] 500 mg (1.25 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 1.32 g (11.27 mmol) Isopentylnitrit werden innerhalb von 10 min bei 100°C portionsweise zu 5 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt und über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrit- Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 482 mg (75% d. Th.) des iodpyrazois.

Stufe 4 [00233] 100 mg (0.20 mmol) des Produkts aus Stufe 3 werden in 5 ml Dioxan gelöst und mit 60 mg (0.24 mmol) Bis-Pinakoiatodiboran, 58 mg (0.59 mmol) Kaliumacetat und 7 mg (0.01 mmol) [l .l-Bis-iDiphenyi-phosphinoJferrocenl-dichlorpalladium- Dichlormethan-komplex versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h in der Mikrowelle bei 120°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit 50 mg (0.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 0.20 ml (2 N in Wasser, 0.39 mmol) Natriumcarbonatlösung und 8 mg (0.01 mmol) [1 , -Bis-(Dtphenylphosphino)ferrocen]-dich]orpaliadium-Dichlorme thankomplex versetzt und 2 h bei 120°C gerührt. Die Suspension wird direkt mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril -Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 10 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung.

[00234] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.28 (s, 1 H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.90 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).

[00235] LC-MS (Methode 3): , = 1 .10 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H] ⁺ . Beispiel 14

4-{5-[3-(Difiuormethoxy)-5-fluorphenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 -/-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1H- pyrroio[3,4-c]pyridin-1 -on

[00236] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 402 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00237] in Stufe 1 erhält man 402 mg (73% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarb- amates. [00238] In Stufe 2 wird das Rohprodukt nach der Aufarbeitung analog Beispiel 6 über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitrii-Wasser Gradient) gereinigt und man erhält 241 mg (88% d. Th.) des Aminopyrazols.

[00239] in Stufe 3 wird das Produkt aus Stufe 2 zu 1 19 mg (44% d. Th.,0.31 mmol) Brompyrazol umgesetzt.

[00240] Stufe 4 ergibt ausgehend von 106 mg (0.28 mmol) der Verbindung der Stufe 3 nach abschließender Umkristalfisation aus Acetonitril 35 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.

[00241] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.90 (d, 1H), 8.66 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.09 (s, 1 H).

[00242] LC-MS (Methode 2): R _t = 2.11 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H] ⁺ .

Beispiel 15

4-{1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-[3-(difluormethoxy)-5-fluorph enyl]-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3- dihydro-1 /-/-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on

[00243] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 332 mg (0.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00244] In Stufe 1 erhält man 333 mg (78% d. Th.) des Trimethylsiiyiethylcarb- amates. [00245] In Stufe 2 wird das Rohprodukt nach der Aufarbeitung analog Beispiel 6 über präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) gereinigt und man erhält 207 mg (87% d. Th.) des Aminopyrazols.

[00246] In Stufe 3 werden 191 mg (0.51 mmol) des Produkts aus Stufe 2 zu 96 mg (43% d. Th.) Brompyrazoi umgesetzt.

[00247] In Stufe 4 werden ausgehend von 85 mg (0.20 mmol) der Verbindung der Stufe 3 nach abschließender Umkristallisation aus Acetonitri! 17 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

[00248] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.80 (s, 2H), 7.02 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 1 H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H).

[00249] LC-MS (Methode 2): R _t = 2.52 min; MS (ESipos): m/z = 489 [M+Hf.

Beispiel 16

4-{5-[3-Chlor-5-(dif!uormethoxy)pheny!]-1-(pyridin-3-yi)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro- H- pyrrolo[3,4-c3pyridin-1 -on

[00250] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.70 g (7.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00251] In Stufe 1 erhält man 2.56 g (72% d. Th.) des Trimethylsilylethyicarb- amates und in Stufe 2 1.45 g (81 % d. Th.) des Aminopyrazols. In Stufe 3 werden 0.80 g (2.38 mmol) des Produkts aus Stufe 2 zu 0.29 g (31% d. Th.) Brompyrazoi umgesetzt. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.25 mmol) der Verbindung der Stufe 3 nach abschließender Umkrtstallisation aus Acetonitril 35 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

Ϊ00252] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.86-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).

