Le document Chem. Rev., 63,279-296 (1963), par Sar- tori M. F., décrit la synthèse de quinones hétérocycli- ques à partir des 4-dioxo- naphtalènes, en particulier les naphtimidazopyridines diones et leurs dérivés.

L'article J. Amer. Chem. Soc. 79,5708-5710 (1957) par Truitt P., Cooper J. E., Wood F. M., Jr, décrit une synthèse controversée de la napht [2', 3' : 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine. Alors que le do- cument J. Org. Chem., 24,374-380 (1959), par Mosby W.

L., Boyle R. J., évoque la possibilité théorique d'obtention de trois types de composés de structures dif- férentes : 5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht- [1', 2' : 4,5]- imidazo [1,2-a] pyridine, 5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht- [1', 2' : 4,5] imidazo [2,3-a] pyridine, dioxo-napht [2', 3' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine, les auteurs démontrent l'obtention du premier type de structure. Sur ce même problème l'article J. Org. Chem., 26,1316-1318 (1961), par Mosby W. L., décrit la possibilité d'obtenir deux types de produits avec des réactions similaires : la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [lr, 2' : 4,5] imidazo [1,2-a]-

pyridine (forme dite angulaire) et la dioxo-napht [2', 3' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (forme dite linéaire). Les auteurs notent que la formation de la structure linéaire est obtenue moins facilement que la structure angulaire. Des conditions plus drastiques sont donc nécessaires pour la formation de cette structure (reflux à haute température). La structure « angulaire » de la famille est démontrée dans la synthèse de la 5,6- dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine en utilisant un réactif spécifique des orthodicétones dans le document J. Org. Chem. 28,1019-1022 (1963) par Van Allan J. A., Reynolds G. A.

Le brevet U. S. 2,970,146 ; Jan. 31,1961 (C1.260- 256.4), Boyle R. J., Birsten O. G., Mosby W. L., décrit la synthèse de nouvelles orthoquinones hétérocycliques.

Le document Indian J. Chemistry 18B, 236-239 (1979) par Ayyangar N. R., Lugade A. G., Tilak B. D. décrit la syn- thèse univoque de la napht [2', 3' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine.

Le document J. Indian Chem. Soc. 68 (9), 529-531 (1991) par Yanni A. S., décrit la synthèse et l'activité bactéricide et fongicide de la pyrido [l', 2' : 1, 2]-imidazo [5,4-g] quinoline. Enfin le bre- vet DE. 1,108,699 (Cl. 12p). Appl. Sept. 25,1959 par Schellhammer C. W., Domagk G., décrit l'activité cytosta- tique et bactériostatique des dérivés de la 5,6-dihydro- 5,6-dioxo-pyrido [1', 2' : 1, 2] imidazo [4,5-f] quinoline.

L'invention concerne l'utilisation de dérivés tétra- cycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale :

dans laquelle indépendamment les uns des autres : Ri est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5, un radical alcoxy en Cl à Cs ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en Cl à Cs aminé, un radical dialkyle en Ci à C ; aminé, un radical thioalkyle en Cl à C ; ou SH R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Ci à Cg, un radical alcoxy en C1 à Cs ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en Ci à Cg aminé, un radical dialkyle en C, à Cs aminé, un radical thioalkyle en Cl à Cs ou SH R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5, un radical alcoxy en Ci à Cs ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en Cl à Cg aminé, un radical dialkyle en Ci à C ; aminé, un radical thioalkyle en Cl à C ; ou SH à l'exception des dérivés pour lesquels : Ri est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Ci à C ; Ri est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'halogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Cl à C ; Ri est un atome d'halogène et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Ci à Cs

Ri est un radical alkyle en Cl à Cs et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en C1 à Cs R2 est un radical alkyle en C1 à Cs et Ri est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en C1 à Cs n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indé- pendamment 1'un de 1'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1, pour l'obtention d'un médicament destiné au traite- ment de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organi- que.

L'invention concerne aussi les nouveaux produits ci- après, à savoir : la 4-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxonapht [1', 2' : 4,5] imidazo[1,2-a]pyridine, la [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine, la [2', 3' : pyridine, la 2-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2' : 4,5]- imidazo- [1, 2-a] pyridine, la 3-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2' : 4,5]- imidazo- [I, 2-a] pyridine, la 5,6-dihydro-5, 6-dioxo-4-(méthylamino) napht- [1', 2': 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine, la 5, 6-dihydro-2-diméthylamino-5, 6-dioxo-napht- [1', 2': 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine, la 5, 6-dihydro-3-diméthylamino-5, 6-dioxo-napht- [1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridine, la 4-amino-9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht- [1', 2] : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-4-(méthylamino)- napht-[1', 2':[1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine,

la 9-bromo-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-1-méthoxynapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1, 2-a]-pyridine, la 9-bromo-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-4-méthoxynapht [l', 2' : 4,5] imidazo [1, 2-a]-pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-1-méthoxy-napht- [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-4-méthoxy-napht- [1', 2' : 4,5] imidazo [1, 2-a] pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-2-méthoxy-napht- [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-3-méthoxy-napht- [1', 2': 4,5] imidazo [1, 2-a] pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-1-hydroxynapht- [1', 2' : 4,5]-imidazo [l, 2-a] pyridine, la 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-4-hydroxynapht- [1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-10-méthoxynapht[1',2':4,5]- imidazo [1, 2-a] pyridine, la 5,6-dihydro-5, 6-dioxo-11-méthoxynapht [1', 2' : 4,5]- imidazo [1, 2-a] pyridine, la [1', 2': 4,5]- imidazo- [1, 2-a) pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-hydroxynapht [1',2' : 4, 5]- imidazo- [1, 2-a] pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-nitronapht [1', 2' : 4,5]- imidazo- [1, 2-alpyridine, la ll-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxonapht [1', 2' : 4,5]- imidazo- [1, 2-a] pyridine, la 5,6-dihydro-11-diméthylamino-5,6-dioxonapht- [1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridine, la 9-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2' : 4,5]- imidazo- [1, 2-a] pyridine, la 5, 6-dihydro-9-diméthylamino-5, 6-dioxonapht- [1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridine, la 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-10-méthylthionapht-

[1', 2' : 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine, la 5,6-dihydro-5, 6-dioxo-9-méthylthionapht- [1', 2': 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine, la 6-dioxo-napht- [1', 2' : 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine, la 6-dioxo-napht- [1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-méthoxynaphth [1', 2' : 4,5] imidazo[1,2-a]pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-2-hydroxy-naphth [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-3-hydroxy-naphth [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine, la 6-dioxonaphth [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-hydroxynaphth [1', 2': 4,5] imidazo[1,2-a]pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-méthylthionaphth [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine.

La présente invention concerne également les sels des composés salifiables mentionnés plus haut. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxali- que, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartri- que.

La présente invention concerne notamment l'utilisa- tion des composés précités pour l'obtention d'un médica- ment destiné au traitement des pathologies hémorroïdaires et de la migraine.

L'invention est illustrée par les exemples non limi- tatifs ci-après.

Les exemples indiqués par un chiffre correspondent à de nouveaux composés tandis que 1'exemple comprenant une lettre correspond à un composé connu.

-Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un ap- pareil de type « Banc de Kofler » LEICA-REICHERT modèle WME.

-Chromatographies sur couche mince : Elles ont été obtenues sur des plaques de gel de silice avec indicateur de fluorescence UV 254 de 0,25 mm d'épaisseur de type MACHE- REY-NAGEL (Référence 805 023). Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé.

-Spectres de masse : Ils ont été effectués avec un spectromètre de type AEI MS-50 soit sur un spectromètre de type FISONS VG PLATFORM. Le mode d'ionisation est in- diqué pour chaque analyse.

-Spectres RMN : Les spectres de RMN du 1H et du 13C ont été réalisés soit sur un spectromètre de type JEOL respectivement à 270 MHz et à 68 MHz, soit sur un spec- tromètre de type BRUCKER respectivement à 250 MHz et à 62,5 MHz ou à 400 MHz et à 100 MHz. Les solvants deutérés utilisés sont indiqués pour chaque analyse.

-Spectres Infra-Rouge : Ils ont été obtenus sur un spectromètre de type NICOLET 205 FT-IR ou de type NICOLET IMPACT 410. Ils sont effectués à 1 % (m/m) en dispersion dans le KBr.

Exemple 1 4-amino-5,6-dihvdro-5-6-diosonaphtllt, 2' : 4, 51- imidazof1, 2-alDvridine A une suspension orange de 700 mg (2,39 mmoles ; 1 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-nitronapht [1t, 2': 4,5]-

imidazo [1, 2-a]pyridine dans 1'éthanol sous argon, on ajoute une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10 % et on porte le mélange à reflux. On additionne alors 230 ul d'hydrazine monohydratée (2,39 mmoles ; 1 éq). Le mélange réactionnel se colore immédiatement en violet. Après 30 minutes, on ajoute 230 pi d'hydrazine monohydratée (2,39 mmoles ; 1 éq). Après 1 heure de réac- tion, le mélange réactionnel est laissé revenir à tempé- rature ambiante et le précipité marron-violet est filtré sur coton puis lavé à 1'éthanol pour fournir 610 mg de 4- amino-5,6-dihydro-5,6-dioxonapht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2- a] pyridine.

Rdt : 97% F : > 260°C Rf : 0,30 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2) SM m/z263(M-): RMN du 1H (CD2Cl2, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,22 (d, 1H, H-8, JH8-H9= 6, 59Hz) 7,92 (s, 2H, NH,) 7,75 (d, 1H, H-1, JH1-H2= 8, 23Hz) 7,61 (t, 1H, H-10, JH10-Hll 6,62Hz) 7,50 (d, 1H, H-ll, JH10-Hll 6, 59Hz) 7,33 (t, 1H, H-2, JHl-H2= 8, 23Hz) 7,14 (t, 1H, H-9, JH8=H9= 6,60Hz) 6,88 (d, 1H, H-3, JH2-H3= 8, 22Hz) IR v(cm-1): 3580,3260 (NH2), 1615 (C=O) Exemple 2 7-amino-2-chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht- [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridineou 10-amino-2-chloro-6,11-dihydro-6,11-dioxo-napht- [2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine A une suspension de 6,55 g (20,0 mmoles, 1 éq) de 2- chloro-6, ll-dihydro-6,11-dioxo-7-nitronapht [2', 3' : 4,5]

imidazo- [1, 2-a]pyridine (décrit dans le brevet : n'de dépôt : PCT/FR96/01974) ou dioxo-10-nitronapht- [2', 3' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (décrit dans le brevet : n° de dépôt : PCT/FR96/01974) dans 1 1 d'éthanol, on ajoute une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10 %. Le mélange réactionnel est porté à reflux. On ajoute 2,55ml (52,5 mmoles, 2,6 éq) d'hydrazine, en trois fois, toutes les 60 minutes. La suspension passe de 1'orange au vert. Après évaporation à sec du milieu réactionnel, on obtient 5,54 g de produit brut qui est purifié sur colonne moyenne pression (support : silice 6-35 jum ; éluant : dichloromé- thane/acétate d'éthyle, 98/2). Le précipité violet est lavé à chaud au dichlorométhane. On obtient après filtra- tion sur micropores dans du dichlorométhane 0,24 g de 7- amino-2-chloro-6,11-dihydro-6, 11-dioxo-napht- [2', 3' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine ou 10-amino-2-chloro-6, 11-dihydro- 6, 11-dioxo-napht [2', 3' : 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux violet foncé.

Rdt:24% F : > 260 °C Rf : 0,4 (CH2Cl2/AcOEt, 96/4) SM (APcI+) : m/z 298 (M+H) * RMN du 1H (Pyridine-d5,270 MHz) (ppm) 9, 40 (d, 1H, H-1, JH1-H3=1,7 Hz) 7,84 (1s, 2H, NH,) 7,78 (dd, 1H, H-4, JH4-H3=9,5 Hz, JH4-H1=0,8 Hz) 7,69 (t, 1H, H-8 ou H-9, en ß de l'amino, JH7-H8 = JH8-H9 OU JH8-H9 JH9-H10=4'2HZ) 7,54 (dd, 1H, H-3, JH3-H1=2,1 Hz) 7,26 (d, 2H, H-8 ou H-9 en a de l'amino, H-7 ou H- 10,J,ouJ.=JouJ,=4,6Hz) IR (KBr) : v (cm) : 3423,3317 (NH,), 1633 (C=0).

