PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE MATERIAL NANOHÍBRIDO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS CAUSADAS PELA LEISHMANIA

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção provê um processo de preparação de material nanohíbrido, composição farmacêutica compreendendo o referido material nanohíbrido e os usos do referido material. Especificamente, o uso do material nanohíbrido é no preparo de composição farmacêutica para o tratamento de doenças causadas por protozoários do género Leishmania. A presente invenção situa-se nos campos da Química, Farmácia e da Medicina.

Antecedentes da Invenção

[0002] A nanotecnologia tem sido considerada como sendo uma das tecnologias-chave do século XXI, possuindo um grande potencial de aplicação nos mais diversos setores da indústria, incluindo-se a indústria farmacêutica e química. Quando aplicado à área farmacêutica, é possível pensar em diversas aplicações, tais como a melhoria das propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas de novas moléculas testadas ou mesmo de moléculas já conhecidas, mas cujas composições ou formulações do estado da técnica atual não possibilitaram ainda a resolução de problemas relacionados à veiculação do fármaco no organismo, efeitos adversos severos, toxicidade, dentre outros problemas. Neste contexto pode-se, por exemplo, pensar em resolver problemas ligados à solubilidade da molécula, propriedades biofarmacêuticas e outros fatores ligados às propriedades desejadas. Além das questões relacionadas à administração sistémica, ainda vislumbra-se a possibilidade da aplicação da nanotecnologia em sistemas nanoparticulados, de modo a facilitar a veiculação do fármaco ao local específico desejado no organismo. Desse modo, questões como toxicidade elevada de um fármaco, distribuição não específica, resposta do paciente ao tratamento e resultados clínicos também podem ser atenuadas ou resolvidas.

[0003] A combinação das propriedades que, em conjunto, não são encontradas em materiais convencionais é um dos principais aspectos que podem ser explorados pela nanotecnologia. Permite-se que sejam criados novos materiais, combinando-se, por exemplo, componentes inorgânicos com componentes orgânicos, obtendo-se, dessa forma, materiais "híbridos". O emprego de tais materiais na área farmacêutica como a redução da toxicidade de fármacos, dos efeitos adversos, na facilitação da permeação pelas membranas biológicas, dentre outras questões pertinentes à área torna-se um grande atrativo da nanotecnologia. Entretanto, várias dificuldades do estado da técnica também estão associadas à aplicação da nanotecnologia: as dificuldades na combinação dos componentes orgânicos com os componentes inorgânicos, a estabilidade das formulações e /ou composições obtidas, a obtenção do material com as propriedades esperadas, dentre outros aspectos técnicos que uma pessoa versada na arte poderia considerar como sendo uma barreira no atual estado da técnica.

[0004] As doenças tropicais negligenciadas referem-se a um grupo grande e bastante diverso de doenças que afetam a saúde das populações pobres nos países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. Dentre as inúmeras doenças tropicais negligenciadas listadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS), estão incluídas as leishmanioses.

[0005] As leishmanioses são causadas por parasitas protozoários transmitidos pelas picadas de insetos flebotomíneos fêmeas infectadas (géneros Phlebotomus, Psychodopygus, Lutzomyia). A leishmania visceral, também conhecida como kala-azar, é geralmente fatal num prazo de dois anos se não tratada. Após o tratamento, a leishmaniose visceral, às vezes, também pode desenvolver-se para a forma cutânea, conhecida como leishmaniose dérmica pós-kala-azar. A forma cutânea da leishmaniose é a forma mais prevalente, causando úlceras que, em alguns casos, pode levar à cura espontânea.

[0006] Dentre as perspectivas da OMS para o programa específico de eliminação de leishmanioses estão: detectar e gerenciar 85% dos casos de leishmaniose cutânea em todos os países endémicos e detectar e tratar todos os casos nas regiões da África, Américas, Europa e Leste Mediterrâneo até o ano de 2020.

[0007] A leishmaniose é um grande problema de saúde pública no Brasil devido à sua magnitude e à expansão dos casos da doença em diferentes regiões endémicas, sendo a maioria dos casos concentrada nas regiões Norte e Nordeste. Na Amazónia, destacam-se os casos da Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA), a qual pode ser agrupada em três diferentes formas clínicas: leishmaniose cutânea, leishmaniose cutânea difusa e a leishmaniose mucosa. Dentre as espécies de Leishmania identificadas em indivíduos portadores de LTA na região amazônica brasileira, estão incluídas: L.(L.) amazonensis, L.(V.) braziliensis, L.(V.) naiffi, L.(V.) shawi, L.(V.) lainsoni, L.(V.) lindenbergi. Sabe-se também que há várias espécies da fauna amazônica que são possíveis reservatórios silvestres como, por exemplo, o tamanduá { Tamanduá tetradactyla) e a preguiça {Choloepus didactylus). Já os transmissores da LTA incluem os flebotomíneos fêmeas do género Lutzomyia.