[00253] LC-MS (Methode 3): R, = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H] ⁺ .

Beispiel 17

4-{5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(2-chlorpyridin-4- yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3- dihydro-1 /-/-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on

[00254] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 629 mg (1.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00255] In Stufe 1 erhält man 643 mg (79% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarb- amates und in Stufe 2 432 mg (94% d. Th.) des Aminopyrazois. In Stufe 3 werden 410 mg (1.1 1 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 1164 mg (9.94 mmol) !sopentylnitrit innerhalb von 30 min bei 100°C portionsweise zu 4.5 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über einen Milliporefilter filtriert und schließlich zweimal mittels präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 303 mg (57% d. Th.) des lodpyrazols. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.21 mmol) des lodpyrazols aus Stufe 3 nach zweimaliger Trennung mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie abschließender Umkristallisation aus Acetonitril 2.7 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

[002561 ¹ H-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.88 (s, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H).

[00257] LC-MS (Methode 1 ): R, = 1 .06 min; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H] ⁺ .

Beispiel 18

4-{5-[3-Chlor-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1 H-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1 H- isoindoI-1 -οη

[00258] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 16 ausgehend von 358 mg (0.89 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Verbindung aus Beispiel 16. in Stufe 4 wird ansteile der Verbindung aus Beispiel 22A 4-Brom-2,3-dihydroisoindol-1-on (181 mg, 1.07 mmol) verwendet. Nach abschließendem Verrühren mit Diethylether erhält man 206 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung.

[00259] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.73 (s, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.63 (t, 1 H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).

[00260] LC-MS (Methode 3): R, = 1 .04 min; MS (ESipos): m/z = 453 [M+H] ⁺ .

Beispiel 19

4-{5-[3-Brom-5-(difiuormethoxy)phenyl]-1 -(pyridin-3-yl)-1 /-/-pyrazol-3-yl}-2,3-dihydro-1H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-1 -on

[00261J Die Synthese der Titelverbindung erfolgt ausgehend von 2.00 g (4.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00262] In Stufe 1 erhält man 1.95 g (76% d. Th.) des Trimethylsilylethyicarb- amates und in Stufe 2 1.21 g (86% d. Th.) des Aminopyrazols. In Stufe 3 werden 1.00 g (2.62 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 2.77 g (23.61 mmol) isopentylnitrtt innerhalb von 30 min bei 100°C portionsweise zu 6 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 100°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über einen Milliporefilter filtriert und schließlich mittels präparative HPLC (Lösungsmittel: Aceto- nitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 0.85 g (66% d. Th.) des lodpyrazols. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.20 mmol) des lodpyrazols aus Stufe 3 nach Trennung mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie abschließender Umkristallisation aus Acetonitril 3.1 mg (3% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.

[00263] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.81 (s, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.46 (t, 1 H), 7.53 (t, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H), 7.87-7.93 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1H), 8.71 (d, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H).

[00264] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H] ⁺ .

Beispiel 20

4-{5-[3-Brom-5-(difluormethoxy)phenyi3-1-(2-chlorpyridin-4-y l)-1 W-pyrazo!-3-yl}-2,3- dihydro-1 /-/-pyrrolo[3,4-c3pyridin-1 -on

[00265] Die Synthese der Tite!verbindung erfolgt ausgehend von 1.50 g (3.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6 mit den nachfolgend aufgeführten Modifikationen.