Exemple 3 2-amino-5,6-dihvdro-5, 6-dioxo-napht[1',2': 4,51- imidazo[1,2-a]pyridineou 3-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]- imidazo[1,2-a]pyridine A une suspension formée de 150 mg (0,51 mmole ; 1 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-2-nitronapht [1', 2': 4,5]- imidazo [1, 2-a] pyridine (décrit dans le brevet : n° de dé- pôt : PCT/FR96/01974) ou de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-3- nitronapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (décrit dans le brevet : n° de dépôt : PCT/FR96/01974), d'une quantité catalytique de palladium sur charbon dans 1'éthanol et sous argon, on ajoute 49 µl (0,51 mmole ; 1 éq) d'hydrazine monohydratée. Après 30 minutes, on ajoute a nouveau 49 Vl (0,51 mmole ; 1 éq) d'hydrazine monohydra- tée. Le mélange réactionnel est une suspension verte.

Après retour à température ambiante, le précipité est filtré pour fournir 30 mg de 2-amino-5,6-dihydro-5,6- dioxo-napht- [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine ou 3-amino- 5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a]- pyridine sous forme de cristaux verts.

Rdt:22% F : > 260 °C Rf : 0,40 (CH2Cl2/Méthanol, 80/20) SM (APcI+) : m/z 264 (M+H+) 3H(CD2Cl3,270MHz):#(ppm)RMNdu 9,27 (d, 1H, H-8, JH8-H9=6, 23Hz) 8,00 (d, 1H, JH10-H11=7,89Hz) 7,80 (d, 1H, H-1 ou H-4, JH1-H2 ou JH3-H4 =8,30Hz, en ß du NH2) 7,63 (d, 1H, H-10, JH10-H11=6, 23Hz) 7,40 (d, 1H, H-1 ou H-4, JH1-11 ou JH3-H4 =2,49Hz, en a du NH,) 7,21 (t, 1H, H-9, JH8-H9=JH9-H180=6,65Hz) 6,98 (dd, 1H, H-2 ou H-3, JH1-H2 ou JH3-H4-8,31Hz, JH2-H4 ou

JH1-H3-2,49Hz, en a du NH2) IR (KBr) (cm-1)v 3420 (NH,), 1635 (C=O) Exemple 4 5,6-dihydro-5,y6-dioxo-4-(méthylamino)napht- [1',2':4,5']imidazo[1,2-a]pyridine A une solution de 0,3 g de 4-amino-5,6-dihydro-5,6- dioxo-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (1,14 mmole, 1 éq) dans 60 ml d'éthanol séché sur tamis à-5°C sous argon, on ajoute 0,127 g de cyanoborohydrure de so- dium (2,02 mmoles, 1,7 éq) puis 0,17 ml d'acide acétique (3,02 mmoles, 2,64 éq) puis 0,11 ml de formaldéhyde à 37 % dans 1'eau (3,81 mmoles, 3,34 éq) goutte-à-goutte. La réaction est suivie par CCM (éluant : CH2Cl2/MeOH, 9/1).

On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à tempé- rature ambiante. La réaction est laissée agiter à cette température pendant 18 heures pour fournir le brut après évaporation du solvant. Celui-ci est purifié sur colonne flash (support : silice 6-35 um, h=20 cm, d=4 cm ; condi- tionnement : dichlorométhane ; éluant : dichloromé- thane/méthanol, 9/1) pour fournir 50 mg de 5,6-dihydro- 5,6-dioxo-4- (méthylamino) napht- [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2- pyridine sous forme de cristaux violets.

Rdt : 13% >260°CF: Rf : 0,6 (CH2Cl2/Méthanol, 9/1) SM (APcI+) : m/z 278 (M+) RMN(CD2Cl2,270MHz):#(ppm)1H 9,78 (bs, 1H, NH) 9,22 (d, 1H, H-8, JH8-H9= 6, 93Hz) 7,85 (d, 1H, H-1, J HI-H2= 7,9lHz) 7,78-7,46 (m, 3H, H-2, H-10, H-11) 7,14 (t, 1H, H-9 = 6,92Hz) 6,92 (d, 1H, H-3, J= 7,92Hz)

3,08 (d, 3H, N-CHl, JNH-NCH3= 5,44Hz) RMN du 13C (CD2Cl2, 67, 5 MHz) : 8 (ppm) 136,9 (1C, C-2) 131,7 (1C, C-10) 129,0 (1C, C-ll) 118,2 (1C, C-8) 116,1 (1C, C-9) 115,9 (1C, C-3) 113,8 (1C, C-1) 29,8 (1C, CH3) IR (KBr) : v (cm~) 3510 (NH), 1620 (C=O) Exemple 5 5,6-dihydro-2-diméthylamino-5,6-dioxo-napht- [1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridineou 5,6-dihydro-3-diméthylamino-5,6-dioxo-napht- [1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridine A 150 mg (0,57 mmole, 1 éq) de 5,6-dihydro-5,6- dioxo-2-nitronapht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine ou de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-3-nitronapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2- a] pyridine en suspension dans 40 ml d'éthanol sec sous argon à-5°C, on ajoute goutte-à-goutte 65 mg (1,77 éq) de NaBH3CN, 85 p1 (2,65 éq) d'acide acétique et 55 pl (3,34 éq) de formaldéhyde à 37% dans 1'eau. Après retour à température ambiante sur une durée de 4 heures, le sol- vant est évaporé à sec pour donner 320 mg d'un mélange brut vert. Celui-ci est ensuite purifié sur colonne flash (support : silice 6-35 pjm, h=7 cm, d=5 cm ; éluant : di- chlorométhane/méthanol ; 99/1) pour fournir 32 mg de 5,6- dihydro-2-diméthylamino-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]- 5,6-d9ihydro-3-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridineou 5,6-dioxo-napht- [l', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine, sous forme de cristaux carmins.

Rdt : 60 %

F : 258-260°C Rf : 0,6 (CH2C12/MeOH, 9/1) SM (APcI +) : m/z 292 (M+H)+ RMN du 1H (CDCl3, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,33 (d, 1H, H-8, JH8-H9 = 6,6Hz) 8,04 (d, 1H, H-1 ou H-4, JH1-I 12 ou JH3-H4 = 8,8Hz) 7,82 (d, 1H, =8,7Hz)JH10-H11 7,60 (syst, AB, 1H, H-10, JH10-H11 = 8,7Hz, JH9-H10 = 7,5Hz) 7,42 (d, 1H, H-1 ou H-4, , JH1-H3 ou JH2-H4 = 2,9Hz) 7,17 (syst AB, 1H, H-9, JH8-H9 = 6,6Hz, JH9-H10 = 7,1Hz) 6,64 (dd, 1H, H-2 ou H-3, JH1-H2 ou JH3-H4 = 8,7Hz, JH1-H3 ou H2-H4 2, 4Hz) 3,23 (s, 6H,-N (CH3)2) RMN(CDCl3,67,5MHz):#(ppm)13C 179,7 (1C, C-5) 170,3 (1C, C-6a) 154,9 (1C, C-2 ou C-3, porteur du diméthylamino) 154,3 (1C, C-12a) 150,1 (1C, C-lla) 133,6 (1C, C-10) 133,4 (1C, C-4a) 131,8 (1C, C-8) 129,2 (1C, C-1 ou C-4) 119,4 (1C, C-12b) 118,2 (1C, C-ll) 116,6 (1C, C-9) 112,2 (1C, C-2 ou C-3, en a du diméthylamino) 107,2 (1C, C-1 ou C-4) 40,3 (2C,-N (CH3) 2) IR v(cm-1): 1638 (C=0) Exemple 6 4-amino-9-chloro-5,6-dihvdro-5,6-dioxo- napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine

A une suspension de 1,00 g (3,0 mmoles, 1,0 éq) de 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-nitronapht [1', 2': 4,5]- imidazo- [1,2-a] pyridine (décrit dans le brevet français : n° de dépôt : 95 14684) dans 150 ml d'éthanol, on ajoute une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10 %.

Le mélange réactionnel est porté à reflux puis on ajoute 0,28 ml (5,8 mmoles, 1,9 éq) d'hydrazine, en quatre fois, toutes les 30 minutes, pendant 2,5 heures. La suspension passe de l'orange au bordeaux. Après refroidissement, le précipité bordeaux. est filtré, lavé à l'éthanol puis au dichlorométhane. On obtient après filtration sur micropo- res 447 mg de 4-amino-9-chloro-5,6-dihydro-5,6- dioxonapht [l', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux bordeaux.

Rdt : 45 % F : > 260 °C Rf : 0,15 (CH3CN/H20,50/50) SM m/z298(M+H)+: RMN du H (CDC13,270 MHz) : 6 (ppm) 9,44 (d, 1H, H-8, , JH8-H10 = 2,0 Hz) 7,93 (d, 1H, H-1, JH1-H2 = 6, 9 Hz) 7,90 (d, 1H, H-11, JH11-H10= 9,8 Hz) 7,63 (dd, 1H, H-10, JH10-H8= 2,0 Hz, JH10-H11= 9,4 Hz) 7,51 (dd, 1H, H-2, JH2-H1= 6, 6, Hz, JH2-H3= 8,4 Hz) 7,22 (d, 1H, H-3, , JH3-H2=9,8 Hz) IR (KBr) v (cm~) 3297 (NH2)/1617 (C=O), 1587 (C=N), Exemple 7 9-chloro-5,6-dihvdro-5,6-dioxo-4- (méthylamino)- napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine A une solution de 2,71 g de 4-amino-9-chloro-5,6- dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine (9,10 mmoles, 1 éq) dans 400 ml d'éthanol absolu sous ar- gon, à-20°C on ajoute 1,10 g de cyanoborohydrure de so-

dium (17,50 mmoles, 1,9 éq) puis 1,8 ml d'acide acétique (31,50 mmoles, 3,5 éq) et 1,2 ml de formaldéhyde à 37% dans 1'eau (43,00 mmoles, 4,7 éq) goutte-à-goutte. La réaction est suivie par CCM (éluant : CH2Cl2/AcOEt, 96/04).. Après la fin de l'addition du dernier réactif, on laisse remonter le mélange réactionnel jusqu'à tempéra- ture ambiante. Après 8 heures de réaction, le milieu est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite.

On obtient un produit brut qui est purifié sur cake (support : silice 6-35 um, h=20 cm, d=6 cm ; éluant : di- chlorométhane/acétate d'éthyle, 99,5/0,5) pour fournir 141 mg de 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4- (méthylamino)- napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux violets.

Rdt : 5 % >260°CF: Rf : 0,45 (CH2Cl2/acétate d'éthyle, 96/4) SM (APcI-) m/z 311 (M-) RMN(CDCl3):#(ppm)1H 9,94 (bs, 1H, NH) 9,34 (s, 1H, H-8) 7,73 (d, 1H, H-ll, , JH11-H10= 9,55Hz) 7,57-7,49 (m, 2H, H-10, H-l) 7,30 (t, 1H, H-2) 6,93 (d, 1H, H-3, JH2-H3= 7, 89Hz) 3,20 (d, 3H, Hz)JNH-CH3=5 IR v(cm-1): 1726 (C=O) Exemple 8 [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]-pyridineou [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]-pyridine A une suspension de 2,00 g (5,78 mmoles, 1 éq) de

2,3-dibromo-1, 4-dihydro-5-méthoxy-1, 4-dioxo-naphtalène (décrit dans le brevet français : n° de dépôt : 95 14684) dans 200 ml d'éthanol, sont ajoutés 1,10 g (6,36 mmoles, 1,1 éq) de 2-amino-5-bromo pyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement jus- qu'à température ambiante, l'éthanol est éliminé par éva- poration sous pression réduite. Le produit brut est puri- fié sur colonne flash (support : silice 6-35 pm ; condi- tionnement : CH2Cl2/Heptane, 90/10 ; éluant : gradient CH2Cl2/AcOEt, 100/0 à 40/60) pour fournir 0,42 g de 9- bromo-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-1-méthoxy-napht [1', 2' : 4,5]- imidazo [1, 2-a] pyridine ou 9-bromo-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4- méthoxy-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux bordeaux foncé.