[0008] Tem sido realizados diversos tipos de programas (prevenção, tratamento) das leishmanioses, com enfoque principalmente nos programas de prevenção de modo a evitar o surgimento de novos casos relacionados à doença. Entretanto, considerando-se o atual arsenal terapêutico disponível para a doença em seus variados tipos e subtipos, faz-se necessária a pesquisa e o desenvolvimento de novos fármacos e composições/formulações farmacêuticas que permitam um tratamento mais eficaz ou com menores efeitos colaterais.

[0009] São poucos os fármacos disponíveis para o tratamento das leishmanioses: antimônio pentavalente (nas formas de estiboglucanato de sódio e antimoniato de N-metilglucamina) e os fármacos de segunda escolha pentamidina e anfotericina B. Outros fármacos como alopurinol, paromomicina, miltefosina e cetoconazol estão sendo testados contra a doença. No caso dos compostos derivados de antimônio pentavalente, a dificuldade é a forma de administração do composto ao paciente, podendo apenas ser utilizada por via intramuscular ou endovenosa. A dose é calculada de acordo com a relação do peso do corpo do individuo (mg/Kg/dia/Sb ⁵⁺ ). Ao ser administrada ao paciente, espalha-se por todo o corpo, acumulando-se em órgãos como o fígado, rins e baço, provocando sérios efeitos colaterais.

[0010] Assim, tendo em vista o atual estado da técnica em relação à farmacoterapia das leishmanioses, em especial a leishmaniose tegumentar, torna-se evidente a necessidade de se buscar por novos fármacos ou novas composições/formulações. Dessa forma, a presente invenção apresenta uma solução alternativa ao problema do estado da técnica e que, inclusive, pode ser aplicada à farmacoterapia de qualquer outra doença tropical negligenciada, pelo fato de tratar-se de uma tecnologia aplicável a praticamente a qualquer fármaco e não apenas aos compostos de antimônio pentavalente.

[0011] Os documentos encontrados nas literaturas patentária e não patentária estão indicados a seguir, mas não revelam, antecipam ou sugerem a presente invenção aos olhos dos inventores.

[0012] O documento US 20130095323 A1 refere-se à nanomateriais de dupla camada de hidróxido, método de produzir os referidos nanomateriais e usos do referido nanomaterial.

[0013] A presente invenção difere deste documento pelo fato de revelar um material nanohíbrido compreendendo íons metálicos como bismuto ou antimônio, ou ainda seus respectivos hidróxidos, óxidos e combinações dos mesmos. Também não ensina, sugere ou motiva um técnico no assunto a aplicar ou usar um material nanohíbrido no tratamento de doenças como, por exemplo, as leishmanioses.

[0014] O documento CN101569934 B revela um método de preparação de nanopartículas de bismuto. Entretanto, não se revela, ensina ou sugere-se no referido documento um material nanohíbrido como descrito no presente pedido de patente e nem suas aplicações e usos no tratamento de doenças como, por exemplo, as leishmanioses.

[0015] O documento de Cunha et al. (intitulado "Hidróxidos Duplos Lamelares: Nanopartículas Inorgânicas Para Armazenamento e Liberação de Espécies de Interesse Biológico e Terapêutico") é um artigo de revisão sobre estudos de hidróxidos duplos lamelares e suas aplicações como carreadores de fármacos e de DNA para terapia gênica.

[0016] A presente invenção difere deste documento pelo fato de revelar um material nanohíbrido que foi obtido por uma abordagem "bottom-up" (de baixo para cima), sendo dessa forma um material uniforme. Também difere pelo fato de apresentar o material nanohíbrido compreendendo ligantes inorgânicos de bismuto e antimônio, além de seus usos e aplicações no tratamento de doenças como as leishmanioses.

[0017] O documento de Oh et al.{ intitulado "Intracellular Drug Delivery of Layered Double Hydroxide Nanoparticles") é um artigo científico que trata de nanocarreadores de hidróxidos duplos lamelares (LDH) estudados em células do tipo Saos-2 de osteossarcoma humano.