[00266] In Stufe 1 erhält man 1.56 g (83% d. Th.) des Trimethylsilylethylcarb- amates und in Stufe 2 1.11 g (92% d. Th.) des Aminopyrazols. In Stufe 3 werden 0.80 g (1.93 mmol) der Verbindung aus Stufe 2 sowie 2.03 g (17.32 mmol) Isopentyintfrit innerhalb von 30 min bei 100°C portionsweise zu 6 ml Diiodmethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei 00°C gerührt, anschließend mit wenig Acetonitril versetzt, über einen Milliporefilter filtriert und schließlich mittels präparative HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) getrennt. Man erhält 0.40 g (40% d. Th.) des lodpyrazols. In Stufe 4 werden ausgehend von 100 mg (0.19 mmol) des lodpyrazols aus Stufe 3 nach Trennung mittels präparativer HPLC (Lösungsmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) sowie abschließender Umkristaüisation aus Acetonitril 2.1 mg (2% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

[00267] ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.88 (s, 2H), 7.31 (t, 1 H), 7.33 (t, 1H), 7.37 (dd, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H).

[00268] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.11 min; MS (ESlpos): m/z = 532 [M+H] ⁺ . Beispiel 21

4-{5-[3-Brom-5-(difluormethoxy)phenyl]-1-(pyridin-3-yl)-1H-p yrazoi-3-yi}-2,3-dihydro-1H- isoindol-1-οη

[00269] Die Synthese der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 19 ausgehend von 100 mg (0.20 mmol) des Produktes aus Stufe 3 der Synthese der Verbindung aus Beispiel 19. In Stufe 4 wird anstelle der Verbindung aus Beispiel 22A 4-Brom-2,3- dihydroisoindoi-1-οη (52 mg, 0.24 mmol) verwendet. Man erhält 2.7 mg (2% d. Th., 79% Reinheit) der Titeiverbindung.

[00270] ¹ H-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.73 (s, 2H), 7.14 (s, 1 H), 7.27 (t, 1H), 7.47-7.60 (m, 4H), 7.63 (t, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.67 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).

[00271] LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1 ,06 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H] ⁺ .

[00272] Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben beschriebenen Beispielen synthetisiert:

Struktur SM Stufe 1 SM Stufe 4

Beispiel 22

Beispiel 23 Beispiel 24

Beispiel 25

Beispiel 26

Beispiel 27

Beispiel 28

Beispiel 29

Beispiel 30

Beispiel 31

Beispiel 32

Beispiel 33

Beispiel 34

Beispiel 35

Beispiel 36

Beispiel 37

Beispiel 38

Beispiel 39

Beispiel 40

Beispiel 41

Beispiel 42

Beispiel 43

Beispiel 44

Beispiel 45

Beispiel 46

[00273] Die entsprechenden LC-MS und H-NMR Daten sind im Folgenden dargestellt:

LC-MS und Ή-N.MR Daten

Beispiel 22 LC-MS (Methode 1): R _t = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H] ⁺ .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2.31 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6.94 - 7.01 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 7.50 - 7.56 (t, 1 H), 7.66 - 7.70 (d, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 8.82 (d, 1H), 9.03 (s, 1H).

Beispiel 23 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]- 2.31 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).

Beispiel 24 LC-MS (Methode 1): R _t - 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+Hf.

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.82 (s, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).

Beispie! 25 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H] ⁺ .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.73 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (d, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.72 (s, 1H).

Beispiel 26 LC-MS (Methode 2): R _t = 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H] ⁺ . H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4,81 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.48 - 7,51 (m, 2H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.64 - 7.67 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H).

Beispiel 27 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.21 min; MS (ESlpos): m/z = 5 9 [M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6); d [ppm]= 3.82 (s, 3H), 4.80 (s, 2H),

6.71 (s, H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.06 (s, 1H).

Beispiel 28 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.24 min; MS (ESlpos): m/z = 453 [M+Hf.

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 2.39 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).

Beispiel 29 LC-MS (Methode 1 ): R _t - 1.20 min; MS (ESlpos): m/z = 457 [M+H] ⁺ .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]^ 7.07 - 7.17 (t, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H).

Beispiel 30 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.29 min; MS (ESlpos): m/z = 507 [M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.80 (s, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (t, 2H), 7.68 - 7.72 (d, 1H), 7.83

- 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).

Beispiel 31 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.04 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.66 - 8.70 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.04 (s _f 1H).