Rdt : 20,3% >260°CF: Rf : 0,20 (CH2Cl2/AcOEt, 60/40) S, M, (APcI-) : m/z 359 (M-) RMN du 1H (CD2Cl2, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,51 (m, 1H, H-8) 7,71 (m, 3H, H-11, H-10, H-1 ou H-4) 7,50 (dd, 1H, H-2, JH3-, 12 # JH2-H1 = 2,94 Hz) 7, 31 (d, 1H, H-3, JH3-H2 = 2, 93 Hz) 4,05 (s, 3H, CHlO en 1 ou 4) IR (KBr) : v (cal) 3092,2921 (C-H) ; 1637 (C=N) ; 1579 (C-C) Exemple 9 9-chloro-5,6-dihydro-5, 6-dioxo-1-méthoxv-napht- [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridineou 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-méthoxy-napht- [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine A une suspension de 2,00 g (5,78 mmoles, 1 éq) de 4-dioxo-5-méthoxynaphtalène (décrit dans le brevet français : n° de dépôt : 95 14684)

dans 310 ml de méthoxyéthanol, sont ajoutés 1,48 g (11,50 mmoles, 2 éq) de 2-amino-5-chloro-pyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 5 heures puis agité à tempé- rature ambiante pendant 18 heures. Le méthoxyéthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur deux cakes successifs (le 1*'cake fournit 0,80 g de 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-1- méthoxy-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [l, 2-a] pyridine ou 9-chloro- 5,6-dihydro-5, 6-dioxo-4-méthoxy-napht [l', 2' : 4,5] imidazo- [1,2-aJpyridine, support : silice 6-35 pm, hauteur=17 cm, diamètre=4,8 cm ; conditionnement : CH2Cl2/AcOEt, 90/10 ; éluant : gradient CH2Cl2/AcOEt, 90/10 à 0/100) (2ème cake, support : silice 6-35 pm, hauteur=15 cm, diamètre=4,8 cm ; conditionnement : CH2Clz/AcOEt, 90/10 ; éluant : gra- dient CHZCl2/AcOEt, 85/15 à 0/100). Après filtration sur micropores 0,30 g de 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-l- méthoxynapht [l', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine ou 9-chloro- 5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-méthoxynapht[1',2':4,5]imidazo[,2- a] pyridine sont obtenus sous forme de cristaux rouge orange.

Rdt : 44% >260°CF: Rf : 0, 12 (CH2Cl2/AcOEt, 50/50) S, M, (APcI*) : m/z 313-315 (M+H) + S, M, (APcI*) : m/z 312-314 (M) - RMN du 1H (CD2Cl2, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,42 (d, 1H, H-8, , JH8-H10 = 2, 14 Hz) 7,82 (d, 1H, H-ll, JH10-H11 = 9,46 Hz) 7,78 (d, 1H, H-1 ou H-4, JH1-H2 ou JH3-H4=7, 93 Hz)) 7,61 (dd, 1H, H-10, JH8-H10 = 2,13 Hz, JH10-H11 = 9, 46 Hz) 7,50 (dd, 1H, H-2 ou H-3 en ß du OCH3, JH2-H3 = 8,54 Hz, JH1-H2 7,78Hz)JH3-H4= 7,33 (dd, 1H, H-3 ou H-2 en a du OCH3, J, @2-H3 = 8,54 Hz, , JH1-H3 ou JH2-H4= 1, 22 Hz) 4,05 (s, 3 H, QCH, en 1 ou 4)

13C(CDCl3,67,5MHz):#(ppm)RMNdu 182,13 (1C, C=O) 167,75 (1C, C-6a) 158,13 (1C, C-1 ou C-4) porteur du méthoxy 148,71 (1C, C-lla) 133,24 (1C, C-10) 132,98 (1C, C-4a ou C-12b) 132,21 (1C, C-2 ou C-3) en P du OCH3 126,96 (1C, C-8) 125,47 (1C, C-9) 123,85 (1C, C-1 ou C-4) en y du OCH3 119,50 (1C, C-2 ou C-3) en a du OCH3 119,09 (1C, C-ll) 57,20 (1C, O-CH3 en 1 ou 4) IR (KBr) : v (cm'') 1640 (C=O) Exemples 10 et 11 [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridineet 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-3-méthoxynapht- [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine A une suspension de 2,30 g (6,30 mmoles, 1 éq) de 4-dioxo-6-méthoxynaphtalène dans 200 ml d'isopropanol, sont ajoutés 1,30 g (9,97 mmo- les, 1,5 éq) de 2-amino-5-chloro-pyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 55 heures. Puis 100 ml d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel maintenu au reflux pendant encore 137 heures. Après retour à température am- biante, le précipité qui s'est formé est filtré sur frit- té et lavé à l'eau et 1'heptane. Le produit brut est pu- rifié sur cake (support : silice 6-35 µm, hauteur=17 cm, diamètre=4,8 cm ; conditionnement : CH2Cl2/AcOEt, 90/10 ; éluant : gradient CHzCl,/AcOEt, 100/0 a 50/50). 0,60 g du mélange de

napht [1', 2' : pyridine et de 9-chloro-5,6- dihydro-5,6-dioxo-3-méthoxy-napht [l', 2 : 4,5] imidazo [1,2-a]- pyridine sont obtenus sous forme de cristaux rouge orange (ratio : 62/38).

Rdt:29% Produit le moins polaire L'isomère est purifié par trois recristallisations successives dans 1'acide acétique, puis lavage à l'eau et filtration sur micropores.

>260°CF: Rf : 0,62 (CH2Cl2/MeOH, 95/5) HPLC : Colonne Nucleosil 100-5C18, i. d. =4,6 mm, 1=250 mm, Eluant : Méthanol/Eau, 75/25, débit : 1 ml/min, TR=27,5 min S.M. m/z313-315(M+H+): 1H(CD2Cl2,270MHz):#(ppm)RMNdu 9,32 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 2,14 Hz) 8,07 (d, 1H, H-1 ou H-4, en ß du méthoxy, JH1-H2 ou 8,85Hz)JH3-H4= 1H,H-11,JH10-H11=9,76Hz)7,76(d, 7,66 (d, 1H, H-1 ou H-4, en a du méthoxy, JH2-H4 ou, JHl-H3 = 2,44 Hz) 7,61 (dd, 1H, H-10, , JH8-H10 = 2, 13 Hz, , JH10-H11 = 9, 46 Hz) 7,00 (dd, 1H, H-2 ou H-3, en a du OCH3, JH1-H2 ou Jh3-H4 Hz,JH2-H4ouJH1-H3=2,44Hz)=8,85 3,99 (s, 3H, OCH3) RMN du 13C (CDCl3, 67,5 MHz) : 8 (ppm) 165,55 (1C, C-2 ou C-3, porteur du méthoxy) 133,51 (1C, C-4a ou C-12b) 133,11 (1C, C-1 ou C-4, en ß du méthoxy) 132,93 (1C, C-10) 126,80 (1C, C-8) 124,92 (1C, C-9) 118,28 (1C, C-ll) 116,78 (1C, C-2 ou C-3, en a du méthoxy)

109,18 (1C, C-lou C-4 en a du OCH3) 55,99 (1C, O-CH3) IR (KBr) : v (cm-1) 1646 (C=O), 1596 (C-Car) Produit le plus polaire (non séparé du produit le moins polaire) Rf : 0,62 (CH2Cl2/MeOH, 95/5) HPLC : Colonne Nucleosil 100-5C18, i. d. =4,6 mm, 1=250 mm, Eluant : Méthanol/Eau, 75/25, débit : 1 ml/min, TR = 26,3 min m/z313-315(M+H+)S.M.(APcI+): RMN du H (CDC13, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,32 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 2, 07 Hz) 8,07 (d, 1H, H-1 ou H-4, en P du méthoxy, JH1-H2 ou Jas-Ha = 8, 30 Hz) 7,71 (d, 1H, H-ll, JH10-Hll = 9,55 Hz) 7,63 (m, 1H, H-1 ou H-4, en a du méthoxy) 7,57 (dd, 1H, H-10, JH8-H10 = 2, 08 Hz, JH10-H11 = 9,55 Hz) 7,21 (dd, 1H, H-2 ou H-3, en a du méthoxy, JH1-H2 ou 8,31JH3-H4= Hz, JH1-H3=2,50Hz)ou 3,93 (s, 3H, OCH3) RMN du 13C (CDCl3, 67,5 MHz) : 8 (ppm) 180,11 (1C, C-5 ou C-6) 167,31 (1C, C-6a) 162,23 (1C, C-2 ou C-3, porteur du methoxy) 155,16 (1C, C-12a) 148,19 (1C, C-lla) 133,67 (1C, C-4a ou C-12b) 133,10 (1C, C-10) 127,10 (1C, C-lou C-4, en P du méthoxy) 126,99 (1C, C-8) 124,90 (1C, C-9) 122,04 (1C, C-2 ou C-3, en a du méthoxy) 118,27 (1C, C-1 ou C-4, en a du méthoxy) 114,65 (1C, C-ll)

56,11 (1C, O-CH3) Exemple 12 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-1-hydroxynapht- [1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine ou 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-hydroxynapht- [1', 2' : 4. 5] imidazo [l, 2-a] pvridine A une solution de 200 mg (0,64 mmole, 1 éq) de 5,6- dihydro-5, 6-dioxo-1-méthoxy-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2- pyridine ou 5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-méthoxy-napht- [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine dans 120 ml de chloro- forme on ajoute à température ambiante 427 mg (3,2 mmo- les, 5 éq) de chlorure d'aluminium. Après 15 heures de reflux (76°C), et retour à température ambiante, le mi- lieu réactionnel est versé sur 100 ml d'eau glacée. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réex- traite avec 200 ml de dichlorométhane.

Les phases organiques après avoir été réunies sont lavées avec 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magné- sium, filtrées et évaporées à sec. On obtient ainsi 150 mg de solide rouge-brun qui sont purifiés sur cake de si- lice (silice : 6-35 µm, # : 5 cm, h : 10 cm, conditionne- ment : CH2Cl2/AcOEt, 1/1 ; éluant CH2Cl2/AcOEt, 1/1). Après lavage à 1'eau et à l'éther de pétrole, 45 mg de 9- chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-1-hydroxy-napht [1',2': 4,5]- imidazo [1,2-a] pyridine ou 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo- 4-hydroxy-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sont obte- nus sous forme de cristaux orange rouge.

Rdt : 23 % >260°CF: Rf : 0,18 (CH2Cl2./MeOH, 20/80) S. M. (APcI) : m/z 298/300 (M+H+) RMN du 1H (270 MHz, CDC13) : 8 (ppm) 10,64 (s, 1H, OH en 1 ou 4)

9,37 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 1,83 Hz) 7,77 (d, 1H, H-ll, , JH10-H11 = ,46 Hz ) 7,73 (dd, 1H, H-1 ou H-4, H3-H-4=7,63Hz,JH1-H3ouou H2-H-4 =0, 91 Hz) 7,67 (dd, 1H, H-10, JHio-xm = 9 ,46 Hz, JH8-H10 = 1,83 Hz) 7,43 (t, 1H, H-2 ou H-3 en P du OH, -&num -,,= 7,63 Hz) 7,27 (dd, 1H, H-3 ou H-2 en a du OH, JH2-H3 = 7,63 Hz, JouH=0,91 Hz) IR (KBr) : v (cm-1) 1633 (C=O), 1584 (C-Car) Exemple 13 4,5] imi- dazo[1,2-a]pyridine 5,58 g de 4-dioxo- naphtalène (24,60 mmoles ; 1,0 éq) et 3,66 g de 2-amino- 4-méthoxypyridine (29,50 mmoles ; 1,2 éq) sont mis en so- lution dans 250 ml d'éthanol.

Après 48 heures de reflux, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte et purifié sur colonne flash (support : silice 6-35 pm, éluant : Dichloromé- thane/Méthanol, 100/0 à 90/10) pour fournir après évapo- ration des solvants 0,98 g de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-10- méthoxy-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux rouges.