[0018] A presente invenção difere deste documento pelo fato de revelar um material nanohíbrido compreendendo íons metálicos como bismuto ou antimônio, ou ainda seus respectivos hidróxidos, óxidos e combinações dos mesmos. Também não ensina, sugere ou motiva um técnico no assunto a aplicar ou usar um material nanohíbrido no tratamento de doenças como, por exemplo, as leishmanioses.

[0019] O documento de Ashutosh et al. (intitulado "Molecular mechanisms of antimony resistance In Leishmania") é um artigo de revisão sobre os mecanismos moleculares de resistência ao antimônio nos casos de leishmaniose, levantando-se a questão da resistência ao antimônio pentavalente orgânico Sb ⁵⁺ , que tem sido o fármaco de primeira escolha nas últimas décadas.

[0020] A presente invenção difere deste documento pelo fato de revelar um material nanohíbrido que compreende íons metálicos como bismuto ou antimônio, ou ainda seus hidróxidos, óxidos e combinações dos mesmos. Também não ensina, sugere ou motiva um técnico / especialista no assunto a aplicar ou usar um material nanohíbrido no tratamento de doenças como, por exemplo, as leishmanioses. [0021] Dessa forma, do que se depreende do estado da técnica atual, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui, na visão dos inventores, novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.

Sumário da Invenção

[0022] Desse modo, a presente invenção provê em seus vários objetos: o processo de preparação de um material nanohíbrido, composição farmacêutica compreendendo o referido material nanohíbrido e o uso do referido material nanohíbrido no preparo de composição farmacêutica para o tratamento de doenças causadas por protozoários do género Leishmania. Num contexto de problema-solução, a presente invenção provê uma solução para a administração de fármacos e drogas reduzindo ou evitando o problema da toxicidade e das dificuldades na veiculação do fármaco ou da droga no sítio esperado.

[0023] Em um de seus objetos, a presente invenção provê um processo de preparação de material nanohíbrido compreendendo as etapas de:

a) reação do hidróxido, hidrato de óxido e/ou suas combinações de metais do grupo consistindo de Sb ⁵⁺ e Bi ³⁺ com pelo menos um ligante orgânico dissolvido em meio aquoso, sendo o ligante selecionado do grupo consistindo de: aminossacarídeos, alquil-aminossacarídeos, tiossacarídeos, vitaminas, provitaminas, poliálcoois, ácidos urônicos, fármacos antiparasitários, antibióticos, peptídeos, óleos e extratos naturais;

b) manter o meio reacional da etapa a) durante o tempo necessário para a formação do material nanohíbrido.

[0024] Em uma concretização preferencial, o ligante orgânico dissolvido em meio aquoso é um ligante orgânico monodentado.

[0025] Em uma concretização preferencial, a proporção entre o hidróxido, hidrato de óxido e/ou suas combinações de metais do grupo consistindo de Sb ⁵⁺ e Bi ³⁺ e o ligante orgânico monodentado é de 1 mol do ligante orgânico monodentado para 0,5 a 1 ,5 mol do metal. [0026] Em uma concretização preferencial, o ligante orgânico é NMGA (N-metilglucosamina) ou 1 -tio-p-D-glicose.

[0027] Em uma concretização preferencial, o hidróxido, hidrato de óxido e/ou suas combinações do íon metálico Sb ⁵⁺ são obtidos a partir de SbCls adicionado em água em temperatura ambiente.

[0028] Em uma concretização preferencial, o hidróxido, hidrato de óxido e/ou suas combinações do íon metálico Bi ³⁺ são obtidos a partir de solução aquosa acidificada de Bi(NO3)3 seguida de precipitação com solução de pH alcalino.

[0029] Em uma concretização preferencial, o hidróxido, hidrato de óxido e/ou suas combinações são obtidos por centrifugação seguida de: lavagem do precipitado em água, ressuspensão e centrifugação.

[0030] Em uma concretização preferencial, o material nanohíbrido obtido pelo referido processo é formado por partículas com tamanho entre 5 nm a 500 nm.

[0031] Em uma concretização preferencial, o material nanohíbrido é purificado pelo método da diálise em água purificada.

[0032] Em uma concretização preferencial, o material nanohíbrido é purificado pelo método da diálise em água purificada com membranas de diálise de tamanho entre 10 kDa e 15 kDa.

[0033] Em outro objeto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo o referido material nanohíbrido e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0034] Em uma concretização preferencial, o veículo farmaceuticamente aceitável é de aplicação tópica.