Beispiel 32 LC-MS (Methode 1): R _t = 1.11 min; MS (ESlpos): m/z = 439 [M+Hf .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppmj= 4.72 (s, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.60 - 7.66 (t, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.83

- 7.87 (m, 1H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.12 - 8.16 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.71 (s, 1H).

Beispiel 33 LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min; MS (ESlpos): m/z = 441 [M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.85 (s, 2H), 7.26 - 7.41 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.68 -

7.72 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).

Beispiel 34 LC-MS (Methode ): R _t = 1.19 min; MS (ESlpos): m/z = 440 [M+H} ⁺ .

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.75 (s, 2H), 7.25 - 7.39 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.66 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 8. 7 (d, 1H), 8.70 (s, 1H).

Beispiel 35 LC-MS (Methode 1 ): R, = 0.98 min; MS (ESlpos): m/z = 396 [M+Hf, ¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]- 4.79 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 3H), 7.58 - 7.61 (m, 2H), 7.66 - 7.69 (d, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 7.91 (s, H), 8.80 - 8.84 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H).

Beispiel 36 LC-MS (Methode 1 ): R _t - 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H] ⁺ .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.71 (s, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.52 - 7.57 (d, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2H), 7.68 - 7.73 (d, 1 H), 7.85 - 7.90 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.10 - 8.17 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H).

Beispiel 37 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1 .21 min; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H] ⁺ .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.83 (s, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 1H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.68 - 7.71 (d, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 3H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.81 - 8.85 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H).

Beispiel 38 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1 .28 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H] ⁺ .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.74 (s, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (t, H), 7.69 - 7.75 (m, 4H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 8.15 - 8.19 (m, 1 H), 8.71 (s, 1H).

Betspiel 39 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 3.77 (s, 3H), 4.80 (s, 2H),

6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.42 (t, H), 7.54 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.03 (s, 1 H).

Beispiel 40 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1 .04 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H] ⁺ .

H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d [ppmj= 3.77 (s, 3H), 4.71 (s, 2H),

6.95 (d, 1 H), 7.04 - 7.1 1 (m, 2H), 7.23 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H).

Beispiel 41 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H] ⁺ .

H-NMR (500MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.72 (s, 2H), 7.20 (d, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.46 - 7.56 (m, 4H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H).

Beispiel 42 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (500MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 4H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H).

Beispiel 43 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H] ⁺ .

H-NMR (500MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 4.81 (s, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 9.01 (s, 1 H).

Beispiel 44 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.30 min; MS (ESipos): m/z = 488 [M+H] ⁺ . ¹ H~NMR (500MHz, D SO-d6): d [ppm]= 4.72 (s, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.42 - 7.45 (s, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.56 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H).

Beispiel 45 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1 .02 min; MS (ESIpos): m/z = 473 |M+H] ⁺ .

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): d = 4.80 (s, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.57- 7.59 (m, 1 H), 7.6 -7.72 (m, 3H), 7.91 (d, 1 H), 8.68-8.73 (m, 2H), 9.45 (s, 2H).

Beispiel 46 LC-MS (Methode 1 ): R _t = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H .

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): d = 2.81 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.50-7.61 (m, 1 H), 7.61 -7.75 (m, 3H), 7.91 (d, 1 H), 8.60-8.78 (m, 2H), 9.38 (s, 1 H).

Bewertung der physiologischen Wirksamkeit

CC50 Mittlere zytotoxische Konzentration

DMSO Dimethylsulfoxid

EC50 Mittlere effektive Konzentration

FKS Fötales Kälber Serum (Biochrom AG, Berlin, Deutschland)

IC50 Mittlere inhibitorische Konzentration

PBS Phosphate buffered satine

Pen/Strep Penicillin/Streptomycin

RPMI Roswell Park Memorial Institute

MOI Multiplicity of infection

MTP Mikrotiterplatte

ELISA Enzyme-Iinked Immunosorbent Assay

[00274] Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in den folgenden Assay-Systemen gezeigt werden:

[00275] Die im Folgenden genannten Assay-Systeme sind als exemplarisch anzusehen und können durch Modifikationen des Fachmanns variiert werden oder durch andere geeignete Assay-Systeme ersetzt werden, welche dem Fachmann zur Untersu- chung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Hintergrund retroviraler Erkrankungen bekannt sind.