Rdt : 14,3 % F : > 260°C Rf : 0,66 (Dichlorométhane/Méthanol, 90/10) SM (APcI+) : m/z 279 (M+H+) RMN 1H (CD2Cl2, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,06 (d, 1H, H-8, JH8-H9 = 7, 32 Hz) 8,12 (dd, 1H, H-1, JH1-H2= 7,63 Hz ; JH1-H3= 1,22 Hz) 8,06 (dd, 1H, H-4, J", _= 7,63 Hz ; JHI-. = 1,53 Hz) 7,69 (dt, 1H, H-2, JH2-H3= JH2-H1= 7,63 Hz, JH2-H4= 1,22 Hz)

7,51 (dt, 1H, JH3-H2=7,63Hz,JH3-H1=1,53Hz)JH3-H4= 7,14 (d, 1H, H-ll, JH11-H9= 2,44 Hz) 6,86 (dd, 1H, H-9, JH9-H8= 7, 32 Hz, JH9-H11= 2,44 Hz) 3,98 (s, 3H, CH3) IR : v (cl') 1645,1622 (C=O) Exemple 14 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-méthoxynapht[1'2':4,5]- imidazotl, 2-a] yridine 2,36 g (10 mmoles, 1 éq) de 2,3-dichloro-1,4- dihydro-l, 4-dioxo-naphtalène et 1,29 g (10 mmoles, 1 éq) de 2-amino-3-méthoxypyridine sont mis en solution dans 150 ml d'éthanol. Après 19 heures de reflux, le mélange réactionnel est évaporé sous vide et on obtient 3,68 g d'une poudre rouge foncée qui est purifié sur cake (support : silice 6-35 pm, h = 22 cm, d = 5 cm ; condi- <BR> <BR> <BR> <BR> tionnement : dichlorométhane ; éluant : dichlorométhane).

La seconde fraction fournit 0,70 g de 5,6 dihydro-5,6- dioxo-ll-méthoxynapht [1'2': 4,5] imidazo [1,2-a]-pyridine sous forme de cristaux oranges.

Rdt : 25% >300°CF: Rf : 0,82 (dichlorométhane/méthanol, 98/2) SM (APcI+) : m/z 279 (M+H) + RMN du 1H (CDCl3, 270 MHz) : 8 (ppm) 8,95 (d, 1H, H-8, JH8-B9= 6,60Hz) 8,34 (d, 1H, H-1, JH1-H2= 7,80Hz) 8,14 (dd, 1H, H-4, JH1-H4= 7,80Hz, JH4-H2= 1,20Hz) 7,70 (dt, 1H, H-2, JH2-H1- JH2-H3= 7, 80 Hz, JH4-H2= 1,20Hz) 7,52 (dt, 1H, JH4-H3=7,80Hz,JH3-H1=1,20Hz)JH2-H3= 7,13 (dd, 1H, H-9, JH9-H8= 6,60 Hz, JH9-H10= 7,80 Hz) 6,98 (d, 1H, H-10, JH10-H9= 7,80Hz) 4,14 (s, 3H, OCH3) RMN du 13C (CDCl3, 67,5 MHz) : 8 (ppm)

182,37 (1C, C-5) 168,21 (1C, C-6a) 153,34 (1C, C-12a) 149,67 (1C, C-ll) 144,38 (1C, C-lla) 135,73 (1C, C-2) 131,91,131,08 (2C, C-4a, C-12b) 130,98 (1C, C-3) 130,53 (1C, C-4) 125,35 (1C, C-1) 121,90 (1C, C-8) 117,29 (1C, C-9) 109,10 (1C, C-10) 56,49 (1C, OCH3) IR (KBr) : v (cl'') : 1646 (C=O) Exemple 15 imidazo[1,2-a]-pyridine Après mise au préalable du montage sous argon, on chauffe au reflux un mélange contenant 2,49 g (18,7 mmo- les, 10 éq) de chlorure d'aluminium, 0,52 g (1,87 mmole, 1 5,6dihydro-5,6-dioxo-10-méthoxynmapht-de [1'2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine dans 150 ml de chloro- forme anhydre. Après 2 heures et 45 minutes de reflux, on laisse refroidir puis on verse le milieu réactionnel dans 400 ml d'eau distillée glacée. La phase aqueuse est ex- traite par 2 fois 250 ml de dichlorométhane. Un précipité apparaît dans la phase aqueuse. Celui-ci est filtré sur fritte et séché sous vide. On obtient 482 mg d'une poudre rouge de 5,6 dihydro-5,6-dioxo-10-hydroxynapht [1'2': 4,5]- imidazo[1,2-a]-pyridine.

Rdt : 97,6 % F : > 260°C

Rf : 0,52 (dichlorométhane/méthanol, proportion 90/10) SM m/z265(M+H)+: RMN du s (DMSO-d6,270 MHz) : 8 (ppm) 11,63 (s, 1H, OH) 9,06 (d, 1H, H-8, JH9-HB = 6, 65 Hz) 8,09 (d, 1H, H-1, JH1-h2= 7,48 Hz) 8,01 (d, 1H, H-4, JH3-"a= 7,47 Hz) 7,82 (t, 1H, H-2, JH2-H1= JH2-H3= 7,47 Hz) 7,64 (t, 1H, H-3, JH2-h3= JH4-H3= 7,48 Hz) 7,16 (s, 1H, H-ll) 7,05 (d, 1H, H-9, JH8=H9= 7,05 Hz) RMN du C (DMSO-d6,67,5 MHz) : # (ppm) 182,20 (1C, C-5) 165,14 (1C, C-6a) 161,87 (1C, C-10) 153,99 (1C, Cquat) 152,52 (1C, Cquat) 135,01 (1C, C-2) 92 (2C, Cquat) 130,57 (1C, C-3) 129,87 (1C, C-4) 128,98 (1C, C-8) 124,04 (1C, C-1) 119,86 (1C, Cquat) 110,20 (1C, C-9 ou C-11) 99,79 (1C, C-9 ou C-11) IR (KBr) : V (cm) 3424 (OH) ; 1660, 1621 (C=O) Exemple 16 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-hydroxynapht[1'2':4,5]- imidazoll, 2-alDoridine Après mise au préalable du montage sous argon, on chauffe au reflux un mélange contenant 1,44 g (4,5 mmo-

les, 2,5 éq) de chlorure d'aluminium dans 20 ml de chlo- roforme anhydre. On additionne ensuite une solution de 0,5 g (1,80 mmole, 1 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11- méthoxynapht [l'2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine dans 70 ml de chloroforme anhydre. Après 3 heures de reflux, on laisse refroidir puis on verse le milieu réactionnel dans 500 ml d'eau distillée glacée. La phase aqueuse est ex- traite par 4 litres de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation sous vide du solvant, on purifie le résidu sur cake (support : silice 6-35 pun, h = 15 cm, d = 5 cm ; conditionnement : dichlorométhane ; éluant ; dichlorométhane puis CH 2Cl,,/MeOH 99/1). On ob- tient 192 mg d'une poudre rouge de 5,6-dihydro-5,6-dioxo- 11-hydroxynapht- [1'2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine.

Rdt : 40,4 % F : > 260°C Rf : 0,37 (dichlorométhane/méthanol, proportion 90/10) SM (APcI+) : m/z 265 (M+H)+ RMN du H (DMSO-d6, 270 MHz) : 6 (ppm) 11,23 (s, 1H, OH) 8,75 (d, 1H, H-8, JH8-H9= 5,40Hz) 8,12 (d, 1H, H-1, JH1-H2= 7, 48Hz) 7,97 (d, 1H, H-4, , JH3-H4= 7, 89Hz) 7,78 (dd, 1H, H-2, J. 2_., = 7,48 Hz, JH2-H3= 7,05 Hz 7,58 (dd, 1H, H-3, JH2-H3= 7,06 Hz ; JH4-H3= 7,48 Hz 7,21 (dd, 1H, H-9, JN9-H8= 6,23 Hz, JH9-H10= 6, 65 Hz) 7,07 (d, 1H, H-10, JH10-H9= 7, 89 Hz) RMN du 13C (DMF-d7, 67,5 MHz) : 8 (ppm) 181,45 (1C, C-5) 166,78 (1C, C-6a) 151,16 (1C, C-12a) 147,48 (1C, C-ll) 143,57 (1C, C-11a) 134,71 (1C, C-2)

131,48,130,69 (2C, C-4a, C-12b) 129,97 (1C, C-3) 128,68 (1C, C-4) 123,69 (1C, C-1) 119,55 (1C, C-8) 117,77 (1C, C-9) 113,40 (1C, C-10) IR (KBr) : v (cl') 3443 (OH) (C=O)1639 Exemple 17 5,6-dihvdro-5,6-dioxo-11- nitronapht[1',2':4,5]imidazo-[1,2-a]-pyridine A une suspension de 5 g (22 mmoles ; 1,0 éq) de 2,3- dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalène dans 150 ml de 2- méthoxy-1-éthanol, on ajoute 6,12 g (44 mmoles, 2 éq) de 2-amino-3-nitropyridine. Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 72 heures puis ramené à tem- pérature ambiante. Le précipité beige-orangé forme est filtré et lavé abondamment à l'éthanol puis à l'heptane.

Le solide obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (support : silice 6-35 zm ; 0 8,5 cm ; h 35 cm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 95/5, puis 50/50 après 5 1 d'élution). On obtient 4,38 g de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11- nitronapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a]-pyridine sous forme de cristaux rouge-orangé.

68%Rdt: F : > 260°C Rf : 0,63 (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) SM (APd-) : m/z 293 (M-) 1H(CD2Cl2,270MHz):#(ppm)RMNdu 9,51 (dd, 1H, H-8, JH8 JH8-H9»6,55Hz, JH8-H10=1,22Hz) 8,46 (dd, 1H, H-10, JH9-X @10=7, 94Hz, JH8-H10=1, 22Hz) 8,29 (dd, 1H, JH1-H3=1,22Hz)JH1-H2=7,63Hz,

8,09 (dd, 1H, H-4, J, 3M4=7,63Hz, JH2-H4=1, 22Hz) 7,74 (td, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7,63Hz, JH2-H4=1,22Hz) 7,56 (td, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7,63Hz, JH1-H3=1,22Hz) 7,30 (dd, 1H, H-9, JH9-H10=7,94Hz, JH8-H9»6,55Hz) IR (KBr) : v (cm~l) 1657 (C=O), 1643 (C=O), 1595 (C=N), 1519 (NO2), 1296 (C-NO2), 1269 (C-NO2) Exemple 18 11-amino-5.6-dihydro-5, 6-dioxonapht[1',2': 4,51- imidazo[1,2-a]-pyridine A une suspension de 1,2 g (4,09 mmoles ; 1,0 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-nitronapht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2- pyridine dans 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute 24 mg (2 % m/m) de palladium sur charbon (10 % Pd). Le montage est placé sous atmosphère d'hydrogène puis la suspension est agitée à température ambiante pendant 2 heures 45 minutes.

Le montage est alors purgé à l'argon et la suspension vio- lette obtenue est filtrée sur célite. Le solide est lavé par 3 1 d'éthanol à chaud puis par 50 ml de diméthylforma- mide. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient 1,077 g d'un composé violet qui est purifié par deux chromatographies flash successives sur colonne de gel de silice (support : silice 6-35 µm ; # 5 cm ; h 25 cm ; dichlorométhane/acétated'éthyle,90/10puiséluant: 50/50), puis par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6-35 µm ; # 5 cm ; h 20 cm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10 puis 80/20), pour fournir 0,435 g de 11-amino-5,6-dihydro-5,6- dioxonapht [1', 2': 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux violets.