[0035] Em uma concretização preferencial, a aplicação tópica é na forma de gel, loção, creme ou pomada.

[0036] Em outro objeto, a presente invenção provê o uso do referido material nanohíbrido no preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças causadas por protozoários do género Leishmania. [0037] Em uma concretização preferencial, as doenças causadas por protozoários do género Leishmania são leishmaniose tegumentar e leishmaniose visceral.

[0038] Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.

Breve Descrição das Figuras

[0039] A figura 1 mostra a caracterização das nanopartículas produzidas (A) pela micrografia eletrônica de partículas de nanohíbrido de Sb ⁵⁺ com NMGA e o tamanho dessas partículas medido por espalhamento dinâmico de raios laser (B).

[0040] A figura 2 mostra ensaios in vitro em 24 horas com promastigotas de fase estacionária de Leishmania amazonensis em testes de atividade leishmanicida in vitro com amostras de Sb ⁵⁺ com NMGA em diferentes condições (A refere-se à condição SB1 , B refere-se à condição SB2 e C refere- se à condição SB3). A atividade leishmanicida máxima em todos os experimentos demonstra melhores resultados com SB1 .

[0041] A figura 3 mostra a variação das médias do volume das lesões em grupo de animais infectados com Leishmania amazonensis durante o tratamento tópico com cremes utilizando nanopartículas, sendo testados creme

01 (A), creme 03 (B) e grupo controle (C).

[0042] A figura 4 mostra difratogramas de raios-X (XRD) do pó de Sb (OH) ₅ (sistema de referência).

[0043] A figura 5A mostra a distribuição do tamanho de partículas de Sb(OH) ₅ .

[0044] A figura 5B mostra a distribuição do tamanho de partículas de Bi(OH) ₃ .

[0045] A figura 5C mostra a distribuição do tamanho de partículas de Sb(OH) ₅ /nanohíbridos N-metil glucosamina.

Descrição Detalhada da Invenção Definição de alguns termos utilizados no presente pedido de patente

Material nanohíbrido

[0046] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser entendido como um material que é uniforme, ou seja, material que é produzido pela abordagem de baixo para cima (abordagem "bottom-up", ou seja, inicia-se o processo a partir da síntese das moléculas), ao contrário da abordagem cima para baixo ("top-down"), sendo esta última amplamente utilizada na arte para a preparação de materiais nanométricos. Ainda no contexto do presente pedido de patente, deve-se entender que o material nanohíbrido possui tanto um componente orgânico (ligante orgânico) quanto um componente inorgânico (metais polivalentes Sb ⁵⁺ e Bi ³⁺ ). Além disso, deve-se entender que o material nanohíbrido revelado na presente invenção não se trata de incorporar os metais como Sb ⁵⁺ ou Bi ³⁺ a um ligante orgânico, mas é a obtenção de partículas nanohíbridas que formadas pelo componente orgânico com um componente inorgânico.

[0047] Ainda no contexto do presente pedido de patente, os materiais nanohíbridos são materiais sólidos em escala nanométrica, construídos por algumas dúzias de até algumas centenas de moléculas do mesmo material. Os materiais nanohíbridos podem ser absorvidos para o interior da célula por endocitose; os nanohíbridos trazem uma quantidade elevada do princípio ativo para dentro da célula, que permite uma redução considerável da dose do fármaco. Sendo materiais sólidos em escala nanométrica, as nanopartículas que formam o material possuem uma alta estabilidade, não se decompõem, nem se hidrolisam durante a sua conservação nas condições ambientais.

Composto bioativo

[0048] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser entendido como qualquer composto que possua propriedades farmacológicas in vitro ou in vivo e que tais propriedades sejam de interesse para o tratamento de doenças compreendendo as doenças causadas por protozoários que afetam os seres humanos e/ou outros animais. Ainda no contexto do presente pedido de patente, o composto bioativo pode ser para uso veterinário. Ligante orgânico

[0049] No contexto do presente pedido de patente, o termo compreende ligantes orgânicos de interesse farmacêutico e/ou cosmético os quais, por exemplo, podem favorecer a veiculação direcionada de compostos bioativos, podem potencializar o composto bioativo e, ainda, podem estabilizar as nanopartículas produzidas. São exemplos de ligantes orgânicos: proteínas, lipídeos, poliálcoois, polissacarídeos, aminossacarídeos, alquil- aminossacarídeos, tiossacarídeos, vitaminas, provitaminas, ácidos urônicos, fármacos antiparasitários, antibióticos, peptídeos, óleos e extratos naturais. Na presente invenção, também deve ser entendido que o ligante orgânico pode ser o NMGA (N-metilglucosamina) ou 1 -tio-p-D-glicose.