In vitro Assavs

Biochemischer Reverse Transkriptase Assay

[00276] Es wird der "Reverse Transcriptase Assay, colorimetric" (Roche Diag- nostics GmbH, Mannheim, Deutschland) entsprechend den Herstellerangaben verwendet. Die Prüfsubstanzen werden in DMSO gelöst und in 5er Schritten verdünnt in dem Test eingesetzt (DMSO Endkonzentration 1 %). Die IC ₅₀ -Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software Prism4 (GraphPad, San Diego, Californien) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der Prüfsubstanzverdünnung ermittelt, bei der die gemessene optische Dichte 50% der Positivkontrolle beträgt.

[00277] Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reverse Transkriptase Aktivität hemmen. Die IC ₅₀ Werte liegen dabei im Bereich von 0,05 - 0,85 μΜ.

Lumineszenz Reduction Assay

[00278] Für diesen Assay werden HIV-1 _NL 4-3 Reporterviren verwendet, die anstelle des nef Gens das Iuziferase164 Gen (Iu164) tragen. Die Viren werden durch Transfektion von 293T-Ze!len mit dem entsprechenden proviralen pNL4-3 Plasmid generiert (Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland). Ausgehend von der proviralen Plasmid-DNA werden mit dem "QuikChange II XL Site- DirectedMutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA) Viren mit definierten Resistenzmutationen (einzeln oder kombiniert) im Reverse Transkriptase Gen hergesteilt. Resistenzmutationen sind u.a.: L74V, A98G, A98S, L100i, K101 E, K103N, V106A, V106i, V106M, V108i, V108A, E138K, V179i, V179D, V179E, Y181 C, Υ181 Ϊ, Y188L, G190A, G190S, H221Y, P225H, F227C, F227L, F227V, M230i, M230L, L234i, P236L, N348i, T369A, T369i, T369V. Mit diesen Reporterviren infizierte MT4 Zeilen (NIH AIDS Research and Reference Reagent Program) sekretieren Luziferase ins Medium, was die iuminomet- rische Quantifizierung der Virusreplikation ermöglicht. [00279] Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen MT4 Zellen pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge des entsprechenden HIV-1 _N i4-3 Reportervirus für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pe!letinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 8 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenoirot / 2% oder 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep suspendiert. Davon werden 90 μΙ pro Well in eine weiße 96-well MTP zu 10 μΙ Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontroile) jeweils in RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 2mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 3 ⁷ -fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1 % beträgt. Die Testansätze werden 5 Tage bei 37°C / 5% C0 ₂ inkubtert und nach Zugabe von 15 μΙ Lu164-Puffer (65 mM NaCI, 300 m MES pH 5.8, 5 mM Glutathione und 1 :200 coeienterazine (5 mg/ml in 30 μΜ Glutathione/DMSO) (P.J.K. GmbH, Kleinblittersdorf, Deutschland) luminometrisch ausgewertet. Die EC ₅₀ -Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software quattroWorkflow (Quattroresearch, Martinsried, Deutschland) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die in RLUs (relative Lichteinheiten) gemessene Virus- replikation 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.

[002801 Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV- Repükation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.