Rdt : 100% F : > 260°C Rf : 0,45 (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) SM (APcIi) : m/z 264 (M+H)+

SM (APcI-) : m/z 263 (M)- 1H(DMSO-d6,270MHz):#(ppm)RMNdu 8,51 (d, 1H, H-8, JH8-H9=7,63Hz) 8,11 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7,63Hz) 7,97 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7, 63Hz) 7,78 (t, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7,63Hz) 7,56 (t, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7, 63Hz) 7,13 (t, 1H, JH9-H10=JH8-H9=7,63Hz) 6,81 (d, 1H, H-10, , JH9-H10=7,63Hz) 6,24 (s, 2H, NE2) IR v(cm-1): 3480 (NHZ), 3335 (NH2), 1683 (C=0) 1648 (C=O), 1603 (C=N) Exemple 19 5,6-dihydro-11-diméthylamino-5,6-dioxonapht- [1',2':4,5]imidazo-[1,2-a]pyridine A une suspension de 1,0 g (3,4 mmoles ; 1,0 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-nitronapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2- pyridine dans 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,1 g (10 % m/m) de palladium sur charbon (10 % Pd). Le montage est placé sous atmosphère d'hydrogène puis la suspension est agitée à température ambiante pendant 3,5 heures. Le montage est alors purgé à l'argon et la solution violette obtenue est refroidie à 0°C. On additionne successivement : 1,3 ml de formaldéhyde (solution à 37 % dans l'eau ; 17,0 mmoles ; 5,0 éq), 0,4 ml d'acide acétique glacial (6,8 mmoles ; 2,0 éq) et 1,28 g de cyanoborohydrure de so- dium (20,5 mmoles ; 6,0 éq). Après 15 minutes d'agitation à 0°C, la solution est ramenée à température ambiante puis filtrée sur célite. Le solide est lavé par 200 ml d'étha- nol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et la pâte verte obtenue est reprise dans 200 ml de dichloromé- thane et 200 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation vigou- reuse puis séparation des phases, la phase organique est

lavée par 3x200 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites par 5x50 ml de dichlorométhane. Les phases orga- niques réunies sont ensuite concentrées sous pression ré- duite. Le solide violet obtenu est purifié par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6-35 µm ; # 5 cm ; h 22 cm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 98/2). On obtient 400 mg de 5, 6-dihydro-11-diméthylamino- 5,6-dioxo-napht [1', 2' : 4,5]-imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux violets.

Rdt:40% F : > 260°C Rf : 0,6 (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10) SM m/z292(M+H)+: 1H(CD2Cl2,270MHz):#(ppm)RMNdu 8, 73 (dd, 1H, H-8, JH8-H9=6,41Hz, JH8-H10=0,92Hz) 8,13 (ddd, 1H, H-1, JH1-H2=7, 63Hz, JH1-1 22Hz,J va= 0,61Hz) 8,00 (ddd, 1H, H-4, , JH3-H4=7,63Hz, JH2-H4=1, 22Hz,J.

H4=°, 6lHz) 7,63 (td, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7, 63Hz, JH2-H4=1,22Hz) 7,43 (td, 1H, H-3, J. =JH3-H4=7,63Hz, JH1-H3=1,22Hz) 7,00 (dd, 1H, H-9, , JH9-H10=7,93Hz, JH8-H9=6,41Hz) 6,66 (dd, 1H, H-10, , JH9-H10=7,93Hz, JH8-H10=0,92Hz) 3,25 (s, 6H, 2xCH3) 13C(CD2Cl2,67,5MHz):#(ppm)RMNdu 135,5 (1C, C-2) 130,6 (1C, C-3) 129,9 (1C, C-4) 124,8 (1C, C-1) 119,6 (1C, C-8 ou C-9 ou C-10) 118,2 (1C, C-8 ou C-9 ou C-10) 112,9 (1C, C-8 ou C-9 ou C-10) 42,4 (2C, CH3), IR (KBr) : v (cm-1) 1686 (C=O), 1645 (C=O), 1629 (C=N)

Exemple 20 9-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]- imidazotl, 2-alpyridine A une suspension formée de 200 mg (0,68 mmole, 1 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-nitro-napht [1t, 2': 4,5]- imidazo [1, 2-a]-pyridine et de 250 ml d'éthanol, on ajoute <BR> <BR> <BR> en quantité catalytique de palladium sur charbon à 30% puis 5 fois 16 µl (1,65 mmole, 2,42 éq) d'hydrazine mono- hydratée. Après 1 heure d'agitation à 25°C, le milieu réactionnel est filtré sur célite pour fournir après pas- sage sur filtre micropore 50 mg de 9-amino-5,6-dihydro- 5,6-dioxo-napht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a]-pyridine sous forme de cristaux violet foncé.

Rdt:28% F : > 260 °C Rf : 0,60 (Dichlorométhane/Méthanol, 90/10) SM m/z264(M+H+): 1H(DMSO-d6,270MHz):#(ppm)RMNdu 8,67 (d, 1H, H-8, JH8-H10= 1, 9Hz) 8,02 (d, 1H, 7,4Hz)JH1-H2= 7,93 (d, 1H, H-4, JH3-H4= 7,6Hz) 7,72 (dd, 1H, H-2, , JH1-H2= JH2-H3= 7,4Hz) 7,67 (d, 1H, H-11, JglO-Hll=9,3Hz) 7,51 (dd, 1H, H-3, JH2-H3= JH3-H4= 7,4Hz) 7,27 (dd, 1H, H-10, , JH10-H11= 9,3Hz ; JH8-H10= 1,9Hz) 5,77 (s, 2H, NH2) RMN du 13C (DMSO-ds, 67,5 MHz) : 8 (ppm) 182,0 (1C, C-5) 150,6 (1C, C-12a) 144,8 (1C, C-lla) 141,2 (1C, C-9) 134,8 (1C, C-2) 131,8 (1C, C-12b) 130,8 (1C, C-4a)

130,0 (1C, C-3) 128,8 (1C, C-4) 124,8 (1C, C-10) 123,4 (1C, C-1) 117,6 (1C, C-ll) 110,0 (1C, C-8) IR (KBr) : v (cul) 3385,3323 (NH2) ; 1652,1631 (C=O) Exemple 21 5,6-dihvdro-9-diméthylamino-5,6- dioxonapht[1',2':4,5]-imidazo[1,2-a]pyridine A une suspension de 1,0 g (3,4 mmoles ; 1,0 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-nitronapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1, 2- a] pyridine dans 60 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,1 g (10 % m/m) de palladium sur charbon (10 % Pd). Le montage est placé sous atmosphère d'hydrogène puis la suspension est agitée à température ambiante pendant 3,5 heures. Le montage est alors purgé à l'argon et la solution violette obtenue est refroidie à 0°C. On additionne successivement : 0,76 ml de formaldéhyde (solution à 37 % dans l'eau ; 10,2 mmoles ; 3,0 éq), 0,4 ml d'acide acétique glacial (6,8 mmoles ; 2,0 éq) et 0,64 g de cyanoborohydrure de so- dium (10,2 mmoles ; 3,0 éq). Après 30 minutes d'agitation à 0°C, la suspension est ramenée à température ambiante puis filtrée sur célite. Le solide est lavé par 300 ml d'éthanol. Le. filtrat est concentré sous pression réduite et la pâte verte obtenue est reprise dans 200 ml de di- chlorométhane et 200 ml d'eau. Après 10 minutes d'agita- tion vigoureuse puis séparation des phases, la phase orga- nique est lavée par 2x100 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites par 3x100 ml de dichlorométhane.

Les phases organiques réunies sont ensuite concentrées sous pression réduite. Le solide violet obtenu est purifié par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6-

35 µm ; # 5 cm ; h 24 cm ; éluant : dichloromé- thane/acétate d'éthyle, 90/10 puis 80/20). On obtient 640 mg de 5,6-dihydro-9-diméthylamino-5,6-dioxonapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux violet-noir.

Rdt : 64 % F : > 260°C Rf : 0,25 (dichloromethane/acetate d'ethyle, 80/20) SM m/z292(M+H)+: SM m/z291(M)-: 1H(CD2Cl2,270MHz):#(ppm)RMNdu 8,51 (d, 1H, H-8, JH8-H10=2,45Hz) 8,01 (dd, 1H, H-1, JH1-H2=7,63Hz, JH1-H3=1,22Hz) 7,95 (dd, 1H, H-4, JH3-H4=7, 63Hz, JH2-H4=1, 22Hz) 7,57 (td, 1H, H-2, JH1 @2=JH2-H3=7,63Hz, JH2-H4=1,22Hz) 7,54 (dd, 1H, H-ll, JH10-H11=9,77Hz, JH8-H11=0,61Hz)_ 7,38 (td, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7,63Hz, JH1-H3=1,22Hz) 7,24 (dd, 1H, H-10, JH10-H11=9,77Hz, JH8=H10=2,45Hz) 2,95 (s, 6H, 2xCH3) RMN du 13C (CD2Cl2,67,5 MHz) : # (ppm) 183,3 (1C, C-5) 167,0 (1C, C-6a) 152,6 (1C, C-12a) 145,4 (1C, C-lla ou C-9) 143,5 (1C, C-lla ou C-9) 135,4 (1C, C-2) 132,7 (1C, C-4a ou C-12b) 131,3 (1C, C-4a ou C-12b) 130,4 (1C, C-3) 129,8 (1C, C-4) 124,4 (1C, C-1) 122,8 (1C, C-10) 118,0 (1C, C-ll) 110,8 (1C, C-8) 41,0 (2C, CH3),

IR (KBr) : v (cm-1) 1644 (C=O), 1631 (C=O), 1595 (C=N) Exemple 22 5, 6-dihydro-5,6-dioxo-10- méthylthionaphtll', 2' : 4,5 imidazoll, 2-alpyridine A une suspension de 0,30 g (1,3 mmole ; 1 éq) de dans 25 ml de 2- éthoxyéthanol, on ajoute 0,20 g (1,42 mmole ; 1,1 éq) de 2-amino-4-méthylthiopyridine. Après 24 heures de reflux le mélange est refroidi et le précipité formé est filtré et séché. Une recristallisation dans le 1,2- dichlorobenzène fournit 0,27 g de 5,6-dihyro-5,6-dioxo- 10-méthylthionapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux rouge-orangé.

Rdt : 64% F : > 260°C Rf : 0,4 (Dichlorométhane/Méthanol, 98/2) SM m/z295(M+H)+: RMN du H (CDCl3/CF3COOD, 270 MHz) : # (ppm) 9,23 (d, 1H, H-8, JH8-H9 = 7,63Hz)) 8,39 (d, 1H, H-1, JHl-xz = 7,33Hz) 8,16 (d, 1H, H-4, JH3-H4 = 8,24Hz ) 7,97 (m, 1H, H-2) 7,87 (m, 1H, H-3) 7,77 (s, 1H, H-ll) 7,58 (d, 1H, H-9, 6,72Hz)= 2,75 (s, 3H, CH,) RMN du 13C (CDCl3/CF3COOD, 67,5 MHz) : 8 (ppm) 179,8 (1C, C-5) 168,69 (1C, C-6a) 160,22 (1C, Cquat) 142,5 (1C, C-10) 137,7 (1C, C-2) 134,81 (1C, C-3)

132,75 (1C, C-4) 131,9 (1C, C-4a ou C-12b) 128,06 (1C, C-1) 126,54 (1C, C-8) 124,00 (1C, Cquat) 119,96 (1C, C-9 ou C-11) 104,91 (1C, C-9 ou C-ll) 14,27 (1C, CH3) IR v(cm-1): 1688,1642 (C=O) Exemple 23 5, 6-Dihydro-5, 6-dioxo-9-métholthionanht [1', 2' : 4, 5]- imidazo [l, 2-a] yridine A une suspension de 3,2 g (14,0 mmoles ; 1 éq) de dans 60 ml de 2- éthoxyéthanol, on ajoute 2,35 g (16,78 mmoles ; 1,2 éq) de 2-amino-5-méthylthiopyridine. Après 24 heures de re- flux le mélange réactionnel est refroidi et le précipité formé est filtré et séché. Une double recristallisation dans l'éthanol fournit 2,56 g de 5,6-dihyro-5,6-dioxo-9- méthylthionapht (11, 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux rouge foncé.

Rdt : 52% 245°CF: Rf : 0,33 (Dichlorométhane/Méthanol, 98/2) SM (APcI+) : m/z 295 (M+H) + RMN du 1H (CDCl3/CF3COOD, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,20 (s, 1H, H-8) 8,35 (d, 1H, H-1, J HI-H2 = 7,32Hz) 8,15 (d, 1H, H-4, J., _. = 7,63Hz) 8,12 (m, 2H, H-10 et H-11) 7,96 (dd, 1H, H-2, JH2-H3=7,63Hz)= 7,85 (dd, 1H, H-3, JH2-H3 = JH3-h4 = 7,63Hz) 2,64 (s, 3H, CH3)

IR v(cm-1): 1646 (C=O) Exemple 24 6-dioxo-napht- rl, 2': 4, 5] imidazo [1, 2-alDoridine A une solution formée de 4,55 g (20,04 mmoles, 1 éq) de 4-dioxonaphtalène dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 3,92 g (24,05 mmoles, 1,2 éq) de 2-amino-3,5-dichloropyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 24 heures. Après complet refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec. On obtient un solide marron qui est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 100/0 à 99/1). Le solide obtenu est remis en solution dans le dichlorométhane et lavé successivement par une solution d'acide chlorhydrique à 10 % puis à l'eau dis- tillée. La phase organique est alors traitée au noir ani- mal puis passée sur filtre micropore pour fournir après évaporation des solvants 0,46 g de 9,11-dichloro-5,6- dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux jaunes.