Substância inorgânica

[0050] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser entendido como qualquer composto que não possui átomos de carbono.

Formas mistas correspondentes

[0051] No contexto do presente pedido de patente, as formas mistas correspondentes devem ser entendidas como uma mistura, em qualquer proporção, de hidróxidos e óxidos dos íons metálicos correspondentes.

Temperatura ambiente (ou também referida como TA)

[0052] No contexto do presente pedido de patente, o termo deve ser entendido como a temperatura do ar do local onde é realizado o experimento, podendo, por exemplo, estar na faixa de 20°C a 30°C.

Exemplos de concretização preferencial

[0053] Hidróxido de antimônio (V) (também denominado como ácido poliantimônico) de fórmula Sb(OH) ₅ foi obtido de acordo com procedimentos clássicos já conhecidos (Abe, Ito 1968; Bajãrs et al., 1987). Água deionizada de alta pureza foi utilizada em todas as experimentações, sendo citada como "água" no presente exemplo de concretização preferencial. As medições do tamanho de partículas foram realizadas por espalhamento dinâmico de raios laser num Zetasizer Nano (Malvern Instruments), utilizando 1 % (como Sb ⁵⁺ das soluções de géis ressuspensas em água, numa cubeta de poliestireno de 1 cm. Difratogramas de raios-X (XRD) da amostra em pó foram realizados num instrumento PANalytical X'Pert Pro, utilizando radiação Cu-Ka.

[0054] Exemplo 1 (sistema de referência Sb)

[0055] Uma quantidade de, aproximadamente, 5,0 g de SbCls foi adicionada gota a gota a 250 mL de água num Becker de 400 mL, durante 10 min sob agitação constante à temperatura ambiente (TA). A mistura de reação foi deixada agitando a TA por mais de 2 h, até tornar-se cada vez mais turva devido à reação de hidrólise e formação do precipitado de Sb(OH) ₅ .

[0056] A suspensão resultante foi separada por centrifugação e o precipitado foi lavado duas vezes com água, por ressuspensão e centrifugação. Hidróxido de antimônio recentemente obtido foi imediatamente utilizado no próximo experimento. O padrão de XRD do material é mostrado na figura 4.

Exemplo 2 (sistema de referência Bi)

[0057] Uma precisa quantidade de, aproximadamente, 4,65 g de Bi (NO3)3 foi dissolvido em 100 mL de água, acidificada com 2,0 M HNO3, o qual foi adicionado gota a gota, quantum satis para assegurar a dissolução completa do sal. A solução resultante foi levada a um volume de 200 mL de água. O hidróxido foi precipitado por adição de NaOH 1 ,0 M até o pH > 8 e separado por centrifugação. Bi(OH) ₃ foi lavado 5 a 6 vezes com água por ressuspensão e centrifugação. Hidróxido de bismuto recentemente obtido foi imediatamente usado para os próximos experimentos.

Exemplo 3

[0058] Um total de 2 mmoles (recém preparados) de hidróxidos Sb ⁵⁺ ou de Bi ³⁺ [0,41 ou 0,45 g, respectivamente] foram suspensos em 10 mL de solução aquosa de 0,13 M a 0,2 M de adequado ligante orgânico (N- metilglucosamina e 1 -tio-p-D-glicose foram usados como exemplos, mas não se limitam a tais ligantes) e deixados durante a noite à TA, sob uma agitação branda, quando era necessário. Soluções transparentes ou ligeiramente turvas foram dialisadas, utilizando-se membranas de celulose para a diálise (Sigma Aldrich, produto n° D9777) em água, de acordo com os procedimentos padrão. [0059] Os componentes nanohíbridos e resultados de determinação de tamanho de partículas pelo espalhamento dinâmico de raios laser são mostrados na Tabela 1 abaixo e nas figuras 5A, 5B e 5C. Em relação à uniformidade do material obtido, verificou-se que o material nanohíbrido apresenta-se estável por até seis meses.

Tabela 1. Componentes dos nanohíbridos e tamanho médio das partículas obtidas.