PBL- und alamarBlue viability Assay

[00281] Primäre menschliche Blutlymphozyten (PBLs) werden über Ficoli-Paque Leucosep Röhrchen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) aus Blut isoliert und in RPMI 1640 Medium (invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 2 mM L- Glutamine / % Pen/Strep mit Phytohaemagglutinin (90 pg/mi) und lnterleukin-2 (40 U/ml) 3 Tage stimuliert. [00282] Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen PBLs pelletiert, in

1 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L-Glutamine / 1 % Pen/Strep suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge HIV-1 _L AI (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program, Germantown, USA) für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 18 ml RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2mM L-Giutamine / 1% Pen/Strep / lnterleukin-2 (40U/ml) suspendiert. Davon werden 180 μί pro well in eine 96-we!l MTP zu 20 μΐ Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Alternativ wird das HIV nach Zubereitung der Substanzverdünnungen in der MTP zusammen mit den Zellen zupipettiert und wird nicht mehr ausgewaschen (Überstandsinfektion). Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zeilen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium / 10% FKS / 2 mM L-Gtutamine / 1% Pen/Strep / lnterieukin-2 (40U/ml). Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 3 ⁷ -fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden bei 37°C / 5% C0 ₂ inkubiert. Nach 5 bis 7 Tagen erfolgt die Abnahme von jeweils 50μΙ zeilfreiem Überstand aus jedem Well zur Bestimmung der enthaltenen p24 Menge mittels p24 ELISA (HIV-1 p24CA Antigen Capture Assay Kit, NCI-Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, USA). Aus den resultierenden Werten der photometrischen Auswertung (450/620 nm) werden die EC ₅₀ -Werte der Prüfsubstanzen mit Hilfe der Software Prism4 (GraphPad, San Diego, Kalifornien) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die p24 Menge 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.

[00283] Alternativ werden MT4-Zellen anstelle von PBLs zur Testung der Prüfsubstanzen eingesetzt. HIV-1 _UA i infizierte MT4-Zellen (MO! 0.01, Überstandsinfektion) werden nach oben beschriebenem Muster in RPMI 1640 Medium mit 2% oder 10% FKS /

2 mM L-Glutamine / 1% Pen/Strep in Gegenwart der Testsubstanzen 5 Tage bei 37°C / 5% C0 ₂ inkubtert (10 μΙ Substanzverdünnung und 90 μ! Zellen/Virus pro Well). Anschließend wird je Well 10 μΐ AlamarBlue (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) zugegeben und die MTPs werden für 3 Stunden bei 37°C inkubtert, bevor die fluorimetrische Auswertung erfolgt (544/590 nm). Die EC ₅₀ -Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software quattroWorkflow (Quattro research, Martinsried, Deutschfand) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurven als die Konzentration der behandelten infizierten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt.

[00284] Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV- Replikation hemmen. Experimenteile Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.

Assay zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen

[00285] Zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen in nicht infizierten Zellen werden die Substanzen in entsprechenden Konzentrationen auf 96-well MTPs pipettiert und mit nicht infizierten Zeilen (z.B. H9, PBLs, THP-1 , MT4, CEM, Jurkat) inkubäert (analog zu den oben beschriebenen Assays), Nach 5 Tagen wird zu den Testansätzen je Well 1/10 Volumen Alamar B!ue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend erfolgt die fluorimetrische Auswertung (544/590 nm). Die CC5o-Werte der Prüfsubstanzen werden mit Hilfe der Software quattroWorkflow (Quattro research, Martinsried, Deutschland) aus den sich ergebenden Dose-Response-Kurvenals die Konzentration der behandelten Zellen ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten Zellen beträgt. Experimentelle CC ₅₀ -Werte für alle in Tabelle A aufgeführten Verbindungen liegen bei >3.3 μΜ.

Tabelle A:

Iii 2% FKS 2% FKS iu-/o rrv

1 0,0015 0,0040 0,0097

2 0,0013 0,0132 0,0063

3 0,0060 0,0289 0,0586

4 0,0055 0,0420 0,0155

5 0,01 10 0,01 17 0,1500

6 0,0024 0,0083 0,0137

7 0,0107 0,0206 0,0512

8 0,6430 > 3,3 > 3,3

9 0,0128 0,0176 0,0768

10 0,0012 0,0027 0,0080

1 1 0,0091 0,0240 0,0663

12 0,0089 0,0120 0,0974

13 0,0011 0,0025 0,0086

14 0,0010 0,0097 0,0053

15 0,0044 0,0085 0,0171

16 0,0005 0,0026 0,0023

17 0,001 1 0,0049 0,0086

18 0,0056 0,0130 0,0177

19 0,0003 0,0019 0,0028

20 0,0010 0,0040 0,01 18

21 0,0063 0,0283 0,0325

22 0,0009 0,0077 0,0245

23 0,0150 0,0565 0,0983

24 0,0002 0,0003 0,0006

25 0,0009 0,01 12 0,0107

26 0,0017 0,0208 0,0153

27 0,0384 0,0219 0,1480

28 0,0172 0,0291 0,0876

29 0,3900 1 ,2160 2,0640

30 0,0075 0,01 10 0,0881

31 0,0008 0,0024 0,0041

32 0,0069 0,0383 0,0273

33 0,0227 0,0610 0,0641

34 0,1310 0,4580 0,7500

35 0,0593 0,0317 0,1500

36 0,0848 0,0675 0,4490

37 0,0288 0,1480 0,0835

38 0,1800 1 ,1790 0,9480 39 0,0075 0,0692 0 _f 0486

40 0,0517 0,4990 0,2220

41 0,01 12 0,1520 0,0807

42 0,0098 0,0194 0,0717

43 0,0568 0,2000 0,6740

44 0,5330 0,4580 1 ,9080

45 0,0005 0,0007 0,0045

46 0,0004 0,0004 0,0023

In vivo Assay

Tiermodell:

[00286] NOD Seid Mäuse, in der Regel 5 - 6 Wochen alt, werden von kommerziellen Züchtern (z. B. Taconic oder Jackson Laboratory) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.

[00287] Eine definierte Anzahl von Zelten (z. B. 5 x 10 ⁶ T-Zellen (z. B. C8166)) wird mit einer geeigneten MOI (z.B. 0.01 TCID ₅₀ ) mit HIV infiziert. Die infizierten Zellen werden in Koliagenschwämme eingebracht. Die so vorbehandelten Schwämme werden den Mäusen unter die Rückenhaut implantiert. Die Mäuse werden einmal oder mehrfach täglich per oral, intraperitoneal, subcutan oder intravenös behandelt, wobei die erste Behandlung vor der Implantation liegen kann. Die Behandlungsgruppen umfassen in der Regel 10 Mäuse. Mindestens eine Gruppe wird mit Placebo behandelt, mindestens eine Gruppe mit einer bekanntermaßen wirksamen Substanz (= Positivkontrolle) und in der Rege! mehrere Gruppen mit der erfindungsgemäßen Substanz. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Substanz liegt zwischen 0.01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS) oder einer anderen geeigneten Mischung, die die Löslichkeit der Substanzen unterstützt. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel viereinhalb Tage. Nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere getötet und die Schwämme entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau aus dem Schwamm gewonnen.

[00288] Aus den Zeilen wird die Gesamt-RNA gewonnen, die in der quantitativen PCR auf den Gehalt an Virus-RNA überprüft wird. Die Menge an Virus-RNA wird anhand der Menge eines house-keeping Gens (z. B. GAPDH) normalisiert. Ermittelt wird die Menge an HIV-RNA nach Substanzbehandiung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe. Wurde ein HIV verwendet, das eine Luziferase trägt, kann zusätzlich oder ersatzweise eine Luziferase-Messung durchgeführt werden. In diesem Fall wird die HIV- Menge über die Höhe des Luziferase-Signals bestimmt, da es in diesem Fall als Maß für die Virusreplikation dient. Die statistische Auswertung erfolgt mitteis geeigneter Computerprogramme, z. B. Graph Päd Prism.

E. Bewertung der pharmakokinetischen Eigenschaften In vivo Studien

[00289] Zur Bestimmung der in vivo Pharmakokinetik werden die Testsubstanzen Mäusen, Ratten, Kaninchen oder Hunden intravenös und oral appliziert. Bei intravenöser Gabe wird eine Dosis von 0,5-1 mg/kg und bei oraler Gabe eine Dosis von 1 - 10 mg/kg verwendet. Die Testsubstanzen werden zur intravenösen Gabe in 1 % DMSO / 99% Plasma formuliert, bei oraler Gabe in 2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS), Labrafil M1944 CS oder PEG 400 mit Ethanol und Wasser in variierenden Anteilen.