Rdt : 7 % >260°CF: Rf : 0,37 (CH2Cl2/AcOEt, 98/2) SM (I. E.) : m/z 316/318/320 (M+'), 288/290/292 (M-CO) R, M, N, du H (CDCl3, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,29 (d, 1H, H-8, JH8-H10 =1, 20Hz) 8,30 (dd, 1H, H-1, JH1-H2 =7,63Hz, JH1-H3 =1, 22Hz) 8,16 (dd, 1H, H-4, , JH3-H6 =7,63Hz, JH2-H4 =1, 22Hz) 7,73 (ddd, 1H, H-2 ou H-3, JH1-H2 = JH2-H3 =7, 63Hz, JH2-H4 = 1,22Hz) 7,69 (d, 1H, H-10, JN8-N10 = 1,83Hz) 7,56 (ddd, 1H, H-2 ou H-3, JH2-H3 = JH3-H4 =7,6Hz, JH1-H3 = 1,22Hz)

R, M, N, du 13C (CD2Cl2, 67,5 MHz) : 8 (ppm) 136,01 (1C, C-2) 132,10 (1C, C-10) 131,58 (1C, C-3) 131,37 (1C, C-12b) 131,19 (1C, C-4a) 130,52 (1C, C-4) 125,82 (1C, C-8) 125,46 (1C, C-1) 124,93 (1C, C-9) 124,42 (1C, C-11) I. R. (KBr) : v (cm) 1652,1636 (C=O) Exemple 25 9,11-dibromo-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]- imidazo[1,2-a]pyridine Dans un tricol contenant 2,27 g (10 mmoles, 1 éq) de 4-dioxo-naphtalène et 5,00 g (19,8 mmoles, 2 éq) de 2-amino-3,5-dibromopyridine, on ajoute 50 ml de 2-éthoxyéthanol. Après 48 heures de re- flux, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide marron obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant : dichlorométhane) pour fournir 1,83 g de 9,11-dibromo-5,6- dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux oranges.

Rdt : 45 % >260°CF: Rf : 0,59 (CH2Cl2/MeOH, 99/1) S,M, m/z405-407-409(M+H)+: RMN du 1H (CDCl3, 270 MHz) : 8 (ppm) 9,40 (d, 1H, H-8, J.,-,, = 1,52 Hz) 8,28 (dd, 1H, H-1, JH1-H2 = 7,63 Hz, JH1-M = 1, 22 Hz) 8,14 (dd, 1H, H-4, JH3-H-4 = 7,63 Hz, JH2-H4 = 1, 22 Hz)

7,95 (d, 1H, H-10, JH8-H10 = 1,52 Hz) 7,71 (dt, 1H, H-2, JH1-H2 = JH2-h3 = 7,63 Hz, JH2-H4 = 1,22 Hz) 7,55 (dt, 1H, H-3, JH2-H3=7,63Hz,JH2-H4=1,22= Hz) IR (KBr) av (cm~l) 1653,1646 (C=O) Exemple : méthoxynaphth[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine On porte au reflux pendant 24 heures, une suspension jaune contenant 3,96g (17,42 mmoles) de 2,3-dichloro-1,4- naphthoquinone et 2,16 g (17,42 mmoles) de 2-amino-5- méthoxypyridine dans 150 ml d'éthanol absolu. Après re- froidissement du milieu réactionnel, on filtre sur frit- té, puis on sèche sous vide le précipité rouille obtenu (2,92 g). Celui-ci est purifié par cake (support : silice 6-35 mm, h = 15 cm, d = 5 cm ; conditionnement : dichlo- rométhane ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 99/1). On obtient 1,50 g d'une poudre orange de 5,6- dihydro-5,6-dioxo-9-méthoxynaphth [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2- a] pyridine.

Rdt : 31% >260°CF: Rf : 0,45 (dichlorométhane/éthanol, 98/2) SM (APcI) : mtz 279 (M+H)+ 1H(CDCl3):#(ppm)RMNdu 8.23 (s, 1H, H-8) 8.07 (d, 1H, H-1, JH, _. = 7,48 Hz) 8.04 (d, 1H, H-4, , JH4-H3 = 7, 89 Hz) 7.60 (m, 2H, H-2 et H-11) 7.41 (m, 1H, H-3) 7.29 (dd, 1H, H-10, JH10-H11= 9, 55 Hz, JH10-H8= 2, 49 Hz) 3.88 (s, 3H, OCH3)

IR (KBr): v (cmi') 1645 (C=O) Exemples 27 et 28 : 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-2-hydroxy- nacht [l', 2' : 4, 5limidazol. 2-ajpvridine ou napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine Intermédiaire de synthèse : 6-acétoxy-2,3-dibromo-l,4-na.phtoauinone: On porte au reflux pendant 7 heures, une solution de 12,00 g de 6-acéthoxy-1, 4-naphtoquinone, 18,40 g d'acétate de sodium (224 mmoles, 4 eq) et 20 ml de brome (392 mmo- les, 7 eq) dans 200 ml de chloroforme. Après retour à tem- pérature ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur laine de verre et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le solide obtenu est repris avec du dichloromé- thane puis lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par trois précipitations successives dans un mélange CH2Cl2/heptane et on obtient 12,00g de 6-acétoxy-2,3-dibromo-1,4-naphtoquinone sous la forme de cristaux de couleur jaune.

186°CPf: Rdt : 58% Rf : 0,68 (CH2Cl2/heptane, 90/10) S. M. (APcI) : m/z 371-373-375 (M-H-) 1H(CDCl3):#(ppm)RMNdu 8,23 (d, 1H, H-8, JH7-H8 = 8, 72Hz) 7,90 (d, 1H, H-5, JH5-H7 = 2,08Hz) 7,52 (dd, 1H, H-7, JH7=H8 = 8,30Hz, JH8-H7=2, 08Hz) 2,37 (s, 3H, CH,) RMN du"C (DMSO) : 8 (ppm) 175,31 et 175,07 (2C, C-1 et C-4) 168,75 (1C, C=O acétate)

154,79 (1C, C-6) 142,03 et 141,72 (2C, C-4a et C-8a) 132,41 et 128,32 (2C, C-2 et C-3) 129,55 et 127,81 (2C, C-7 et C-8) 120,64 (1C, C-5) 20,98 (1C, CH3) IR (sBr) : v (cm) 1763 (C=O) ; 1673 (C=O) 2-acétoxy-9-chloro-5,6-dihvdro-5,6-dioxo- naDhtRl', 2' : 4,5] imidazo [1, 2-a] oridine et 3-acétoxv-9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo- napht [l', 2' : 4,5] imidazo [1, 2-alpyridine Une solution de 5,80 g de 6-acétoxy-2,3-dibromo-1,4- naphtoquinone (16 mmoles, leq), 3,90 g de 2-amino-5- chloropyridine (31 mmoles, 2 eq) et 2,6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N dans 300 ml d'éthanol est porté au reflux pendant quatre heures. Après retour à tempéra- ture ambiante, l'agitation est maintenue pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite filtré. Le préci- pité est lavé à 1'eau jusqu'à neutralité puis séché à l'étuve sous vide. Le filtrat est repris au dichloromé- thane, lavé à 1'eau jusqu'à neutralité puis séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le filtrat et le précipité sont rassemblés pour être puri- fiés par chromatographie sur colonne (support : silice 35-70 mm, diamètre = 7 cm, hauteur = 35 cm, conditionne- ment : CH2Cl2/heptane, 80/20, éluant : CH2C12/ACOET, 95/5).

0,23 g de l'isomère le moins polaire et 0,19 g de l'isomère le plus polaire sont ainsi séparés.

Rdt : 12% de mélange des 2 isomères Isomère le moins polaire Aspect : cristaux orange Pf : >260°C (dégradation à partir de 250°C) Rf : 0,46 (AcOEt/CH2Cl2,10/90) S. M. (APcI-) : m/z 340-342 (M)

S. M. (APcI) : m/z 341-343 (MH+) (CD2Cl2):#(ppm)RMN1H 9,24 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 1, 24 Hz) 8,05 (d, 1H, H-1 ou H-4 en P du CH3COO, JH1-H2 ou H3-H4 = 8,72Hz) 7,84 (d, 1H, H-1 ou H-4 en a du CH3COO, JH1-H3 ou H2-H6 = 2,08Hz) 7,69 (dd, 1H, H-11 J HIO-Hll=9, 55) 7,55 (dd, 1H, H-10, , JH10-H11 = 9,55Hz, JH8-H10 = 2,08Hz) 7,18 (dd, 1H, H-2 ou H-3 en a du CH3COO, JH1-H2 ou H3-H4 = 8,30Hz,J,,=2,49Hz) 2,27 (s, 3H, CH3 en 2 ou 3.) RMNC (CDC1,) : # (ppm) 180.40 (1C, C-5 ou C-6) 168.42 (1C, C=O ester) 156.30 (1C, C-2 ou C-3) 153.29 (1C, C-12a) 148.53 (1C, C-lla) 133.27 et 132.31 (2C, C-1 ou C-4 et C-10) 133.09 et 128.24 (2C, C-4a et C-12b) 126.91 (1C, C-8) 125.18 (1C, C-9) 123.95 (1C, C-2 ou C-3 en a du OCOCH3) 118.49 et 118.21 (2C, C-1 ou C-4 en a du OCOCH3 et C- 11) 21.13 (1C, CH3) IR (KBr) : v (cm-1) 1756 (C=O) ; 1691 (C=O) ; 1659 (C=O) isomère le plus polaire Aspect : cristaux orange Pf : >260°C (dégradation à partir de 250°C) Rf : 0,36 (AcOEt/CH2Cl2, 10/90) S. M. (APcI) : m/z 340-342 (M-) S. M. (APcI) : m/z 341-343 (MH+) RMN 1H (CD2Cl2) : 8 (ppm)

9,35 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 2, 08 Hz) 8,20 (d, 1H, H-1 ou H-4 en P du CH2COO, JH1-H2 ou H3-H4 = 8,30Hz) 7,86 (d, 1H, H-1 ou H-4 en a du CH.COO,J= 2,08Hz) 7,76 (dd, 1H, H-ll, , JH10-H11 = 9,55Hz, , JH8-H11 = 0,83Hz) 7,61 (dd, 1H, H-10, JH10-H11 = 9,55Hz, JH8-H10 = 2,08Hz) 7,46 (dd, 1H, H-2 ou H-3 en a du CH3COO, JH1-H2 ou7 H3-H4 = ouH2-H4=2,49Hz)8,31Hz,JH1-H3 2,36 (s, 3H, CH3 en 2 ou 3.) IR (KBr) : v (cl~) 1762 (C=O) ; 1645 (C=O) napht [l', 2' : 4, 5]imidazo[1,2-a]pyridine et napht [1', 2': 4, 5]imidazo[1,2-a]pyridine Une solution de 0,160 g de 2-acétoxy-9-chloro-5,6- dioxo-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine et 3- acétoxy-9-chloro-5,6-dioxo-napht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine (0,46 mmoles, l eq) et 94 mg (2,3 mmoles, 5eq) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'éthanol est chauffée à 60°C pendant deux heures. Après retour à température am- biante, le précipité formé est filtré sur fritte, lavé à l'eau jusqu'à neutralité puis lavé au dichlorométhane.

Après se chage sous vide, une recristallisation dans l'éthanol permet d'obtenir 50mg de 9-chloro-5,6-dihydro- 5,6-dioxo-2-hydroxy-napht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine et de 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-3-hydroxy-napht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine qui peuvent être sépa- rées.