Testes experimentais e resultados experimentais in vitro

[0080] Foram realizados bioensaios com formas promastigotas de fase estacionária demonstrando atividade leishmanicida in vitro, assim como testes realizados com formas amastigotas intracelulares em macrófagos peritoneais de camundongos albinos BALB/c, infectados com Leishmania amazonensis. Ensaios com formulações de uso tópico também foram feitos em grupos de animais de experimentação (hamsters, Mesocrícetus auratus) acompanhando- se as medidas do tamanho das lesões quanto à sua evolução e desenvolvimento.

[0081] As formas promastigotas de fase estacionária de Leishmania amazonensis foram utilizadas para experiências in vitro com amostras de Sb ⁵⁺ com NMGA em diferentes situações (SB1 , SB2 e SB3). Os resultados experimentais são apresentados na figura 2. A atividade máxima leishmanicida em todos os experimentos demonstra melhores resultados com SB1 (A).

Testes experimentais e resultados experimentais in vitro

[0082] O modelo biológico experimental in vivo para o estudo foram hamsters {Mesocricetus auratus) adultos (projeto aprovado pelo comité de ética animal CEUA/INPA sob o número 009/2012) inoculados com 10 ⁶ /ml_ do parasito na forma promastigota infectiva no focinho. O delineamento para a avaliação biológica foi determinado em experimentação, os quais continham dois grupos recebendo tratamento e um grupo controle negativo para cada experimentação. As formulações foram aplicadas uma vez ao dia/50 mg por aplicação/animal, na área e proximidades da lesão. A área total das lesões foi aferida e registrada diariamente com auxilio de paquímetro. Em seguida, foi realizada a eutanásia (de acordo com as normas de uso animal) de cada um dos animais e fragmentos das lesões semeadas em meio de cultivo RPMI completo para determinação da viabilidade parasitária e para microscopia eletrônica de transmissão. Esta foi realizada a partir da inoculação de tecido obtido de lesões após tratamento em meio de cultivo axênico.

[0083] Resultados demonstraram redução no tamanho das lesões cutâneas em comparação ao grupo controle principalmente com o creme 01 em pelo menos 12 dias de tratamento diário local (Figura 3, curva A). Maior tempo de tratamento e outras formulações estão em desenvolvimento.

Homogeneidade do material nanohíbrido produzido

[0084] O material nanohíbrido produzido é considerado um material uniforme, ou seja, cada uma das nanopartículas do material apresenta uma composição praticamente invariável e quase a mesma aparência das partículas. Tal uniformidade é decorrente da montagem de baixo para cima do material (síntese química "bottom-up" a partir de moléculas), ao contrário da abordagem de cima para baixo ("top-down"), a qual é amplamente utilizada no estado da técnica para a preparação de materiais minerais nanométricos (trituração, moagem, peneiração, triagem, etc). A abordagem top-down conserva inevitavelmente a heterogeneidade local do mineral a granel (material) e o transfere para a escala nano: as partículas terão composição diferente e, consequentemente, podem variar também em estrutura e propriedades.

[0085] Também se deve entender que o material nanohíbrido obtido pelo processo revelado neste pedido de patente apresenta-se como uma solução coloidal, gel ou sólido amorfo e cujo tamanho médio das partículas que compõem este material nanohíbrido varia de 5 nm a 500 nm. É de se notar também que a média dos tamanhos das partículas obtidas está indicada na tabela 1 do presente pedido de patente.

Purificação do material nanohíbrido obtido

[0086] O material nanohíbrido obtido pelo processo revelado neste pedido de patente também pode ser submetido a etapas adicionais de purificação com o objetivo de remover moléculas orgânicas não ligadas especificamente e formas moleculares de compostos de coordenação dos metais polivalentes. A etapa adicional de purificação pode ser realizada pela técnica da diálise em água purificada (por exemplo, deionizada), utilizando-se membranas de diálise com tamanho entre 10 kDa a 15 kDa. Dessa forma, com esta etapa adicional de purificação, obtém-se um material nanohíbrido mais puro.

[0087] Nos exemplos apresentados neste pedido de patente como realizações preferenciais, o material purificado foi analisado antes e após o procedimento de purificação. A quantidade de material nanohíbrido purificado na escala experimental foi de cerca de 3 mL a cerca de 5 mL, já que o tubo de diálise utilizado apresentava diâmetro interno de 16 mm. No entanto, a substituição por tubos de diálise de maior diâmetro trataria um maior volume de material. Também foi observado que o processo de diálise não alterou macroscopicamente o aspecto do material obtido.

[0088] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outros variantes, abrangidos no escopo das reivindicações anexas.