[00290] Die quantitative Bestimmung der Substanzen erfolgt aus dem gewonnenen Tierplasma und Eichproben, die in Plasma eingestellt werden. Die Plasmaproteine werden durch Fällung mit Acetonitril (ACN) entfernt. Anschließend werden die Proben mittels HPLC unter Verwendung unterschiedlicher Säulen aufgetrennt und massenspekt- roskopisch analysiert. Die Auswertung des Plasmakonzentrations-Zeitverlaufs erfolgt unter Einsatz eines internen Standards und unter Verwendung eines validierten Kinetikauswerteprogramms.

Plasmastabilität

[00291] Das verwendete Plasma der unterschiedlichen Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) wird durch Blutabnahme, in mit Li-Heparin beschichtete Monovetten und anschließender Zentrifugation, frisch gewonnen oder kommerziell erworben. Zur Bestimmung der Plasmastabitität der Testsubstanzen wird je eine 1 μΜ Lösung bei 37°C inkubiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten, über ein Intervall bis zu 90 min, werden Proben dem Inkubationsgefäß entnommen. Die gewonnenen Proben werden mit ACN gefällt, um die Umsetzung zu stoppen und die Plasmaprotetne abzutrennen. Die Proben werden äquivalent zu den in vivo Studien analysiert. ikrosomale und Hepatozyten-Inkubationen [00292] Inkubationen mit Lebermikrosomen verschiedener Spezies (CD-1 Maus, Wistar Ratte und Mensch) werden bei 37°C durchgeführt. Die Inkubationsmischungen enthalten jeweils 1 μΜ Testsubstanz sowie 0,5 mg/ml mikrosomaies Protein. Zusätzlich wird 0.05 M Phosphatpuffer (pH = 7.4), 1 mM EDTA, 5 mM Glucose-6-phosphat und 1.5 U/mi Glucose-6-phosphate Dehydroxygenase aus Leuconostoc Mesenteroides zugesetzt. Die mikrosomale Inkubation wird durch Zugabe von NADPH (Endkonzentration: 1 mM) gestartet.

[00293] Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in CD- 1 Maus Hepatozyten werden 3*10 ⁵ Zellen/ml verwendet. Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität der Testsubstanzen in Hepatozyten von Wistar Ratte und Mensch werden 1 *10 ^B Zellen/ml verwendet. Äquivalent dem mikrosomaien Assay werden den Hepatozyten jeweils 1 μΜ Testsubstanz zugesetzt.

[00294] in Zeitintervallen zwischen 0 und 90 min werden 100 μΙ aus dem jeweiligen Inkubationsansatz entnommen und mit ACN versetzt, um die enzymatischen Reaktionen zu stoppen. Nach der Zentrifugation werden die Proben mittels LC-MS/MS analysiert; CL'intnnsic [ml/(min kg)] und Halbwertszeit [min] werden berichtet.

F. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

[00295] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Orai applizierbare Lösung:

Zusammensetzung und Hersteilung: Beispie! 1

2% DMSO / 98% Tylose (0,5%ige Lösung in PBS)

[00296] Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Tylose suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Ultra-Turax, bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist. Beispiel 2

100% Labrafil M 1944 CS

[00297] Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen Labrafil M 1944 CS suspendiert. Die Suspension wird gemischt, z.B. durch Rühren, Ultraschallbad oder Uitra-Turax), bis eine homogene Suspension oder Lösung entstanden ist. i.v. Lösung:

Zusammensetzung und Herstellung: Beispiel 3

1 % DMSO / 99% Plasma

[00298] Die erfindungsgemäße Verbindung wird im berechneten Volumen DMSO vollständig gelöst und die Lösung dann in Plasma suspendiert. Die Suspension wird gemischt bis eine Lösung entstanden ist.