Rdt : 36 % isomère le moins polaire Aspect : solide orange Pf : >260°C Rf : 0,32 (CH2Cl2/MeOH, 96/4)

S. M (APcI) : m/z 297/299 (M-H)- RMN 1H (CDCl3 + TFA) : 8 (ppm) 9.58 (s, 1H, H-8) 8.27 (d, 1H, H-11, JH10-Hll = 8 75 Hz) 8.20 (m, 2H, H-1 ou H-4 en ß du OH et H-10) 7.60 (d, 1H, H-1 ou H-4 en a du OH, , JH1-H3 ou H2-H4 = 2, 2 4 Hz) 7. 22 (dd, 1H, H-2 ou H-3 en a du OH, JH1-H3 ou H2-H4 = 2,28 Hz) IR (KBr) : v (cm-1) 3290 (OH) ; 1640 (C=O) isomère le dus polaire Aspect : solide orange Pf : >260°C Rf : 0,29 (CH2Cl2/MeOH, 96/4) S. M (APcI-) : m/z 297/299 (M-H)- RMN 1H (CDC13 + TFA) : # (ppm) 9,52 (s, 1H, H-8) 8,18 (m, 2H, H-10 et H-11) 8,04 (d, 1H, H-1 ou H-4 en (3 du OH, J,.=8.3 Hz) 7,76 (d, 1H, H-lou H-4 en a du OH, JH1-@ @3 ou H2-H4 = 2,5Hz) 7,35 (dd, 1H, H-2 ou H-3 en a du OH, JH1-H3 ou H2-H4 = 2,5Hz,J,=8.3Hz) IR (KBr) : v (cm-1) 3438 (OH), 1634 et 1690 (C=O) Exemple : 10, 11-Dichloro-5, 6-dihvdro-5,6- dioxonapht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine A une suspension de 0,334 g (1,47 mmole ; 1,0 éq) de 4-dioxonaphtalène dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,240 g (1,47 mmole, 1 éq) d'aminodichloropyridine (mélange 50/50 de 2-amino-3,4-

dichloropyridine et de 4-amino-2,3-dichloropyridine). Le mélange réactionnel est porte au reflux du solvant pendant 22 heures puis ramené à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le solide orangé obtenu est purifié par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6- 35 mm ; 0 5 cm ; h 20 cm ; éluant : dichloromé- thane/acétate d'éthyle, 95/5). On récupère un solide orange qui est lavé par 5 fois avec 15 ml d'éthanol pour donner 20 mg de 6- dioxonapht [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux orange.

Rdt : 8,5% F : >260°C Rf : 0,36 (dichlorométhane) SMm/z317/319/321(M+H+): RMN(CD2Cl2):#(ppm)1H 9.10 (d, 1H, H-8, Jgg_H97. 06Hz) 8.26 (d, 1H, H-1, JHlH2=7.89Hz) 8.11 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7. 89Hz) 7.75 (t, 1H, H-2, JH1-H2=JH2-H3=7.89Hz) 7.57 (t, 1H, H-3, JH2-H3=JH3-H4=7.89Hz) 7.27 (d, 1H, H-9, JH8-H9=7. 06Hz) IR v(cm-1): 1655 (C=O).

Exemple 30 hydroxynaphth[1',2':4,5]imidzo[1,2-a]pyridine Après mise au préalable du montage sous argon, on chauffe au reflux un mélange contenant 0,4 g (1,44 mmole) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-méthoxynaphth [1', 2': 4,5] imi- dazo [1,2-a] pyridine, 1,92 g (14,4 mmole) de chlorure d'aluminium dans 60 ml de chloroforme anhydre. On chauffe au reflux pendant 3 heures, puis après refroidissement on verse le milieu réactionnel dans 300 ml d'eau distillée

glacée. On observe la formation d'un précipité rouge que l'on filtre sur fritte. Après un lavage à l'acétone puis à l'éthanol, et séchage sous vide ; on obtient 0,33 g de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-hydroxynaphth [1', 2' : 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine.

Rdt : 87% Rf : 0,71 (dichlorométhane/méthanol 90/10) SM (APcI+) : m/z 265 (M+H) + RMN du 1H (DMSO, 80°C) : 8 (ppm) 10,23 (s, 1H, OH) 8.81 (d, 1H, H-8, JH8-H10= 1,52Hz) 8.04 (d, H-4, JH3-H4= 7, 33Hz) 7.95 (d, H-ll, , JH10-H11= 7,63Hz) 7.79-7.70 (m, 2H, H-1 et H-2) 7.95 (d, H-11, JH3-H4= 7,33Hz) 7.41 (dd, H-10, , JH10-H11= 7,63Hz, JH8-H10= 2,14Hz) Exemple 31 : méthylthionapht[1',2':4,5]imidazo[1,2-a]pyridine intermédiaire de synthèse 2-amino-3-méthylthiopyridine Une solution de 4 g (17,85 mmoles) de 3-méthylthio- 2-pivaloylaminopyridine et 27 ml (556 mmoles) d'hydrazine monohydrate dans 54 ml de dioxane est portée au reflux pendant 7 heures. L'essentiel du solvant est ensuite dis- tillé à pression atmosphérique, le reste du mélange est dilué dans 50 ml d'eau puis extrait au dichlorométhane (3x50 ml). Les phases organiques sont regroupées puis se- chées au sulfate de magnésium, filtrées, concentrées puis séchées pour fournir 3,82 g de 2-amino-3- méthylthiopyridine non purifiée.

Rf : 0.4 (Dichlorométhane/Méthanol, 98/2) SM m/z141(M+H)+: RMN(CDCl3):#(ppm)1H

7.98 (dd, 1H, H-6, , JH6-H5 = 4.l88 Hz, JH6-H4 = 1. 52 Hz)) 7.55 (dd, 1H, H-4, JH5-h4 =7.33 Hz, JH6-H4 = 1.52 Hz) 6.64 (dd, 1H, H-5, , JH5-H4 = 7.33 Hz, JH6-H5 = 4.88 Hz 2.52 (s, 3H, CH3) méthvlthionaphtll', 2' : 4, 5]imidazo[1,2-a]pyridine A une suspension de 4,56 g (20,1 mmoles ; 1éq) de dans 150 ml de 2- éthoxyéthanol, on ajoute 3,10 g (22,1 mmoles ; 1, 1éq) de 2-amino-3-méthylthiopyridine. Après 18 heures de reflux le mélange est refroidi. Le solvant est évaporé à sec et le solide résultant est purifié sur cake (support : si- lice ; éluant : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2).

Le solide obtenu après évaporation du solvant sous pres- sion réduite est recristallisé dans le 1,2- dichlorobenzène pour fournir 1,30 g de 5,6-dihydro-5,6- dioxo-11-méthylthionapht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux rouges.

Rf : 0.4 (Dichlorométhane/Méthanol, 98/2) 22%Rdt: SM m/z295(M+H)+: 1H(CDCl2/CF3COOD):#(ppm)RMNdu 9.24 (d, 1H, H-8, JH8-H9 = 6.71Hz)) 8.32 (d, 1H, H-1, JH1-H2 #7.63 Hz) 8.15 (d, 1H, H-4, JH3-H4 = 7. 33 Hz) 7.65 (t, 1H, H-2, JH1-H2 # JH2-H3 =7.63 Hz) 7.38 (t, 1H, H-3, JH3-H4 = 7. 63 Hz) 7.03 (d, 1H, H-10, J 119-Hlo = 7.63 Hz) 6.91 (t, 1H, H-9, JH8-H9 = 7.02 Hz) 2.57 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : v (cm) 1645 1624

Exemple 32 : 9,11-Dibromo-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht[1',2':4,5]- imidazoll, 2-alpyridine Dans un tricol contenant 2,27 g (10 mmoles, 1 éq) de 4-dioxo-naphtalène et 5,00 g (19,8 mmoles, 2 éq) de 2-amino-3,5-dibromopyridine, on ajoute 50 ml de 2-éthoxyéthanol. Après 48 heures de re- flux, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide marron obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant : dichlorométhane) pour fournir 1,83 g de 9,11-dibromo-5,6- dihydro-5,6-dioxo-napht [1', 2': 4,5] imidazo [1,2-a] pyridine sous forme de cristaux orange.

Rdt : 45 % F : > 260°C Rf : 0,59 (CH2Cl2/MeOH, 99/1) SM (APcI) : m/z 404-406-408 (M)" RMN(CDCl1):#(ppm)1H 9,40 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 1, 52 Hz) 8,28 (dd, 1H, H-1, JH1-H2 = 7,63 Hz, JH1-H3 = 1,22 Hz ) 8,14 (dd, 1H, H-4, JH3-H4 = 7,63 Hz, JH2-H4 = 1,22 Hz) 7,95 (d, 1H, H-10, J.,-., = 1,52 Hz) 1H,H-2,7,71(dt, JH2-h3=7,63Hz,JH2-H4=1,22= Hz) 1H,H-3,JH2-H3=JH3-H4=7,63Hz,JH1-H3=1,227,55(dt, Hz) RMN(CDCl3):#(ppm)13C 136.9 (1C, C-10) 135,6 (1C, C-2) 131,3 (1C, C-3) 130,5 (3C, C-4a, C-4, C-12b) 127,8 (1C, C-8) 125,4 (1C, C-1) IR (KBr) : v (cm-2) 1653,1646 (C=O)

Exemple a 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-nitro-napht[1',2':4,5]- imidazo[1,2-a]-pyridine Référence : C. A. 55 P25998e Rdt : 2 % F : > 300°C Rf : 0,15 (CH2Cl2/AcOEt, 96/4) SM (I. E.) : m/z 293 (M), 265 (M-CO) RMN du H (DMF-d"60°C, 270 MHz) : 6 (ppm) 10,07 (s, 1H, H-8) 8,50 (d, 1H, H-10, JH10-H11=10,00Hz) 8,25 (d, 1H, H-1, JH1-H2=7,93Hz) 8,15 (d, 1H, JH10-H11=10,07Hz) 8,11 (d, 1H, H-4, JH3-H4=7,63Hz) 7,88 (dd, 1H, H-2, JH1-H2= JH2-h3=7,63Hz) 7,72 (dd, 1H, H-3,J=J=7,93Hz) RMN du 13C (DMF-d7, 67,5 MHz) : 8 (ppm) 152,37,150,51 (2C, C-lla, C-12a) 137,32 (1C, C-2) 133,50 (1C, C-4a ou C-12b) 133,26 (1C, C-3) 131,52 (1C, C-4) 129,44 (1C, C-10) 127,59 (1C, C-8) 126,76 (1C, C-1) 119,71 (1C, C-ll) IR (KBr) : v (cm) 1652,1640 (C=O) Propriétés pharmacolocioues L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils sont sélective- ment veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à

des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales. Les composés ne montrent aucune affinité ou tout au plus une très faible affinité pour la grande ma- jorité des récepteurs connus. Par ailleurs, ils augmen- tent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabi- lité vasculaire induite par certains agents inflammatoi- res.

Ces propriétés sont mises en évidence chez les mam- mifères tels que les hamsters, rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vascu- laires isolés) et in vivo.

Pour les études in vitro, les composés sont solubi- lisés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO (diméthylsulfoxyde).

Pour les études in vivo, ils sont administrés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sous forme de so- lution aqueuse contenant ou non du DMSO, ou par voie orale en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1 %, administrés à l'aide d'une sonde de gavage sous un volume de 10 ml/kg.

Modèles d'études pharmacoloaiaues Effets contractiles Les effets contractiles sont mesurés in vitro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémora- les, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basilaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale... de rat (Wistar, 200 à 250 g), lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg), cobaye (Dunkin Hartley 250 à 300 g).

Les anneaux sont placés en chambre d'organe isolé (25 ml pour les vaisseaux à capacitance et 2,5 ml pour les vaisseaux à résistance selon Mulvany), maintenus dans

des conditions isométriques par deux fils rigides insérés à l'intérieur du vaisseau, en évitant d'endommager l'endothélium. Les vaisseaux sont baignés par une solu- tion de Krebs modifiée (en mM) NaCl = 118 ; KCl = 4, 6 ; CaCl2 = 2,5 ; MgSO4 = 1,2 ; KH2PO4 = 1,17 ; NaHC03 = 25 ; glucose = 11), aérée en permanence par un mélange gazeux à 95 % 02 et 5 % CO2, à pH = 7,4 et thermostatés à 37°C.

Les anneaux sont amenés à leur point optimal de la rela- tion tension-longueur.

Les tensions développées génèrent un signal électri- que par l'intermédiaire d'un capteur de force (pont de Wheastone). Ce signal est amplifié avant d'être soit vi- sualisé sur enregistreur Kipp & Zonen, soit digitalisé pour être traité par ordinateur (IOS, EMKA). Les études pharmacologiques sont réalisées après quelques stimula- tions contractiles préliminaires standardisées par une solution dépolarisante (hyperpotassiques obtenues en rem- placant du NaCl par du KC1 en quantités équimolaires), rinçages et périodes d'équilibration en solution physio- logique pure. La présence d'endothélium est vérifiée par la relaxation induite par des concentrations croissantes d'acetylcholine après stabilisation d'une précontraction vasculaire et qui sera ensuite prise en compte pour l'étude des effets des différents composés, les morceaux de vaisseaux dont la réponse contractile aux stimulations préliminaires et dont la réponse relaxante dépendante de l'endothélium sont d'intensité supérieure à une valeur prédéfinie pour chaque type de vaisseau.

Les forces de contraction développées par les an- neaux vasculaires en réponse aux différents composés sont étudiées sur des vaisseaux quiescents ou stimulés élec- triquement (5-8 Hz), par une solution"physiologique"dé- polarisante hyperpotassique (KC1 : 20,40 mM), par la no- radrénaline (concentrations croissantes), la sérotonine (concentrations croissantes)...

Les contractions sont exprimées en mg force ou en pourcentage de la contraction maximale à la dépolarisa- tion par une solution"physiologique"hyperpotassique.

Les effets contractiles sont également mesurés in vitro dans des conditions dynamiques de flux, par la pression développée par des réseaux vasculaires perfusés à débit constant. Au niveau mésentérique, la veinosélec- tivité est étudiée sur le modèle de double perfusion si- multanée et séparée des réseaux artériels et veineux, mo- dèle développé par T. WARNER (British J. Pharmacol. 1990, 99,427-433). La séparation des deux réseaux est réalisée en coupant les vaisseaux et les tissus le long de la bor- dure intestinale. Les réseaux sont perfusés à 2 ml. min~ par une solution de Krebs (37,5°C) aérée à 95 % 02 et 5 % C02.

In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées chez l'animal anesthésié, dans des conditions basales et après arrêt circulatoire provoqué par le gon- flement d'un cathéter à ballonnet introduit au niveau de l'oreillette droite. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux (pression moyenne circulatoire de remplissage à volume sanguin constant) est calculé à partir des pres- sions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de com- pliance entre ces deux réseaux (SAMAR & COLEMAN, Am. J.

Physiol. 1978,234 : H94-100 ; YAMAMOTO et al., Am. J. Phy- siol. 1980,238 : H823-828).

Chez l'animal éveillé, les pressions artérielles sont mesurées selon la méthode classique dérivée de Riva Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au ni- veau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gonflé automatiquement par un générateur de pression.

Au niveau microcirculatoire, les variations de sec- tion veinulaire et artériolaire sont étudiées in vivo

dans le modèle de la chambre cutanée dorsale de hamster vigile, après enregistrement vidéomicroscopique (micro- scope Leitz Ergolux équipé d'une source halogène pour l'éclairage et une caméra vidéo CCD noir et blanc HPR 610) et analyse informatique (logiciel Visicap, Pack ICAP) des images. Après anesthésie au pentobarbital sodi- que (60 mg/kg en i. p.), le dos de l'animal est tondu et épilé de manière à pouvoir placer une chambre d'observation (Prof. GEBHARD, Heidelberg) sur la peau du dos. Les deux parties de la chambre sont cousues après avoir enlevé avec précaution les épaisseurs cutanées pou- vant gêner l'observation. Un cathéter jugulaire est placé pour l'administration i. v. des produits, 48 heures après l'opération.

Effets sur lthyperperméabilité capillaire induite La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo par la mesure de l'extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu Evans). L'hyperperméabilité est induite par injection in- tradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan.

La technique est dérivée de celle décrite par BEACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961,131 : 400- 406.

Les rats (Wistars, 200 à 230 g) sont tondus sur leur paroi abdominale une heure avant le début de 1'expérimentation. Le produit à tester est injecté par voie i. p. ou per os 1 heure à 6 heures avant le sacri- fice. Les rats sont anesthésiés par un mélange d'halothane. Ensuite, ils reçoivent une injection intra- dermique sur l'abdomen de 0,10 ou 0,15 ml d'agent inflam- matoire (soit pour l'histamine, 6,7 ou 10 microgrammes et pour le zymonsan 100 microgrammes) et une injection in- traveineuse d'un ml d'une solution de bleu Evans à 0,5 %

dans la veine du pénis. Ces injections sont réalisées 30 minutes avant l'euthanasie. 30 minutes après ces deux in- jections, les rats sont euthanasiés par dislocation cer- vicale.

A l'endroit de l'injection de l'agent inflammatoire, la peau est découpée et placée dans des tubes en verre à col rôdé contenant 3 ml d'acide chlorhydrique fumant. La digestion de la peau est réalisée par un contact d'au moins une heure au bain-marie à 37°C. Trois ml de chlo- rure de benzalkonium à 12,8% sont ensuite ajoutés. Après avoir laissé reposer durant trente minutes, 7 ml de di- chlorométhane sont additionnés. Les tubes sont agités pé- riodiquement pendant une heure. La phase aqueuse est éli- minée par aspiration et la phase organique "dichlorométhane"est filtrée. Les densités optiques sont quantifiées par spectrophotométrie d'absorption à une longueur d'onde de 620 nm, contre un blanc contenant uni- quement le dichlorométhane.

Les moyennes des densités optiques des différents lots d'animaux traités ou témoins sont calculées, puis un pourcentage de variation des valeurs correspondant aux animaux traités par rapport à celles des animaux témoins est calculé.

L'effet des composés sur l'hyperperméabilité induite par des agents inflammatoires, comme l'histamine et la bradykinine, est également étudié après injection intra- veineuse par bolus dans le modèle de chambre cutanée dor- sale de hamster et selon la méthode développée par GIMENO et al., décrite précédemment (A new technique using in- travital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement, 18° Congres Européen de microcirculation, Rome 1994). Cette technique, par vidéomicroscopie et ana- lyse d'images permet de quantifier la répartition de la fluorescence intra et extravasculaire du marqueur fluo- rescent (FITC-Dextran) injecté en bolus par le cathéter

jugulaire (63 mg/kg pour un volume défini à 1 ml/kg). Le microscope est équipé d'une source fluorescente et d'une combinaison de filtres (excitation dans le bleu 450-490 nm et filtre d'arrêt 515 nm).

Effets sur la résistance capillaire L'augmentation de la résistance capillaire est ap- préciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation des érythro- cytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot.

L'étude se réalise sur des rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g (âgés d'environ six semaines). La région du bas du dos est rasée puis épilée à l'aide d'une pâte à base d'un dérivé de 1'acide thioglycolique et d'hydroxyde de calcium. Après environ trente minutes, la peau est abondamment rincée et séchée.

Le jour de l'étude, les rats sont maintenus sans contrainte. Une dépression de 80 mm de mercure est appli- quée. Si les pétéchies (extravasation d'érythrocytes) ne sont pas apparues dans les 15 secondes, la dépression est augmentée par palier en maintenant la ventouse au même endroit.

La dépression minimale pour laquelle apparaissent les pétéchies exprime, en mm de mercure, la valeur de ré- sistance capillaire de base (avant tout traitement). Deux mesures sont réalisées pour chaque essai à des emplace- ments différents du dos.

Les rats sont traités par voie orale. Après un temps déterminé (généralement 2,4,6 ou 8 heures) suivant le traitement, le test est renouvelé sur des plages de peau différentes, jusqu'à l'apparition des pétéchies, procu- rant un nouvel index de dépression. Toutes les mesures se font en aveugle.

Un pourcentage de variation des résistances capil-

laires des animaux traités par rapport à leur résistance capillaire de base est calculé pour chaque composé étu- dié, à chaque temps de traitement et comparé avec le groupe témoin (excipient seul) ou le groupe de référence.

Effets sur la pleurésie induite chez le rat L'activité anti-inflammatoire des composés est éga- lement étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleurésie chez le rat par injection de carraghénine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp.

Therap., 1980,214 : 74).

Les rats sont traités par voie intraveineuse ou par voie gastrique par les composés 2 heures avant l'injection de carraghénine. Après un temps déterminé (6 heures) suivant l'induction de la pleurésie, les rats sont euthanasiés et le liquide pleural récupéré par aspi- ration et son volume est mesuré. Les cellules leucocytai- res sont comptées par"cell counter".

Les résultats sont exprimés en nombre de leucocytes dans l'exudat rapporté à 100 g de poids de l'animal et comparés à ceux du lot témoin.

Exemples d'effets pharmacoloqiaues Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectivement, dans la majorité des cas, la contraction des veines animales produite par la noradré- naline, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique dépolarisante.

A titre illustratif, figure l'effet contractile de différents composés sur la veine saphène de lapin précon- tractée par une solution"physiologique"dépolarisante de concentration potassique égale à 40 mM ; l'effet maximal produit par chaque composé est exprimé en pourcentage de la contraction maximale induite par des solutions hyper-

potassiques dépolarisantes et en valeur d'ED50) : Composés Emax (% Contr. max.) ED50 (nM) exemple 8 9 78 exemple 9 15 20 exemple 13 22 20 exemple 14 8 50 exemple 17 10 30 exemple 19 13 10 exemple 20 27 14 exemple 21 16 40 exemple 24 17 150 exemple a 4 100 A titre illustratif, l'administration orale de cer- tains composés de l'invention et leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses com- prises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg : Composés Effet 4 heures Effet à 6 heures (en % du témoin) (en % du témoin) exemple 8 5 mg/kg + 4 + 11 exemple 24 5 mg/kg + 12 + 19 exemple a 5 mg/kg + 9 + 11 Parmi les composés préférés de 1'invention, on re- tient tout particulièrement l'exemple 20 et l'exemple 24.

Ce qui précède montre que les composés de l'invention et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particu- lier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorroïdaires par leurs

composantes vasculaires et antiinflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle. Dans ce dernier cas, une amélio- ration du retour veineux est susceptible de maintenir le débit cardiaque et dès lors, par voie de conséquence, la pression artérielle.

L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthé- sies à type d'impatience, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance veineuse or- ganique caractérisée par le développement de varices, d'incontinences valvulaires, voire vers la phlébothrom- bose et les troubles trophiques aboutissant à des lésions ulcéreuses. Dans cette pathologie veineuse, une compo- sante inflammatoire s'installe dans les premiers stades et se manifeste plus clairement dans les stades avancés.

Par leurs effets veinoconstricteurs, antiinflamma- toires en particulier sur l'hyperperméabilité vasculaire et leurs effets contractiles sur les artères cérébrales, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont également indiqués dans la migraine.

La présente invention comprend donc l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus et de leurs sels éven- tuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et de compositions pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou di- luant physiologiquement acceptable.

La forme de ces médicaments et compositions pharma- ceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale, topique (cutanée) et rectale, et ils peuvent être formu- lés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre

de supports et véhicules usuels.

Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de compri- més, tablettes, gélules, solutions, sirops, émulsions, suspensions, poudre, granulés, capsule molle, lyophili- sat, microcapsule, microgranule.

Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exem- ple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, maltitol, xyli- tol, sorbitol ou cellulose), un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate), un liant (par exemple amidon, méthylcellulose ou gomme arabique), un agent de désinté- gration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granu- lation, de pastillage, d'enrobage, de compression, etc...

Les sirops peuvent contenir, à titre de support, glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et sus- pensions peuvent comprendre de l'eau et d'autres solvants physiologiquement compatibles et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium ou de l'alcool polyvinylique.

Pour 1'administration par voie parentérale, les mé- dicaments et compositions peuvent prendre la forme de so- lutions, d'émulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support ou solvant approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques stériles.

Pour l'application cutanée, les médicaments et com- positions peuvent prendre la forme d'onguent, crème ou gel, sous forme d'émulsion ou de suspension, solution, mousse, poudre.

Pour l'application rectale, les médicaments et com- positions peuvent prendre la forme de capsule, crème, émulsion, gel, mousse, pommade, suppositoire.